Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Факторы риска развития и прогрессирования первичной артериальной гипертензии у детей и подростков с метаболическим синдромом

На правах рукописи

005056569

Гурьева Елена Николаевна

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ПЕРВИЧНОИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕЮИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2012

6 ЛЕН 2012

005056569

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждены высшего профессионального образования «Российский национальны исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерств здравоохранения России.

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Неудахин Евгений Васильевич Продеус Андрей Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Делягии Василий Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Щербакова Марина Юрьевна

Ведущая организация: ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН.

Защита диссертации состоится «ЭЯ>»2012 г. в _ часов на заседани

диссертационного совета Д 208.050.01 при ФГБУ «Федеральный научно-клинически центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Минздравсоцразвития России, по адресу: 117198 г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный научш клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачеиг Минздравсоцразвития России, по адресу: 117198 г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.М. Чернов

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Первичная артериальная гипертензия (ПАГ) - одна из самых актуальных проблем современной кардиологии и клинической медицины. Она предрасполагает к развитию таких фатальных осложнений, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, мозговые инсульты, хроническая почечная недостаточность, угрожающие аритмии сердца, недостаточность кровообращения. В силу ее широкой распространенности, разноплановости поражения органов и систем лечение артериальной гипертензии (АГ) превратилось в междисциплинарную проблему (Мутафьян О. А., 2002).

Истоки развития АГ нередко лежат в детском и подростковом возрастах (Белоконь Н. А., 1987; Александров А. А., 1997; Кисляк О. А., 2007). Эпидемиологические исследования свидетельствуют о значительной распространенности АГ у детей и подростков. По данным различных авторов, АГ у детей определяется в 6-14% случаев, а у подростков в 4-18%. Число случаев АГ достигает своего максимума именно в подростковом периоде (в возрасте 1315 лет) (Петров В. А., 1991; Ровда Ю. А., 1995; Баранов А. А., 1999; Агапитов Л. И., 2000; Леонтьева И. В., 2000; Bao W., 1995). Еще чаще, чем АГ, в подростковом возрасте встречается высокое нормальное давление, которое некоторые авторы отождествляют с предгипертензией. Так, О. А. Камышанский (2006) показал, что у подростков по результатам офисного измерения артериального давления (АД), АГ определяется в 11% случаев, а «высокое нормальное давление» - в 13,5%. Чрезвычайно важно, что значительный процент «подростковой» АГ и «высокого нормального давления» переходят в разряд взрослой патологии (Камышанский О. А., 2006; Кисляк О. А., 2007).

Одним из наиболее значимых факторов риска развития и прогрессирования АГ является ожирение. Количество лиц, страдающих ожирением, в нашей стране неуклонно растет. По данным эндокринологического

диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы, за последние 10 лет среди взрослого населения частота ожирения увеличилась на 51%, среди подростков -на 75%, среди детей - на 66% (Мычка В. Б., Жернакова Ю. В., Чазова И. Е., 2010). Ожирение, развившееся в детстве, часто сохраняется и прогрессирует во взрослой жизни (Петеркова В. А., 2010; McLellan F., 2002). Часто ожирение сопровождает комплекс обменных нарушений, известный под названием «метаболический синдром» (МС). Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками МС, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения в индустриально развитых странах (Бутрова С. А, 2001).

В настоящее время наблюдается увеличение случаев АГ у детей и подростков с МС. Тщательная оценка факторов риска развития АГ должна помочь в разработке мероприятий по профилактике АГ, что будет способствовать улучшению здоровья и качества жизни взрослого населения.

Цель исследования

Определить факторы риска прогрессирования ПАГ у детей и подростков с

МС.

Задачи исследования

1. Установить характерные особенности ПАГ у детей с МС.

2. Определить характер изменений углеводного, липидного и пуринового видов обмена при различных стадиях ПАГ у детей и подростков с МС.

3. Оценить значение острофазовых белков (С-реактивного белка (С-РБ) и фибриногена) для течения ПАГ у детей и подростков с МС.

4. Исследовать характер митохондриальных нарушений у детей с МС в зависимости от стадии ПАГ.

Научная новизна

Полученные данные свидетельствуют о том, что у детей с МС важную роль в развитии АГ играют симпатикотония и гиперсимпатикотоническая реактивность, с которыми ассоциирован преимущественно систолический тип АГ. Последний предрасполагает к более быстрому формированию гипертрофии миокарда левого желудочка сердца.

Впервые показано патогенетическое значение для развития ПАГ у детей с МС нарушений клеточного энергообмена, характеризующихся повышением активности анаэробного гликолиза, угнетением биосинтеза фосфолипидов, компенсаторным (фазовым) изменением окислительно-восстановительных процессов. Об этом свидетельствует повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у детей с и без МС как при лабильной, так и при стабильной стадиях ПАГ, по сравнению с детьми группы контроля (р=0,02 и р=0,03, соответственно) и снижение активности альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ), которое было более выражено у детей с МС, как при лабильной, так и при стабильной стадиях ПАГ, по сравнению с детьми контрольной группы (р=0,0004 и р=0,002, соответственно), развитие гипер-, нормо- и гипоактивности сукцинатдегидрогеназы (СДГ).

Установлено, что содержание фибриногена у детей с МС как при лабильной, так и при стабильной стадиях ПАГ превышало допустимую норму, причем более высокие значения данного показателя отмечались при лабильной стадии ПАГ. У детей без МС концентрация фибриногена была выше при стабильной стадии ПАГ, чем при лабильной стадии (р=0,03). Гиперфибриногенемия обуславливает развитие гиперкоагуляции, которая, в свою очередь, является одним из факторов, способствующих прогрессированию АГ.

Кроме того, факторами, предрасполагающими к развитию и прогрессированию ПАГ у детей с МС, по данным проведенного нами исследования, являются гипертриглицеридемия, гиперурикемия, повышение содержания С-пептида.

Практическая значимость

В работе определен комплекс углубленного обследования детей с МС при различных стадиях ПАГ, включающий оценку содержания в крови острофазовых белков (С-РБ, фибриногена), а также проведение цитохимического анализа активности митохондриальных энзимов лимфоцитов периферической крови: ЛДГ, СДГ, а-ГФДГ. О прогрессировании ПАГ у детей с МС свидетельствуют такие факторы, как гипертриглицеридемия, гиперурикемия, гиперфибриногенемия, повышение содержания С-пептида натощак, повышение активности ЛДГ в сочетании со сниженной активностью а-ГФДГ.

Внедрение в практику результатов работы

Результаты исследований внедрены в практику работы отделения кардиологии ГБУЗ ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского ДЗ г. Москвы, в учебный план кафедры госпитальной педиатрии №1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на заседании кафедры госпитальной педиатрии №1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России. Основные результаты работы опубликованы в материалах V Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2008», доложены на VI Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2010», опубликованы в материалах VII Всероссийского семинара, посвящённого памяти профессора Н.А. Белоконь «Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей» (Уфа, 2011 год).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объекта и методов исследования, 3 глав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами, 39 рисунками. Список литературы содержит 142 работы, из них 70 отечественных и 72 зарубежных автора.

Содержание работы Объект и методы исследования

С сентября 2008г. по июнь 2011г. на базе отделения кардиологии ГБУЗ ДГКБ №9 им. Г. Н. Сперанского ДЗ г. Москвы нами обследован 101 ребенок в возрасте от 10 до 17 лет с ПАГ, составивших основную группу (табл. 1). Из них 53 ребенка были с лабильной стадией ПАГ: 35 - с МС, 18 - без МС. Остальные 48 детей были со стабильной стадией ПАГ: 30 - с МС, 18 - без МС. Стадии ПАГ у детей устанавливались на основании оценки результатов измерений АД при контрольных трехкратных визитах и по данным суточного мониторирования АД (СМАД), а также на основании обнаружения изменений в органах-мишенях. Из исследования исключались дети с вторичными формами АГ. Группу сравнения составили 18 детей аналогичного возраста с МС без ПАГ. Контрольная группа сформирована из 31 ребенка с синдромом вегетативной дистонии без МС и без ПАГ.

