Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:"Факторы риска и вторичная профилактика ишемического инсульта у детей".

0046

090

На правах рукописи

Ушакова Любовь Витальевна

ФАКТОРЫ РИСКА И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

УДЕТЕЙ

Нервные болезни 14.01.11.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ОМ72гп

Москва 2010 г

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Зыков Валерий Петрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Белоусова Елена Дмитриевна Доктор медицинских наук, профессор Калашникова Людмила Андреевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «28» октября 2010 года в «10:00» часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.02 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (123995, г. Москва, ул.Баррикадная, д.2\1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (123445, г.Москва, ул. Беломорская, д. 19).

Автореферат разослан сентября 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Кицак В.Я.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Заболеваемость детским ишемическим инсультом составляет 0,79-2,7 на 100000 детей в год, причем у более половины детей формируется инвалидность в раннем и дошкольном возрасте, повторные и клинически «немые» инсульты наблюдаются у 20% пациентов (Зыков В.П. и соавт, 2005;de Veber G.et al,2000; Lanthier S.et al,2000; Kramarov E.et al, 1999). Самыми частыми факторами риска ишемического инсульта у детей европейской популяции являются инфекция верхних дыхательных путей, легкая травма головы, врожденные пороки сердца, нарушения обмена гомоцистеина и тромбофилические состояния (Rasul СН, et al,2009;Roach E.S et al,2009). Инфекция верхних дыхательных путей вызывает локальное воспаление сосудистой стенки с развитием церебральной артериопатии и повышением протромботического потенциала крови (Fullerton Н. et al, 2003). Артериопатия, возникающая в результате травматического фактора и повышенной физической нагрузки, становится причиной инсульта от 17% до 33% случаев (Fullerton Н., Johnston et al, 2001). До сих пор остаются не изученными инфекционный, травматический и клинико-анамнестические факторы риска развития ишемического инсульта у детей в российской популяции.

Первичные тромбофилии, обусловленные мутациями в генах системы гемостаза, являются фактором риска ишемического инсульта от 10-50% случаев у больных до 18 лет в европейской популяции (Carvalho K.S. et al,2002, Garg B.P et al, 2002; Lynch J.K. et al, 2004). Работы, посвященные изучению полиморфизмов в генах метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), фактора Лейден, протромбина и фибриногена, показали их значимую роль в развитии инсульта у детей и взрослых (Калашникова Л.А. и соавт,2003; Зорилова И.В. и соавт,2006;Duran R.et al, 2005). Однако нет исследований рассматривающих комплекс из 11 протромботических генов с учетом всех звеньев системы гемостаза: сосудистого, тромбоцитарного, плазменного. Мутации в генах MTHFR и MTRR регулируют обмен гомоцистеина, избыток которого реализуется через повреждение эндотелия и стимуляцию протромботических реакций (Козловская, 2003). Избыток гомоцистеина у взрослых оказывает системное повреждающее действие на эндотелий сосудов, с накоплением в сосудистой стенке липопротеидов низкой и очень низкой плотности, обуславливая атерогенный, сосудистый и коагуляционный факторы риска

ишемического инсульта (Зорилова И.В. и соавт.,2006; Сайапео М. е1 а1 1999; Ргеп§1ег М е1 а1, 2002).У детей в настоящее время не достаточно изучена роль нарушений обмена гомоцистеина в развитии ишемического инсульта, что требует дальнейших исследований.

В 2008 году «Американская ассоциация по борьбе с инсультом и кардиоваскулярной патологии у детей» опубликовала рекомендации по профилактики и лечению ишемического инсульта у детей, прописывающие необходимость применения антиагрегантов и антикоагулянтов от 6-12 месяцев, исходя из причин и факторов риска ишемического инсульта, а также коррекцию уровня гомоцистеина. В настоящее время отсутствуют работы обосновывающие возможность экстраполирования данных рекомендаций для детей российской популяции, что определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования

Изучение факторов риска и разработка принципов вторичной профилактики ишемического инсульта у детей.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-анамнестические факторы риска ишемического инсульта у детей.

2. Изучить роль протромботических полиморфизмов и нарушений обмена гомоцистеина у больных ишемическим инсультом в детском возрасте.

3. Определить подходы вторичной профилактики ишемического инсульта у детей.

Научная новизна

Впервые оценены провоцирующие факторы риска ишемического инсульта, включающие инфекцию верхних дыхательных путей, легкую травму головы, интенсивную физическую нагрузку у детей российской популяции. Показана ведущая роль легкой травмы головы в развитии артериального ишемического инсульта у детей раннего возраста.

Определена значимость наследственной отягощенности по инсультам и тромботическим заболеваниям в семьях больных в развитии ишемического повреждения мозга у детей.

Выявлена высокая распространенность маркеров наследственных тромбофилий у детей российской популяции, доказана патогенетическая роль мутаций в генах протромбина, фактора Лейдена, метилентетрагидрофолат-редуктазы и метионин-синтаза редуктазы в развитии инсульта.

Обоснованы принципы вторичной профилактики ишемического инсульта для детей российской популяции.

Практическая значимость

Показан высокий риск развития инсульта у детей в семьях, имеющих нарушения мозгового кровообращения у взрослых родственников, что определяет необходимость составления родословной пациентов.

Определена значимость инфекции верхних дыхательных путей, легкой травмы головы и интенсивной физической нагрузки у детей с ишемическим инсультом, роль травматического фактора при повторных эпизодах заболевания.

Выявлена роль церебральной артериальной диссекции, фокальной транзиторной воспалительной артериопатии в развитии ишемического инсульта у детей российской популяции. Определена необходимость проведения МР-ангиографического исследования каждому больному в динамике.

Выявлена роль нарушений обмена гомоцистеина, обусловленных мутациями в генах метилентетрагидрофолат-редуктазы и метионин-синтаза редуктазы в патогенезе ишемического инсульта у детей. Показана необходимость коррекции гипергомоцистеинемии препаратами фолиевой кислоты, витаминами группы В.

Обоснованы рекомендации по профилактике ишемического инсульта у детей в зависимости от этиологии заболевания, типа артериопатии, коагулологических нарушений.

Внедрение в практику

Разработанные методы диагностики и анализ клинико-анамнестических факторов риска, а также принципы вторичной профилактики ишемического инсульта у детей внедрены в практическую работу психоневрологического, нейрохирургического и нейроинфекционного отделений ДГКБ№9 им. Г.Н. Сперанского, в учебный процесс кафедры неврологии детского возраста ГОУ ДПО РМАПО.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ведущими факторами риска ишемического инсульта у детей являются инфекция верхних дыхательных путей, легкая травма головы, интенсивная физическая нагрузка, наследственная отягощенность по тромботическим заболеваниям.

2. Мутации в генах Протромбина, фактора Лейдена, метилентетрагидрофолат-редуктазы, метионин-синтаза редуктазы и нарушение обмена гомоцистеина определяют высокий риск развития артериального ишемического инсульта в детском возрасте.

3. Вторичная профилактика артериального ишемического инсульта у детей складывается из оценки семейного риска по тромботическим заболеваниям, типа выявленной артериопатии, медикаментозной коррекции фенотипических проявлений наследственных тромбофилий и нарушений обмена гомоцистеина.

