Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Факторы риска кровотечений при синдроме острого повреждения желудка у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом

На правах рукописи 005011^"

Золотовская Наталья Борисовна

ФАКТОРЫ РИСКА КРОВОТЕЧЕНИЙ ПРИ СИНДРОМЕ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЖЕЛУДКА У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ НЕКРОТИЗИРУЮЩИМ ПАНКРЕАТИТОМ

14.01.20 - Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 МАР 2012

Екатеринбург - 2012

005011095

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Лейдерман Илья Наумович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кон Екатерина Михайловна

доктор медицинских наук Плоткин Леонард Львович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится « 28 » марта 2012 года в 10 час на заседании совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.01, созданном при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 620028 г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России (620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17), а с авторефератом на сайте ВАК: уак 2.её.gov.ru.

Автореферат разослан «_» февраля 2012 года.

Ученый секретарь по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор ( (/ В.А. Руднов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Острый некротизирующий панкреатит (ОНП) может осложняться развитием комплекса патологических синдромов (В.А. Руднов, A.C. Зубарев, 2005). В том числе, дисфункцией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которая при ОНП обусловлена тесными анатомическими и функциональными связями поджелудочной железы с органами брюшной полости (А.П.Михайлов, 2004). В контексте синдрома кишечной недостаточности рассматривается синдром острого повреждения желудка (СОПЖ), включающий повреждение целостности слизистой оболочки, нарушение моторики, отек слизистой (Б.Р. Гельфанд,"

2004). Серьезной проблемой при этом является кровотечение (В.А. Кубышкин, 2004).

Острое стрессовое кровотечение при ОНП - грозное и недостаточно изученное осложнение (И.Е. Верхулецкий, Ю.Г. Луценко, 2008). Опасность геморрагических осложнений у пациентов с ОНП велика из-за склонности к гипокоагуляции и тромбоцитопении (Н.А.Кузнецов, Г.В. Родоман, Т.Н. Шалаева, 2008). В свою очередь развитие кровотечений, осложняющих стресс-повреждения ЖКТ, играют важную роль в определении прогноза течения и исходов критического состояния (N. Stollman, D.C. Metz,

2005). При некротизирующем панкреатите с СОПЖ, осложненным значимым кровотечением, развивается «синдром взаимного отягощения», а результаты консервативного и хирургического лечения острых стрессовых кровотечений остаются неудовлетворительными (А.П.Михайлов, 2004). Чему способствует поздняя диагностика кровотечений из-за недостатка специфических клинических признаков, тяжести основного заболевания (J1.A. Бокерия, 2004).

Также отсутствуют систематизированные данные о частоте выявления, сроках возникновения острых эрозий и язв (ОЭиЯ), факторах риска, частоте развития осложнений ОЭиЯ у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом (В.И. Филин, АЛ.Костюченко, 2000). Не определены категории больных ОНП с различными рисками желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), при том, что профилактика должна носить дифференцированный характер (R.G. Martindale, 2005).

Таким образом, определение критического периода, выявление факторов риска острых стрессовых гастроинтестинальных кровотечений при ОНП с целью создания действенной и простой системы прогноза для своевременной и эффективной диагностики, профилактики и лечения данного осложнения представляется актуальным.

Цель исследования - разработать метод прогнозирования острых стрессовых гастроинтестинальных кровотечений на основании анализа клинико-лабораторных показателей и определения факторов риска большей повреждающей значимости у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологию кровотечений при СОПЖ у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом.

2. Выявить факторы риска большей повреждающей значимости при СОПЖ с кровотечением у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом.

3. Определить возможные факторы риска кровотечений при СОПЖ у пациентов с ОНП в зависимости от сроков развития данного осложнения.

4. Установить рутинные лабораторные и клинические показатели, прогнозирующие риск острых стрессовых гастроинтестинальных кровотечений при ОНП.

5. Исследовать динамику лабораторных показателей, характеризующих состояние иммунитета у пациентов с ОНП в зависимости от факта развития кровотечения.

6. Дать сравнительную оценку эффективности проводимой медикаментозной профилактики острых стрессовых кровотечений.

Научная новизна работы:

1. Впервые определены факторы риска большей повреждающей значимости для стрессовых кровотечений при ОНП: общий белок сыворотки крови исходно < бЗг/л, абсолютное количество лимфоцитов <1601 клеток в 1 мкл, балл по шкале APACHE II > 13, шок, ОДН (p02/Fi02 < 240), энтеральное питание, начатое с 5-х

суток заболевания и позже, коагулопатия, балл по шкале SOFA > 9, неотложное оперативное вмешательство.

2. Впервые выявлено, что риск развития кровотечения при ОНП определяет совокупность рутинных клинико-лабораторных признаков: балл тяжести состояния пациентов по шкале APACHE II, срок начала энтерального питания, исходный уровень общего белка сыворотки крови, наличие шокового синдрома.

3. Установлено, что на 3-е и 5-е сутки заболевания ОНП с СОПЖ, осложненным кровотечением отмечается достоверно более низкий уровень относительного количества моноцитов, экспрессирующих маркер HLA-DR, достоверно более высокий уровень апоптоза лимфоцитов; и также на 3-е сутки - достоверно выше уровень JgE. -

4. Впервые обосновано преимущество применения ИПП перед Н2-блокаторами именно у наиболее тяжелой категории пациентов с ОНП, балл тяжести которых по шкале APACHE II >13, причем в максимально ранние сроки.

