Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Факторы риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца

На правах рукописи

Халилулин Тимур Абдулнаимович

Факторы риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.00.41 - трансплантология и искусственные органы

Москва 2007

003162842

Работа выполнена в ФГУ "Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов Федерального агентства по высокотехнологичной

медицинской помощи"

Научный руководитель:

Академик РАН, РАМН

Шумаков Валерий Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Шаталов Константин Валентинович

Доктор медицинских наук профессор

Саитгареев Ринат Шакирьянович

Ведущее учреждение: Российский Научный Центр Хирургии им Б В Петровского

на заседании Диссертационного Совета Д 208 055 01 при ФГУ "НИИ Трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий" по адресу 123182 Москва, ул Щукинская, дом 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "НИИ Трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий" Автореферат разослан «_» октября 2007 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук,

профессор Шевченко Ольга Павловна

РАМН

Защита диссертации состоится «

»

2007 года в 14 часов

Актуальность исследования:

Прогресс в иммуносупрессивной терапии сыграл значительную роль в продлении жизни реципиентов с пересаженным сердцем Однако, болезнь коронарных артерий трансплантата по-прежнему является одной из основных причин смерти реципиентов сердца В сроки до одного года летальность от нее составляет 4,8%, от 1 до 3 лет - 14,8%, от 3 до 5 лет - 18,0%, свыше 5 лет - 16,2% (по данным КНЬТ 2004г) Уже в течение первого года после трансплантации сердца при ультразвуковом внутрисосудистом исследовании отмечается высокая частота обнаружения болезни коронарных артерий, достигающая 75%

Столь быстрому развитию болезни коронарных артерий могут способствовать иммунологические и неиммунологические факторы Общепринято деление на предгрансплангационные и посттрансплантационные факторы риска К первым относят возраст, пол, исходное заболевание, причину смерти мозга донора, кардиоплегический раствор, время холодовой ишемии миокарда, гистосовместимость, инфицированность донора и реципиента герпесвирусной, цитомегаловирусной инфекцией Среди посттрансплантационных факторов наиболее часто выделяют инфицированность цитомегаловирусом, вирусами гепатита В и С, кризы острого отторжения, нарушения липидного обмена, влияние иммуносупрессантов(циклоспорин, такролимус, глюкокортикоиды) и ряд других

Многочисленные исследования факторов риска показали неоднозначные результаты, требующие дальнейшего анализа Существенную проблему представляет и взаимное влияние факторов при различном сочетании Накопленный к настоящему времени объем операций трансплантации сердца и длительность выживания больных после операции позволили впервые провести это исследование в России Все выше перечисленное определило цель и задачи настоящего исследования

Цель настоящего исследования: изучить связь предтрансплантационных и посттрансплантационных факторов риска с развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца, а также их взаимное влияние

Задачи исследования:

1 Оценить связь зависимых от реципиента предтрансплантационных факторов пола, возраста, группы крови, предтрансплантационного диагноза, гистосовместимости по антигенам НЬА, инфицирования цитомегаловирусом с развитием болезни коронарных артерий

2 Выявить связь зависимых от донора предтрансплантационных факторов пола, возраста, группы крови, гистосовместимости, инфицирования цитомегаловирусом, длительности ишемии донорского сердца с развитием болезни коронарных артерий

3 Выявить связь между "классическими" факторами риска атеросклероза и развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца индексом массы тела, артериальной гипертензией, нарушением обмена липидов

4 Охарактеризовать связь выраженности острого клеточного отторжения пересаженного сердца с развитием болезни коронарных артерий трансплантата

5 Оценить роль медикаментозного лечения ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, антагонистами кальция, а также ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента в развитии болезни коронарных артерий

6 Разработать в соответствии с выявленными факторами риска алгоритм прогнозирования развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца Научная новизна исследования: Настоящая работа является первым в России клиническим многофакторным исследованием по оценке факторов риска развития болезни коронарных артерий у пациентов, перенесших трансплантацию сердца В работе с использованием современных статистических методов проведен сравнительный анализ связи большого ряда предполагаемых факторов риска с развитием васкулопатии трансплантата

Впервые проведен детальный анализ взаимных влияний факторов риска Показано существенное значение кумулятивного эффекта эпизодов острого клеточного отторжения и его связь с поражением коронарного русла Доказана взаимосвязь между инфицированием цитомегаловирусом, частотой эпизодов острого клеточного отторжения и развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца Оценена связь между клиническими вариантами течения

цитомегаловирусной инфекции, развитием БКА пересаженного сердца, острым отторжением трансплантата Показана значимость терапии статинами в предотвращении развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца и эпизодов острого клеточного отторжения Разработана прогностическая модель оценки риска формирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца Практическая значимость исследования: Проведенное исследование позволяет определить роль факторов, зависимых от донора и реципиента и способствующих развитию болезни коронарных артерий пересаженного сердца На этапе оценки донора сердца составить оптимальную пару донор - реципиент Разработаны рекомендации, позволяющие на основании учета факторов риска количественно оценить у больного индивидуальный риск развития БКА в течение 5-лет после ТС Практическое значение имеют данные о значимости терапии отдельными группами препаратов, доказана эффективность применения статинов для снижения риска развития БКА пересаженного сердца

Полученные результаты позволяют минимизировать риски развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни реципиентов сердца, снизить экономические затраты на лечение

Реализация результатов работы: Результаты работы применяются в практике отделения коронарной хирургии и трансплантации сердца ФГУ "НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий" (НИИТ и ИО) Включены в программу преподавания кафедры "Трансплантология и искусственные органы" Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ) Данные о клинической ценности факторов, способствующих, а также препятствующих развитию болезни коронарных артерий пересаженного сердца, могут быть использованы в работе кардиологических отделений региональных трансплантологических центров, ведущих наблюдения за больными до и после трансплантации сердца Апробация работы: Апробация диссертации состоялась 10 09 2007 года на заседании межотделенческой научной конференции ФГУ «НИИ Трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий» Материалы и основные положения

доложены и обсуждены на XI Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 23-26 октября 2005 г )

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 4 статьи в центральных рецензируемых журналах и глава в руководстве для врачей Объем и структура диссертации: Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, 6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего ссылки на 22 отечественных и 178 зарубежных авторов Работа изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 17 таблиц и 25 рисунками Материал и методы исследования: В анализ факторов риска вошли 62 пациента, которым была выполнена ортотопическая трансплантация сердца в ПИИТ и ИО