Апробация работы

Апробация работы прошла и рекомендована к защите на совместной научной конференции кафедры неврологии детского возраста ГОУ ДПО РМАПО, сотрудников отделения психоневрологии и нейрохирургии ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского, сотрудников отделения психоневрологии ТДКБ и сотрудников отделения психоневрологии и психосоматической патологии НЦЗД НИИ педиатрии им. Г.Н. Сперанского РАМН 28.01.2010 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, приложения, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа включает наличие 20 рисунков и 15 таблиц.

Личное участие автора

Автор лично проводила набор 40 больных ишемическим инсультом. Осуществляла неврологический осмотр больных в остром и восстановительном периодах заболевания. Разрабатывала алгоритм диагностики причин и факторов риска ишемического инсульта у детей.

Интерпретировала результаты лабораторно-инструментальных методов исследования. Участвовала в разработке истории болезни пациентов. Составлена база данных по обследованным пациентам, произведен статистический анализ.

Публикации и участие в научных конференциях, посвященных теме

диссертации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ в периодических медицинских изданиях, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК, в сборниках научно-исследовательских работ, материалов съездов, конгрессов, конференций и симпозиумов. Результаты исследования были представлены на VI Всемирном Конгрессе по инсульту (Венна, 2008г.), XIX Международном Конгрессе неврологов (Бангкок, 2009г.) и 11 Международном Конгрессе детских неврологов (Каир,20 Юг.).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена за период с 2007 по 2010 гг. на кафедре неврологии детского возраста (заведующий кафедрой д.м.н., профессор Зыков В.П.) ГОУ ДПО РМАПО (ректор, академик РАМН - Мошетова JI.K.) на базе психоневрологических отделений больниц г. Москвы: ДГКБ №9 им. Г.Н.Сперанского (зав.отделением заслуженный врач РФ Швабрина Т.В., главный врач к.м.н. Продеус П.П.) и ТДКБ (зав.отделением к.м.н.Степанищев И.Л., главный врач Куликова O.E.). Диагноз заболевания устанавливался в соответствии с МКБ 10 (Международная классификация болезней 10-го пересмотра) и классификацией ишемических поражений мозга, предложенных Гусевым Е.И., Скворцовой В.И.

Материал исследования

Обследовано 80 детей, в возрасте от 1 месяца до 15 лет, представленных в двух группах.

Первую группу составили 40 детей, перенесших церебральный ишемический инсульт. Сбор анамнеза, осмотр пациентов проведены по стандартизированной истории болезни, разработанных для больных инсультом на кафедре неврологии детского возраста РМАПО. Всем пациентам методами МРТ и КТ верифицирован ишемический тип инсульта, из них 39 артериальных и один венозный.

Группу сравнения (вторая группа) составили 40 детей без органического поражения ЦНС, сопоставимые по полу и возрасту.

Методы исследования

Оценка соматического статуса больных инсультом проводилась согласно методикам, предложенных Шабановым Н.П., Барановым А.А.(1998). Неврологический осмотр обследуемых больных проводился согласно методике, предложенных Бондаренко Е.С., Шанько Г.Г., (1985).

Консультация больных инсультом гематологом осуществлялась при НЦ Гематологии РАМН (д.м.н., профессор, Васильев С.А.) и при ГКО Измайловской ДГКБ (старший научный сотрудник ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии Свирин П.В.).

Инструментальные и лабораторные методы исследования

- Магнитно-резонансная томография (МРТ) с режимом MP-ангиографии (МР-АГ) проводилась в городских клиниках ДГКБ №9 им Г.Н.Сперанского, ТДКБ, РДКБ на аппаратах с техническими характеристиками от 0.33- 1.5 Тел. Компьютерная томография (КТ) проводилась на спиральных томографах TOSHIBA Aquilion 16.

Подсчет объема ишемизированного очага при МРТ исследовании осуществлялся в режиме диффузионно-взвешенного MP-изображения по карте измерения коэффициента диффузии (ИКД), при проведении КТ - методом программного вычисления объема визуализируемого очага ишемии к общему объему вещества мозга, выраженного в процентном соотношении.

Эхо-кардиографическое исследование с целью исключения тромбоэмболической природы заболевания проведено 35 больным (72,5%) на аппарате Voluson 750 Health care GE с секторным датчиком частотой сканирования от 3.0-4.0 mhz.

- Генетическое исследование с определением 11 протромботических полиморфизмов осуществлялось методом ПЦР с аллель-специфичными

праймерами, использованием системы «SNP-экспресс» в лаборатории «ПИННИ».

- Коагулологическое исследование крови в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта включали оценку уровней протеина С и протеина S в крови хромогенным методом, уровней Антитромбина III и фибриногена в крови клоттинговым методом, уровня Д-димера в крови -иммунохемилюменисцентным методом.

- Биохимическое исследование - определение уровня гомоцистеина в крови иммуноферментным методом и методом жидкостной хроматографии (лаборатория «Литех»);

За нормальные значения гомоцистеина принималось показатели до 5 мкмоль/л для детей до 10 лет и до 7 мкмоль/л для детей 10-15 лет.

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка результатов выполнена с использованием пакета прикладной программы «Statistica for Windows 99». Учитывая небольшое число в группах, при сравнении непрерывных показателей использовали критерий Манна - Уитни. При сравнении категоризованных величин применяли точный критерий Фишера (двусторонний вариант). Статистически достоверными считали различия р<0,05. Данные для категоризованных показателей представлены в виде абсолютных величин (%), для непрерывных показателей - в виде (М±т) или (М±5).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст больных инсультом составил 4,9 ± 4,3. Отмечалось преобладание в группе мальчиков. Более 40 % больных составили дети младшего возраста. В 95% случаях верифицирован артериальный ИИ с преимущественным поражением каротидного бассейна кровоснабжения. Повторные инсульты регистрировались у 12,5% пациентов в течение первого года наблюдения, у 12,5% верифицированы клинически «немые» очаги. Характеристика больных представлена в таблице №1.

Таблица №1.

Возрастной дебют и пораженный бассейн кровообращения у больных инсультом, п=40

Признаки

Мальчики \ девочки 27 (67,5%)\ 13 (32,5%)

Возраст дебюта инсульта, число больных (%)

В возрасте от 1 мес до Зх лет 17 (42,5%)

Дебют инсульта от 4-15лет 23 (57,5%)

Повторные инсульты 5 (12,5%)

Артериальный ишемический инсульт 38 (95%)

Пораженный бассейн

Каротидный бассейн кровоснабжения 34 (85%)

Вертебро-базилярный бассейн кровоснабжения 4(10%)

Поражение синусов и вен 2 (5%)

Рисунок №1

Результаты семейного анамнеза родственников 1-11 степени родства у больных ишемическим инсультом и в группе контроля

□ Семейный анамнез группы больных ИИ

□ Семейный анамнез больным контрольной группы

Как видно из рисунка №1 ишемический инсульт чаще развивается у детей в семьях с наследственной предрасположенностью к тромботическим заболеваниям. Анализ семейного анамнеза показал высокую насыщенность среди родственников I-II степени родства больных ишемическим инсультом сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, тромбофлебита вен нижних конечностей.

Результаты анализа клинико-анамнестических факторов риска у больных

инсультом

Анализ факторов риска показал роль инфекционного заболевания верхних дыхательных путей, легкой травмы головы (ушиба мягких тканей головы), повышенной физической нагрузки в развитии ишемического инсульта у детей (рисунок №2).