Таблица 1. Распределение обследованных детей в зависимости от возраста и пола

Обследованные дети Мальчики Девочки Всего Средний возраст, лет

Дети с лабильной стадией ПАГ без МС 17 1 18 14,8±0,3

Дети с лабильной стадией ПАГ с МС 29 6 35 13,7±0,3

Дети со стабильной стадией ПАГ без МС 18 0 18 15,2±0,2

Дети со стабильной стадией ПАГ с МС 28 2 30 15,2±0,2

Дети группы сравнения 12 6 18 13,8±0,4

Дети контрольной группы 20 11 31 13,9±0,3

При оценке результатов СМАД мы использовали данные Soergel М. и соавт. (1997), которые установили должные средние значения АД у детей и подростков при 24-часовом мониторировании в результате мультицентрового исследования, включающего 1141 ребенка.

Для установления диагноза «Метаболический синдром» у детей до 16 лет применялись критерии Национальной Федерации Диабета (IDF, 2007; Zimmet Р., 2007) (табл. 2).

У подростков старше 16 лет использовались критерии 1DF для взрослых (IDF, 2005; Alberti K.G.M.M., 2005). Диагноз абдоминального ожирения устанавливался с помощью вычисления индекса массы тела (индекса Кеттле), измерения окружности талии и сравнения полученных результатов с центильными таблицами для соответствующего пола и возраста (Cole T.J., 2000; Zimmet P., 2007).

Таблица 2. Критерии метаболического синдрома у детей и подростков, включенных в

группу риска (определение IDF)

Возрастная группа (количество лет) Ожирение (объем талии) Тр иглиц ер иды Холестерин-ЛПВП Артериальное давление Глюкоза (ммоль/л) или ранее диагностированный диабет

От 6 до 10 >90 перце нтилей Метаболический синдром нельзя диагностировать, но необходимо проводить дальнейшие измерения, если в семейном анамнезе есть метаболический синдром или сахарный диабет типа II типа, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия или ожирение

От 10 до 16 >90 пер центилей или критическая точка для взрослых, если ниже >1,7 ммоль/л (>150 мг/дл) <1,03 ммоль/л (<40 мг/дл) Систолическое >130 мм рт. ст или диастолическое >85 мм рт. ст. >5,6 ммоль/л (100 мг/дл) [или ранее диагностированный сахарный диабет II типа] (если >5,6 ммоль/л, рекомендуется оральный тест на толерантность к глюкозе)

С 16 Используются уже существующие критерии IDF для взрослых.

Обследование детей включало сбор анамнеза по общепринятой схеме, общеклинические анализы крови и мочи, биохимические анализы крови, электрокардиографию, эхокардиографию (ЭХО-КГ), электроэнцефалографию

(ЭЭГ), эхоэнцефалографию, СМАД, кардиоинтервалографию (КИГ). С целью исключения вторичных форм АГ проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек и надпочечников, а также щитовидной железы, определение содержания в крови электролитов (калия, натрия, кальция), мочевины и креатинина, мочевой кислоты, проведение пробы по Зимницкому.

Степень АГ у детей устанавливалась по данным СМАД. Обследование проводилось на мониторах «Дон-М-01» в условиях свободной активности пациента в течение 24 часов. План измерений предусматривал установление дневного (06.00-24.00) и ночного (00.00-06.00) периодов. Кратность измерения в дневной период - 1 раз в 15 минут, в ночной период - 1 раз в 30 минут. При анализе данных, полученных при СМАД, оценивались средние значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) за сутки, день и ночь, а также индекс времени (ИВ) гипертензии (процент измерений, превышающих нормальные показатели САД и ДАД за 24 часа и отдельно для каждого времени суток).

Критериями диагностики лабильной стадии АГ, по данным СМАД, являются:

- повышение средних значений САД и/или ДАД от 90 до 95 центиля распределений этих параметров для соответствующих ростовых показателей;

- повышение нормативных значений ИВ гипертензии в дневное и/или ночное время от 25 до 50%

- повышенная вариабельность АД.

Критериями диагностики стабильной стадии АГ, по данным СМАД, являются:

- средние значения САД и/или ДАД выше 95 центиля распределений этих параметров для соответствующих ростовых показателей;

- значения ИВ гипертензии в дневное и/или ночное время более 50% (Леонтьева И. В., 2005).

ЭХО-КГ проводилось на аппарате ESAOTE S.p.A. «MEGAS» в V и М режимах, в сочетании с допплерографическим исследованием. Полученные

параметры сопоставлялись с показателями центильных таблиц ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ», соответственно полу, возрасту и массе ребенка (2002).

Состояние вегетативной нервной системы оценивалось с помощью КИГ.

Оценка состояния липидного обмена у детей проводилась путем определения уровней триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Вычисление индекса атерогенности (ИА) осуществлялось по формуле: ИА = (ОХС - ХС ЛПВП)/ ХС ЛПВП (ед.).

Характер нарушений углеводного обмена оценивался по результатам перорального глюкозотолерантного теста с определением содержания иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида натощак и после нагрузки глюкозой (1,75 г на кг веса ребенка, но не более 50 г). О наличии инсулинорезистентности (ИР) судили по данным соотношения концентрации инсулина и глюкозы натощак - по модели гомеостаза глюкозы (Homeostasis Model Assessment - НОМА): ИРИ натощак х уровень глюкозы натощак/22,5. В норме индекс инсулинорезистентности (ИИР) равен 1-2 ед.

Кроме того, у всех детей проводилось определение содержания кортизола и гормонов щитовидной железы в крови.

Для подтверждения наличия субклинического воспаления определялось содержание в крови острофазовых белков (С-РБ, фибриногена). При обследовании у всех детей исключались генерализованные и локализованные воспалительные процессы бактериальной и вирусной этиологии.

С целью ранней диагностики митохондриальных нарушений у всех детей осуществлялся цитохимический анализ активности некоторых митохондриальных энзимов лимфоцитов периферической крови: ЛДГ, СДГ, а-ГФДГ методом Пирса (1957) в модификации Р. П. Нарциссова (1986) с последующей визуальной морфометрией. Выбор данных ферментов обусловлен их ключевой ролью в аэробном и анаэробном обеспечении клетки, а также тем, что изменение их активности является маркером митохондриальной дисфункции

(Полевая Е. В., 2004). Ферментативная активность выражалась в условных единицах, соответствующих среднему числу гранул в лимфоците. У детей утром (в 9-10 часов) осуществлялся забор крови из пальца руки и делались мазки-отпечатки. Сравнение полученных данных проводилось с результатами исследования активности ЛДГ, СДГ и а-ГФДГ у здоровых детей, полученными сотрудниками ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ» (2004). Чувствительность визуальной морфометрии составляет приблизительно 98%, специфичность - 86%; диагностическая значимость метода - 87% (Сухоруков В. С., Николаева Е. А., 2004).

Статистическая обработка материала

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ (^айяИса 8.0». Учитывая, что все данные имели распределения, отличные от нормального, вычисления средних значений представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильной широты (1(311). Для проверки гипотезы о нормальности распределения использовался критерий Колмогорова-Смирнова. При анализе различий значений нескольких независимых выборок для переменных порядковых (ранжируемых) шкал был использован критерий Краскела-Уоллеса, с последующим попарным сравнением групп с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Для проверки наличия взаимосвязей между полученными данными в исследуемых группах использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение Клиническая характеристика групп

Наиболее частой жалобой, явившейся поводом для обращения к врачу, была головная боль (у 94,1% детей основной группы) на фоне повышения АД. При лабильной стадии ПАГ у детей с МС указанные жалобы появились раньше (в возрасте 11,9 ± 0,8 лет), по сравнению с детьми без МС, у которых средний

возраст дебюта ПАГ составил 13,4 ± 1,0 лет. При стабильной стадии ПАГ у детей без МС жалобы на головную боль на фоне повышения АД появились в возрасте 12,8 ± 1,3 лет, с у детей с МС - в возрасте 12,5 ± 0,8 лет. Кроме того, большое количество детей предъявляли жалобы вегетативного характера, такие как головокружение, ощущение сердцебиения. Часть детей (8% основной группы) жаловались на колющие загрудинные боли. Среди детей группы сравнения на головные боли, не связанные с повышением АД, жаловались 66,7%, среди детей контрольной группы - 54,8%. У всех детей преобладали головные боли напряжения.

При сборе анамнеза у 69,3% детей основной группы установлена наследственная отягощенность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь), у 33,6% - по заболеваниям эндокринной системы (ожирение, сахарный диабет как I, так и II типа, гипертиреоз). Дети группы сравнения имели отягощенную наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям в 77,8% случаев, по заболеваниям эндокринной системы - в 38,9%. У детей контрольной группы наследственность была отягощена гораздо реже: заболевания сердечнососудистой и эндокринной систем у ближайших родственников имелись в 25,8% и в 16% случаев, соответственно.