Показанием к трансплантации сердца явилась конечная стадия застойной сердечной недостаточности (НК ЦБ-III, ФК 3-4 по NYHA) Предтрансплантационным диагнозом у 46 пациентов явилась дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), у 16 - ишемическая кардиомиопатия (ИКМП) Донорами в 83,93% случаев были мужчины (средний возраст 29 ± 8,03 лет), в 16,07% -женщины (средний возраст 30,78 ± 8,36 лет) В 31 случае (50%) выполнялась доставка донора в НИИТ и ИО (среднее время ишемии 86,94±25,44 мин) В остальных случаях (31 пациент, 50%) выполнялся дистанционный забор донорского сердца (среднее время ишемии 172,88±57,89 мин)

Все включенные в анализ пациенты были выписаны из клиники Больные наблюдались и обследовались стационарно в НИИТ и ИО в течение первого года в 1,2,6,12 месяцы после ТС, в течение второго года 3 раза и далее ежегодно

У 32 пациентов была выявлена болезнь коронарных артерий трансплантата В 22 случаях поражение коронарного русла выявлено методом коронароангиографии (среднее время до появления первых признаков БКА составило 48,91 ± 40,87 месяцев) Остальным 10 пациентам диагноз БКА пересаженного сердца поставлен на основании патоморфологического исследования (среднее время наблюдения в этой группе пациентов составило 48,91±39,88 мес) У 30 пациентов патологии коронарного русла выявлено не было Для пациентов, наблюдаемых до настоящего

времени, конечной точкой исследования стала дата последней коронарографии У пациентов, погибших от причин, не зависящих от кардиальной патологии, отсутствие поражения коронарного русла было подтверждено данными патоморфологического исследования Средний срок наблюдения пациентов, у которых БКА пересаженного сердца не развилась, составил 58,03±43,59 мес

Лабораторные и инструментальные методы исследования: Выполняли ЭКГ в 12 OTBeflemiax(SIMENS MEGART), эхокардиографические исследования (TOSHIBA 380А), селективную коронароангиографию (аппараты «Axiom Artis» (Siemens, Германия) и «Integns 5000» (Philips, Голландия)

Концентрацию циклоспорина А определяли радиоиммунным методом с использованием наборов реактивов фирмы" DIA SORIN"

Типирование по HLA A-B-DR антигенам выполнялось до 1999 года серологическим методом комплементзависимого лимфоцитолиза, с 1999 года -молекулярно-генетическим методом Кросс-матч и предсуществуюгцие антитела - с помощью микролимфоцитотоксического комплементзависимого теста

Анализ острого клеточного отторжения проводился с помощью оценки биоптатов, полученных при эндомиокардиальной биопсии, путем пункции правой яремной вены биоптомом KING на 1,2,3,4,6 неделе, затем на 2,6,12 месяце после ТС На 2 году - в каждые 3 месяца, на 3 году - каждые 4 месяца Степень острого клеточного отторжения оценивалась по классификации международного общества трансплантации сердца и легких ISHLT(International Society of Heart and Lung Transplants) 1990 года 1АДВ, 2, ЗА, ЗВ и 4 степени

CMV-инфекцию диагностировали у доноров и реципиентов до и после ТС, определяя наличие антител к CMV - IgG и IgM класса в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа Диагностически значимым титром считался подъем титров антител к CMV - IgG и IgM класса свыше 1/160 ДНК CMV - методом ГПТТР в лейкоцитах периферической крови

При анализе факторов риска развития БКА пересаженного сердца было принято разделение на пред- и посттрансплантационные факторы риска Для всех факторов анализировались относительные риски (RR) и отношения шансов (ODDS ratio) с 95% доверительным интервалом (ДИ) С целью определения

7

оптимального уровня диагностического значения количественного параметра использовались характеристические кривые (ROC-кривые), построенные с помощью модуля Statistica Neural networks

Статистическая обработка материала: Анализ клинических данных производился с использованием программного обеспечения Microsoft Excel и Statistica 6 0 Количественные данные в группах проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка, затем проверялась гипотеза о равенстве дисперсий с помощью теста Левена, при подтверждении истинности этих двух гипотез данные анализировались с помощью параметрических методов статистики, а в обратном случае использовались их непараметрические аналоги Для проверки статистических гипотез были использованы следующие методы коэффициента корреляции Пирсона(для анализа выборок с распределением, приближенным к нормальному), непараметрические критерии — критерии Пирсона, точный критерий Фишера, критерий Манна-Уитни и коэффициент ранговой корреляции Спирмена Для анализа количественных признаков использовались критерий Манна-Уитни, t-критерий Стьюдента, F-тест Для анализа качественных признаков - критерий у2 Пирсона и точный критерий Фишера Выявление меры линейной связи между параметрами проводилось с помощью коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена

Результаты исследования:

Анализ предтрансплантационных факторов риска развития болезни коронарных артерий трансплантата.

Возраст донора. При оценке относительных рисков развития БКА выявлен рост заболеваемости в соответствии с увеличением возраста донора При оценке различных возрастных групп доноров сердца было выявлено, что риск развития болезни коронарных артерий (БКА) трансплантата в 1,73 раза выше у реципиентов с донорами старше 35 лет (RR 1,73 (95% доверительный интервал (ДИ) от 1,12, до 2,67, р<0,05) Болезнь коронарных артерий в этой группе выявлялась в среднем на 47,08±33,03мес Все пациенты с выявленной БКА имели критические стенозы в проксимальных сегментах коронарных артерий пересаженного сердца, что является