Практическая значимость. Разработанный метод прогнозирования острых стрессовых кровотечений у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом на основании выделенных факторов риска большей повреждающей значимости позволяет своевременно провести диагностику и начать лечение данного осложнения.

Также продемонстрирована необходимость

профилактического назначения ингибиторов протонной помпы (омепразола, пантопразола) именно более тяжелой категории пациентов ОНП (с баллом тяжести по шкале APACHE II > 13), причем в максимально ранние сроки.

Наличие высокого прогнозируемого риска развития острого стрессового кровотечения при подозрении на ЖКК позволяет обосновать назначение ИПП в непрерывном режиме, до эндоскопического исследования, а также в случае невозможности его проведения.

Выявление таких факторов риска, как ОДН (p02/Fi02 < 240), энтеральное питание, начатое с 5-х суток заболевания и позже, подтверждает необходимость жесткого контроля качества респираторной терапии, а так же сроков назначения энтеральной поддержки.

Положения, выносимые на защиту:

1. Значимыми факторами риска ЖКК при остром некротизирующем панкреатите являются: общий белок сыворотки крови исходно < бЗг/л, абсолютное количество лимфоцитов < 1601 клеток в 1 мкл, балл по шкале APACHE II >13, шок, ОДН (p02/Fi02 < 240), энтеральное питание, начатое с 5-х суток заболевания и позже, коагулопатия, балл по шкапе SOFA > 9, неотложное оперативное вмешательство.

2. Прогноз риска развития острых стрессовых кровотечений определяется совокупностью рутинных клинико-лабораторных признаков: баллом тяжести состояния пациентов по шкале APACHE II, сутками от начала энтерального питания, исходным уровнем общего белка сыворотки крови, наличием шока.

3. Отсутствуют рутинные клинико-лабораторные параметры, позволяющие выделить риски развития кровотечения в зависимости от сроков появления осложнений. Лишь один признак характерен для ЖКК, возникающих в первые 24 часа - общий белок сыворотки крови исходно не более 57, 5 г/л и то при условии, что кровотечение будет.

4. Снижение относительного количества моноцитов, экспрессирующих маркер HLA-DR, повышение уровней апоптоза лимфоцитов и JgE могут только косвенно использоваться для прогноза развития стрессовых кровотечений, так как выявленная динамика лабораторных иммунологических показателей характеризует большую тенденцию к развитию иммуносупрессии уже в ранней фазе ОНП у более тяжелой категории пациентов.

5. Высокая частота развития кровотечений, в том числе, в первые сутки ОНП, случаи несвоевременной диагностики данного осложнения указывают на необходимость назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП) именно у более тяжелой категории пациентов в наиболее ранние сроки.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на внутрибольничных конференциях по темам: «Проблема желудочно-кишечных кровотечений в ургентной хирургии» (г. Ноябрьск, МУ ЦГБ, 2006г.); «Оптимизация лечения пациентов с острым некротизирующим панкреатитом» (г. Ноябрьск, МУ ЦГБ, 2008г.); VIII Всероссийской конференции Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям (Санкт-

Петербург, 2009); на межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Уральский форум - 2010» (Екатеринбург, 2010); окружной научно-практической конференции с международным участием «Оказание специализированной медицинской помощи в условиях Заполярья на примере Ямало-Ненецкого автономного округа» (Салехард, 2010). Апробация работы состоялась 22 ноября 2011г. на заседании проблемной комиссии в г. Екатеринбурге.

Публикации и внедрение результатов исследования. По

теме диссертации опубликовано шесть научных публикации, из них пять - в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Результаты исследования внедрены в работу отделения анестезиологии и реанимации, хирургических отделений МУ «ЦГБ» г. Ноябрьска; отделениях хирургии, анестезиологии и реанимации ЛПУ Ямало-Ненецкого и Ханты-Мансийского автономного округа в городах Муравленко (МУЗ «ГБ»), Тарко-Сале (МУ «Таркосалинская НРБ»), Губкинский (МУЗ «ГБ»), Советский (МУЗ «Советская ЦРБ»),

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 163 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и содержит 125 таблиц, 15 рисунков и 1 уравнение. Указатель литературы включает 124 отечественных и 138 зарубежных работ. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России (номер государственной регистрации ВНТИЦ 01201179632).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на кафедре анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии Уральской государственной медицинской академии. Исследование было проспективным и ретроспективным, рандомизированным, клиническим. Рандомизация проводилась при назначении антисекреторных препаратов методом конвертов в соотношении 1:1 в

проспективной части исследования.

В соответствии с критериями включения и исключения в настоящее исследование исходно вошли 80 пациентов с ОНП в возрасте от 21 до 74 лет, которые находились на лечении в отделении анестезиологии и реанимации (ОАР) МУ «ЦГБ» г. Ноябрьска Ямало-Ненецкого автономного округа в период с 2003 по 2008 г.г. Все пациенты получали антисекреторные препараты из группы Н2-блокаторов - фамотидин (Квамател 40 мг/сут), либо ИПП - омепразол (Лосек 80 мг/сут). Изучены эпидемиология, факторы риска развития кровотечений при СОПЖ у пациентов с ОНП, оценена эффективность применяемых схем антисекреторной терапии.