Наши данные согласуются с результатами проведенных современных исследований, установивших роль инфекции в развитии инсульта в 40% случаев, травмы в 26% случаев (Amline-Leford С., 2003, Ganesan V.,2009). Причем роль травмы в генезе артериального ишемического инсульта у детей и лиц молодого возраста составляет 20-33%, а повышенной физической нагрузки у 17% больных (Fulerton HJ., 2001).

Инсульт, возникший после травмы головы, преобладал чаще у детей младшего возраста (см. рисунок №3), что объясняется учеными возрастной недостаточностью мышечного слоя интракраниальных артерий у детей раннего возраста (Garg В.Р.,1993, Brandt Т, 2002).

Рисунок №2

Клинико-анамнестические факторы риска у больных инсультом

10%

Н Легкая травма головы (ушиб ллягких тканей головы)

ЕЭ Повышенная физическая активность (занятия спортом, физкультурой, кувырки через голову)

О Инфекция верхних дыхательных путей ■ Кардиологическая патология

И Оперативные вмешательства, каротидная артериография

Рисунок №3

Факторы риска инсульта в зависимости от возраста пациента

Неврологическое исследование больных инсультом в остром периоде

заболевания

В остром периоде ишемического инсульта неврологическая симптоматика была представлена общемозговой и очаговой симптоматикой. Общемозговая симптоматика ишемического инсульта отмечалась у 72,5% пациентов и преимущественно была представлена гемикраниальной головной болью, нарушением сознания. Гемикраниальная головная боль по мнению Калашниковой JI.A. (2006) и Kirkham F.J. (2006) является унилатеральным симптомом церебральной артериальной диссекции, имеющую локализацию на стороне пораженной артерии. Очаговая неврологическая симптоматика была представлена гемипарезом (92,5%), центральным парезом лицевой мускулатуры (85%), гемианастезией (42,5%), моторной афазией (40%), центральным парезом XII пары (32,%), сложно-парциальными судорогами (32.5%). Симптомы заболевания имели клинические особенности в зависимости от предшествующего фактора риска. Инсульт, предшествующим фактором которого оказалась легкая травма головы, симптоматика начиналась через 3 часа после травмы с последующим нарастанием симптоматики в течение суток. При провоцирующем факторе риска в виде интенсивной физической нагрузки симптоматика развивалась с первых суток заболевания, либо в интервале от 2-7 дней от начала провокации. Как показывают исследования, проведенные Fulerton H.J. и Johnston S.C. (2001), постепенное развитие симптоматики характерно для церебральной артериальной диссекции, при которой очаговый компонент может появляться в течение нескольких часов после травмы, либо в течение 1-7 дней после нее, что согласуется с нашими данными.

При инсульте, фактором риска которого стала инфекция, неврологическая симптоматика возникала на 7-14 день от начала катаральных явлений и сопровождалась общемозговой симптоматикой с преобладанием у данной группы больных судорожного синдрома.

В соматическом статусе все пациенты основной группы имели масса-ростовой показатель и показатели сердечно-сосудистой системы (ЧСС и АД) в пределах возрастных норм. У 20% больных инсультом обнаружены признаки дисплазии соединительной ткани в виде синдрома гипермобильности суставов, сколиоза, спондилолистеза.

Методы нейровизуализации у больных ишемическим инсультом

Ишемнческнй артериальный инсульт диагностирован у 85% больных в каротидном бассейне кровоснабжения, с образованием очагов подкорковой и корково-подкорковой локализации соответствующих кровоснабжению ветвями СМА и лентикуло-стриарных артерий, занимающих от 10-30% объема мозга, из которых по 12,5% составили повторные инсульты и клинически немые очаги. Известно, что для инсультов, ассоциированных с врожденной тромбофилией, характерны поражение мелких сосудов мозга, повторяемость и развитие клинически «немых» очагов, что требует своевременного патогенетического лечения.

Почти в половине случаев очаги имели ишемически-геморрагический характер и преобладали в группе детей с ушибом мягких тканей головы и инфекцией верхних дыхательных путей, что вероятнее всего говорит в пользу недостаточности эндотелиального фактора. Смешанный тип очага обусловлен воспалением и повреждением сосудистой стенки и часто встречается при васкулите (СЬаЬпег 8., КосквсЬ в., 1998). В последних исследованиях, проведенных Лобовым М.И. и соавт. (2006) отводится важная роль наследственно-обусловленной природе функциональной недостаточности сосудистой стенки.

Анализ ангиографического исследования сосудов головного мозга, представленный в таблице № 2, выявил сосудистые изменения в виде протяженного стеноза сосуда на стороне инсульта (45,7%), повышения интенсивности сигнала и утолщение сосудистой стенки (40%), множественных локальных сужений сосуда (14,3%), единичного локального стеноза(5,7%). Данные ангиографические паттерны являются критериями церебральной артериальной диссекции и фокальной транзиторной артериопатии.

Таблица № 2

Результаты компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии у больных ишемическим инсультом

Признак Количество больных,п(%)

Характер очага Однородный ишемический Смешанный 21 (52,5%) 18 (45%)

Объем очага - 10 - 30% объема мозга 26 (65%)

Локализация Корково-подкорковая 12 (30%)

Повторные инсульты 5 (12,5%)

Клинически немые очаги 5 (12,5%)

Пораженный бассейн

Внутренняя сонная артерия 7 (18,4%)

Средняя мозговая артерия 27 (71%)

Вертебробазилярный бассейн 4(10,5%)

Поражение венозных синусов и вен 2 (5%)

Признаки артериопатий

Утолщение стенки сосуда на аксиальных срезах 14 (40%)

Стеноз сосуда на стороне инсульта 23 (65,7%)

Окклюзия сосуда на стороне инсульта 7 (20%)

Постстенотическое расширение СМА 2 (5,7%)

Наследственные тромбофилии и нарушения обмена гомоцистеина у больных инсультом

Генетическое исследование с определением 11 протромботических полиморфизмов показало высокую встречаемость в обеих группах гетерозиготных мутаций в генах ингибитора активатора плазминогена (ИАП), фибриногена, метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНП1), метионин-синтазы редуктазы (МТИЛ), интегрина альфа-2 и тромбоцитарного гликопротеина 1В

(GP IB). Исключением является присутствие в группе детей с инсультом мутации Лейдена у 7,5% и мутации в гене протромбина у 2,5%. Наши результаты согласуются ранее проведенными популяционными исследованиями, посвященных распространенности данных мутаций среди населения (McColl MD, Chalmers Е.А., 1999, OMIM, 2007).

Рисунок №4

Сравнительный анализ полиморфизмов в генах протромбина, фактора Лейдена, МТГФР и MCP у пациентов основной и контрольной групп

i Больные инсультом {ir 40)

Контрольная группа(п=40)

45%

40%

35% -

30%

25%

20%

15%

10%

5% 2,5%

0% 0,0%

¿L--

р=0,045

|J=0.241 7.5%

Протромбин Фактор V Лейден MTHFR (677ТТ) MTRR{6GG(^, Доля больныхí (¿02100GA), (506GA). гомозшотхая гомозиготная данными

гетерозиготная гетерозиготная полиморфизмами

р=0,36

Встречаемость полиморфизмов в генах МГТФР, MCP, V фактора и протромбина у больных ишемическим инсультом выше в 2,14 раза, чем у здоровых детей (см.рисунок №4). Обращает на себя внимание высокая встречаемость гомозиготных полиморфизмов в генах, отвечающих за обмен гомоцистеина (МГТФР и MCP) у больных инсультом, что согласуется с исследованиями, проведенных на больных молодого возраста (Калашникова Л.А.,2003, Зорилова И.В., 2005, McColl MD, Chalmers Е.А., 1999).