типичной локализацией поражения коронарных артерий атеросклеротического генеза У 8 из 12 пациентов с поражением коронарных артерий (возраст донора от 35 до 55 лет) диагноз был поставлен на основании коронарографического исследования У 7 пациентов отмечены стенозы 3 степени в проксимальной и средней трети ГТМЖВ, у 1 пациента стенозы 3 степени в проксимальной и средней трети ПКА Таким образом, следует полагать, что старший возраст донора, превышающий 35 лет, способствует быстрому развитию БКА пересаженного сердца, вероятно, за счет имеющихся начальных признаков атеросклероза проксимальных сегментов коронарных артерий, который прогрессирует под воздействием эффектов имуносупрессии и иммуно-воспалительного ответа Пол реципиента Риск развития БКА у реципиентов женского пола значительно выше, чем у мужчин(М1 1,65, 95% ДИ 1,05-2,59, п=9)) Все реципиенты женского пола находились в репродуктивном периоде (средний возраст женщин составил 27±10,44 года, от 16 до 44 лет, у мужчин - 38,32±11,67 лет, от 15 до 57 лет, р=0,01, по Манну-Уитни) Предполагают, что для этого возрастного периода женщин характерен более агрессивный клеточный и гуморальный иммунный ответ, чем у мужчин Семь из девяти анализируемых женщин(77,78%) переносили тяжелые эпизоды острого клеточного отторжения (ОКО) ЗА степени и выше по ISHLT (среди реципиентов-мужчин у 20 из 53 (37,74%) отмечались эпизоды ОКО ЗА и выше после ТС) У 6 женщин выявлялись эпизоды ОКО 2 степени (среди рещшиентов-мужчин у 24 из 53 (45,28%) отмечались эпизоды ОКО За и выше после ТС) Активная CMV инфекция после ТС была выявлена у 7 из 9 женщин, при этом у половины из них (4) она протекала с высокими титрами специфических антител (титры анти CMV Ig G превышали 1/450) Среди мужчин активная CMV инфекция была диагностирована у 38 из 53 (71,68%) пациентов Таким образом, женский пол реципиента стоит расценивать как возможный фактор риска развития БКА пересаженного сердца в отдаленные сроки

Длительность ишемии трансплантата Установлено, что длительная холодовая кардиоплегия трансплантата, превышающая 180 минут не оказывает влияние на возникновение БКА пересаженного сердца (рис 1)

1,0

0,0

А

(Ц о)

о. а. со £0

-0,2

О 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

Время после ТС, месяцы

Рис.1. Кумулятивная доля пациентов, не заболевших БКА, в группах с различной длительностью ишемии трансплантата (тест Гехана-Вилконсона=1,435; р=0,151).

Последнее имеет большое практическое значение, так как является обоснованием безопасности использования донорского сердца с предполагаемым длительным сроком фармако-холодовой кардиоплегии без повышения риска возникновения

БКА (Ш10,28; 95% ДИ (0,08; 1,01)).

Цитомегаловирусная инфекция до и после трансплантации сердца. Среди анализируемых доноров 35,16% были серопозитивны к СМУ. До операции 68,09% реципиентов сердца являлись серопозитивными к СМУ. Относительные риски развития БКА пересаженного сердца, рассчитанные в зависимости от инфицированное™ реципиентов и доноров до ТС оказались не значимыми(Кк 1,48; 95% ДИ(0,75; 2,93); р=0,215 и ЯК. 0,86; 95%ДИ (0,48; 1,55); р=0,609 по у2 Пирсона, соответственно). Вероятно, это объясняется тем, что ряду пациентов, инфицированным СМУ до ТС или получившим сердца от серопозитивных доноров, сразу после операции проводили профилактику противовирусными препаратами (цитотект, виролекс) (п=14). В подтверждении вышесказанного, после ОТТС в группе пациентов проходивших антивирусную профилактическую терапию, СМУ

инфекция в послеоперационном периоде отмечалась значительно реже. После ТС инфицировано CMV оказалось 7 пациентов. В группе больных не получавших профилактического лечения(п=48) инфицированными оказались 38 пациентов (у7 = 4,63, р=0,03). Это указывает на протективное влияние профилактической терапии в ранние сроки и требует, по-видимому, повторных курсов проведения профилактической терапии на протяжении 1 года после ТС, что может способствовать снижению рисков развития БКА в отдаленные сроки.

После трансплантации сердца активная CMV инфекция выявлялась в 72,58% случаев(45 пациентов). При этом у 25 инфицированных пациентов инфекция протекала в бессимптомной форме, диагностируемой по положительным результатам диагностических тестов. У 20 пациентов CMV инфекция сопровождалась клиническими проявлениями (повышение температуры тела свыше 38С, артралгии, лейкопении, тромбоцитопении, повышения уровня трансаминаз).

У больных с верифицированной CMV инфекцией достоверно чаще выявлялась БКА трансплантата по сравнению с реципиентами без CMV-инфекции

(рис.2). Q заверШенные наблюдения цензурирование наблюдения

Э

I Я

го £ ™ §

о го X с

о; ^

о ч

11 ZT Q-

го ® 9- 5

(D О О) о

5 8 ° 1

II it

i| <D £Q

IE.

c. &

TO iX О

-0,2

80 100 120 140 Время после ТС, месяцы

220

Рис. 2. Кумулятивная доля пациентов, не заболевших БКА, в группах в зависимости от наличия СМУ - инфекции после ТС (тест Гехана-Вилкоксона=2,483; р=0,013).

Риск развития БКА в группе пациентов с активной СМУ - инфекцией в 2,64 раза выше, чем у не инфицированных пациентов (Ш1 2,64, 95% ДИ (1,09, 6,41), р=0,007, Фишер) Было проанализировано более 1300 анализов определения титров антител классов ^ в и 1§ М к СМУ у 47 пациентов в сроки от 1 до 9 лет после ТС Следует отметить, что у пациентов, с бессимптомной формой течения СМУ, титры антител класса ^ в были диагностически значимы, но ниже, чем у пациентов с клиническими проявлениями У последних чаще выявлялись существенные подъемы титров АТ ^ в от 1/320 до 1/2560 Вследствие схожести участка аминокислотной последовательности в раннем антигене СМУ и В-цепях антигенов НЬА4Ж, Анти СМУ - 1§С к раннему антигену СМУ могут реагировать с В-цепями антигенов НЬЛ-БЩнесовместимыми с реципиентом) экспрессированными на эндотелии коронарных артерий сердца При этом развивается двоякий ответ организма - с одной стороны острое клеточное отторжение в ответ на реакцию с антигенами НЬА - БЯ, с другой - поражение эндотелия коронарных артерий при отложении иммунных комплексов Риски развития БКА трансплантата заметно выше в группе пациентов с клинически выраженной СМУ инфекцией (таб 1)

Таблица 1. Относительный риск(М1) и отношение шансов(0008-гаШ) развития БКА у пациентов, в зависимости от течения СМУ-инфекции по сравнению с пациентами без СМУ(п=17) __

Течение СМУ-инфекции ИВ. (95% ДИ) ОББ8 гаЦо (95% ДИ) Р, %2 Пирсона

СМУ инфекция с клиническими проявлениями(п=20) 2,98 (1,21,7,36) 7,58 (1,74, 33,08) р=0,005

Бессимптомная СМУ инфекция (п=25) 2,38 (0,94, 6) 4,14(1,05, 16,31) р=0,037

При анализе влияния гистосовместимости донора и реципиента по антигенам системы НЬА на развитие БКА полный набор антигенов НЬА А-В-ОЯ локусов был доступен у 35 пациентов

завершенные наблюдения цензурированные наблюдения

< 5

1_ о < &

СЧ о

Н1

зе £ © Б ^

(Ц ш 1 8

60 80 100 120 140 Время после ТС, месяцы

180 200 220

Рис. 3. Кумулятивная доля пациентов, не заболевших БКА, в группах, совместимых по 1 или 2 антигенам по сравнению с группой пациентов, несовместимых ни по одному антигену локусов НЬА А-В—БИ, в зависимости от времени наблюдения.