По данным перинатального анамнеза, неблагоприятное течение беременности (токсикоз, угроза прерывания, нефропатия, АГ) у матерей детей основной группы отмечалось в 70,3% случаев; у матерей детей группы сравнения и группы контроля - в 83,3% и в 53,8% случаев, соответственно. Проявления гипоксически - ишемического поражения центральной нервной системы в виде синдрома мышечной дистонии, гипертензионно-гидроцефального синдрома, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости установлены у 67% детей основной группы, у 55,8% группы сравнения и у 69,2% группы контроля.

По данным ЭЭГ признаки нейрофизиологической незрелости в виде усиления активности диэнцефально-стволовых структур, дисфункции

неспецифических стволовых структур обнаружены у 67,3% детей основной группы. Среди детей группы сравнения и группы контроля указанные изменения на ЭЭГ зарегистрированы в 55,6% и в 58,1% случаев, соответственно.

Данные инструментальных методов исследования Результаты суточного мониторирования АД При лабильной стадии ПАГ у детей без МС и с МС статистически значимых различий среднесуточных значений САД и ДАД, а также ИВ гипертензии для САД и ДАД за сутки (табл. 3) не обнаружено. Та же тенденция отмечалась и при стабильной стадии ПАГ.

Таблица 3. Значения среднесуточных показателей САД и ДАД, ИВ гипертензии для САД и ДАД за сутки при различных стадиях ПАГ у детей с наличием или отсутствием МС, а также у детей группы сравнения и группы контроля (мм рт. ст.)

При лабильной ПАГ При стабильной ПАГ

Показатели СМАД у детей без МС (п = 18) у детей с МС (п=35) у детей без МС (п=18) у детей с МС (п=30) Группа сравнения (п=18) Группа контроля (п=31)

Ме 1СЖ Ме кж Ме кда Ме 1СЖ Ме кж Ме КЖ

Значения САД за 121 115 121 118 132 127 129 125 110 106 115 110,4

сутки 125 125 136,3 133 115 118

Значения ДАД за 70 65 68 62 72 70 71 67 68 60 68 62

сутки 74 71 78 75 70 70

Значения ИВ 25 14 28,2 18 59 37 50 36 5 0 5 3

гипертензии для САД за сутки 32 36,1 70 62 8 И

Значения ИВ 12 5 7 3 13 5 10 5 5 0 2 0

гипертензии для ДАД за сутки 20 11 21 20 8 3

Среднедневные значения САД и ИВ гипертензии для САД днем (табл. 4) при лабильной стадии ПАГ у детей с МС были выше, чем у детей без МС (р=0,03 и р=0,005, соответственно). При стабильной стадии ПАГ статистически значимых различий по уровню среднедневного САД и ДАД, а также ИВ гипертензии для САД и ДАД днем не отмечалось.

Таблица 4. Значения среднедневных показателей САД и ДАД, а также ИВ гипертензии для САД и ДАД при различных стадиях ПАГ у детей с наличием или отсутствием МС, а также у детей группы сравнения и группы контроля (мм рт. ст.)

При лабильной ПАГ При стабильной ПАГ Группа Группа

Показатели СМАД у детей без МС (ч= 18) у детей с МС (п=35) у детей без МС (п-18) у детей с МС (п=30) сравнения (п=18) контроля (п=31)

Ме IQR Ме IQR Ме IQR Ме IQR Ме IQR Ме IQR

Значения САД 125 118 129* 124 138 131 135 132 116 110 120 116

днем 130 133 142 141 122 123

Значения ДАД 73 67 71 66 75 73,8 74 71 73 67 73 68

днем 78 77 82 81 75 75

Значения ИВ 11,7 5,9 21,7* 13,3 58,7 24,4 45,9 25,6 5 0 1,4 0

гипертензии для САД днем 19,4 40,5 70 55 7,4 10

Значения ИВ 4,7 0 9,4 1,9 10,3 3,3 6,3 2,4 3 0 1,5 0

гипертензии для ДАД днем 16 2,8 24,6 15,8 6,5 2,7

* - статистическая значимость различий значений среднего САД днем при лабильной стадии ПАГ у детей без MC и у детей с MC, р=0,03, Mann-Whitney U-test.

■ - статистическая значимость различий значений ИВ САД днем при лабильной стадии ПАГ у детей без MC и у детей с MC, р=0,005, Mann-Whitney U-test.

Средненочные значения САД и ДАД, а также ИВ гипертензии для ДАД ночью (табл. 5), при лабильной стадии ПАГ, напротив, были выше у детей без МС. Данные различия являются статистически значимыми (р=0,03, р=0,01 и р=0,04, соответственно). При стабильной стадии ПАГ статистически значимых различий в уровне средненочного САД и ДАД, а также ИВ гипертензии для САД и ДАД ночью не зафиксировано.

У детей группы сравнения и у детей контрольной группы значений среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей САД и ДАД выше 95-го перцентиля для данного пола, возраста и роста не зафиксировано. При анализе показателей ИВ гипертензии для САД и ДАД за сутки, день и ночь их значений выше 25% не отмечалось.

Таблица 5. Значения среднеиочиых показателей САД н ДАД, а также IIB гипертензин для средненочных САД и ДАД при различных стадиях ПАГ у детей с наличием и отсутствием MC, а также у детей группы сравнения и группы контроля (мм рт. ст.)

Показатели СМАД При лабильной ПАГ При стабильной ПАГ Группа сравнения (п=18) Группа контроля (п=31)

у детей без MC (П = 18) у детей с MC (п=35) у детей без MC (п=18) у детей с MC (п=30)

Ме 1QR Ме IQR Ме IQR Ме IQR Ме 1QR Ме IQR

Значения САД ночью 119 113 125 114* 109 118 125 116 130 122 120 132 100 97 107 106,5 104 112

Значения ДАД ночью 66,1 59 75 60- 53 63,5 68,5 62 72 68 65 71 60 55 62 60 56 63

Значения ИВ гипертензии ДЛЯ САД ночью 41,7 25 65,5 33,3 20 45,6 71,9 35 84,6 71,4 52,6 89,5 0 0-5 0 0 14

Значения ИВ гипертензии ДЛЯ ДАД ночью 10,6 0 27,6 0' 0 9,5 4,7 0 26,3 7,9 0 23,8 0 0-5 0 0 0

* - статистическая значимость различий значений среднего САД ночью при лабильной стадии ПАГ у детей без MC и у детей с MC, р=0,03, Mann-Whitney U-test.

■ - статистическая значимость различий значений среднего ДАД ночью при лабильной стадии ПАГ у детей без MC и у детей с MC, р=0,01, Mann-Whitney U-test.

• - статистическая значимость различий значений ИВ ДАД ночью при лабильной стадии ПАГ у детей без MC и у детей с MC, р=0,04, Mann-Whitney U-test.

Таким образом, при оценке данных СМАД при лабильной стадии ПАГ установлено, что при наличии MC у детей определялись более высокие значения АД. Это наблюдение подтверждает тот факт, что комплекс клинико-биохимических нарушений, объединенных рамками MC, способствует дальнейшему прогрессированию АГ. Отсутствие статистически значимых различий данных СМАД при стабильной стадии ПАГ у детей без MC и с MC, можно объяснить тем, что факторы риска прогрессирования, реализовавшиеся при лабильной стадии, при стабильной стадии перестают оказывать свое влияние. При различных стадиях ПАГ у детей как с MC, так и без MC определяется преимущественно систолический тип АГ, что необходимо учитывать при назначении гипотензивной терапии.

Функциональное состояние вегетативной нервной системы у детей (по данным КИП

При лабильной стадии ПАГ у детей без МС ваготония установлена в 9 (50%) случаях, симпатокотония - в 4 (22,2%), эйтония - в 5 (27,8%). При лабильной стадии ПАГ у детей с МС симпатикотония наблюдалась в 16 (45,7%) случаях, ваготония - в 16 (45,7%), эйтония - в 3 (8,6%). При анализе исходного вегетативного тонуса при стабильной стадии ПАГ у детей без МС симпатикотония определялась в 7 (38,9%) случаях, ваготония и эйтония в 8 (44,4%) и в 3 (16,7%), соответственно. При стабильной стадии ПАГ у детей с МС ваготония отмечалась в 16 (53,3%) случаях, симпатикотония - в 13 (43,4%), эйтония - в 1 (3,3%).