Критерии включения в исследование: диагноз ОНП, возраст от 18 до 75 лет, поступление в ОАР в первые 24 часа от начала заболевания и возможность наблюдения не менее 10 суток. Критерии исключения: тяжесть состояния исходно более 25 баллов по шкале APACHE II, декомпенсация сопутствующей патологии, онкопатология, предшествующая гормонотерапия, химиотерапия, пептическая язва, осложненная ЖКК, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода или желудка, из доказанной опухоли ЖКТ, из неязвенных повреждений (синдром Делафуа или Меллори-Вейса), предшествующий прием непрямых антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств, комплексная интенсивная терапия с использованием аналогов соматостатина (октреотида).

Диагноз ОНП и его осложнений определен по данным клинической, лабораторной и инструментальной диагностики в соответствии с международной классификацией острого панкреатита (Atlanta, 1992).

Органно-системные нарушения оценивали по критериям А. Вайе et al. (2000); тяжесть состояния пациентов и динамику органной дисфункции - по шкалам APACHE II и SOFA.

При наличии признаков ЖКК источник кровотечения устанавливался при эндоскопическом исследовании в соответствии с классификацией J.A. Forrest et al. (1974).

Стартовая интенсивная терапия включала внутривенное введение жидкости, обезболивание, антибактериальную терапию. По показаниям производились гемодинамическая поддержка, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), оперативное вмешательство. Осуществлялась нутритивная поддержка. Терапию сепсиса проводили

согласно рекомендациям международной группы SSC (Surviving Sepsis Campaign, 2008) и РАСХИ (Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям, 2004-2010).

В исследовании была проведена комплексная оценка клинических, инструментальных и лабораторных показателей на 1 -е, 3-е, 5-е, 7-е, 10-е сутки госпитализации. Изучались возраст, пол пациента и наличие сопутствующей патологии: сердечно-сосудистой

- стенокардия, острый инфаркт миокарда или перенесенное аортокоронарное шунтирование, сердечная недостаточность, аритмия; легочной - хронические обструктивные заболевания легких с функциональной ограниченностью и/или потребностью в бронходилататорной терапии rí/или функциональной остаточной емкостью легких менее 75% от должного; неврологической - острое цереброваскулярное заболевание менее 6 месяцев назад; печеночной

- алкогольный или вирусный гепатит без клиники цирроза печени; почечной - хроническая почечная недостаточность с уровнем креатинина более 300 мкмоль/л и/или потребность в гемодиализе; сахарного диабета; хронического алкоголизма (О. Blatchford, 2000 at al.; G.F. Longstreth, S.P. Feitelberg, 1995; T.A. Rockall at al., 1995).

Возраст пациентов был от 21 до 74 лет, средний возраст -44,5+11,1 лет, медиана возраста - 45 лет. Мужчин было - 51, женщин

- 29 (соотношение мужчины/женщины 1,8:1). Возраст мужчин - от 21 до 66 лет, средний возраст 43,4±10,2 года. Возраст женщин - от 27 до 74 лет, средний возраст 46,4±12,5 лет. Тяжесть общего состояния варьировала от 9 до 25 баллов по шкале APACHE II.

Частота возникновения кровотечений составляла 25,9% (40/154), клинически значимого кровотечения - 4,54% (7/154). Отсроченная диагностика осложнения была в 15% случаях, так как в 43% ЖКК не имело явных клинических проявлений и диагностировано лишь при фиброгастродуоденоскопии (ФГДС). В 22,5% (9/40) случаев стрессовых геморрагий отмечались рецидивы, в 7,5% (3/40) - рецидивы повторные. При ФГДС частота продолжающегося кровотечения была у 17,5% (7/40), нестабильного гемостаза - у 52,5% (21/40) пациентов. Наиболее частым (42,5%) источником ЖКК при ОНП являлись ОЭиЯ желудка. Большинство (97,5%) кровотечений возникало в период с 1-х до 10-х суток заболевания ОНП. Чаще всего данное осложнение выявлялось в 1-е - 3-е сутки (70% всех случаев). Причем, частота кровотечений в 1-е сутки заболевания составляла 35%. Эпизоды

кровотечений, возникших после 14-х суток, не рассматривались, т. к. наблюдения были единичными и связаны с прогрессированием полиорганной недостаточности.

Для определения возможных факторов риска ЖКК при синдроме острого повреждения желудка (СОПЖ) у пациентов с ОНП, было выделено две группы: 1 группу (п=40) составили больные без кровотечений, 2 группу (п=40) - с кровотечениями.

Проведена оценка некоторых особенностей течения ОНП: этиологическая структура возникновения заболевания; местные проявления, местные осложнения панкреонекроза; тяжесть общего состояния и органной дисфункции; частота и сроки развития внутрибольничной инфекции (ВБИ); а так же потребность в препаратах крови; расход компонентов крови; выраженность гипергликемии, абсолютной лимфопении.

Были изучены показатели, потенциально способные повлиять на риск развития кровотечений при ОНП: наличие острой дыхательной недостаточности - потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в том числе, длительностью более 48 часов в сутки; уровень индекса оксигенации (рОг/ТЮг); факт экстренной операции; выраженность пареза ЖКТ; длительность назогастральной интубации; сроки начала ЭП; сердечно-сосудистой, почечной, печеночной, церебральной дисфункций; наличие гипопротеинемии, коагулопатии.

Учитывая существование теории иммунодефицита в формировании ОЭиЯ, оценивались параметры иммунитета: клеточного звена - определение абсолютного и относительного количества лейкоцитов, лимфоцитов (СБЗ, С04, СБ8, СБ4/С08, СБ 19, С 0(16+56), в том числе их функциональные характеристики (относительное количество моноцитов, экспрессирующих маркер НЬА-ОЯ, уровень апоптоза лимфоцитов); гуморального звена - 1§А, ^М, ^Е; уровни циркулирующих иммунных комплексов; бактерицидность фагоцитов.