Совместимость по 1-2 антигенам системы НЬА А-В-ОК сочеталась с меньшей частотой заболеваемости БКА пересаженного сердца (тест Гехана-Вилкоксона=2,682; р=0,007) (рис.3). При анализе совместимости только по АГ НЬА А-В значимых различий не обнаружено, по-видимому, особенно важна совместимость по антигенам НЬА-011. У пациентов, несовместимых ни по одному антигену НЬА локуса ЭИ. (2ММ) и инфицированных СМУ, заметно чаще выявлялась БКА пересаженного сердца. При этом у всех пациентов в первые 3 года после ТС отмечались повышенные титры специфических АТ 1§ в к СМУ (у 33,33% пациентов до 1/160, у 66,67% пациентов - в свыше 1/320), которые могут непосредственно взаимодействовать с антигенами НЬЛ-БК и приводить к повреждению эндотелия сосудистой стенки.

Ряд других анализируемых предтрансплантадионных факторов не сказывался на развитии БКА, относительные риски и шансы развития болезни коронарных артерий трансплантата оказались несущественными (табл. 2).

Таблица 2. Относительный риск и отношения шансов развития Б К А в зависимости от ряда факторов.___

Фактор риска RR(95% ДИ) ODDS ratio(95% ДИ) Р

Несоответствие по групповым антигенам ABO 1,13 (0,67, 1,9) 1,29 (0,41, 4,05) 0,67

ИКМПдоТС 0,66 (0,33,1,3) 0,46 (0,14, 1,48) 0,19

Возраст реципиента > 20 1,43(0,57, 3,62) 1,93(0,42, 8,9) 0,47

>25 лет 0,96(0,55,1,66) 0,91(0,28, 2,92) 0,87

> 30 лет 0,7(0,44,1,11) 0,44(0,35, 1,32) 0,14

> 35 лет 0,76(0,47,1,22) 0,55(0,19, 1,57) 0,26

> 40 лет 1,14(0,71, 1,84) 1,32(0,48, 3,62) 0,58

Женский пол донора | 1,13 (0,59, 2,15) 1,3 (0,31,5,38) 0,72

Таким образом, среди предтрансплантационных факторов весомую роль играют иммунологические факторы, приводящие к быстрому формированию БКА Особое внимание следует уделять гистосовместимости пациента и донора У клинически стабильных реципиентов статуса 2 по UNOS целесообразно выполнять подбор пары донор — реципиент, с учетом совместимости по антигенам HLA А-В-DR, уделяя особое внимание совместимости в локусе DR Существенным является профилактическое лечение CMV у пациентов после ТС, требующее проведения как минимум двух курсов на протяжении первого года после ТС Существенная роль в формировании БКА отводится возрасту донора. Женский пол реципиента стоит рассматривать как вероятный фактор риска развития БКА Посттрансплантационные факторы риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

Индекс массы тела. Иммуносупрессивная терапия в послеоперационном периоде приводит к снижению продукции печенью аполипопротеина В, редукции активности липопротеиновой липазы и увеличению ИМГ После ТС у 74,36% анализируемых пациентов ИМТ повысился в среднем на 2,48±2,52 ед (от 0,25 до 9,34 ед) На прежнем уровне ИМТ остался у 15,38% пациентов, снизился по сравнению с исходным до операции у 10,26% пациентов(от 0,72 до Юед) Большинство пациентов набирало максимальную массу тела в период от 1 до 3 лет

после ТС Повышенный индекс массы тела после ТС, превышающий 26, отмечался у 11 (19,64%) пациентов Тем не менее, это не сказывалось на развитии БКА (RR 0,65, 95%ДИ(0,29, 1,48), р=0,253) Также не было отмечено связи между высокими показателями ИМТ и артериальной гипертензией(р=0,735 для точного критерия Фишера)

Артериальная гипертензия диагностирована у 36 пациентов после ТС Повышенные цифры артериального давления у пациентов регистрировались на разных сроках после ТС, в среднем на 9,14±5,50 месяцев после трансплантации Относительные риски развития БКА существенно возрастают на поздних сроках после трансплантации Спустя 24 месяца после ТС риск развития БКА в 3,2 выше у пациентов с артериальной гипертензией по отношению к пациентами без таковой(ТЕЖ 3,2, 95% ДИ(1,12, 9,18), р=0,0098 по Фишер)

Нарушения обмена липидов. Вследствие приема иммуносупрессивной терапии показатели обмена липидов значительно изменены у пациентов после ТС Тем менее, достоверных различий в уровнях холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов в группах с выявленной БКА и у пациентов без поражения коронарных артерий отмечено не было Относительные риски превышения рекомендованных норм показателей обмена липидов были не значимы (табл 3)

Таблица 3. Относительный риск (КК) развития БКА у пациентов с превышением пороговых значений показателей обмена липидов по отношению к нормальным._

RR (95% доверительный интервал)

Общий холестерин > 5 ммоль/л по отношению к пациентам с холестерином < 5 ммоль/л ЛПНП>3 ммоль/л по отношению к пациентам с ЛПНП<3 ммоль/л ЛПВП < 1 ммоль/л по отношению к ЛПВП > 1 ммоль/л ТГ > 1,7 ммоль/л по отношению к ТГ < 1,7 ммоль/л

БКА 0,76 (0,46, 1,27) 0,81 (0,47, 1,41) 1,44 (0,85,2,45) 1,41 (0,83, 2,4)

Примечание для всех групп р>0,05 (по %2 Пирсона)

Допустимо предположить что, одной из причин этого может быть позитивный эффект приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, имеющих комбинированный механизм действия

Острое клеточное отторжение (ОКО) ЗА по КНЬТ было выявлено у 25 (40,3%) анализируемых пациентов, ЗВ - у 5 (8,1%), 4 степени - у 2 (3,2%) пациентов Два и более эпизодов острого клеточного отторжения ЗА и выше по КНЬТ были выявлены у 12 из 27 пациентов, у которых регистрировались тяжелые эпизоды ОКО