В группе сравнения ваготония обнаружена у 12 (66,7%) детей, симпатикотония - у 6 (33,3%). У детей контрольной группы ваготония зафиксирована в 26 (83,9%) случаях, симпатикотония - в 4 (12,9%), эйтония в 1 (3,2%). При лабильной стадии ПАГ у детей как без МС, так и с МС ваготония встречалась реже, чем у детей группы контроля (р=0,01 и р=0,002, соответственно). При лабильной стадии ПАГ у детей с МС симпатикотония наблюдалась чаще, чем у детей группы контроля (р=0,005). Статистически значимых различий по частоте симпатикотонии при лабильной стадии ПАГ у детей без МС и с МС не отмечено. При стабильной стадии ПАГ у детей как без МС, так и с МС зафиксировано статистически значимое повышение частоты симпатикотонии, по сравнению с детьми группы контроля (р=0,04 и р=0,01 соответственно).

Гиперсимпатикотоническая вегетативная реактивность при лабильной стадии ПАГ определялась в 44,4% случаев у детей без МС и в 54,3% - у детей с МС. Данный тип вегетативной реактивности при лабильной стадии ПАГ у детей без МС встречался чаще, чем у детей группы контроля (р=0,01). В то время как в группе контроля частота нормального типа вегетативной реактивности была выше, чем при лабильной стадии ПАГ у детей как без МС (р=0,01), так и с МС (р=0,0008). При стабильной стадии ПАГ частота гиперсимпатикотонической

реактивности у детей без МС (66,7%) и у детей с МС (63,4%) была практически одинаковой. Гиперсимпатикотоническая реактивность при стабильной стадии ПАГ у детей без МС встречалась чаще, чем у детей группы сравнения (р=0,02) и детей контрольной группы (р=0,003). При стабильной стадии ПАГ у детей с МС, частота гиперсимпатикотонического типа вегетативной реактивности также была выше, чем у детей группы сравнения и группы контроля (р=0,02 и р=0,0001, соответственно).

Асимпатикотоническая вегетативная реактивность при лабильной стадии ПАГ не встречалась. При стабильной стадии ПАГ у детей с МС частота асимпатикотонической реактивности была невысокой (3,3%).

Как при лабильной, так и при стабильной стадиях ПАГ у детей с МС частота симпатикотонии и гиперсимпатикотонической реактивности, по сравнению с детьми группы контроля достоверно больше (р=0,005 и р=0,01), что подтверждает важную роль симпатикотонии и гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности в развитии АГ. При этом смена на асимпатикотоническую реактивность при стабильной стадии ПАГ у детей с МС свидетельствует о срыве компенсаторных механизмов вегетативной регуляции.

Характеристика состояния миокарда левого желудочка (по данным ЭХО-КП По данным ЭХО-КГ установлено, что при лабильной стадии ПАГ у детей без МС конечно-диастолический размер (КДР) левого желудочка в пределах 90 перцентиля отмечался в 16 (88,9%) случаях. Его значения в диапазоне 90-97 перцентиля зафиксированы у 1 ребенка (5,6%), больше 97 перцентиля так же у 1 (5,6%). Нормальные значения толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в диастолу и толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) в диастолу определялись у 16 (88,9%) детей. У 2 (11,1%) детей данный показатель был в пределах 90-97 перцентиля.

При лабильной стадии ПАГ у детей с МС нормальные значения КДР левого желудочка наблюдались в 29 (82,9%) случаях, в диапазоне 90-97

перцентиля в 3 (8,6%), выше 97 перцентиля так же в 3 (8,6%). ТМЖП в диастолу была меньше 90 перцентиля у 34 (97,1%) детей, больше 97 перцентиля - у 1 (2,9%) ребенка. ТЗСЛЖ в диастолу при лабильной стадии ПАГ у детей с МС меньше 90 перцентиля установлена в 28 (80%) случаях, в пределах 90-97 перцентиля - в 6 (17,1%), выше 97 перцентиля - в 1 (2,9%).

При стабильной стадии ПАГ у детей без МС, КДР левого желудочка меньше 90 перцентиля отмечался в 17 (94,4%) случаях, в диапазоне 90-97 перцентиля - у 1 (5,6%). ТМЖП в диастолу была нормальной у всех детей данной группы. Нормальные значения ТЗСЛЖ в диастолу определялись в 12 (66,6%) случаях. В 6 (33,3%) случаях данный показатель был в пределах 90-97 перцентиля.

При стабильной стадии ПАГ у детей с МС значения КДР левого желудочка меньше 90 перцентиля установлены в 21 (70%) случае, в диапазоне 90-97 перцентиля - в 5 (16,7%), больше 97 перцентиля - в 4 (13,3%). Нормальная ТМЖП в диастолу определялась у 20 (66,7%) детей. Ее значения в пределах 9097 перцентиля зафиксированы у 6 (20%) детей, больше 97 перцентиля - у 4 (13,3%). Нормальная ТЗСЛЖ в диастолу при стабильной стадии ПАГ у детей с МС отмечалась всего в 9 (30%) случаях. Ее значения в пределах 90-97 перцентиля обнаружены у 15 (50%) детей, больше 97 перцентиля - у 6 (20%).

Среди детей группы сравнения у 1 (5,6%) ребенка наблюдались значения КДР левого желудочка, превышающие 97 перцентиль. У 1 ребенка обнаружены значения ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу выше 90 перцентиля. У остальных детей группы сравнения признаков ремоделирования миокарда не зафиксировано.

В контрольной группе у 1 (3,2%) ребенка КДР левого желудочка был выше 97 перцентиля, у остальных детей данный показатель укладывался в диапазон нормальных значений. ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу у всех детей не превышала значений 90 перцентиля.

При сравнении показателей КДР левого желудочка (табл. 6) установлено, что при стабильной стадии ПАГ у детей с МС они были больше, чем при лабильной стадии ПАГ у детей как без МС (р=0,003), так и с МС (р=0,005) и чем

при стабильной стадии ПАГ у детей без МС (р=0,004). При лабильной стадии ПАГ у детей с МС наблюдалось статистически значимое увеличение КДР левого желудочка по сравнению с детьми группы контроля (р=0,01). При стабильной стадии ПАГ у детей без МС также отмечалось статистически значимое увеличение КДР левого желудочка по сравнению с детьми группы контроля (р=0,004).

Таблица 6. Характеристика некоторых показателей ЭХО-кг при различных стадиях ПАГ у детей в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома, а также у детей группы сравнения и группы контроля

показатель при лабильной ПАГ при стабильной ПАГ группа сравнения (п=18) группа контроля (п=31)

у детей без МС Гп=18) у детей с МС (п=35) у детей без МС (п=18) у детей с МС (п=30)

Ме 1QR Ме IQR Ме IQR Ме 1QR Ме 1QR Ме IQR

КДР левого желудочка, мм 47,5 45-48 48 45-48 48 46-48 49 48-52 46 45-48 45 43,5-47

ТМЖП в диастолу, мм 8* 7,5-8 8 7-8 8 7,5-8 9 8-10 8 7-8 7 7-7,5

ТЗСЛЖ в диастолу, мм 7,9* 7,5-8 7,8 7-8 8 7,5-9 9,2 8-10 8 7-9 7,2 7-8

* - статистическая значимость различий значений ТМЖП и ТЗСДЖ в диастолу у детей основной группы и у детей группы контроля, р< 0,05, Mann-Whitney U-test.