У 70 % больных ишемическим инсультом уровень гомоцистеина в крови превышал нормальные значения. Средний уровень гомоцистеина для детей до 10 лет составил 7,55±2,47 мкмоль\л (норма до 5 мкмоль\л), для детей старше 10

лет - 12,08±9,46 мкмоль\л (норма до 7 мкмоль\л). Уровень аминокислоты оказался выше у лиц, имеющих гетеро- или гомозиготные мутации в генах МГТФР и MCP (см.рисунок №5), что говорит о необходимости коррекции уровня гомоцистеина у больных ишемическим инсультом.

Рисунок № 5

Содержание гомоцистеина в крови больных ишемическим инсультом в зависимости от наличия и отсутствия полиморфизмов в генах МГТФР и MCP

2 4

J,84±S,34

6,81±1,7б

Д=2.02

Гомо- и/или гетерозиготные полиморфизмы

Отсутствие полиморфизмов

Коагулологическое исследование больных ишемическим инсультом.

Коагулологическое исследование, проведенное больным инсультом в остром периоде показало умеренное повышение фибриногена в крови и высокие уровни Д-димера (см.таблицу № 3), что говорило в пользу острой фазы повреждения сосудистой стенки и тромбообразования. По прошествии трех месяцев после инсульта показатели коагулограммы в целом имели нормальные значения системы гемостаза, однако у некоторых пациентов выявлены низкие уровни естественных белков антикоагулянтов протеина С (9,5%), протеина S (10%) и AT III (20,8%).

Результаты коагулологического исследования крови у больных ншемическим инсультом

Таблица №14

Показатели Показатели Острый период ИИ Восстановительный

когулограммы нормы период ИИ

Фибриноген 2-4 г\л 3,8±1,54 3,03±0,95

Протеин С, % 70-130% - 85,89±23,19

Протеин S, % 60-140% - 83,89±21,57

Антитромбин III, % 75-125% - 93,65±20,77%.

Д-димер, нг\мл 0-500 нг\мл 1129±1006 186±182

Обращало на себя внимание, что у 12,5% больных уровень Д-димера сохранялся повышенным, что говорит о протромботической направленности системы свертывания и требовало решения вопроса о коррекции нарушений. Также выявлено некоторое увеличение уровня фибриногена в крови при наличии гетерозиготного полиморфизма гена фибриногена, как в остром, так и в восстановительном периоде инсульта. Проведенные ранее исследования показывают, что мутация в данном гене обуславливает его экспрессию, что в свою очередь приводит к повышению уровня фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромба (Копылов В.Н.,2008, ОМ1М,2007).

Катамнез и лечение больных ишемическим инсультом

Изучен катамнез больных за период от шести месяцев до двух лет. Повторные инсульты зарегистрированы у 25% больных в течение первого года наблюдения, из них половина случаев не имели клинического проявления и были верифицированы методами нейровизуализации. В восстановительном периоде ишемического инсульта у 62,5% сохранялись двигательные нарушения в виде спастического гемипареза и гемидистонии, а также нарушения психического (15%) и речевого развития (20%), что согласуется с исследованиями, констатирующими формирование инвалидизации у половины больных (ёе УеЬег ОхЧ а1,2000; Ьапйиег Б.е! а1,2000). Когнитивные и речевые нарушения наблюдались у больных с обширными инфарктами мозга, у 7.5% из них сформировалась симптоматическая форма эпилепсии. Почти у 40% больных отмечался полный регресс неврологической симптоматики в течение

первых двух лет наблюдения. Эту группу составили дети с размером ишемического повреждения до 30% объема мозга.

Совместно с гематологом на предмет коагулологических нарушений в катамнезе осмотрено 20 пациентов (50%), из них тромбофилическое состояние подтверждено у 27,5%. Выявленная гипергомоцистеинемия корригировалась приемом препаратов группы В и фолиевой кислоты у 15% больных. Через 3 месяца от начала терапии было отмечено снижение уровня гомоцистеина до нормальных цифр. Специфическое лечение у двух пациентов проводилось антикоагулянтами (Гепарин, Варфарин), у двух антиагрегантами (Плавике), препаратом Сулодексид у 17,5% пациентов. На фоне проводимого лечения в течение 1.5-2 лет ни у одного пациента не зарегистрированы повторные эпизоды нарушения мозгового кровообращения, что говорит о необходимости эктраполяции рекомендаций, предложенных Management of Stroke in Infants and Children 2008, для детей российской популяции с целью профилактики повторных эпизодов заболевания.

Выводы

1. Ишемический инсульт у детей является мультифакториальным заболеванием, при котором значительную роль играют наследственные тромбофилии, церебральные артериопатии и нарушения обмена гомоцистеина.

2. Ишемический инсульт развивается чаще у детей в семьях с наследственной предрасположенностью к тромботическим заболеваниям.

3. Факторами риска ишемического инсульта у детей являются мужской пол (67,5%), инфекция верхних дыхательных путей (32,5%), легкая травма головы (22,5%) и интенсивная физическая нагрузка(17,5%).

4. Анализ 11 генов системы свертывания крови показал, что наиболее значимыми в патогенезе инсульта являются мутации в генах протромбина, фактора Лейдена и генах регулирующих обмен гомоцистеина. Суммарная частота встречаемости данных генов у больных ишемическим инсультом выше в 2,14 раза, чем у здоровых детей.

5. Определен высокий уровень гомо- и гетерозиготных мутаций наследственных тромбофилий у здоровых детей, что требует дальнейшего изучения.

6. Церебральные артериопатии в сочетании с тромбофилией являются патогенетической основой образования тромбозов церебральных артерий с развитием ишемии мозга у детей.

7. Полученные результаты исследования позволяют экстраполировать международные рекомендации по вторичной профилактике артериальных инсультов у детей, в основе которой лежит коррекция гипергомоцистеинемии, использование антиагрегантов и антикоагулянтов в зависимости от этиологии заболевания, типа выявленной артериопатии, фенотипических проявлений наследственных тромбофилий.

Практические рекомендации

1. Всем пациентам с церебральным ишемическим инсультом необходимо проводить тщательный анализ провоцирующих факторов риска, таких как ушиб мягких тканей головы, инфекция верхних дыхательных путей и повышенная физическая нагрузка.

2. Показано составление родословной пациента с определением у родственников I-II степени родства цереброваскулярных, сердечнососудистых и тромботических заболеваний.

3. Необходимо проведение генетического исследования с определением мутаций в генах протромбина, фактора Лейдена, метилентетрагидрофолат редуктазы и метионин-синтаза редуктазы для выявления наследственных тромбофилий.

4. Для выявления коагулологических нарушений требуется оценка уровней Д-димера, фибриногена, протеинов С и S в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта у детей.

5. С целью исключения гипергомоцистеинемии необходимо определение уровня гомоцистеина в крови больных в остром и восстановительном периодах заболевания.

6. Целесообразно проведение МРТ с ангиографическим режимом для визуализации экстра- и интракраниальных артериальных сосудов в остром периоде заболевания, через 3, 6 и 12 месяцев для определения типа и течения артериопатии.

7. Медикаментозная вторичная профилактика инсульта заключается в экстраполяции рекомендаций MS1C 2008, предлагающих:

• применение Аспирина в дозе 1-3 мг\кг\сутки в случаях высокого риска повторного инсульта, продолженном стенозе церебральной артерии, повторных тромботических событиях.