Эпизоды острого клеточного отторжения ЗА и выше по КНЬТ оказывают достоверное влияние на развитие БКА пересаженного сердца Риск развития БКА в группе пациентов, переносивших тяжелые эпизоды ОКО в 1,89 раза выше по отношению к пациентами без тяжелых эпизодов ОКО (Ы1 1,89, 95% ДИ (1,15, 3,1), р=0,009, х2 Пирсона) Следует отметить значимость эпизодов острого клеточного отторжения 2 степени по КНЬТ, которые регистрировались у 20 (62,5%) в группе с выявленной в последствие БКА При этом в группе реципиентов без признаков БКА эпизоды ОКО 2 степени регистрировались лишь у 10 (33,3%) пациентов Отмечено, что риски развития БКА возрастают на более поздних сроках наблюдения, что может быть обусловлено кумулятивным эффектом эпизодов острого клеточного отторжения С целью выявления совокупного влияния эпизодов ОКО использована модифицированная шкала КНЬТ, согласно которой 1А степени по ШНЬТ соответствует 1балл, 1В степени-2 балла, 2 степени-3 балла, ЗА-4 балла, ЗВ степени-5 баллов и 4 степени — 6 баллов Для каждого пациента рассчитан индекс ТЯ8(отношение суммы баллов по модифицированной шкале к общему числу эндомиокардиальных биопсий у данного пациента), а также вТЛЗ - отношение суммы балов по модифицированной шкале острого клеточного отторжения (ЗА и выше по КНЬТ) к общему числу эндомиокардиальных биопсий у данного пациента Значения индексов ТЯБ и бТИЗ достоверно различаются в группах реципиентов с верифицированной БКА и без таковой (табл 4)

Таблица 4. Средние значения ТИ8 и «ТЫ8 в зависимости от наличия или

Кумулятивный индекс эпизодов ОКО БКА «+» (п=32) БКА «-» (п=30) Межгрупповые различия (р, по Манну-Уитни)

ТИБ 1,39±0,46 1,15±0,42 0,029

эТЯБ 0,31±0,47 0,12±0,25 0,033

Значение индекса ТКЯ, отражающего суммарный эффект кризов ОКО, превышающее 1,25 достоверно ассоциировалось с возрастающей частотой развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца, на всем протяжении периода наблюдения (рис.4).

о завершенные наблюдения цензурированные наблюдения

1,0

£

Ф

5

э

ш

С о

0) 0)

и о

Е ю

(О СО

о; о:

»- I-

60 80 100 120 140 160 180 200 220 Время после ТС, месяцы

Рис. 4. Кумулятивная доля пациентов, не заболевших БКА, в группах в зависимости от значения ТЯЗ (тест Гехана-Вилкоксона=2,062; р=0,039).

Таким образом, индекс ТЯБ, отражающий суммарный эффект кризов острого отторжения, зафиксированный в течении всего периода наблюдения пациента, может являться предиктором развития поражения коронарных артерий трансплантата у пациентов, как в ранние, так и в отдаленные сроки. Отмечена связь между экспрессией антигенов НЬА-ОЯ, СМУ-инфекцией и острым отторжением. Антитела к СМУ ^ О к раннему антигену СМУ могут реагировать с

17

антигенами НЬА-ЕЖ. Результатом этого является отложение иммунных комплексов и поражение клеток эндотелия капилляров. Выявлено, что у реципиентов не совместимых с донором сердца ни по одному антигену системы НЬА локуса ГЖ(2ММ) и перенесших СМУ-инфекцию после операции, индекс ТЯБ достоверно превышал показатели пациентов, имеющих совпадение хотя бы по 1 антигену системы НЬА локуса ПК (табл.5).

Таблица 5. Средние значения индексов ТИ8 в зависимости от совместимости по антигенам НЬА БИ пары донор-реципиент у реципиентов с СМУ инфекцией._

Индекс Совместимы по одному АГ НЬА-011(п=7) Несовместимы ни по одному АГ НЬА-ОЩп=23) Межгрупповые различия (р, по Манну-Уитни)

ТИБ 0,96±0,54 1,55±0,53 р=0,04

Немаловажную роль в увеличение частоты эпизодов ОКО вносит молодой возраст реципиента, что, по-видимому, обусловлено, более выраженными иммунными процессами в этот период (рис. 5)

Возраст реципиента, годы, п=62

Рис. 5. Линейная связь индекса ТЯ8 и возраста реципиента. Коэффициент корреляции -0,304; р = 0,016.

Стоит отметить, что у ряда пациентов в возрасте до 35 лет значения индекса TRS лежат в зоне, превышающей 1,25 (превышение индекса TRS свыше 1,25 достоверно повышает шансы развития БКА пересаженного сердца)

Медикаментозное лечение после ТС. Терапия, направленная на коррекцию индуцированной артериальной гипертензии и нарушений обмена липидов, проводилась ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ и их комбинациями

В группе из 35 пациентов проводилась терапия ингибиторами АПФ, которые были представлены препаратами энап в дозе от 5 мг до 20 мг/сутки, капотен от 12,5 мг до 75 мг/сутки, моноприл от 5 мг до 10 мг/сутки Среднее время наблюдения в группе составило 59,06±47,26 мес Прием ингибиторов АПФ у исследуемой группы пациентов не приводил к достоверному снижению рисков развития БКА как в ранние, так и в отдаленные сроки(Ы10,68, 95% ДИ (0,41,1,14), р=0,15 х2 Пирсона) В группе из 25 человек проводилась терапия антагонистами кальция (среднее время наблюдения в группе составило 59,24±39,24 мес), которая была представлена нифедипином (коринфар, кордафлекс, кордафен) в дозах от 10 мг до 40 мг/сутки Проведенный анализ относительных рисков развития БКА у пациентов получавших терапию антагонистами кальция в зависимости от времени после ТС достоверной связи не выявил (RR 1,25, 95% ДИ(0,73,2,13), р=0,413 Пирсона)

В группе из 20 пациентов проводилась терапия статинами(среднее время наблюдения в группе составило 57,45±38,36 мес) Применялись следующие препараты симвастатин (зокор) в дозе от 10 до 20мг/сутки, липостат в дозе от 10 мг до 20 мг/сутки В группе пациентов, принимавших статины, достоверно реже выявлялась болезнь коронарных артерий трансплантата (RR=0,3 (95% ДИ 0,12, 0,74), ODDS ratio=0,12 (95% ДИ 0,03, 0,44), р=0,001 f Пирсона) Заболеваемость БКА достоверно ниже в группе пациентов, получавших терапию статинами(рис 6)

о завершенные наблюдения цензурированные наблюдения

О 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Время после ТС, месяцы

Рис.6. Кумулятивная доля пациентов, не заболевших БКА, в группах с лечением статинами по отношению к группе без лечения статинами в зависимости от времени после ТС, тест Гехана-Вилкоксона=2,186; р=0,029.