При сравнении значений ТЗСЛЖ в диастолу (табл. 6) по методу Краскела-Уоллеса было зафиксировано статистически значимое различие между всеми группами (р=0,0001). При попарном сравнении с помощью критерия Манна-Уитни установлено, что нормальные ее значения более часто отмечались при лабильной стадии ПАГ у детей без МС, чем при стабильной стадии ПАГ у детей с МС (р=0,002). Статистически значимых различий ТЗСЛЖ в диастолу при лабильной стадии ПАГ между детьми без МС и детьми с МС, не было (р=0,7). При стабильной стадии ПАГ у детей с МС определялось статистически значимое увеличение ТЗСЛЖ в диастолу, по сравнению с детьми без МС (р=0,003). У детей с МС более высокие значения ТЗСЛЖ в диастолу наблюдались при стабильной стадии ПАГ, чем при лабильной (р=0,0001) и чем у детей группы

19

сравнения (р=0,007). Нормальные значения ТМЖП в диастолу (табл. 6) чаще отмечались при лабильной стадии ПАГ у детей без МС, чем при стабильной стадии ПАГ у детей с МС (р=0,004). Статистически значимых различий ТМЖП в диастолу при лабильной стадии ПАГ между детьми без МС и детьми с МС не было (р=0,66). При стабильной стадии ПАГ у детей с МС определялось статистически значимое увеличение ТМЖП в диастолу, по сравнению с детьми без МС (р=0,001). Среди детей с МС более высокие значения ТМЖП в диастолу отмечались при стабильной стадии ПАГ, чем при лабильной (р=0,0001). При стабильной стадии ПАГ у детей без МС и с МС имеются статистически значимые различия значений ТМЖП в диастолу и КДР левого желудочка (р=0,001 и р=0,004, соответственно), что подтверждает роль компонентов МС в более быстром формировании гипертрофии миокарда левого желудочка у детей с ПАГ. В группе сравнения установлено наличие статистически значимой взаимосвязи (г5 = 0,5, р<0,05) между значениями среднего САД ночью и ТМЖП в диастолу, что может свидетельствовать о более высоком риске развития гипертрофии миокарда у данной группы детей при развитии у них ПАГ.

Характеристика гормонально-метаболических нарушений при различных стадиях первичной артериальной гипертензии у детей с метаболическим

синдромом

Характер нарушений липидного обмена При анализе характера нарушений липидного обмена при различных стадиях ПАГ у детей с МС и без МС (табл. 7) установлено, что наибольшие значения уровня ОХС и ЛПНП отмечаются при лабильной стадии ПАГ у детей с МС и у детей группы сравнения, хотя статистической значимости данных результатов не обнаружено. Более высокий уровень ТГ наблюдался при стабильной стадии ПАГ у детей с МС, чем при лабильной стадии ПАГ у детей без МС (р=0,03). Эти результаты могут подтвердить значение гипертриглицеридемии как фактора риска прогрессирования АГ у детей с МС.

Таблица 7. Результаты исследования липидного обмена при различных стадиях ПАГ у детей в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома, а также у детей группы сравнения и группы контроля____

показатель лабильная ПАГ стабильная ПАГ группа сравнения (п=18) группа контроля (п=31) норм альн ые значе ния

у детей без MC (п=18) у детей с MC (ч=35) у детей без MC . (п= 18) у детей с MC (п=30)

Me IQR Me IQR Me IQR Me IQR Me IQR Me IQR

охс, ммоль/л 3,92 3,45 4,63 4,61 3,83 5,48 4,39 3,66 4,58 4,41 3,92 4,98 5,19 4,26 5,61 4,43 3,73 4,77 1,7 5,2

лпвп, ммоль/л 1,21 1,13 1,38 1,12* 0,93 1,32 1,19 1,13 1,28 0,98 * 0,92 1,2 1,12 0,93 1,22 1,36 1,1 1,52 1,04 5,18

лпнп, ммоль/л 2,21 1,85 2,89 2,97 2,14 3,49 2,48 2,2 2,86 2,75 2,11 2,94 3,07 2,41 3,88 2,56 1,87 3,07 0,1 3

ИА, ед 2,19 1,95 2,53 3,12" 2,41 4,32 2,59 1,99 2,87 3,37" 2,67 4,61 3,52 2,75 4,46 2,15 1,87 2,69 1-4

тг, ммоль/л 0,88* 0,69 1,14 1,29* 1,02 1,75 1,13* 0,86 1,41 1,65- 1 2,13 1,64 1,27 2,27 0,83 0,63 1,29 0 1,69

А - статистическая значимость различий уровня ЛПВП у детей основной группы и у детей группы контроля, р<0,01, Mann-Whitney U-test.

■ - статистическая значимость различий значений индекса атерогенности у детей основной группы и у детей группы контроля, р<0,005, Mann-Whitney U-test.

* - статистическая значимость различий уровня триглицеридов при лабильной стадии ПАГ у детей без MC и при стабильной стадии ПАГ у детей без MC, р=0,03, Mann-Whitney U-test.

• - статистическая значимость различий уровня триглицеридов у детей основной группы и у детей группы контроля, р<0,005, Mann-Whitney U-test.

Характеристика нарушений углеводного обмена При лабильной и при стабильной стадиях ПАГ у детей как без MC, так и с MC статистически значимых различий в уровне глюкозы и инсулина натощак, а также ИИР не зафиксировано (табл. 8). Однако, у детей с MC уровень С-пептида натощак был выше при стабильной стадии ПАГ, чем при лабильной стадии (р=0,02). Эти данные позволяют рассматривать уровень С-пептида как фактор прогрессирования ПАГ у детей с MC.

Таблица 8. Результаты исследования углеводного обмена при различных стадиях ПАГ у детей в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома, а также у детей группы сравнения и группы контроля____

при лабильной ПАГ при стабильной ПАГ нор

показате группа группа маль

ль у детей без у детей с MC у детей без у детей с MC сравнения контроля ные

MC (п=35) MC (п=30) (П= 18) (п=31) значе

(п= 18) = 18) ния

Me IQR Me 1QR Me IQR Me IQR Me IQR Me IQR

Глюкоза 4,7 4,5 4,7 4,5 4,4 4,0 4,7 4,1 4,9 4,4 4,7 4,3 3,3-

натощак, - - - - - - 5,5

ммоль/л 5,1 5,0 4,8 4,9 5,2 4,9

Инсулин 12,1 9,8 17,3* 12,1 9,9 7,6 21,3* 11,4 20,5 16,4 10,8 8,4 0-17

натощак, - - - - - ■

м кЕд/мл 14,9 25 10,9 25,7 29,4 13,7

С-пептид 2,15 1,9 2,7* 2,1 2,2 1,9 3,7* 2,4 3,1 2,5 1,8 1,3 1,1-

натощак, - - - - - - 3,3

нг/мл 2,7 3,4 2,5 4,1 4,4 2,4

ИИР, ед. 2,5 1,9 3,6* 2,4 1,9 1,4 4,4' 2,3 4,4 3,4 2,1 1,6 1-2

3,4 5,4 2,3 5,6 5,4 3,0

4 - статистическая значимость различий уровня инсулина у детей основной группы и у детей группы контроля, р<0,001. Mann-Whitney U-test.

* - статистическая значимость различий уровня С-пептида натощак при лабильной стадии ПАГ у детей с MC и при стабильной стадии ПАГ у детей с MC, р=0,02, Mann-Whitney U-test. " - статистическая значимость различий значений индекса инсулинорезистентности у детей основной группы и у детей группы контроля, р<0,001, Mann-Whitney U-test.

Особенности пуринового обмена У детей без MC, так же, как и у детей с MC более высокий уровень мочевой кислоты зафиксирован при стабильной стадии ПАГ, чем при лабильной (р=0,01; р=0,04). Это наблюдение подтверждает тот факт, что гиперурикемия является фактором риска развития и прогрессирования АГ у детей.

Острофазовые белки и активность митохондриальных ферментов при различных стадиях первичной артериальной гипертензии у детей с метаболическим синдромом

Уровень некоторых острофазовых белков (С-РБ. фибриногена) При оценке содержания белков острой фазы воспаления при различных стадиях ПАГ у детей с МС повышения концентрации С-РБ ни в одной из исследуемых групп не зафиксировано (табл. 9).

Напротив, содержание фибриногена у детей с МС как при лабильной, так и при стабильной стадиях ПАГ превышало допустимую норму. У детей без МС концентрация фибриногена была выше при стабильной стадии ПАГ, чем при лабильной (р=0,03). Таким образом, у детей с МС содержание фибриногена не зависит от стадии ПАГ, но статистически значимое его повышение у детей с МС, по сравнению с детьми контрольной группы, может отражать предрасположенность детей с МС к развитию гиперкоагуляции. Кроме того, концентрацию фибриногена можно рассматривать как фактор предрасположенности к прогрессированию АГ.