В дальнейшем для выявления особенностей клинико-лабораторной картины ОНП, осложненного СОПЖ с кровотечением в различные сроки развития осложнения среди всех больных с кровотечениями (п=40) последовательно выделяли 2 группы. В 1-ю группу (п=14) входили пациенты, у которых ЖКК возникало в первые 24 час заболевания ОНП, 2-ю группу (п=26) - с кровотечениями, развившимися позже. По аналогии с выше изложенным: 1-я группа

(п=28) - пациенты с кровотечением в первые 72 часа заболевания, 2-я группа (п=12) - с кровотечениями, появившимися позже. И далее: 1-я группа (п=31) - пациенты с ЖКК, в первые 7 суток заболевания ОНП, 2-я (п=9) - с более поздними кровотечениями. Все выделенные пары групп изучены в соответствии с ранее изложенным алгоритмом.

С целью более детального определения эффективности проводимой профилактики были сформированы две группы: пациенты 1-й в качестве антисекреторной терапии получали Нг-блокаторы (п=41), 2-й - ИПП (п=39). Для оценки возможности использования других препаратов из группы ИПП, была изучена эффективность пантопразола для профилактики острых стрессовых кровотечений при ОНП. В связи с чем выделяли также две группы. В 1-ю группу (п=39) вошли пациенты, получавшие профилактически омепразол в суточной дозе 80 мг. Во 2-ю группу (п=12) входили пациенты, лечившиеся в ОАР в 2010 г. и в программе их лечения был использован пантопразол (Контролок) также в дозе 80 мг/сут. При назначении пантопразола использовалась рандомизация методом конвертов. Таким образом, в исследование были включены всего 92 пациента с ОНП (рис. 1).

516 пациентов

с ОП(2003-2008г.г.)

154 пациента с ОНП

1 группа (п=39)-омепразол

С N

2 группа (п=12)-

пантопразол

(2010 г.)

ч У

74 пациента исключены (критерии исключения)

Окончательная

выборка 80 пациентов

1 группа (п=40)- без кровотечений 2группа (п=40)- с кровотечениями

Рисунок 1.

- Схема включения пациентов в исследование

Для статистического анализа использовалась программа AtteStat версии 9.5.2 (автор И.П. Гайдышев). Параметрические количественные данные представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (±ст); непараметрические - в виде медианы (Me) и границ межквартильного диапазона (МКД). Вариация оценки выражена с помощью доверительного интервала (ДИ). В зависимости от задач оценивали критерий Уэлча, критерий Манна-Уитни, критерий % 2, либо точный критерий Фишера. Прогностическое значение диагностического теста измерялось кривыми операционных характеристик (ROC, Receiver Operating Characteristics) с определением чувствительности и специфичности в точке разделения. Силу взаимосвязи между факторами риска определяли как отношение шансов (ОШ). Ошибка первого рода (а) устанавливалась равной 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Между сравниваемыми группами пациентов не было статистически значимых отличий в возрасте, половой принадлежности. Средний возраст пациентов в первой группе составил 44,6 (±12,7), во второй - 44,4 (±9,5). В обеих группах преобладали мужчины (67,5% и 60% соответственно).

Длительность госпитализации и лечения в ОАР также не различалась (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика групп пациентов

Признак 1-я группа 2-я группа

Возраст, лет (М±а) 44,6 (±12,7) 44,4 (±9,5)

Мужской пол, п (%) 27 (67,5%) 24 (60%)

Женский пол, п (%) 13 (32,5%) 16 (40%)

Сроки госпитализации (сут), Ме (МКД) 31,5 (24; 41) 33,5 (24; 45,5)

Сроки лечения в ОАР (сут), Ме (МКД) 13,5(10,5;19) 12 (11; 21)

В соответствии с классификацией Atlanta (1992), наиболее частым морфологическим проявлением ОНП в обеих группах являлся панкреатический некроз: 92,5% в 1-й, 80% во 2-й группе; более частым местным осложнением - ферментативный перитонит: 37,5% и 45% в 1-й и во 2-й группах соответственно.

Выявлено, что у больных с кровотечениями экстренные операции выполнялись достоверно чаще (р=0,011), в том числе и в 1-е сутки госпитализации (р=0,038). Также в этой группе достоверно больше выполнялось лапаротомий (р=0,044), что, вероятно, обусловлено большей тяжестью состояния пациентов.

В обеих группах общее состояние больных оценивалась как тяжелое или очень тяжелое, медиана значений бальной оценки по шкале APACHE II исходно в 1-й группе составила 12 (МКД 10; 14), во 2-й - 17 (МКД 14; 21). В 1-й группе значения по шкале APACHE II были достоверно меньше при всех моментах измерения.

Значения по шкале SOFA в 1-й группе также были достоверно меньше, чем во 2-й исходно (р=0,013), на 3-е (р=0,001) и 5-е сутки (р=0,011).

У пациентов с кровотечениями на всех этапах дыхательная дисфункция определялась чаще, чем у пациентов без кровотечений. Исходно и на 3-е сутки различия являлась статистически значимыми (р=0,043 и р=0,040 соответственно). В группе больных с кровотечением ИВЛ, в том числе длительностью более 48 часов, проводилась чаще, но разница не была достоверна (р=0,364). Медиана значения индекса оксигенации достоверно выше в 1-й группе исходно (р<0,004) и на 3-е сутки (р=0,003).