Одним из механизмов действия статинов, позволяющий добиться снижения заболеваемости БКА пересаженного сердца, может являться влияние на развитие клеточного отторжения. Было отмечено, что у пациентов, принимавших статины, тяжелые эпизоды острого клеточного отторжения с гемодинамическим компромиссом возникали достоверно реже (р=0,04, точный критерий Фишера). Только у четырех пациентов, получавших статины, были отмечены тяжелые эпизоды ОКО (по одному эпизоду у каждого пациента). Аналогичной связи с развитием острого клеточного отторжения при проведении терапии препаратами группы антагонисты кальция отмечено не было(р=0,77)

Вероятно, это связано с механизмами иммуносупрессивного влияния статинов, выражающиеся в подавлении функции натуральных киллеров, снижения уровней провоспалительных цитокинов(11_-6, ТМЬ-а), приводя к улучшению коронарной вазомоторной функции. Противовоспалительный эффект статинов также связан со снижение уровня С-реактивного белка. Кроме того, статины

действуют как прямые ингибиторы индукции МНС-II, тормозящие опосредованную Т-клеточную активацию Таким образом, вполне вероятно, что прием статинов сопровождается выраженными иммуномодуляторными и противоспалительными эффектами, способствующие уменьшению частоты эпизодов ОКО

У большинства пациентов болезнь развивалась достаточно быстро, и столь же быстро прогрессировала В особой форме поражения коронарных артерий, которой без сомнения, является болезнь коронарных артерий пересаженного сердца, преобладают иммунологические механизмы действия, приводящие к столь быстрому прогрессированию этой патологии По всей вероятности, классические факторы могут играть собственную роль в развитии коронарной патологии у больных с пересаженным сердцем, в частности, индуцированная артериальная гипертензия, однако их действие проявляется в отдаленные сроки после ТС и в большинстве случаев не является основополагающими на фоне агрессивного воздействия иммуно-воспалительного ответа.

Прогноз развития болезни коронарных артерий в течение первых 5 лет после трансплантации сердца. Более половины пациентов (62,5%), у которых была выявлена БКА пересаженного сердца, заболевают в первые 5 лет после ТС Очевидно, что БКА трансплантата является многофакторной патологией, ее развитие определяется сочетанием и взаимным влиянием различных факторов, имеющих место у каждого отдельного пациента

Наиболее существенные относительные риски развития БКА характерны для пациентов, получивших трансплантат от доноров старше 35 лет, перенесших тяжелые эпизоды ОКО, имеющих активную цитомегаловнрусную инфекцию в послеоперационном периоде и признаки артериальной гипертензии на отдаленных сроках наблюдения Наименьшими относительными рисками обладают пациенты, совместимые с донором как минимум по 1-2 антигенам HLA локусов A-B-DR, а также получавшие терапию статинами(рис 7)

ЯЯ, 95% доверительный интервал

Возраст донора >35 лет Женский пол донора Женский пол реципиента Несовпадение по группе крови АктивнаяСМУ после операции

Совместимость пары донор-реципиент по 1-2 антигенам локусов Н1А А-В-ОИ

Артериальная гипертензия на отдаленных сроках(свыше 24 месяцев)

Терапия статинами в послеоперационный период

Тяжелые эпизоды ОКО

1 2 3 4 5 6

Рис.7 Относительные риски развития БКА, 95% доверительный интервал.

Для оценки изучаемых факторов риска построена регрессионная модель Кокса (табл.6). Наилучшим образом возникновение БКА у пациентов после ТС предсказывала модель, содержащая следующие факторы.

Таблица 6.Факторы, влияющие на развитие БКА трансплантата (регрессионная модель Кокса)______

Фактор риска 1Ш(95%ДИ) ()1)Г)8 гаИо(95%ДИ) Ве1а в1апс]агс1 Р

Возраст донора старше 35 лет 1,73(1,12; 2,67) 3,9(1,09; 13,93) 0,054 0,024 0,026

Эпизоды ОКО За и выше по 18Н1Л(гяжелые) 1,89 (1,15; 3,1) 4,02(1,37; 11,76) 0,026 0,011 0,039

СМУ реципиента после ТС 2,64(1,09; 6,41) 5,35(1,5; 19,1) 0,188 0,054 0,008

Учитывая общую массу параметров, играющих роль в развитии БКА, для построения прогностической модели были выбраны наиболее существенные и значимые факторы риска, действующие на протяжении всего срока наблюдения. Критическим уровнем вероятности развития БКА принималось значение более 50%(рис. 8).

Предиктивная модель основана на оценке наличия (1) или отсутствия (0) факторов в восьми возможных категориях риска (табл.7).

Рис.8. Вероятность развития БКА трансплантата у пациентов различных категорий риска.

1,00-------- - —------

0,90 - —

0,80 0,70

¡0 0,60

| 0,50

И 0,40 ш

0,30 0,20 0,10

0,00 ....

1 2 3 4 6 6 7 8

Категории риска

Категория риска 1 2 3 4 5 6 7 8

Возраст донора старше 35 лет 0 0 1 0 1 0 1 1

СМУ реципиента после операции 0 0 0 1 1 1 0 1

Наличие эпизодов ОКО

За и выше(тяжелые) 0 1 0 0 0 1 1 1

Табл. 7. Категории риска развития болезни коронарных артерий у реципиентов сердца

Модель позволяет классифицировать любого пациента по одной из 8 категорий в зависимости от наличия факторов риска. Следует отметить возрастающую вероятность развития БКА с ростом числа действующих факторов риска. Минимальной вероятностью развития БКА трансплантата обладают пациенты, у которых отсутствуют все три факторов риска, а максимальной вероятностью обладают пациенты при наличии их сочетания.