• применение Варфарина при гиперкоагуляционных состояниях, экстрацеребральной артериальной диссекции, высоком риске кардиальной эмболии.

• коррекцию гипергомоцистеинемии препаратами фолиевой кислоты, витаминами В6 и В12 в возрастных профилактических дозировках, диетотерапией.

Публикации по материалам диссертации

1. Зыков В.П., Комарова И.Б., Чучин М.Ю., Черкасов В.Г., Ушакова Л.В.. Диагностика ишемического инсульта у детей (обзор литературы, анализ клинических случаев). //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Выпуск инсульт, 22, 2008г. С 71-75 .

2. Зыков В.П., Комарова И.Б., Чучин М.Ю., Ушакова Л.В. Ишемический инсульт у детей. //Российский медицинский журнал, №6-2008, С.27-31.

3. Чучин М.Ю., Ушакова Л.В. Церебральный венозный тромбоз при неонаталыюм герпетическом энцефалите. //Педиатрия, 2008, том 87, №1.С 48-52.

4. Зыков В.П., Комарова И.Б., Васильев С.А., Ушакова Л.В., Чучин М.Ю., Нетесова Е.В. Протромботические нарушения у детей, перенесших ишемический инсульт. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2009, том 109, № 12, выпуск Инсульт, С. 18-24.

5. Зыков В.П., Комарова И.Б., Чучин М.Ю., Степанищев И.Л., Черкасов В.Г., Ушакова Л.В.. Диагностика и лечение инсульта у детей. //Учебное пособие (издание второе, дополненное). Москва, ООО «Оптима» 2008г. 61 стр.

6. Зыков В.П., Комарова И.Б., Чучин М.Ю., Ушакова Л.В. Наследственные тромбофилии при ишемическом инсульте у детей. //1ХУ Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 14-18 апреля 2008г, Москва, С.67.

7. Зыков В.П., Комарова И.Б., Чучин М.Ю., Ушакова Л.В. Роль тромбофилии в развитии ишемического инсульта у детей. //VII Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», материалы конгресса - Москва, 21-23 октября, 2008г, С.65.

8. Чучин М.Ю., Милованова О.А., Ушакова JI.B., Венозный тромбоз и неонатальный герпетический энцефалит. //Национальный конгресс «Неотложные состояния в детской неврологии», Материалы конгресса. Москва, Декабрь 2009 года, С. 367.

9. Зыков В.П., Васильев С.А., Комарова И.Б., Чучин М.Ю., Ушакова Л.В., Швабрина Т.В., Степанищев И.Л. Protrombotic polymorphisms in children with ischemic stroke. //The 6th World Stroke congress, Vienna, Sept.24-27, 2008г. P.54.

Ю.Зыков В.П., Комарова И.Б., Черкасов В.Г., Ушакова Л.В., Швабрина Т.В., Степанищев И.Л. Correction of memory and attention deficiency following stroke in children. // The 6th World Stroke congress, Vienna, Sept.24-27, 2008г. P.63.

П.Комарова И.Б., Зыков В.П., Васильев С.А., Чучин М.Ю., Ушакова Л.В., Швабрина Т.В., Степанищев И.Л. Role of MTHFR С677 and MTRR A66G polymorphisms in paediatric arterial ischemic stroke. //The 6th World Stroke congress, Vienna, Sept.24-27, 2008г. P.55.

12.Комарова И.Б., Зыков В.П., Васильев С.А., Чучин М.Ю., Ушакова Л.В., Швабрина Т.В., Степанищев И.Л. Lesion location and Protrombotic polymorphisms in paediatric arterial ischemic stroke. // The 6th World Stroke congress, Vienna, Sept.24-27, 2008г. P.55.

13.Komarova I.B., Zykov V.P., Vasiliev S.A., Ushakova L.V., Shvabrina T.V., Schuleschko O.V. Genetic prothrombotic polymorphisms and ischemic stroke in children// Материалы XIX международного конгресса неврологов. Бангкок. Тайланд. Journal of the neurologicalsciences. Том 285. Приложение 1. Октябрь 2009.

14. Komarova I.B., Zykov V.P., Lobov M.A., Ushakova L.V., Shvabrina T.V., Netesova E.V. Cerebral vascular abnormalities in children with ischemic strokeW Материалы 11 международного конгресса детских неврологов. Египет. Каир. The international Journal of the neurolopsychiatry. Abstract-390, p.169. Май 2-7 2010.

15.Zykov V.P., Komarova I.B., Vasiliev S.A., Ushakova L.V., Stepanishev I.L. Genetic prothrombotic polymorphisms in ischemic stroke patients// Материалы 11 международного конгресса детских неврологов. Египет. Каир. The international Journal of the neurolopsychiatry. Abstract-396, p. 171. Май 2-7 2010.

Список сокращений

ИАП - ингибитор активатора плазминогена ИИ - ишемический инсульт ИКД - индекс коэффициента диффузии KT - компьютерная томография

МТГФР (MTHFR) - метилентетрагидрофолат редуктаза

MCP (MTRR) - метионин-синтаза редуктаза

МРТ - магнитнорезонансная томография

МР-АГ - магнитнорезонансная ангиография

СМА - средняя мозговая артерия

MSIC - Management of Stroke in Infants and Children, 2008.

Благодарю за помощь в создании работы сотрудников кафедры неврологии детского возраста: д.м.н., профессора Зыкова В.П., к.м.н., доцента кафедры Комарову И.Б., к.м.н., доцента кафедры Чучина М.Ю.;

Сотрудников ДГКБ №9 им .Г.Н.Сперанского ДЗ г.Москвы (гл.врач, к.м.н., Продеус ПЛ.) : врача рентгенолога кабинета KT и МРТ Hemecoey Е.В., коллектив отделения психоневрологии (зав.отделением Швабрина Т.В.),зав.отделением нейрохирургии К.М.Н. Горчакова С.А., врача функциональной диагностики к.м.н. Селезневу Ж.В.;

Сотрудников ТДГБ ДЗ г. Москвы (гл.врач Куликова O.E.): коллектив отделения психоневрологии (зав.отд., к.м.н. Степанищев И.Л).

Тираж 100 экз. Заказ № 2038 Отпечатано в типографии «11 формат» 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78 56 www.autoreferat.ru

Заболеваемость детским ишемическим инсультом составляет 0,79-2,7 на 100000 детей в год, причем у более половины детей формируется инвалидность в раннем и дошкольном возрасте, повторные и клинически «немые» инсульты наблюдаются у 20% пациентов (Зыков В.П. и соавт, 2005;de Veber G.et al,2000; Lanthier S.et al,2000; Kramarov E.et al, 1999). Самыми частыми факторами риска ишемического инсульта у детей европейской популяции являются инфекция верхних дыхательных путей, легкая травма головы, врожденные пороки сердца, нарушения обмена гомоцистеина и тромбофилические состояния (Rasul СН, et al,2009;Roach E.S et al,2009). Инфекция верхних дыхательных путей вызывает локальное воспаление сосудистой стенки с развитием церебральной артериопатии и повышением протромботического потенциала крови (Fullerton Н. et al, 2003). Артериопатия, возникающая в результате травматического фактора и повышенной физической нагрузки, становится причиной инсульта от 17% до 33% случаев (Fullerton Н., Johnston et al, 2001). До сих пор остаются не изученными инфекционный, травматический и клинико-анамнестические факторы риска развития ишемического инсульта у детей в российской популяции.