У пациентов с кровотечениями также достоверно чаще диагностированы: коагулопатия - исходно (р=0,002) и на 3-е сутки (р=0,003); дисфункция сердечно-сосудистой системы - в день поступления (р<0,001); на 3-е сутки заболевания - дисфункция ЦНС (р=0,007).

Не выявлено достоверной разницы в частоте дисфункции ЖКТ. В то же время у больных с кровотечениями длительность назогастральной интубации более 5 суток определялась достоверно чаще (р=0,006).

В обеих группах исходно отмечалось снижение уровня общего белка в сыворотке крови (менее 65 г/л). Уровень гипопротеинемии во 2-й группе был достоверно выше как исходно (р<0,001), так и в третьи сутки исследования (р=0,039). В 2-й группе уровень гликемия был также достоверно выше на 3-е (р=0,022) и 5-е сутки (р=0,018).

В двух группах исходно определялось снижение абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови (менее 1800 клеток 1 мкл). Достоверно более выраженная лимфопения отмечена во 2-й

группе исходно (р=0,001), на 5-е сутки (р=0,001), 7-е сутки (р=0,006) и 10-е сутки (р<0,001) заболевания.

ВБИ у пациентов первой группы развивались позже, чем у пациентов второй группы. Различия для сроков выявления инфекции мочевыводящих путей (МВП) - 8 (6; 11) против 6 (5; 7) суток; и кровотока - 14 (7; 24) против 5 (4; 7) суток являлись статистически значимыми (р=0,020 и р=0,028 соответственно в 1-й и 2-й группах).

В группе больных с кровотечениями достоверно чаще использовалась эритроцитарная масса (р=0,007) и раствор альбумина (р=0,003), а также был выше расход эритроцитарной массы (р<0,001) и раствора альбумина (р=0,002) по сравнению с группой без кровотечений.

Среди всего объема исследований, характеризующих состояние иммунитета, более информативной оказалась оценка функциональных характеристик клеточного звена. В группе с кровотечениями отмечено снижение Ме значения относительного количества моноцитов, экспрессирующих маркер НЬА-1Ж на 3-е (р=0,013) и 5-е сутки (р=0,001); увеличение Ме значения апоптоза лимфоцитов также на 3-е (р<0,001) и 5-е сутки (р=0,004) заболевания ОНП (табл. 2).

Таблица 2

Результаты исследования функциональных характеристик клеточного звена иммунитета

показатель сутки Ме (МКД) Уровень р

1 группа (п=9) 2 группа (п=16)

Моноциты (%), экспрессирующие НЬЛ-БИ Исходно 40,0 (31,0; 51,5) 46,5 (38,5; 47,0) 0,829

3-е 41,5 (33,5; 43,5) 29,0 (21,0; 34,0) 0,013

5-е 35,0(31,0; 54,0) 24,5 (19,0; 26,0) 0,001

7-е 39,0 (18,0; 41,0) 31,5 (26,0; 41,0) 0,405

10-е 31,0 23,0 (12,0; 27,0) И/А

Апоптоз лимфоцитов, % Исходно 13,0 (10,5; 15,5) 19,0 (13,5; 24,0) 0,202

3-е 10,5 (7,5; 13,6) 25,6 (18,0; 34,0) <0,001

5-е 13,5 (12,0; 19,0) 24,5 (16,5; 32,1) 0,004

7-е 15,7(11,0; 1840) 24,0(15,0; 28,0) 0,114

10-е 17,0 38,0 (12,0; 28,0) Ы/А

Кроме этого, в первой группе с 5-х суток, во второй - с 3-х отмечалось повышение Me значения уровня JgE. Во второй группе было достоверно большее увеличение этого показателя по сравнению с первой группой только на 3-е сутки заболевания (р=0,002).

Повышенный апоптоз Т-клеток на раннем этапе гнойно-септического процесса многими авторами признается как универсальный механизм ограничения воспалительной реакции (В.К. Козлов, 2006; А.А. Останин, 2002; C.R. Bone, 1996). В нашем исследование выявленое повышенние уровня апоптоза лимфоцитов, а также снижение относительного количества моноцитов, экспрессирующих маркер HLA-DR, при большей тяжести состояния и степени органной дисфункции, а так же достоверно более раннем развитии инфекции кровотока и мочевых путей у пациентов 2-й группы, могут свидетельствовать о формировании иммуносупрессии в раннюю фазу заболевания. Иммунная депрессия, возможно, усугублялась кровопотерей. Динамика уровня JgE у пациентов этой группы также, вероятно, обусловлена более быстрым формированием панкреонекроза и более тяжелым его течением.

При оценке различий между группами пациентов с развившимся острым гастроинтестинальным кровотечением в различные сроки заболевания ОНП, определено, что при ЖКК, диагностированных в первые 24 час, уровень гипопротеинемии исходно был достоверно выше (р=0,025). В случаях развития ЖКК после 72-х час, операции выполнялись достоверно позже (р=0,023); выявлена выше доля пациентов, находившихся в условиях ИВЛ (р=0,015); достоверно чаще возникала диарея в первые 10 суток заболевания (р<0,001); медиана длительности госпитализации в ОАР была достоверно больше (р=0,033). В этой же группе достоверно позже (р=0,014) начиналась энтеральная поддержка. Также на 10-е сутки болезни среди пациентов, с более ранними кровотечениями (до 72-х час) парез ЖКТ достоверно обнаруживался чаще, чем в группе с кровотечениями, развившимися после 72-х час (р=0,007).