Выводы:

1 Среди предтрансплантационных факторов, зависимых от реципиента, с высоким риском развития болезни коронарных артерий трансплантата связана несовместимость ни по одному из антигенов НЬА локусов А-В-БЫ У пациентов с клинически манифестирующей цитомегаловирусной инфекцией после ТС имеются более высокие шансы развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца по сравнению с группой пациентов асимптомного течения Несовпадение по группе крови донора и реципиента не имело существенного значения в развитии БКА

2 Среди предтрансплантационных факторов риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца, зависимых от донора, значимым является возраст донора, превышающий 35 лет Длительность ишемии трансплантата не оказывала влияния на развитие БКА пересаженного сердца

3 Из факторов риска развития атеросклероза наибольшую роль играет посттрансплантационная артериальная гипертензия, влияние которой на развитие болезни коронарных артерий пересаженного сердца проявляется преимущественно в отдаленные сроки после ТС Нарушения обмена липидов, а также повышенный индекс массы тела реципиента не играют значимой роли в формировании болезни коронарных артерий пересаженного сердца

4 Значения индексов "ГОБ и эТЯЗ, определяющих суммарный эффект эпизодов острого клеточного отторжения, позволяют прогнозировать риски развития БКА Более высокие показатели ТИБ отмечались у реципиентов молодого возраста, а также у пациентов с клинически манифестирующей цитомегаловирусной инфекцией

5 Посттрансплантационная терапия препаратами группы статины сопровождается достоверным снижением рисков развития БКА после ТС

6 Разработанная модель, в основе которой положен анализ факторов риска, позволяет прогнозировать вероятность развития болезни коронарных артерий у реципиентов в ближайшие 5 лет после ТС

Практические рекомендации:

1 Для профилактики развития БКА рекомендуется подбор пары донор-реципиент с учетом совместимости по антигенам системы HLA

2 Рекомендуется тщательная оценка доноров сердца старше 35 лет с использованием коронароангиографии для исключения поражения коронарного русла

3 Профилактическое лечение противовирусными препаратами, направленное на снижение частоты заболеваемости CMV, должно проводиться у всех пациентов после операции, независимо от серотипа донора и реципиента Рекомендуется применение двух последовательных курсов антивирусной терапии в раннем послеоперационном периоде и в течение первого года после ТС

4 Оценка значения индекса TRS, отражающего кумулятивный эффект эпизодов острого клеточного отторжения, позволяет прогнозировать развитие БКА пересаженного сердца у большинства пациентов превышение значения индекса TRS 1,25 существенно повышает шансы развития БКА пересаженного сердца

5 Пациентам после ТС с целью снижения риска развития БКА показана терапия препаратами группы статины

6 Оценку вероятности развития БКА пересаженного сердца в ближайшие 5 лет после ТС рекомендовано осуществлять при помощи разработанной прогностической модели, отражающей индивидуальный риск у каждого пациента

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Войлокова Р Я, Хоробрых В В, Халилулин Т.А Цитомегаловирусная инфекция Трансплантация сердца Руководство для врачей / Под ред Шумаков В И -М 2006, с 335-348

2 Халилулин Т.А , Войлокова Р Я, Хоробрых В В , Загидуллин Т Р , Шумаков В И Роль CMV инфицирования пары донор - реципиент и антивирусной профилактики CMV в развитии БКА пересаженного сердца Вестник трансплантологии и искусственных органов 4, 2007, с 8-13

3 Войлокова Р Я, Хоробрых В В , Воронкова О И, Кейян А В , Вакуев И А, Желткова Е А, Павлов А Б , Горбунов В В , Коренева И Н, Чумак О Б , Демкин В В , Филимонов В А, Карганова JIА, Калугина Т Б , Халилулин Т.А. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции и ее лечение у больных сердечно-сосудистой патологией Вестник трансплантологии и искусственных органов 2, 2005, с 21-25

4 Халилулин Т.А., Кормер А Я, Казаков Э Н, Войлокова Р Я Пред- и посттрансплантационные предикторы болезни коронарных артерий трансплантата Вестник трансплантологии и искусственных органов 3, 2007, с 45-60

5 Ермакова JIП, Сускова В С , Шумаков Д В , Толпекин В Е, Мелемука И В , Кормер А Я, Завгородний В Н, Галактионова И А, Халилулин Т.А Влияние превентивной баллонной контрпульсации на развитие СВР и противоинфекционный потенциал у кардиохирургических больных XI Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов, Москва, НЦССХ - 23-26 октября 2005 года

6 Шемакин С Ю, Халилулин Т.А., Кормер А Я , Шумаков В И Суммарный эффект эпизодов острого клеточного отторжения в развитии болезни коронарных артерий пересаженного сердца Вестник трансплантологии и искусственных органов 4, 2007, с 3-7

Список основных сокращений и условных обозначений

БКА - болезнь коронарных артерий пересаженного сердца

ДИ - доверительный интервал

ДКМП — дилатационная кардиомиопатия

иАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИКМП - ишемическая кардиомиопатия

ИМТ — индекс массы тела

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы - ингибиторы З-гидрокси-З-метил-

глутарил - кофермента А-редуктазы НИИТ и ИО - НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий ОКО — острое клеточное отторжение ТГ- триглицериды

ЭМБ - эндомиокардиальная биопсия CMV - цитомегаловирус

ISHLT - International Society of Heart and Lung Transplantation OR - ODDS ratio, отношение шансов MM - mismatch, не совпадение RR - Relative nsk, относительный риск

Прогресс в иммуносупрессивной терапии сыгран значительную роль в продлении жизни реципиентов с пересаженным сердцем [10]. Однако, болезнь коронарных артерий трансплантата, по-прежнему является одной из основных причин смерти реципиентов сердца. В сроки до одного года летальность от нее составляет 4,8%, от 1 до 3 лет - 14,8%, от 3 до 5 лет -18,0%, свыше 5 лет - 16,2% (по данным ISHLT 2004г). Уже в течение первого года после трансплантации сердца при ультразвуковом внутрисосудистом исследовании отмечается высокая частота обнаружения болезни коронарных артерий, достигающая 75% [134].

Столь быстрому развитию болезни коронарных артерий могут способствовать иммунологические и неиммунологические факторы. Общепринято деление на предгрансплантационные и посттрансплантационные факторы риска. К первым относят возраст, пол, исходное заболевание, причину смерти мозга донора, кардиоплегический раствор, время холодовой ишемии миокарда, гистосовместимость, инфицированность донора и реципиента герпесвирусной, цитомегаловирусной инфекцией. Среди посттрансплантационных факторов наиболее часто выделяют инфицированность цитомегаловирусом, вирусами гепатита В и С, кризы острого отторжения, нарушения липидного обмена, влияние иммуносупрессантов (циклоспорин, такролимус, глюкокортикоиды) и ряд других.