Таблица 9. Характер изменений уровней фибриногена и С-РБ при различных стадиях ПАГ у детей в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома, а также у детей группы сравнения н группы контроля ___

показате ли при лабильной ПАГ при стабильной ПАГ норма

у детей без МС (п=18) у детей с МС (п=35) у детей без МС (п=18) у детей с МС (п=30) группа сравнения (п=18) группа контроля (п=31)

Ме IQ R Ме IQ R Ме IQR Ме 1Q R Ме IQR Ме IQR

С-РБ, мг/л 1,5 1,5 5,1 1,6 1,5 6,0 1,5 1,52,1 1,5 1,5 6,0 1,5 1,5 3,7 1,5 1,5 2,5 0,1-8,2

Фибрино ген, г/л 3,6 2,3 3,9 4,3" 3,3 5,9 3,9 3,04,8 4,2' 3,3 5,5 3,9 3,0 4,9 3,6 2,8 4,3 2-4

* - статистическая значимость различий уровня фибриногена у детей основной группы и у детей группы контроля, р< 0,005, Mann-Whitney U-test.

Изменение активности митохондриальных ферментов Повышенная активность ЛДГ отмечалась у всех детей с ПАГ (табл. 10). Максимальные значения характерны для стабильной стадии ПАГ у детей с МС (24,3 у.е.; р=0,02). При лабильной стадии ПАГ также установлено повышение активности ЛДГ, однако, статистически значимое повышение определялось только у детей без МС (р=0,03).

Активность СДГ при лабильной стадии ПАГ у детей с МС (21,45 у. е.) и без МС (21,7 у. е.), а также при стабильной стадии ПАГ у детей с МС (21,34 у. е.) была повышена незначительно (табл. 10). Данные различия не являлись

статистически значимыми. При стабильной стадии ПАГ у детей без МС

активность СДГ не превышала допустимых значений и составила 20,25 у. е.

Таблица 10. Характер изменений уровней активности некоторых митохондриальных ферментов при различных стадиях ПАГ у детей в зависимости от наличия или отсутствия МС, а также у детей группы сравнения и группы контроля

При лабильной ПАГ При стабильной ПАГ норма

показа тель у детей без МС (п=18) у детей с МС (п=35) у детей без МС (п=18) у детей с МС (п=30) сравнения (п>18) контроля (п-31)

Ме IQR Ме IQR Ме IQR Ме IQR Ме IQR Ме IQR

лдг, 23,1 17,6 21,4 16,9 23,7 12,1 24,3 16,9 20,3 12,8 20,6 16,8 10

у.е. 28,2 26,8 30,8 28,2 28,2 26,4 17

СДГ, 21,7 19,2 21,5 17,0 20,3 15,8 21,3 16,6 20,5 16,5 19,9 16,4 18,5

у. е. 25,5 25,3 32,2 30,8 23,6 24,8 21,5

аГФДГ, 7,9 1,7 4,4 1,3 6,1 2,0 5,4 1,2 4,1 0,9 8,4 3,6 9

у. е. 10,8 8,0 10,8 11.5 8,6 11,3 11

* - статистическая значимость различий уровня активности ферментов у детей основной группы и у детей группы контроля, р< 0,05, Mann-Whitney U-test.

Активность а-ГФДГ была низкой у всех детей с МС, независимо от наличия у них ПАГ (табл. 10). При лабильной стадии ПАГ у детей с МС активность а-ГФДГ была наименьшей (4,4 у. е.; р=0,0004).

По данным корреляционного анализа, при лабильной стадии ПАГ у детей без МС показатель активности СДГ коррелирует с уровнем среднего САД (г=0,б; р < 0,05). Это можно объяснить тем, что активность данного фермента «весьма чувствительно отражает уровень адренергической регуляции в организме» (Кондрашова М.Н. с соавт., 2007), благодаря чему обеспечивается повышение АД. Кроме того, у детей с МС показатель активности данного фермента коррелирует с концентрацией инсулина (г= - 0,5; р < 0,05) и С-пептида (г= - 0,7; р < 0,05), а также с НИР (г= - 0,5; р < 0,05) и содержанием глюкозы (г= - 0,5; р < 0,05) в крови. Можно предположить, что эти данные указывают на угнетение активности фермента под влиянием вагоинсулярной системы, гипергликемии.

Снижение активности СДГ является одним из компонентов патогенеза ИР, а последняя, в свою очередь - одним из факторов развития хронической сердечной недостаточности (Taegtmeyer Н., 2004; СИаоуаг^ \Л, 2007).

Полученные нами данные подтверждают точку зрения М.Н. Кондрашовой и соавт. (2007), согласно которой метаболические процессы в митохондриях имеют сигнальную связь с вегетативной нервной системой.

При ПАГ у детей с МС отмечается отрицательная корреляция показателя активности а-ГФДГ со значениями среднесуточного САД (г= - 0,4; р < 0,05) и среднесуточного ДАД (г= - 0,4; р < 0,05), а также с показателем ИВ САД ночью (г= - 0,5; р < 0,05). В связи с этим можно предположить, что в патогенезе АГ определенную роль играют процессы дестабилизации клеточных мембран. Установлена прямая корреляция показателя активности а-ГФДГ с концентрацией ТГ (г= 0,7; р < 0,05) и отрицательная - с содержанием С-пептида (г= - 0,6; р < 0,05) в крови. Эти данные указывают на дестабилизацию клеточных мембран под влиянием ТГ, а следовательно, на снижение чувствительности рецепторов и развитие ИР, что обуславливает компенсаторное усиление образования инсулина.

О вазодилатирующем эффекте анаэробного гликолиза и, следовательно, метаболического ацидоза свидетельствует корреляционная взаимосвязь ЛДГ со значениями среднедневного САД (г= - 0,5; р < 0,05). Активность ЛДГ коррелирует с концентрацией С-пептида (г= - 0,4; р < 0,05), ОХС (г= - 0,5; р <

0.05) и ЛПНП (г= - 0,5; р < 0,05). Следовательно, в условиях метаболического ацидоза угнетается синтез инсулина и нарушается липидный обмен.

Выводы

1. При различных стадиях ПАГ у детей с МС, по данным СМАД, определяется преимущественно систолический тип АГ, ассоциированный с повышением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы.

2. Систолический тип АГ у детей с МС предрасполагает к более быстрому формированию гипертрофии миокарда левого желудочка сердца. Об этом свидетельствуют данные о наличии статистически значимой взаимосвязи (г5 = 0,5; р<0,05) между значениями среднего САД ночью и ТМЖП в диастолу у детей с МС без ПАГ, а также данные о большей ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу (р=0,001 и р=0,004, соответственно) при стабильной стадии ПАГ у детей с МС, по сравнению с детьми без МС.

3. Фактором риска прогрессирования ПАГ является гипертриглицеридемия, т. к. у детей без МС при стабильной стадии ПАГ отмечалось более выраженное повышение уровня ТГ, чем при лабильной стадии (р=0,03). При лабильной стадии ПАГ у детей без МС имеется статистически значимая взаимосвязь средних значений ИВ САД и ИВ ДАД ночью с уровнем ТГ (г5 = 0,5; р<0,05 иг,= 0,5; р<0,05, соответственно).

4. Содержание глюкозы и инсулина натощак, а также ИИР при различных стадиях ПАГ у детей как без МС, так и с МС, статистически значимых различий не имели. В то время, как концентрация С-пептида натощак у детей с МС при стабильной стадии ПАГ была выше, чем при лабильной стадии (р=0,02). Эти данные свидетельствуют о том, что повышение содержания С-пептида в крови является фактором прогрессирования ПАГ.

5. Фактором риска прогрессирования ПАГ является гиперурикемия, поскольку у детей без МС и у детей с МС при стабильной стадии ПАГ концентрация мочевой кислоты выше, чем при лабильной стадии ПАГ (р=0,01 и р=0,04, соответственно).

6. Гиперфибриногенемия может рассматриваться как фактор риска прогрессирования ПАГ, т. к. при стабильной стадии ПАГ у детей без МС содержание фибриногена в крови выше, чем при лабильной стадии у детей без МС (р=0,03). Повышение концентрации фибриногена у детей с МС, по сравнению с детьми контрольной группы, отражает тенденцию к развитию гиперкоагуляции при МС.

7. Активность ЛДГ при лабильной и при стабильной стадиях ПАГ у детей без МС, статистически значимо превышает нормальные значения (р=0,02 и р=0,03, соответственно). Активность СДГ у обследованных детей в большинстве случав либо нормальная, либо слегка повышена, а активность а-ГФДГ была статистически значимо снижена, особенно у детей с МС. Таким образом, повышение активности ЛДГ в сочетании со снижением активности а-ГФДГ можно рассматривать как фактор риска прогрессирования ПАГ у детей с МС.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется выделение группы повышенного риска по прогрессированию ПАГ у детей и подростков, на основании наличия у них гипертриглицеридемии, гиперурикемии, гиперфибриногенемии, повышения содержания С-пептида натощак, повышения активности ЛДГ в сочетании со сниженной активностью а-ГФДГ. Эта группа детей нуждается в более тщательном наблюдении и, возможно, в более адекватном проведении профилактических мероприятий.