Среди больных с кровотечениями, выявленными после 7-х суток ОНП чаще была диарея в первые 10 суток (р=0,001); больше длительность назогастральной интубации (р=0,044); ниже уровень гипопротеинемии (р=0,007) чем при кровотечениях, возникших до 7-х суток.

Для выделения основных факторов риска большей повреждающей значимости, определяющих риск развития стрессового кровотечения, на первом этапе проанализированы количественные и полуколичественные (порядковые) признаки.

Было определено, что значимо риск стрессового ЖКК у пациентов с ОНП увеличивается при тяжести состояния пациента исходно > 13 баллов по шкале APACHE II, тяжести органной дисфункции > 9 баллов по шкале SOFA, при ОДН со значением раОгЛЧОг исходно < 240, позднем энтеральном питании (начатом с 5-х суток и позже), исходной гипопротеинемии со значением уровня общего белка < 63 г/л, абсолютной лимфопении (точка разделения < 1601 клеток в 1 мкл) (табл. 3).

Таблица 3

Факторы риска кровотечения (количественные признаки)

Фактор AUC ТР* ОШ (95% ДИ) Р

Возраст, годы 0,51 (0,38-0,64) >27 3,16 (0,31-31,78) 0,904

APACHE II, балл исходно 0,75(0,65-0,86) >13 7,43 (2,70-20,42) <0,001

SOFA,6a.-m исходно 0,66 (0,54-0,78) >9 3,81(1,45-10,02) 0,013

paC>2/Fi02, исходно 0,69 (0,57-0,81) S240 6,23 (2,35-16,51) 0,004

Общий белок исходно, г/л 0,73 (0,62-0,84) <63 15,55 (3,29-73,42) <0,001

Лимфоциты исходно, абс. 0,71 (0,59-0,83) <1601 11,00(3,29-36,75) 0,001

Длительность НГ интубации, час 0,55 (0,42-0,68) >137 3,77(1,21-11,79) 0,462

Гликемия исходно, ммоль/л 0,62 (0,50-0,75) >12,4 4,27(1,53-11,89) 0,056

Срок начала ЭП, сут. 0,73(0,62-0,84) >5 5,74 (2,15-15,30) <0,001

Примечания. * ТР - точка разделения

Анализ качественных факторов показал, что риск кровотечения увеличивается при развитии шока, коагулопатии, проведении экстренной операции (табл. 4).

Таблица4

Факторы риска кровотечения (качественные признаки)

Фактор п ОШ (95%ДИ) Уровень р

1-я группа 2-я группа

Факт ИВЛ 23 25 1,23 (0,50-3,02) 0,657

ИВЛ > 48 час 14 19 1,68 (0,68-4,13) 0,364

Шок 8 25 6,67 (2,44-18,21) <0,001

Сепсис 20 28 2,33 (0,93-5,84) 0,110

Коагулопатия 28 37 5,29(1.36-20,53) 0,020

ОПечН 21 19 1,95 (0,76-4,96) 0,241

Факт операции 19 30 3,32 (1,29-8,55) 0,011

Сопутствующие заболевания не были статистически значимо ассоциированы с риском кровотечений при ОНП.

Значимость факторов риска кровотечений при ОНП представлена на рис. 2.

Рисунок 2. - Значимость факторов риска стрессовых ЖКК при ОНП

1 - общий белок сыворотки крови < 63 г/л; 2 - абсолютное количество лимфоцитов <1601 клеток в 1 мкл; 3 - балл тяжести по шкале APACHE II, исходно > 13; 4 - наличие шока; 5 - ОДН, pa02/Fi02 < 240; 6 — позднее ЭП; 7 - коагулопатия; 8 - балл тяжести по шкале SOFA, исходно > 9; 9 - экстренная операция

Факторы риска

Далее, на основе бинарной логистической регрессии, были отобраны клинические и лабораторные параметры, имеющие в совокупности наибольшее влияние на прогноз кровотечения. В качестве меры зависимости использовалось отношение шансов. Зависимая переменная представляет собой логарифм отношения шансов. Конечная модель прогноза включала 4 параметра (табл. 5).

Таблица 5

Коэффициенты уравнения логистической регрессии

Фактор Коэф Отношение шансов (ДИ) Уровень р

Константа 4,482 Не рассчитывается

APACHE II исходно, баллы 0,111 1,12(1,00-1,25) 0,058

Общий белок исходно, г/л -0,138 0,87(0,79-0,96) 0,005

Срок начала ЭП, сут от начала 0,277 1,32(1,02-1,71) 0,034

Наличие шока 1,615 5,03 (1,41 - 17,90) 0,013

Окончательное определения вероятности развития кровотечения имеет формулу:

Р=1/(1+е-А) (1)

где Р - вероятность кровотечения, % А=4,482+0,111 -(APACHE II исходно)-0,138-(уровень общего белка исходно)+0,277-(срок начала энтерального

питания)+1,615"(наличие шока).

Возможность развития острого стрессового ЖКК высока при полученном значении более 50%.