Первичные тромбофилии, обусловленные мутациями в генах системы гемостаза, являются фактором риска ишемического инсульта от 10-50% случаев у больных до 18 лет в европейской популяции (Carvalho K.S. et al,2002, Garg B.P et al, 2002; Lynch J.K. et al, 2004). Работы, посвященные изучению полиморфизмов в генах метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ), фактора Лейден, протромбина и фибриногена, показали их значимую роль в развитии инсульта у детей и взрослых (Калашникова Л.А. и соавт,2003; Зорилова И.В. и соавт,2006;0игап а1, 2005). Однако нет исследований рассматривающих комплекс из 11 протромботических генов с учетом всех звеньев системы гемостаза: сосудистого, тромбоцитарного, плазменного. Мутации в генах МТЫБЯ и МТЯК. регулируют обмен гомоцистеина, избыток которого реализуется через повреждение эндотелия и стимуляцию протромботических реакций (Козловская, 2003). Избыток гомоцистеина у взрослых оказывает системное повреждающее действие на эндотелий сосудов, с накоплением в сосудистой стенке липопротеидов низкой и очень низкой плотности, обуславливая атерогенный, сосудистый и коагуляционный факторы риска ишемического инсульта (Зорилова И.В. и соавт.,2006; Сайапео М. е1 а1 1999; Ргег^1ег М е! а1, 2002).У детей в настоящее время не достаточно изучена роль нарушений обмена гомоцистеина в развитии ишемического инсульта, что требует дальнейших исследований.

В 2008 году «Американская ассоциация по борьбе с инсультом и кардиоваскулярной патологии у детей» опубликовала рекомендации по профилактики и лечению ишемического инсульта у детей, прописывающие необходимость применения антиагрегантов и антикоагулянтов от 6-12 месяцев, исходя из причин и факторов риска ишемического инсульта, а также коррекцию уровня гомоцистеина. В настоящее время отсутствуют работы обосновывающие возможность экстраполирования данных рекомендаций для детей российской популяции, что определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования:

Изучение факторов риска и разработка принципов вторичной профилактики ишемического инсульта у детей.

Задачи исследования:

1. Выявить клинико-анамнестические факторы риска ишемического инсульта у детей.

2. Изучить роль протромботических полиморфизмов и нарушений обмена гомоцистеина у больных ишемическим инсультом в детском возрасте.

3. Определить подходы вторичной профилактики ишемического инсульта у детей.

Научная новизна:

Впервые оценены провоцирующие факторы риска ишемического инсульта, включающие инфекцию верхних дыхательных путей, легкую травму головы, интенсивную физическую нагрузку у детей российской популяции. Показана ведущая роль легкой травмы головы в развитии артериального ишемического инсульта у детей раннего возраста.

Определена значимость наследственной отягощенности по инсультам и тромботическим заболеваниям в семьях больных в развитии ишемического повреждения мозга у детей.

Выявлена высокая распространенность маркеров наследственных тромбофилий у детей российской популяции, доказана патогенетическая роль мутаций в генах протромбина, фактора Лейдена, метилентетрагидрофолат-редуктазы и метионин-синтаза редуктазы в развитии инсульта.

Обоснованы принципы вторичной профилактики ишемического инсульта для детей российской популяции.

Практическая значимость:

Показан высокий риск развития инсульта у детей в семьях, имеющих нарушения мозгового кровообращения у взрослых родственников, что требует составления родословной пациентов.

Определена значимость инфекции верхних дыхательных путей, легкой травмы головы и интенсивной физической нагрузки у детей с ишемическим инсультом, роль травматического фактора при повторных эпизодах заболевания.

Выявлена роль церебральной артериальной диссекции, фокальной транзиторной воспалительной артериопатии в развитии ишемического инсульта у детей российской популяции. Определена необходимость проведения МР-ангиографического исследования каждому больному в динамике.

Выявлена роль нарушений обмена гомоцистеина, обусловленных мутациями в генах метилентетрагидрофолат-редуктазы и метионин-синтаза редуктазы в патогенезе ишемического инсульта у детей. Показана коррекция гипергомоцистеинемии препаратами фолиевой кислоты, витаминами группы В.

Обоснованы рекомендации по профилактики ишемического инсульта у детей в зависимости от этиологии заболевания, типа артериопатии, коагулологических нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ведущими факторами риска ишемического инсульта у детей являются инфекция верхних дыхательных путей, легкая травма головы, интенсивная физическая нагрузка, наследственная отягощенность по тромботическим заболеваниям.

2. Мутации в генах Протромбина, фактора Лейдена, метилентетрагидрофолат-редуктазы, метионин-синтаза редуктазы и нарушение обмена гомоцистеина определяют высокий риск развития артериального ишемического инсульта в детском возрасте.

3. Вторичная профилактика ишемического инсульта у детей складывается из коррекции фенотипических проявлений наследственных тромбофилий и нарушений обмена гомоцистеина.

Внедрение в практику

Разработанные методы диагностики и анализ клинико-анамнестических факторов риска, а также принципы вторичной профилактики ишемического инсульта у детей внедрены в практическую работу психоневрологического, нейрохирургического и нейроинфекционного отделений ДГКБ№9 им. Г.Н. Сперанского, в учебный процесс кафедры неврологии детского возраста ГОУ ДПО РМАПО.

Апробация работы:

Апробация работы прошла и рекомендована к защите на совместной научной конференции кафедры неврологии детского возраста ГОУ ДПО РМАПО, сотрудников отделения психоневрологии и нейрохирургии ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского, сотрудников отделения психоневрологии ТДКБ и сотрудников отделения психоневрологии и психосоматической патологии НЦЗД НИИ педиатрии им. Г.Н. Сперанского РАМН 28.01.2010 года.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, приложения, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа включает наличие 20 рисунков и 15 таблиц.

Выводы:

1. Ишемический инсульт у детей является мультифакториальным заболеванием, при котором значительную роль играют наследственные тромбофилии, церебральные артериопатии и нарушения обмена гомоцистеина.

2. Ишемический инсульт развивается чаще у детей в семьях с наследственной предрасположенностью к тромботическим заболеваниям.

3. Факторами риска ишемического инсульта у детей являются мужской пол (67,5%), инфекция верхних дыхательных путей (32,5%), легкая травма головы (22,5%) и интенсивная физическая нагрузка(17,5%).

4. Анализ 11 генов системы свертывания крови показал, что наиболее значимыми в патогенезе инсульта являются мутации в генах протромбина, фактора Лейдена и генах регулирующих обмен гомоцистеина. Суммарная частота встречаемости данных генов у больных ишемическим инсультом выше в 2,14 раза, чем у здоровых детей.

5. Определен высокий уровень гомо- и гетерозиготных мутаций наследственных тромбофилий у здоровых детей, что требует дальнейшего изучения.

7. Полученные результаты исследования позволяют экстраполировать международные рекомендации по вторичной профилактике артериальных инсультов у детей, в основе которой лежит коррекция гипергомоцистеинемии, использование антиагрегантов и антикоагулянтов в зависимости от этиологии заболевания, типа выявленной артериопатии, фенотипических проявлений наследственных тромбофилий.

Практические рекомендации.

1. Всем пациентам с церебральным ишемическим инсультом необходимо проводить тщательный анализ провоцирующих факторов риска, таких как ушиб мягких тканей головы, инфекция верхних дыхательных путей и повышенная физическая нагрузка.