2. У детей с различными стадиями ПАГ, особенно при наличии клинико-биохимических маркеров МС, при назначении гипотензивной терапии необходимо учитывать преимущественно систолический тип АГ.

3. В базисную терапию всех стадий ПАГ рекомендуется включать вегетотропные, ноотропные (с седативным компонентом) и энерготропные препараты. У детей с МС при проведении лечения необходимо учитывать наличие гиперинсулинемии, ИР и характер нарушений клеточного энергообмена.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гурьева E.H., Корнеев Д.В., Ковалева A.B., Морено И.Г., Дударева И.С., Елагина Г.И., Мизерницкая A.A. Роль вегетативных нарушений в формировании первичной артериальной гипертензии у детей.// Тезисы V Всероссийского семинара, посвящённый памяти профессора H.A. Белоконь «Диагностика и лечение нарушений вегетативной регуляции сердечно - сосудистой системы у детей и подростков», Иркутск, 18-19 сентября 2007г. - с. 72-73.

2. Морено И.Г., Неудахин Е.В., Леонтьева И.В., Гурьева E.H., Суздальцев А.Е., Дударева И.С., Елагина Г.И., Мизерницкая A.A. Вегетативные и гуморальные нарушения у подростков с первичной артериальной гипертензией. // Тезисы V Всероссийского семинара, посвященный памяти профессора H.A. Белоконь «Диагностика и лечение нарушений вегетативной регуляции сердечно - сосудистой системы у детей и подростков», Иркутск, 18-19 сентября 2007г. - с. 106-107.

3. Гурьева E.H., Корнеев Д.В., Ковалёва A.B., Морено И.Г., Неудахин Е.В., Суздальцев А.Е., Дударева И. С., Елагина Г.И., Мизерницкая A.A. Сопутствующая гастродуоденапьная патология у детей с метаболическим синдромом. // Вопросы детской диетологии, 2007; 5 (1): 41-44.

4. Гурьева E.H., Морено И.Г., Неудахин Е.В., Дударева И.С., Мизерницкая A.A., Елагина Г.И. Сопутствующая гастродуодеональная патология у детей с различными стадиями первичной артериальной гипертензии. Тезисы V Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2008». - Москва, 6-7 июня 2008. -с. 16-17.

5. Морено И.Г., Неудахин Е.В., Гурьева E.H., Иванова C.B., Дударева И.С., Мизерницкая A.A., Елагина Г.И. Характер вегетативно - гуморальных нарушений у детей с артериальной гипертензией и ожирением.//Практика педиатра, 2010; 2: 1620.

6. Гурьева Е. Н„ Иванова С. В., Морено И. Г., Неудахин Е. В., Леонтьева И. В., Дударева И. С., Мизерницкая А. А., Елагина Г. И. Сравнительная оценка эффективности комбинированной гипотензивной терапии у детей с метаболическим синдромом (предварительные результаты). // Тезисы VI Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2010». - Москва, 1-3 июля 2010. - с. 156-157.

7. Гурьева Е. Н., Иванова С. В., Морено И. Г., Неудахин Е. В., Леонтьева И. В., Дударева И. С., Мизерницкая А. А., Елагина Г. И. Характер гуморально-метаболических нарушений в подростковом возрасте в зависимости от варианта первичной артериальной гипертензии и основных компонентов метаболического синдрома

(предварительные результаты). // Тезисы VI Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2010». - Москва, 1-3 июля 2010.-е. 158-159.

8. Морено И. Г., Неудахин Е. В., Гурьева Е. Н., Дударева И. С., Мизерницкая А. А., Елагина Г. И. Метаболический синдром у детей и подростков: вопросы патогенеза и диагностики. // Педиатрия им. Г. Н. Сперанского, 2010; 89 (4): 116-118.

9. Гурьева Е. Н., Иванова С. В., Неудахин Е. В., Морено И. Г., Дударева И. С., Мизерницкая А. А., Елагина Г. И. Изменение активности митохондриальных ферментов у детей с артериальной гипертензией и ожирением. // Тезисы VII Всероссийского семинара, посвященного памяти профессора Н.А. Белоконь «Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей», Уфа, 19-20 сентября 2011, с. 32-33.

10. Гурьева Е. Н., Морено И. Г., Неудахин Е. В., Продеус А. П., Сухоруков В. С. Вегетативный статус и состояние тканевого энергообмена у детей с метаболическим синдромом и первичной артериальной гипертензией. // Вопросы практической педиатрии, 2012; 7 (2): 78-79.

11. Неудахин Е. В., Морено И. Г., Гурьева Е. Н., Иванова С. В. Нарушения энергообмена клетки при хроническом стрессе у детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2012; 57 (4/2): 112-118.

Список используемых сокращений

АГ: артериальная гипертензия;

АД: артериальное давление;

ГФДГ: глицерофосфатдегидрогеназа;

ДАД: диастолическое артеральное давление;

ИА: индекс атерогенности;

ИВ: индекс времени;

ИИР: индекс инсулинорезистентности;

ИР: инсулинорезистентность;

ИРИ: иммунореакгивный инсулин;

КДР: конечно-диастолический размер;

КИГ: кардиоинтервалография;

ЛДГ: лактатдегидрогеназа;

ЛПВП: липопротеиды высокой плотности;

ЛПНП: липопротеиды низкой плотности;

МС: метаболический синдром;

ОХС: общий холестерин;

ПАГ: первичная артериальная гипертензия;

САД: систолическое артериальное давление;

СДГ: сукцинатдегидрогеназа;

СМАД: суточное мониторирование артериального давления;

СРБ: С-реактивный белок;

ТГ: триглицериды;

ТЗСЛЖ: толщина задней стенки левого желудочка; ТМЖП: толщина межжелудочковой перегородки; ЭХО-КГ: эхокардиография; ЭЭГ: электроэнцефалография.

Подписано в печать:

15.11.2012

Заказ № 7861 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Первичная артериальная гипертензия (ПАГ) - одна из самых актуальных проблем современной кардиологии и клинической медицины. ПАГ предрасполагает к развитию таких фатальных осложнений, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, мозговые инсульты, хроническая почечная недостаточность, угрожающие аритмии сердца, недостаточность кровообращения. В силу широкой распространенности, разноплановости поражения органов и систем лечение артериальной гипертензии (АГ) превратилось в междисциплинарную проблему [37].

Несомненно, что истоки развития АГ нередко лежат в детском и подростковом возрастах [2,3,7,21]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о значительной распространенности АГ у детей и подростков. Так, по данным различных авторов, АГ у детей определяется в 614% случаев, а у подростков в 4-18%, причем число случаев АГ достигает своего максимума именно в подростковом периоде (в возрасте 13-15 лет) [1,6,30,49,53,74,138]. Еще чаще, чем АГ, в подростковом возрасте встречается высокое нормальное давление, которое некоторые авторы отождествляют с предгипертензией. Так, О. А. Камышанский (2006) показал, что у подростков по результатам офисного измерения артериального давления (АД), АГ определяется в 11% случаев, а «высокое нормальное давление» - в 13,5%. Чрезвычайно важно, что значительный процент «подростковой» АГ и «высокого нормального давления» переходят в разряд взрослой патологии [20,21]. А. А. Александров и В. Б. Розанов (1998) приводят данные 12-летнего проспективного наблюдения за динамикой АД у подростков, свидетельствующие о том, что риск возникновения АГ увеличивается в возрасте 15-17 лет [4,21]. Кроме того, повышение систолического АД (САД), зарегистрированное в возрасте 12 лет, сохраняется у 35,7% подростков, а повышение диастолического АД (ДАД) -у 21,4%. Это указывает на то, что АГ и высокое нормальное давление, обнаруженные в подростковом возрасте, с высокой вероятностью предсказывают развитие гипертонической болезни (ГБ) у взрослых [21].