После исследования возможных фактор риска кровотечений при СОПЖ у пациентов с ОНП в зависимости от сроков развития данного осложнения, было выявлено, что уровень общего белка в сыворотке крови исходно не более 57, 5 г/л (точка разделения определена при ROC - анализе) указывала на возможность кровотечения в первые 24 час с чувствительностью 79% (ДИ 52 -92%) и специфичностью 58% (ДИ 39 - 74%) при условии, что кровотечение было.

В группах с кровотечениями, диагностированными в первые 72 часа и в первые 7 суток при использовании метода полного перебора деревьев с одномерным ветвлением по методу CART, дополнительных факторов риска ЖКК не обнаружено.

Среди всех пациентов с ОНП, включенных в исследование, омепразол в сравнении фамотидином не показал статистически значимого преимущества в профилактике острых стрессовых гастроинтестинальных кровотечений (р=0,180). Но изучение распространенности факторов риска большей повреждающей значимости выявило, что в группе, получавших омепразол достоверно было больше пациентов с баллом по шкале APACHE II исходно > 13 (р=0,022), баллом по шкале SOFA исходно >9 (р=0,026).

Поскольку полученная точка разделения при балльной оценке по шкале тяжести APACHE II - 13 баллов и более, изучалась эффективность применения различных режимов профилактики у пациентов ОНП с баллами по шкале APACHE II < 13, а так же при значении > 13 баллов. При тяжести состояния по шкале APACHE II < 13 баллов не было достоверных различий в частоте развития кровотечений, а при тяжести состояния 13 баллов и более, омепразол показал большую, статистически достоверную, эффективность по сравнению с фамотидином (р=0,015).

Также учтено, что по нашим данным 35% кровотечений приходилось на 1-е сутки заболевания, и осложнение могло развиться до введения антисекреторного средства. После исключения случаев ЖКК, возникавших в этот период, было доказано, что на фоне применении омепразола кровотечения появлялись достоверно реже (р=0,045) (табл. 6).

Таблица 6

Сравнительная оценка проводимой профилактики

Условия изучения Частота эффективной профилактики, п Уровень р

фамотидин омепразол

при APACHE II исходно < 136 14/23 8/11 0,705

при APACHE II исходно >136 3/18 15/28 0,015

исключая ЖКК в первые 24 час 17/35 23/31 0,045

При изучении эффективности пантопразола для

профилактики стрессовых кровотечений, сравнивали 2 группы пациентов: в 1-й (п=39) - антисекреторная профилактика проводилась омепразолом; во 2-й (п=12) - пантопразолом.

Группы достоверно не различались по возрасту и полу.

Также не выявлено достоверных отличий в исходной тяжести состояния пациентов (табл. 7).

Таблица 7

Характеристика групп пациентов

Изучаемый признак 1-я группа 2-я группа

Возраст, годы (М±с) 47,9 (±10,6) 49,6 (±9,2)

Мужской пол, п (%) 27 (69,2 %) 7 (58,3%)

Женский пол, п (%) 12 (30,8%) 5 (41,7%)

Балл по шкале APACHE II, (М±а) 16,7 (±4,5) 14,8 (±3,4)

Клиническая эффективность пантопразола и омепразола в отношении профилактики стрессовых гастроинтестинальных кровотечений при ОНП была схожая. Отсутствовала достоверная разница в частоте развития ЖКК (р=0,767), в том числе и после 1-х суток заболевания (р = 0,706) (табл. 8).

Таблица 8

Частота возникновения кровотечений в группах

Изучаемый признак 1-я группа 2-я группа Уровень р

Факт кровотечения, п (%) 16/39 (41%) 5/12 (41,7 %) 0,767

ЖКК, п (%) после 1-х сут 8/39 (20,5%) 3/12 (25%) 0,706

ВЫВОДЫ

1. При ОНП с СОПЖ частота появления ЖКК составляла 25,9%, клинически значимых кровотечений - 4,5%. Большинство кровотечений - 70%, возникало в первые трое суток заболевания. Причем 35% стрессовых кровотечений выявлялись в 1-е сутки заболевания ОНП. В 15% случаев кровотечения диагностировались несвоевременно. В 22,5% случаев отмечались рецидивы ЖКК, в 7,5% - рецидивы повторные. При ФГДС эпизоды продолжающегося кровотечения были в 17,5%, нестабильного гемостаза - в 52,5% случаев. Наиболее частый (42,5%) источник ЖКК при ОНП - ОЭиЯ желудка.

2. Факторами риска большей повреждающей значимости для острых стрессовых кровотечений при ОНП являются: тяжесть состояния и органной дисфункции (баллы по шкалам APACHE II > 13 и SOFA > 9), наличие ОДН (p02/Fi02 исходно < 240), уровень

белка сыворотки крови исходно < 63 г/л, абсолютное количество лимфоцитов исходно < 1601 клеток в 1 мкл, наличие шока, коагулопатия, факт экстренного оперативного вмешательства, начало ЭП с 5-х суток и позже.

3. Значимость факторов риска кровотечений у пациентов с ОНП в зависимости от сроков развития осложнений не меняется. Единственное значимое лабораторное отличие - более низкий уровень общего белка исходно в группе пациентов с ЖКК, развившимися в первые 24 часа заболевания.

4. Совокупность рутинных лабораторных и клинических показателей: исходная тяжесть состояния (балльное значение по шкале APACHE И), сутки от начала энтерального питания, исходный уровень общего белка сыворотки крови, наличие шока позволяет определить риск острых стрессовых кровотечений при ОНП.