2. Показано составление родословной пациента с определением у родственников 1-Й степени родства цереброваскулярных, сердечнососудистых и тромботических заболеваний.

3. Необходимо проведение генетического исследования с определением мутаций в генах протромбина, фактора Лейдена, метилентетрагидрофолат редуктазы и метионин-синтаза редуктазы для выявления наследственных тромбофилий.

5. С целью исключения гипергомоцистеинемии необходимо определение уровня гомоцистеина в крови больных в остром и восстановительном периодах заболевания.

6. Целесообразно проведение МРТ с ангиографическим режимом для визуализации экстра- и интракраниальных артериальных сосудов в остром периоде заболевания, через 3, 6 и 12 месяцев для определения типа и течения артериопатии.

7. Медикаментозная вторичная профилактика инсульта заключается в экстраполяции рекомендаций MSIC 2008, предлагающих:

• применение Аспирина в дозе 1 -3 мг\кг\сутки в случаях высокого риска повторного инсульта, продолженном стенозе церебральной артерии, повторных тромботических событиях.

• применение Варфарина при гиперкоагуляционных состояниях, экстрацеребральной артериальной диссекции, высоком риске кардиальной эмболии.

• коррекцию гипергомоцистеинемии препаратами фолиевой кислоты, витаминами В6 и В12 в возрастных профилактических дозировках, диетотерапией.

Тромбоцитарное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Интегрин Альфа-2, гликопротеина 1а, Полиморфизм 807 С->Т Являются субъединицами семейства адгезивных рецепторов ТБ, при участии которых образуется монослой ТБ на поверхности поврежденного сосуда или атеросклеротической бляшки. Наличие полиморфизмов может приводить к изменению скорости адгезии ТБ. Генетическая предрасположенность индивида к развитию кардиоваскулярных заболеваний, венозной тромбоэмболии, тромбозов, инфаркт миокарда у взрослых. Встречаемость в популяции 5-7%. Гомозиготный вариант мутации соответствует 3-кратному увеличению риска инфаркта миокарда (Швейцария) [140,27].

Тромбоцитарное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Тромбоцитарный рецептор фибриногена, гликопротеина-За. Полиморфизм ЬЗЗР (Т->С) Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов вРМПа, известную как гликопротеин За. участвует в адгезии и сигнализации. Обеспечивает связь ТБ с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) ТБ и, таким образом, к последующему купированию поврежденной поверхности эпителия.[140,27]. Мутация приводит к повышенной склонности ТБ к агрегации, что обуславливает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, инфаркт миокарда), тромбоэмболических заболеваний. Может быть причиной неонатальной тромбоцитопении. Встречаемость в европейских популяциях 8-15%. У пациентов с этим вариантом мутации часто отмечается пониженная эффективность аспирина кактромболитического препарата. Действие полиморфизма обуславливает увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза и характеризуется ранним дебютом до 60 лет.

Тромбоцитарное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Полиморфизм Р- Белок Р80Ь-1 (Р-селектин лиганд 1, СБ 162, Данный вариант встречается с частотой 8-10% в европейской селектин лиганд БЕЬРЬО) является высокоизбирательным популяции и является одним из возможных маркером гликопротеина рецептором Р-, Е- и Ь- селектинов, тромбоэмболии, тромбозов, инфаркта миокарда, ишемического

8ЕЬРЬС М621 обеспечивающий связывание нейтрофилов и инсульта. [140,27].

ОА) Т-лимфоцитов на поверхности эндотелия.

Выполняет важную роль во взаимодействии с тромбоцитами.

Полиморфизм М621 влияет на уровень белка

РБСЬ-! в плазме крови.

Тромбоцитарное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Тромбоцитарный гликопротеин 1В Полиморфизм 5Т->С гликопротеина 1Ь («Козак-полиморфизм»). Гликопротеин 1Ь является субъединицей тромбоцитарного рецептора неинтегрированного типа. Повреждение поверхности атеросклеротической бляшки, как и нормальной стенки сосуда, приводит к высвобождению адгезивных белков субэндотелия, таких как высокомолекулярный гликопротеин - фактор Виллебранда, коллаген, фибронектин и ламинин. Взаимодействие рецепторов тромбоцита с ними приводит к прикреплению ТБ к стенке поврежденного сосуда и их активации. Основной субэндотелиальный белок, осуществляющий адгезию ТБ - фактор Виллебранда. Рецептор ТБ, взаимодействующий с этим фактором - 1Ь. Изменение в гене приводит к изменению скорости адгезии ТБ. Наличие гомозиготного варианта соответствует почти двукратному увеличению риска рецидивов инфаркта миокарда у пациентов. Мутация встречается с частотой 20-30% и является маркером кардиоваскулярных заболеваний. Дисфункция гликопротеина 1Ь является одной из причин заболевания синдромом Бернара-Сулье и болезнью Виллебранда. [140,27].

Плазменное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Фибриноген Полиморфизм -455 в->А Мутация -455 бета фибриногена сопровождается повышенной экспрессией гена, что обуславливает повышение уровня фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов. Мутация сопровождается повышенным содержанием фибриногена в крови, обуславливая тромбоэмболические заболевания, инсульт, кардиоваскулярные заболевания. Встречаемость в европейских популяциях 5-10%, увеличивает риск возникновения ишемического инсульта в 23 раза при увеличенном содержании фибриногена в крови (Нидерланды). В сочетании с артериальной гипертонией риск возрастает в 4 раза. Инсульты характеризуются многоочаговостью поражений: множественные лакунарные инфаркты. [140,27].

Плазменное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Ингибитор активатора плазминогсна, полиморфизм -675 5С->4С. Является одним из основных компонентов тромболитической (противосвертывающей) системы крови. Является центральным компонентом фибринолитической системы. Регулирует тканевый\урокиназный активаторы плазминогена. Генетическая предрасположенность индивида к развитию тромбоза портальной вены, тромбозу внутренних органов и др. тромбоэмболии, ИБС, инфаркт миокарда, ожирение. Гетерозиготная мутация фенотипически может проявляться тенденцией к снижению активности тромболитической системы крови и повышению тромбообразования, более выраженного для тромбозов внутренних органов и портальной вены. Встречаемость в популяции гомозиготной формы 5-8%, увеличивает риск тромбозов в 1.7 раз, риск семейной предрасположенности к ИБС в 1.6 раз (Италия). [140,27].

Плазменное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Мутация Лейден 1691 G->A Коагуляцнонного фактора V(F5) Коагуляционный фактор V или фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм Gl691А Leiden (аминокислотная замена Arg (R)->Gin (Q) в позиции 506) обуславливает склонность к тромбообразованию, может приводить к артериальным тромбоэмболиям. инфаркту миокарда и инсульту, повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов. Эта точечная мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента - С-белка, что приводит к гиперкоагуляции. Распространенность в европейских популяциях 2-6%. При гетерозиготном носительстве риск тромбозов и тромбоэмболий увеличивается в 6-9 раз, при гомозиготном носительстве риск повышается в 80раз. Пациенты, имеющие мутацию, повышается риск развития тромбозов как осложнение травм и операций. Выражается рецидивирующими венозными тромбозами, тромбоэмболиями в молодом возрасте (риск повторного тромбообразования повышается в 3-6 раз, церебральных сосудов в 30 раз (Нидерланды)). Следует отметить, что риск развития венозных тромбозов увеличивается в 8 раз при сочетании с мутацией в гене МТНРЯ. Действие мутации значительно усиливается курением, повышая риск тромбообразования. У женщин приводит к невынашиванию беременности, либо к выкидышу на ранних сроках (риск не вынашивания беременности, раннего прерывания беременности увеличивается в 3 раза). Для пациентов с ВТЭ, имеющим мутацию Лейден, рекомендована более длительная антикоагулянтная терапия, по сравнению с пациентами с нормальным фактором V. [140,27].