Одним из наиболее значимых факторов риска развития и прогрессирования АГ является ожирение. Количество лиц, страдающих ожирением, в нашей стране неуклонно растет. По данным эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы, за последние 10 лет среди взрослого населения частота ожирения увеличилась на 51%, среди подростков - на 75%, среди детей - на 66% [39]. Ожирение, развившееся в детстве, часто сохраняется и прогрессирует во взрослой жизни [48,102]. По результатам эпидемиологических исследований института детской эндокринологии ФГУ «Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России» в шести регионах РФ ожирение установлено у 5% детей сельской местности и у 8,5% - городской [48,52]. Часто ожирение сопровождает комплекс обменных нарушений, известный под названием «метаболический синдром» (МС). Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками МС, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения в индустриально развитых странах [11].

В настоящее время наблюдается увеличение случаев АГ у детей и подростков с МС. Тщательная оценка факторов риска развития АГ должна помочь в разработке мероприятий по профилактике АГ, что будет способствовать улучшению здоровья и качества жизни взрослого населения.

Цель исследования

Определить факторы риска развития и прогрессирования ПАР у детей и подростков с МС.

Задачи исследования

1. Установить характерные особенности ПАГ у детей с МС.

2. Определить характер изменений углеводного, липидного и пуринового видов обмена при различных стадиях ПАГ у детей и подростков с МС.

3. Оценить значение острофазовых белков (С-реактивного белка (С-РБ) и фибриногена) для течения ПАГ у детей и подростков с МС.

4. Исследовать характер митохондриальных нарушений у детей с МС в зависимости от стадии ПАГ.

Научная новизна

Полученные данные свидетельствуют о том, что у детей с МС важную роль в развитии АГ играют симпатикотония и гиперсимпатикотоническая реактивность, с которыми ассоциирован преимущественно систолический тип АГ. Последний предрасполагает к более быстрому формированию гипертрофии миокарда левого желудочка сердца.

Впервые показано патогенетическое значение для развития ПАГ у детей с МС нарушений клеточного энергообмена, характеризующихся повышением активности анаэробного гликолиза, угнетением биосинтеза фосфолипидов, компенсаторным (фазовым) изменением окислительно-восстановительных процессов. Об этом свидетельствует повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у детей с и без МС как при лабильной, так и при стабильной стадиях ПАГ, по сравнению с детьми группы контроля (р=0,02 и р=0,03, соответственно) и снижение активности альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ), которое было более выражено у детей с МС, как при лабильной, так и при стабильной стадиях ПАГ, по сравнению с детьми контрольной группы (р=0,0004 и р=0,002, соответственно), развитие гипер-, нормо- и гипоактивности сукцинатдегидрогеназы (СДГ).

Установлено, что содержание фибриногена у детей с МС как при лабильной, так и при стабильной стадиях ПАГ превышало допустимую норму, причем более высокие значения данного показателя отмечались при лабильной стадии ПАГ. У детей без МС концентрация фибриногена была выше при стабильной стадии ПАГ, чем при лабильной стадии (р=0,03). Гиперфибриногенемия обуславливает развитие гиперкоагуляции, которая, в свою очередь, является одним из факторов, способствующих прогрессированию АГ.

Кроме того, факторами, предрасполагающими к развитию и прогрессированию ПАГ у детей с МС, по данным проведенного нами исследования, являются гипертриглицеридемия, гиперурикемия (ГУ), повышение содержания С-пептида.

Практическая значимость

В работе определен комплекс углубленного обследования детей с МС при различных стадиях ПАГ, включающий оценку содержания в крови острофазовых белков (С-РБ, фибриногена), а также проведение цитохимического анализа активности митохондриальных энзимов лимфоцитов периферической крови: ЛДГ, СДГ, а-ГФДГ. О прогрессировании ПАГ у детей с МС свидетельствуют такие факторы, как гипертриглицеридемия, ГУ, гиперфибриногенемия, повышение содержания С-пептида натощак, повышение активности ЛДГ в сочетании со сниженной активностью а-ГФДГ.

Внедрение в практику результатов работы

Результаты исследований внедрены в практику работы отделения кардиологии ГБУЗ ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского ДЗ г. Москвы, в учебный план кафедры госпитальной педиатрии №1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на заседании кафедры госпитальной педиатрии №1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России. Основные результаты работы опубликованы в материалах V Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2008», доложены на VI Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2010», опубликованы в материалах VII Всероссийского семинара, посвященного памяти профессора Н.А. Белоконь «Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей» (Уфа, 2011 год).

Основные положения, выносимые на защиту

1. При различных стадиях ПАГ у детей с МС отмечается цреимущественно систолический тип АГ.

2. Симпатикотония и гиперсимпатикотонический тип вегетативной реактивности играет важную роль в патогенезе ПАГ.

3. Повышенный уровень триглицеридов, мочевой кислоты, фибриногена и С-пептида в крови являются факторами риска развития и прогрессирования ПАГ.

4. По характеру изменений активности ЛДГ, СДГ и а-ГФДГ можно судить о нарушении энергетического обмена в клетках при различных стадиях ПАГ у детей с МС.

Выводы

1. При различных стадиях ПАГ у детей с МС, по данным СМАД, определяется преимущественно систолический тип АГ, ассоциированный с повышением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы.

2. Систолический тип АГ у детей с МС предрасполагает к более быстрому формированию гипертрофии миокарда левого желудочка сердца. Об этом свидетельствуют данные о наличии статистически значимой взаимосвязи (г5 = 0,5; р<0,05) между значениями среднего САД ночью и ТМЖП в диастолу у детей с МС без ПАГ, а также данные о большей ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу (р=0,001 и р=0,004, соответственно) при стабильной стадии ПАГ у детей с МС, по сравнению с детьми без МС.

3. Фактором риска прогрессирования ПАГ является гипертриглицеридемия, т. к. у детей без МС при стабильной стадии ПАГ отмечалось более выраженное повышение уровня ТГ, чем при лабильной стадии (р=0,03). При лабильной стадии ПАГ у детей без МС имеется статистически значимая взаимосвязь средних значений ИВ САД и ИВ ДАД ночью с уровнем ТГ (г5= 0,5; р<0,05 и г5= 0,5; р<0,05, соответственно).

4. Содержание глюкозы и инсулина натощак, а также ИИР при различных стадиях ПАГ у детей как без МС, так и с МС, статистически значимых различий не имели. В то время, как концентрация С-пептида натощак у детей с МС при стабильной стадии ПАГ была выше, чем при лабильной стадии (р=0,02). Эти данные свидетельствуют о том, что повышение содержания С-пептида в крови является фактором прогрессирования ПАГ.

5. Фактором риска прогрессирования ПАГ является ГУ, поскольку у детей без МС и у детей с МС при стабильной стадии ПАГ концентрация мочевой кислоты выше, чем при лабильной стадии ПАГ (р=0,01 и р=0,04, соответственно).

6. Гиперфибриногенемия может рассматриваться как фактор риска прогрессирования ПАГ, т. к. при стабильной стадии ПАГ у детей без МС содержание фибриногена в крови выше, чем при лабильной стадии у детей без МС (р=0,03). Повышение концентрации фибриногена у детей с МС, по сравнению с детьми контрольной группы, отражает тенденцию к развитию гиперкоагуляции при МС.

7. Активность ЛДГ при лабильной и при стабильной стадиях ПАГ у детей без МС, статистически значимо превышает нормальные значения (р=0,02 и р=0,03, соответственно). Активность СДГ у обследованных детей в большинстве случав либо нормальная, либо слегка повышена, а активность а-ГФДГ была статистически значимо снижена, особенно у детей с МС. Таким образом, повышение активности ЛДГ в сочетании со снижением активности а-ГФДГ можно рассматривать как фактор риска прогрессирования ПАГ у детей с МС.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется выделение группы повышенного риска по прогрессированию ПАГ у детей и подростков, на основании наличия у них гипертриглицеридемии, ГУ, гиперфибриногенемии, повышения содержания С-пептида натощак, повышения активности ЛДГ в сочетании со сниженной активностью а-ГФДГ. Эта группа детей нуждается в более тщательном наблюдении и, возможно, в более адекватном проведении профилактических мероприятий.

2. У детей с различными стадиями ПАГ, особенно при наличии клинико-биохимических маркеров МС, при назначении гипотензивной терапии необходимо учитывать преимущественно систолический тип АГ.

3. В базисную терапию всех стадий ПАГ рекомендуется включать вегетотропные, ноотропные (с седативным компонентом) и энерготропные препараты. У детей с МС при проведении лечения необходимо учитывать наличие ГИ, ИР и характер нарушений клеточного энергообмена.