5. Выявленные изменения показателей иммунитета (снижение относительного количества моноцитов, экспрессирующих маркер HLA-DR, повышение уровней апоптоза лимфоцитов и JgE) обусловлены тенденцией к развитию иммунодепрессии уже в ранней фазе ОНП у более тяжелой категории пациентов. Депрессия иммунитета, возможно, усугубляется кровопотерей.

6. У пациентов с баллом тяжести состояния по шкале APACHE II > 13, ИПП (омепразол) эффективнее Н2-блокаторов (фамотидина) предупреждает развитие стрессового кровотечения при ОНП. С целью улучшения результатов профилактики осложненного течения ОЭиЯ необходимо назначение ИПП (омепразола, пантопразола) в максимально ранние сроки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.С целью проведения дифференцированной профилактики острых стрессовых гастроинтестинальных кровотечений у пациентов с ОНП целесообразно выявлять факторы риска большей повреждающей значимости: тяжесть состояния и органной дисфункции (баллы по шкалам APACHE II > 13 и SOFA > 9), наличие ОДН (p02/Fi02 исходно < 240), уровень общего белка сыворотки крови исходно < 63 г/л, абсолютное количество лимфоцитов исходно <1601 клеток в 1 мкл, наличие шока, коагулопатии, факт экстренного оперативного вмешательства, начало ЭП с 5-х суток и позже

2. Для прогнозирования риска острых стрессовых ЖКК у пациентов с ОНП необходимо оценивать совокупность прогностических параметров: исходную тяжесть состояния (балльное значение по шкале APACHE И), сутки от начала энтерального питания, исходный уровень общего белка сыворотки крови, наличие шокового синдрома.

3. При выявлении факторов риска большей повреждающей значимости в сочетании с признаками дестабилизации гемодинамических параметров и снижением, даже незначительным, уровня гемоглобина, эритроцитов и гематокрита, показано экстренное проведение ФГДС.

4. В случае высокого прогнозируемого риска развития острого стрессового кровотечения, при подозрении на ЖКК, целесообразно выбирать лечебную (непрерывную) схему назначения ИПП до эндоскопического исследования, а также в случае невозможности его проведения, учитывая профиль безопасности этих препаратов.

5. Необходимо в максимально ранние сроки обеспечить введение препаратов группы ИПП (омепразола, пантопразола) для профилактики острых стрессовых кровотечений при ОНП.

6. Исходя из сроков возникновения острых стрессовых гастроинтестинальных кровотечений при ОНП, длительность профилактики должна быть не менее 10 суток.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Динамика тяжести состояния и органных дисфункций у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом, осложненным стресс-язвами желудка (СОПЖ) ¡ Н.Б. Золотовская, И.Н. Лейдерман // Инфекции в хирургии. - 2010. - Т.8, №1. - С. 23-24.

2. Динамика тяжести состояния и органных дисфункций у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом, осложненным стресс-язвами с клинически-значимым кровотечением / Н.Б. Золотовская, И.Н. Лейдерман // Инфекции в хирургии. - 2010. - Т.8, №4. - С. 35-38.

3. Факторы риска явных и клинически значимых стрессовых гастроинтестинальных кровотечений у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом в зависимости от сроков развития осложнений / Н.Б. Золотовская, И.Н. Лейдерман // Интенсивная терапия. -2011.-№2.-С. 25-31.

ÎA

4. Факторы риска стрессовых гастроиитестинальных кровотечений у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом / Н.Б. Золотовская, И.Н. Леидерман // Уральский медицинский журнал. - 2011. - №6. - С. 21-25.

5. Профилактика стрессовых гастроиитестинальных кровотечений у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом / Н.Б. Золотовская, И.Н. Лейдерман // Анестезиология и реаниматология. - 2011. - № 6. - С. 7578.

6. Эпидемиология синдрома острого повреждения желудка, осложненного явным и клинически значимым кровотечением при остром некротизирующем панкреатите / Н.Б. Золотовская, И.Н. Лейдерман // Организация оказания специализированной медицинской помощи в условиях Заполярья на примере Ямало-Ненецкого автономного округа: материалы науч. - пракг. окружной конф. с междунар. участием. Салехард, 2010. - С. 71.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

В Б И Внутрибольничная инфекция

ЖКК Желудочно-кишечное кровотечение

ЖКТ Желудочно-кишечный тракт

ИВЛ Искусственная вентиляция легких

ИПП Ингибиторы протонной помпы

МВП Мочевыводящие пути

МКД Межквартильный диапазон (25-й и 75-й центили)

ОАР Отделение анестезиологии и реанимации

ОДН Острая дыхательная недостаточность

ОНП Острый некротизирующий панкреатит

ОШ Отношение шансов

ОЭиЯ Острые эрозии и язвы

СОПЖ Синдром острого повреждения желудка

ФГДС Фиброгастродуоденоскопия

ЭГ1 Энтеральное питание

APACHE II от англ. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений)

ROC Кривая операционных характеристик (Receiver Operating Characteristics)

SOFA от англ. Sepsis-related Organ Failure Assessments Score / Sequential

Золотовская Наталья Борисовна

ФАКТОРЫ РИСКА КРОВОТЕЧЕНИЙ ПРИ СИНДРОМЕ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЖЕЛУДКА У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ НЕКРОТИЗИРУЮЩИМ ПАНКРЕАТИТОМ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России 29.11.2011 г.

Подписано в печать 25.01.2012г. Формат 60 х 84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 131. Отпечатано в ООО ИПП «Мастерская печати», г. Ноябрьск, пр-т Мира, 78в