Многочисленные исследования факторов риска показали неоднозначные результаты, требующие дальнейшего анализа. Существенную проблему представляет и взаимное влияние факторов при их различном сочетании. Накопленный к настоящему времени объем операций по трансплантации сердца и длительность выживания больных после операции, позволили впервые провести это исследование в России.

Все вышеперечисленное определило цель настоящего исследования:

Изучить связь предтрансплантационных и посттрансплантационных факторов риска с развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца, а также их взаимное влияние.

Задачи исследования:

1. Оценить связь зависимых от реципиента предтрансплантационных факторов: пола, возраста, группы крови, предтрансплантационного диагноза, гистосовместимости по антигенам HLA, инфицирования цитомегаловирусом с развитием болезни коронарных артерий.

2. Выявить связь зависимых от донора предтрансплантационных факторов: пола, возраста, группы крови, гистосовместимости, инфицирования цитомегаловирусом, длительности ишемии донорского сердца с развитием болезни коронарных артерий.

3. Выявить связь между "классическими" факторами риска атеросклероза и развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца: индексом массы тела, артериальной гипертензией, нарушением обмена липидов.

4. Охарактеризовать связь выраженности острого клеточного отторжения пересаженного сердца с развитием болезни коронарных артерий трансплантата.

5. Оценить роль медикаментозного лечения ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, антагонистами кальция, а также ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента в развитии болезни коронарных артерий.

6. Разработать в соответствии с выявленными факторами риска алгоритм прогнозирования развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

Научная новизна исследования:

Настоящая работа, является первым в России клиническим многофакторным исследованием по оценке факторов риска развития болезни коронарных артерий у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. В работе с использованием современных статистических методов проведен сравнительный анализ связи большого ряда предполагаемых факторов риска с развитием васкулопатии трансплантата.

Впервые проведен детальный анализ взаимных влияний факторов риска. Показано существенное значение кумулятивного эффекта эпизодов острого клеточного отторжения и его связь с поражением коронарного русла. Доказана взаимосвязь между инфицированием цитомегаловирусом, частотой эпизодов острого клеточного отторжения и развитием болезни коронарных артерий пересаженного сердца. Оценена связь между клиническими вариантами течения цитомегаловирусной инфекции, развитием БКА пересаженного сердца, острым отторжением трансплантата. Показана значимость терапии статинами в предотвращении развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца и эпизодов острого клеточного отторжения.

Разработана прогностическая модель оценки риска формирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

Практическая значимость:

Проведенное исследование позволяет определить роль факторов, зависимых от донора и реципиента и способствующих развитию болезни коронарных артерий пересаженного сердца. На этапе оценки донора сердца составить оптимальную пару донор — реципиент. Разработаны рекомендации, позволяющие на основании учета факторов риска количественно оценить у больного индивидуальный риск развития БКА в течение 5-лет после ТС. Практическое значение имеют данные о значимости терапии отдельными группами препаратов, доказана эффективность применения статинов для снижения риска развития БКА пересаженного сердца.

Полученные результаты позволяют минимизировать риски развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни реципиентов сердца, снизить экономические затраты на лечение.

Реализация результатов работы: Результаты работы применяются в практике отделения коронарной хирургии и трансплантации сердца ФГУ "РЖИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий" (НИИТ и ИО). Включены в программу преподавания кафедры "Трансплантология и искусственные органы" Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ). Данные о клинической ценности факторов,, способствующих, а также препятствующих развитию болезни коронарных артерий пересаженного сердца, могут быть использованы в работе кардиологических отделений региональных трансплантологических центров, ведущих наблюдения за больными до и после трансплантации сердца.

Выводы:

1. Среди предтрансплантационных факторов, зависимых от реципиента, с высоким риском развития болезни коронарных артерий трансплантата связана несовместимость ни по одному из антигенов HLA локусов A-B-DR. У пациентов с клинически манифестирующей цитомегаловирусной инфекцией после ТС имеются более высокие шансы развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца по сравнению с группой пациентов асимптомного течения. Несовпадение по группе крови донора и реципиента не имело существенного значения в развитии БКА.

2. Среди предтрансплантационных факторов риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца, зависимых от донора, значимым является возраст донора, превышающий 35 лет. Длительность ишемии трансплантата не оказывала влияния на развитие БКА пересаженного сердца.

3. Из факторов риска развития атеросклероза наибольшую роль играет посттрансплантационная артериальная гипертензия, влияние которой на развитие болезни коронарных артерий пересаженного сердца проявляется преимущественно в отдаленные сроки после ТС. Нарушения обмена липидов, а также повышенный индекс массы тела реципиента не играют значимой роли в формировании болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

4. Значения индексов TRS и sTRS, определяющих суммарный эффект эпизодов острого клеточного отторжения, позволяют прогнозировать риски развития БКА. Более высокие показатели TRS отмечались у реципиентов молодого возраста, а также у пациентов с клинически манифестирующей цитомегаловирусной инфекцией.

5. Посттрансплантационная терапия препаратами группы статины сопровождается достоверным снижением рисков развития БКА после ТС.

6. Разработанная модель, в основе которой положен анализ факторов риска, позволяет прогнозировать вероятность развития болезни коронарных артерий у реципиентов в ближайшие 5 лет после ТС.

Практические рекомендации:

1. Для профилактики развития БКА рекомендуется подбор пары донор-реципиент с учетом совместимости по антигенам системы HLA.

2. Рекомендуется тщательная оценка доноров сердца старше 35 лет с использованием коронароангиографии для исключения поражения коронарного русла.

3. Профилактическое лечение противовирусными препаратами, направленное на снижение частоты заболеваемости CMV, должно проводиться у всех пациентов после операции, независимо от серотипа донора и реципиента Рекомендуется применение двух последовательных курсов антивирусной терапии: в раннем послеоперационном периоде и в течение первого года после ТС.

4. Оценка значения индекса TRS, отражающего кумулятивный эффект эпизодов острого клеточного отторжения, позволяет прогнозировать развитие БКА пересаженного сердца у большинства пациентов: превышение значения индекса TRS 1,25 существенно повышает шансы развития БКА пересаженного сердца.

5. Пациентам после ТС с целью снижения риска развития БКА показана терапия препаратами группы статины.

6. Оценку вероятности развития БКА пересаженного сердца в ближайшие 5 лет после ТС рекомендовано осуществлять при помощи разработанной прогностической модели, отражающей индивидуальный риск у каждого пациента