Плазменное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Протромбина Полиморфизм 20210 С->А Протромбин (коагуляционный фактор II или Р2) является одним из главных компонентов системы свертывания крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Мутация гена протромбина 020210А характеризуется заменой нуклеотида гуанина (в) нуклеотидом аденин (А) в позиции 20210. Из-за увеличения экспрессии гена уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Поэтому тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена. Возникают нарушения в системе свертывания крови и приводят к сердечнососудистым заболеваниям (инфаркт) и тромбозам. Распространенность в европейских популяциях 2-3%. Мутация увеличивает риск развития инфаркта миокарда в 5 раз до 51 года, у женщин первый эпизод инфаркта миокарда варьирует от 18-44 лет. Курение при наличии данного генотипа повышает риск инфаркта миокарда в 40 раз. Риск венозных тромбозов увеличивается в 3 раза. Риск тромбоза увеличивается для всех возрастов и для обоих полов. Часто сочетается с Мутацией Лейден, что усугубляет тромботический прогноз, добавив осложнения характерные для этой мутации. Мутация может стать причиной фетоплацентарной недостаточности, не вынашивания беременности, внутриутробной гибели или задержки развития плода. Клинический генетический анализ лейденской мутации и мутации С20210А уместен из-за различных рисков для гомозиготных и гетерозиготных носительниц. Женщинам с семейной историей тромбозов, гомозиготных по Лейденской мутации и мутации С20210А протромбина, мутации С-белка или их комбинацией, нужда1ртся в антикоагуляционной терапии низкомолекулярными гепаринами с начала второго триместра беременности. [140,27].

Плазменное звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Коагуляционный фактор VII Полиморфизм Arg353Gln (10976 G->A). Участвует в образовании кровяного сгустка путем взаимодействия с фактором III и активируя факторы IX и X системы свертывания крови. Вариант 353 Gin (10976А) приводит к понижению экспрессии гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Наличие мутации приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска кардиоваскулярных заболеваний. Распространенность в европейских популяциях 10-20%. Снижает вероятность инфаркта миокарда в 2 раза даже при наличии заметного коронарного атеросклероза, а при инфаркте снижается риск фатального исхода. [140.27].

Сосудистое звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Метионин- синтаза редуктаза (MTRR) Полиморфизм Ген MTRR расположен на хромосоме 5р15.3-р15.2. Метионинсинтаза является белком в метаболизме метионина. Активная форма метионина участвует в реакции биохимического трансметилирования. MTRR. входит в состав «фолатных» генов (как и MTR и MTHFR). Также участвует в обмене гомоцистеина. Полиморфизмы в фолатных генах обуславливают высокий риск развития тромбофилий, развитие атеросклероза, рецидивирующего тромбоза и дефектов развития плода Скрининг мутации необходим у лиц с повторными венозными тромбоэмболиями, ТЭЛА до 50 лет, с ВТЭ необычной анатомической локализации (мозговые, брыжеечные, печеночные и т.п.). У женщин с первым ВТЭ. возникшим во время беременности, в послеродовом периоде, или во время приема оральных контрацептивов: а также женщин с внутриутробной гибелью плода во 2 и 3 триместрах. Полиморфизм усугубляется дефицитом в организме витамина В12. [140,27].

Сосудистое звено гемостаза

Ген Физиология и генетика Клиническое значение

Метилснтетра гидрофолат-редуктаза (МТНР1*) термолабильиы и вариант А223У (677С->Т) Ген МТНП1 локализован на хромосоме 1 рЗб.З и играет роль в метаболизме фолиевой кислоты. Фермент катализирует восстановление 5.10-метилентетрагидрофолята в 5-метилентетрагидрофолят. Последний является активной формой фолиевой кислоты необходимой для образования метионина из гомоцистеина и далее - 8-аденозилметионина, играющего роль в метилировании ДНК. Дефицит фермента способствует как тератогенному действию (повреждающему плод), так и мутогенному повреждающему ДНК) действию. При этом происходит инактивация многих клеточных генов, в т.ч. - онкогенов. Нарушение фермента МТИт приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови, обладающего повреждающим действием на эндотелий сосудов и обуславливающего развитие коронарного атеросклероза, ишемического инсульта, энцефалопатии. Наличие мутации приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови, приводит к атеросклерозу и сердечно-сосудистым заболеваниям (ИБС, Инфаркт миокарда) и атеротромбозу. Генотип 677С (С\С) может быть причиной врожденного дефекта нервной трубки у плода. Также может определять семейную предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Гомозиготный вариант мутации (Т\Т) встречается в 1016% европейцев и 10% испанцев, гетерозиготное носительство обнаруживалось в 50% случаях. [140,27]. Действие мутации усиливается курением. Присутствие гетерозиготного варианта приводит к повышению уровня гомоцистеина до 30 мкмоль\л. При гипергомоцистеинемии гомозиготный вариант мутации обнаруживается в 70% случаев. Гомозиготная мутация формы 677Т приводит почти к 10- кратному увеличению риска гипергомоцистеинемии. У пациентов с гипергомоцистеинемией часто наблюдается пониженное содержание фолиевой кислоты и вит.В12 в крови. У носителей гомозигот особенно высок риск развития побочных эффектов при приеме препаратов, используемых в химиотерапии рака.

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВОЗ — всемирная организация здравоохранения ВСА- внутренняя сонная артерия ГЦ- гомоцистеин

ЗЧМТ - закрытая черепно-мозговая травма ИИ - ишемический инсульт ИКД- измерение коэффициента диффузии ИТАП - ингибитор активатора плазминогена КТ - компьютерная томография

КТ-АГ- компьютерная томография с режимом контрастной ангиографии

МР-АГ - магнитно-резонансная томография с режимом ангиографии

МРТ - магнитно-резонансная томография

НМГ- низкомолекулярные гепарины

НМК — нарушение мозгового кровообращения

ООО- открытое овальное окно

ПА - позвоночная артерия

ПМА - передняя мозговая артерия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАМН- Российская академия медицинских наук

САК - субарахноидальное кровоизлияние

СМА - средняя мозговая артерия

СМП - скорая медицинская помощь

ТБ - тромбоцит

УЗДГ - ультразвуковая доплерография

ФТЦА — Фокальная транзиторная церебральная артериопатия

ЦАД- церебральная артериальная диссекция

ЦАП - церебральные артериопатии

ЦВТ — церебральный венозный тромбоз

ЧДД- частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

CPISR - Canadian Pediatric Ischemic Stroke Registry

GP 1A - ИА-2 - интегрин альфа-2

GP IIIA - ТРФ - тромбоцитарный рецептор фибриногена GPIB (-5) T>C - тромбоцитарный гликопротеин 1В MTHFR - МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза MTRR - МСР - метионин синтазаредуктаза OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man SELPLG (M621 G>A) - Р-селектин лиганд гликопротеина STOP - Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia TOAST - the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment