Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Факторы риска и диагностика первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы

На правах рукописи

СЕЛЕЗНЕВА ТАТЬЯНА ДМИТРИЕВНА

ФАКТОРЫ РИСКА И ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫХ СИНХРОННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2007

003161464

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук

Попова Татьяна Николаевна

Официальные оппоненты* доктор медицинских наук, профессор

Сельчук Владимир Юрьевич доктор медицинских наук, профессор Ханов Айрат Митхатович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет им акад. И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2007г. в_часов на заседании диссертационного совета К 208 006.01 при Государственном образовательном учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000 г Уфа-центр, ул. Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Рахматуллина И Р

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Среди многочисленных проблем клинической онкологии в настоящее время возрастает значение первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН). В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости полинеоплазиями

Показатель заболеваемости ПМЗН в 2004г составил 8,3 на 100 ООО населения Доля больных с данной патологией среди других онкологических больных в России равна 2,7% (Чисеов В.И и совт., 2000; Н.Н. Трапезников, Е М Аксель, 2004) Синхронные опухоли наблюдаются у 20,0-37,7% пациентов (Ганцев Ш.Х. и соавт., 1998; Давыдов М И и соавт, 2006) с ПМЗН

Заболеваемость злокачественными опухолями, как явление развития патологии в массе населения, является результатом взаимодействия настоящего и предшествующего поколений с внешней средой, определяющее по современным представлениям не менее 90% случаев заболеваний. Многие проблемы, связанные с онкологической патологией, обусловлены региональными особенностями условий и уклада жизни Доказанным фактом является большое значение наследственной предрасположенности в онкогенезе. Все эти положения касаются солитарных злокачественных новообразований.

Почему при равных условиях у одного больного развиваются две, три опухоли, причем иногда одновременно? К ответу на этот вопрос, по-видимому, можно приблизиться после углубленного изучения среды обитания, условий жизни и индивидуальных особенностей организма больного Это позволит выявить факторы риска и лиц, предрасположенных к возникновению полинеоплазий

Сама постановка вопроса о причинах возникновения ПМЗН, факторах риска, связана, в первую очередь, с проблемами диагностики и профилактики множественных опухолей, тем более что в настоящее время вторая опухоль пропускается при обследовании у 27-35% больных полинеоплазиями (Сельчук В Ю., 2001). Это диктует необходимость разработки системы диагностики первично-множественных синхронных злокачественных новообразований (ПМСЗН).

Цель исследования. Определение факторов риска первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы и использование их для создания алгоритма диагностики второй синхронной опухоли Задачи исследования.

1. Выявить факторы риска, характерные для больных первично-множественными синхронными злокачественными новообразованиями молочной железы.

2 Определить ошибки и их причины при диагностике первично-множественных синхронных злокачественных новообразований с одной из локализаций в молочной железе.

3 Изучить особенности иммунного статуса и роль онкомаркеров (СА15-3, СА125, РЭА) в диагностике первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы

4 На основе многофакторного анализа создать диагностическую таблицу и алгоритм диагностики первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы.

Новизна исследования. Увеличение частоты повсеместно регистрируемых больных с ПМСЗН и большое количество ошибок при диагностике делает актуальным данное диссертационное исследование Выявление факторов риска развития заболевания, ранняя диагностика всех имеющихся злокачественных новообразований способствуют выбору адекватной лечебной тактики

В настоящей работе на основании изучения анамнеза впервые проведено комплексное исследование факторов риска ПМСЗН молочной железы

Впервые проанализированы данные наследственного анамнеза, акушер-ско-гинекологического анамнеза, социально-бытовые и экологические факторы риска у больных с ПМСЗН молочной железы по сравнению с солитарными опухолями Учитывалось время начала воздействия фактора, продолжительность его действия, интенсивность

Выявлены особенности иммунологической защиты у больных с ПМСЗН с одной из локализаций в молочной железе, а также уровень опухолевых маркеров СА15-3, СА125, РЭА и их значимость в диагностике синхронных полинеоплазий.

Впервые предложены критерии, позволяющие заподозрить у пациентки с солитарным раком молочной железы наличие второй опухоли, а также выработан алгоритм диагностики у данной категории больных

Теоретическая и практическая значимость работы. При первичном обследовании относительно редко удается выявить синхронные полинеопла-зии Трудности, возникающие при диагностике первично-множественных опухолей, а также недостаточная осведомленность о данной патологии врачей часто приводят к неверной интерпретации данных, получаемых при клиническом обследовании.

Увеличение частоты встречаемости больных с ПСМЗН молочной железы и несвоевременная диагностика вторых и последующих опухолей застав-

ляет искать методы распознавания синхронных полинеоплазий Сформированная на основании полученных данных схема обследования больных раком молочной железы позволит своевременно выявить злокачественные синхронные опухоли при первично-множественном поражении, что будет способствовать выбору адекватной лечебной тактики у каждой больной и улучшению результатов лечения

Рационализаторское предложение «Алгоритм диагностики первично-множественных новообразований с одной из локализаций в молочной железе» внедрено в практику работы онкологического и радиологического отделений Дорожной клинической больницы на ст Саратов-И, Областного и городского онкологических диспансеров г Саратова.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре онкологии ФПК ППС ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава»

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Вторая опухоль пропускается при обследовании у 23,9±4,4% пациенток с ПМСЗН молочной железы

2 Факторами риска первично-множественного процесса являются отягощенные наследственность в 59,8±5,1% и в 73,9±4,6% акушерско-гинекологический анамнез

3 У больных с ПМСЗН молочных желез отмечаются изменения иммунного статуса снижение показателей гуморального звена иммунологической защиты (всех классов иммуноглобулинов) и клеточного звена - уменьшение содержания СОЗ-Т-лимфоцитов, СВ4-Т-лимфоцитов, соотношения С04/СЭ8 лимфоцитов, с одновременным увеличением С08-Т-лимфоцитов

4 Показатели онкомаркеров имеют тенденцию к увеличению в метастатическую стадию опухолевого процесса при синхронных полинеоплазиях, что не позволяет использовать их для ранней диагностики

5 Для своевременной диагностики второй опухоли при первично-множественном процессе следует тщательно изучать анамнез, что позволит выявить факторы риска и наметить план дальнейшего обследования индивидуально у каждой больной

Апробация. Материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на

- Всероссийском конкурсе молодых ученых по онкологии, проходившего в рамках X Российского онкологического конгресса (Москва, 2006),

-67-й межрегионарной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука итоги и перспективы» (Саратов, 2006),

-68-й межрегионарной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука итоги и перспективы» (Саратов, 2007)

Апробация диссертации проведена на межкафедральном заседании кафедр онкологии ФПК ППС СГМУ и факультетской хирургии лечебного факультета СГМУ (Саратов, 2007)

По теме диссертационного исследования опубликованы главы в 2 учебных пособиях (под грифом УМО МЗ РФ), 1 статья в центральном научно-медицинском журнале, включенном в «Перечень периодических изданий, рекомендуемых ВАК РФ», 16 тезисных работ Принято и утверждено рационализаторское предложение

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 177 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, который включает в себя 198 отечественных и 110 зарубежных источников Диссертация иллюстрирована 106 таблицами, 10 рисунками, 1 схемой

Материалы и методы исследования. В основу исследования были положены истории болезни и специально разработанные нами анкеты пациенток, находившихся на лечении в клинике онкологии ФПК ППС ГОУ ВПО «Саратовского государственного медицинского университета Росздрава» (на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Саратов-II» ОАО «РЖД») за период с 1999г по 2007 г

Изучаемый материал представлен группой исследования - 92 пациентки с первично-множественными синхронными злокачественными новообразованиями (ПМСЗН) с одной из локализаций в молочной железе (I группа) и двумя группами контроля- пациентками с солигарными опухолями молочных желез - II группа (93 женщины) и практически здоровыми женщинами - III группа (94 человека)

Основными критериями отбора больных I и II групп послужила гистологическая верификация диагноза У больных с ПМСЗН молочной железы каждая из обнаруженных опухолей была самостоятельной и не являлась метастазом по отношению к другой Если имела место сомнительная трактовка первичной множественности по морфологической структуре, то данная больная в исследо-

вание не включалась Синхронными считались опухоли, у которых промежуток времени между обнаружением не превышал года

Для получения достоверных результатов в исследуемую и контрольную группы включены женщины, примерно, одинакового возраста (55,4±1,3 года) и проживающие на одной территории (Саратовской области), то есть подвергающиеся воздействию одних и тех же экологических факторов

I группу составили 92 пациентки с ПМСЗН молочных желез

Две опухоли имели место у 83 (90,2±3,1%) пациенток, три опухоли - у 9 (9,8±3,1%) Самым распространенным вариантом (35,8±5,0%) явилось сочетание опухолей молочных желез, то есть билатеральное их поражение Несколько реже (31,5±4,8%) рак молочной железы сопутствовал злокачественному процессу в щитовидной железе. Третье место по частоте сочетания РМЖ с опухолями других локализаций заняло сочетание РМЖ со злокачественными новообразованиями гениталий (10,9±3,2%)

II группу составили 93 пациентки с солитарными опухолями молочных желез

III группу составили 94 практически здоровые женщины На момент обследования ни одна из пациенток не имела какой-либо онкологической патологии

Методы статистической обработки. Материалы исследований обработаны с помощью программы «Медстат» (пакет программ для статистической обработки результатов медицинских и биологических наблюдений) с вычислением средней величины (М), средней ошибки средней величины (т), уровня значимости (р) по Стьюденту-Фишеру. Проверка статистической достоверности наличия связи (закономерности) признаков выполнена путем вычисления показателей соответствия )1 и точного критерия Фишера

Для построения прогностической системы использовался метод последовательного анализа, предложенный А Вальдом Значимость признаков определялась с помощью меры информативности признака по С Кульбаку

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ Ошибки в диагностике первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы

Сложность проблемы синхронных полинеоплазий заключается в несвоевременности выявления второй и последующих опухолей

Первая опухоль в основном локализовалась в молочной железе (89,1 ±3,2%), на втором месте были опухоли щитовидной железы (6,5±2,6%), а на третьем - новообразования женских половых органов (2,2±1,5%)

Вторая опухоль чаще располагалась также в молочной железе (56,4±5,2%), реже в щитовидной железе (26,1±4,6%), половых органах (7,6±2,8%), значительно реже в желудочно-кишечном тракте, на коже.

Третья опухоль чаще локализовалась в щитовидной железе 66,7±15,7% У основной части больных (71,7±4,7%) первая опухоль была обнаружена при физикальном обследовании Инструментальные методы диагностики для выявления первой опухоли потребовались примерно у 1/4 пациенток

Вторая опухоль была найдена при физикальном обследовании у 36,9±5,0% пациенток Инструментальные методы исследования (ультразвуковое и рентгенологическое исследование) оказались информативными у 41,3±5,1% пациенток

Более чем у половины больных с ПМСЗН молочной железы (53,3±5,2%) вторая опухоль во время обследования по поводу первой опухоли У остальных женщин вторая опухоль была выявлена позже - во время лечения первой опухоли у 22,8±4,4% женщин, а у 23,9±4,4% пациенток вторая опухоль была пропущена и обнаружена в процессе диспансерного наблюдения за больной после лечения

При изучении группы больных, у которых вторая опухоль была выявлена во время лечения первой, обнаружено, что вторая опухоль локализовалась в молочной железе у 36,4±2,1% больных, в щитовидной железе у 54,5±3,4%, в яичниках у 9,1±1,5% Трудности диагностики бьши обусловлены невозможностью морфологической верификации опухоли, что удалось осуществить при интроперационном цитологическом исследовании - у 10,9±3,1% пациенток, а при плановом гистологическом исследовании - у 11,9±3,4% женщин

Вторая и последующие опухоли были пропущены у 23,9±4,4% пациенток При этом пропущенная опухоль локализовалась в молочной железе у 68,3±9,9% пациенток, в щитовидной железе - у 18,2±8,2%, в яичниках - у 4,5±4,4%, в матке - у 4,5±4,4%, на коже головы - у 4,5±4,4% То есть наружную локализацию вторая опухоль имела у 91,0±6,1% пациенток

Причины того, что вторая опухоль была пропущена 1) неполное обследование больного (54,5±5,2%), 2) низкий уровень квалификации врачей, проводивших исследование (27,3±4,7%), 3) трудности клинико-морфологической диагностики (18,2±2,8%)

Особенности наследственности у пациенток с синхронными полине-оплазиями молочных желез

Наследственный фактор имеет большое значение в возникновении злокачественных новообразований

Наследственность отягощена по онкозаболеваниям у пациенток I группы (59,8±5,1%) почти в 2 раза чаще, чем у пациенток II группы (33,3±4,9%) и более чем в 2 раза чаще, по сравнению с пациентками III группы (26,6±4,6%)

Нами был прослежен накопленный контингент онкологических больных в семьях пациенток с отягощенной наследственностью в I группе — 76, во II группе - 48, в III группе - 35 человек

В I группе средний возраст пациенток с отягощенной наследственностью на 13 лет моложе, чем у пациенток с неотягощенной наследственностью Это свидетельствует в пользу возможного наличия наследственных опухолей у данной категории больных

При анализе наличия отягощенной наследственности по материнской или отцовской линиям родства установлено, что имеется тенденция к преобладанию в I группе родственников с онкологическими заболеваниями по материнской линии, в то время как во II и в III группах - по отцовской или отцовской + материнской линиям Также было выявлено, что родственники женщин I и II групп чаще (Р<0,05) имели опухоли гормонозависимых органов (43,6±6,7% и 35,6±8,6% соответственно), тогда как в III группе число таких пациенток составило 20,0±8,0%

Характеристика акушерско-гинекологи ческого анамнеза у пациенток с синхронными полинеоплазиями молочных желез

Одним из основных этиологических факторов или факторов риска развития рака молочной железы является изменение гормонального баланса в определенные возрастные периоды. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез в группе пациенток с синхронными полинеоплазиями молочных желез имел место у 73,9±4,6% женщин, что значительно чаще, чем в группе пациенток с солитарными опухолями молочных желез и в группе практически здоровых женщин (45,2±5,2% и 32,0±4,8% соответственно, Р<0,01).

У женщин с ПМСЗН молочных желез раннее начало менархе (моложе 12 лет) отмечалось значительно чаще (11,9±3,4%), по сравнению с пациентками с солитарными опухолями молочных желез и с практически здоровыми женщинами (4,3±2,1% и 2,1±1,5% соответственно, Р<0,05)

Нерегулярный менструальный цикл выявлялся чаще у пациенток I группы (33,7±4,9%), чем у пациенток II и III групп (19,4±4,1% и 18,1 ±4,0% соответственно, Р<0,05)

Искусственная менопауза, наступившая в результате оперативного вмешательства по поводу доброкачественной патологии гениталий, у пациенток I группы наблюдалась чаще (24,1±2,5%) по сравнению с пациентками II и III групп (13,4±1,7%, 10,5±1,2% соответственно, Р<0,05), при этом она наступала в более раннем возрасте (до 50 лет)

Первичное бесплодие имело место у каждой десятой женщины с синхронными полинеоплазиями молочных желез, это в 4 раза чаще, чем у пациенток с солитарными опухолями (8,7±2,9 и 2,2±1,5% соответственно, Р<0,01)

Одним из факторов риска является возраст последней беременности Последняя беременность наблюдалась в возрасте старше 35 лет почти у половины женщин (49,2±6,2%) в группе больных с ПМСЗН молочных желез В группе пациенток с солитарными опухолями молочной железы и в группе практически здоровых женщин последняя беременность имела место чаще в возрасте моложе 35 лет При этом последняя беременность в I группе чаще (Р<0,01) заканчивалась преждевременным прерыванием беременности (абортом), выкидышем, прерванной внематочной беременностью, по сравнению со II и III группами и реже родами

В сравниваемых группах грудью кормило примерно одинаковое число женщин 96,4±2,0, 97,8±1,5 и 96,8±1,8, по продолжительности период лактации (более 12 месяцев) чаще наблюдался в I группе больных (26,2±5,5%), по сравнению с пациентками II и III групп (10,0±4,0% и 12,2±4,5% соответственно, Р<0,05)

Избыточное количество молока наблюдалось в 2,5 раза чаще (Р<0,01) у пациенток I группы (43,1±6,5%), по сравнению со II и III группами (18,8±4,5% и 13,4±3,9% соответственно)

У женщин с синхронными полинеоплазиями молочных желез значительно чаще (Р<0,05), чем в группе пациенток с солитарными опухолями и здоровых женщин, выполнялись аборты При этом у каждой третьей женщины с полинеоплазиями было более 5 абортов.

Выкидыши также в 2 раза чаще встречались в I группе пациенток (33,3±5Д%), по сравнению с женщинами II и III групп (17,6±4,0% и 13,8±3,6% соответственно, Р<0,01)

Обращает на себя внимание большое число внематочных беременностей в I группе пациенток (13,1±3,7%), по сравнению со II и III группами (5,5±2,4% и 2,1±1,5% соответственно, Р<0,01).

и

В I группе пациенток чаще отмечалась патология яичников (хроническое воспаление, кисты яичников) (49,9±5,2%), по сравнению с пациентками II и III групп (34,6±4,6% и 26,9±4,0% соответственно, Р<0,05) Это свидетельствует о том, что заболевания яичников, и вследствие этого нарушения гормонального статуса, являются фактором риска при ПМСЗН

Характеристика экологических, бытовых, профессиональных факторов риска у пациенток с синхронными полинеоплазиями молочных желез

Риск возникновения злокачественных новообразований, в том числе и множественных, определяется интенсивностью воздействия неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов

В связи с этим, для определения степени влияния бытовых, экологических, профессиональных факторов риска на возникновение синхронных полинеопла-зий молочных желез, нами был проведен опрос по анкетам При анализе учитывалось время начала воздействия фактора, продолжительность его действия, интенсивность.

При изучении такого фактора, как наличие около домов пациенток транспортных магистралей выявлено, что пациентки I и II групп чаще (62,0±5,1% и 64,5±4,9% соответственно) проживали вблизи от транспортных магистралей, по сравнению с пациентками III группы (41,4±5,1%, Р<0,01)

В непосредственной близости от промышленных предприятий (до 100 м) проживала примерно 1/3 женщин I и II групп и лишь 1/5 женщин III группы

У большинства пациенток с полинеоплазиями (85,9±3,6%) отмечено длительное воздействие инсоляции по сравнению с пациентками с солитарными опухолями молочных желез и практически здоровыми женщинами (62,4±5,0% и 54,3±5,1% соответственно, Р<0,05)

Среди больных I группы смена места жительства имела место в 2 раза чаще (42,4±5Д%), по сравнению с женщинами II и III групп (21,5±4,3% и 19,1±4,1% соответственно), при этом значительная часть пациенток переезжала в Саратовскую область в возрасте до 20 лет

Было выявлено, что 1/3 всех переселенцев I группы приехали в г Саратов из мест с неблагоприятной радиационной обстановкой, 12,8±5,4% женщин приехали из Северных районов и 33,3±7,5% - с Юга Обращает на себя внимание то, что из районов средней полосы, где отмечается такой же климат, как и в Саратовской области, переехало всего Ю,3±4,9% женщин в отличии от II и III групп (соответственно 35,0±10,7% и 61,1±11,5%) Это свидетельствует о том,

что большинство женщин с ПМСЗН молочных желез переехали из районов, резко отличных по климатическим условиям или же районов с неблагоприятной радиационной обстановкой

При анализе наличия у пациенток профессиональной вредности было выявлено, что этот фактор встречался примерно в 2 раза чаще в I группе (35,9±5,0%) по сравнению с женщинами II и III групп (21,5±4,3% и 19,1±4,4% соответственно, Р<0,05).

У женщин с ПМСЗН молочной железы хронический стресс имел место почти в два раза чаще (38,0±5,0%), чем у пациенток с солитарными опухолями и здоровых женщин (22,6±4,3% и 18,1±4,0% соответственно, Р<0,05)

Здоровые женщины более избирательно подходят к формированию «уточного рациона питания с соблюдением основ рационального питания (48,9±5,2%, Р<0,01), нежели пациентки с ПМСЗН молочных желез (25,0±4,5%) и пациентки с солитарными опухолями молочных желез (25,8±4,6%)

Активное курение наблюдалось одинаково часто в исследуемых группах, а вот пассивное курение чаще имело место в I группе пациенток (56,5±5,2%) по сравнению со II и III группами (39,8±5,1% и 40,4±5,1% соответственно, Р<0,05)

Состояние иммунной системы у больных с ПМСЗН молочной железы Одним из ведущих факторов риска развития онкологических заболеваний, является иммунодефицитное состояние, характеризующееся недостаточностью специфических иммунологических механизмов защиты

Проведено изучение иммунологической картины у 41 пациентки с синхронными полинеоплазиями молочных желез по сравнению с иммунологическим статусом у 48 женщин с солитарным раком молочной железы и у 30 практически здоровых женщин Больные исследуемых групп были поделены на две подгруппы подгруппу А составили пациентки с локальным опухолевым процессом, подгруппу В - пациентки с метастатической стадией заболевания Для сравнения изучались показатели иммунитета у 30 практически здоровых женщин группы контроля (III группа)

Процентное содержание СОЗ-Т-лимфоцитов в крови пациенток с синхронными полинеоплазиями молочных желез с неметастатической стадией процесса (IA подгруппа) - 48,6±2,58 и с метастатической стадией (IB подгруппа) -41,7±2,67 значительно не отличалось между собой (Р<0,1), однако было ниже, чем у женщин группы контроля (III группа) - 58,7±3,31, (Р<0,05)

Касаясь состояния отдельных субпопуляций СОЗ-Т-лимфоцитов в исследуемых группах больных, следует отметить снижение представительства в крови субпопуляции С04-Т-лимфоцитов, выраженное, в большей мере у пациенток с синхронными полинеоплазиями с метастатической стадией процесса (23,5±1,69), что значительно ниже чем в контрольной группе (39,2±2,75, Р<0,01)

Отмечено высокое процентного содержания С08-Т-лимфоцитов у пациенток с ПМСЗН молочных желез, достигающее максимальных значений у больных с метастатической стадией заболевания (IB подгруппа) (27,3±1,56), тогда как у больных с локальной стадией (IA подгруппа) этот показатель составил 23,9±1,74 (РХ),1), а в группе здоровых - 21,1±1,98 (Р<0,05).

На фоне этого отмечено низкое значение показателя соотношения С04/С08-Т-лимфоцитов в IB подгруппе, что чуть ниже чем в IA подгруппе (Р>0,1) и значительно ниже, чем в III группе (Р<0,01).

Сравнивались показатели клеточного звена иммунитета в подгруппах пациенток с синхронными полинеоплазиями молочных желез с пациентками с со-литарными опухолями молочных желез при локальном опухолевом процессе -IA с НА подгруппой и при метастатическом опухолевом процессе - IB с IIB подгруппой. При этом показатели клеточного звена иммунологической защиты (уровень CD3- и С04-Т-лимфоцитов) у пациенток с синхронными полинеоплазиями были незначительно ниже, чем у пациенток с солитарными опухолями как при локальном онкопроцессе, так и при метастатическом (Р>0,1)

Максимальное рассогласование взаимоотношений CD4- и CD8-T-лимфоцитов имело место при ПМСЗН молочной железы с метастатической стадией (0,86±0,12) на фоне высокого уровня С08-Т-лимфоцитов (27,3±1,56).

Число С019-В-лимфоцитов было примерно одинаковым (РХ),1) во всех исследуемых группах, оставаясь в пределах нормальных значений, с некоторым преобладанием у пациенток с ПМСЗН молочной железы с метастатической стадией опухолевого процесса (21,6±2,92).

У пациенток с синхронными полинеоплазиями молочных желез количество IgM и IgA как при неметастатической стадии (IA подгруппа) опухолевого процесса, так и при метастатической (IB подгруппе) было значительно ниже показателей группы контроля (Р<0,05), оставаясь при этом в пределах физиологических норм Уровень IgG был значительно ниже в IB подгруппе, чем в IA подгруппе (Р<0,05) и III группе пациенток (Р<0,05) и ниже нормальных значений

Уровни ^А, [§М у пациенток с синхронными полинеоплазиями были значительно ниже, чем у пациенток с солитарными опухолями как при локальном онкопроцессе, так и при метастатическом (Р<0,05)

Обращает на себя внимание факт отсутствия значимых изменений представительства СО 19-В-лимфоцитов в крови больных I и II групп (РХ),1) Последнее свидетельствует о том, что в механизмах подавления продукции ^А, 1§М играют роль не столько количественные изменения уровня В-лимфоцитов, сколько нарушения межклеточного взаимодействия в лимфоид-ной ткани, обусловленные дефектом презентации антигенов или нарушением продукции гуморальных стимуляторов иммунопоэза

Онкомаркеры в диагностике первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы.

Одним из направлений в диагностике злокачественных новообразований является определение в сыворотке крови больных опухолевых маркеров. Благодаря тому, что каждый онкомаркер ассоциирован с опухолями определенного гистио-типа, выявление одновременно нескольких маркеров позволит клиницисту заподозрить существование нескольких синхронно развивающихся опухолей

В связи с тем, что наиболее часто встречается сочетание билатерального рака молочных желез, РМЖ и неоплазии гениталий, РМЖ и рак щитовидной железы нами были определены уровни онкомаркеров СА15-3, РЭА, СА125 в сыворотке больных с синхронными полинеоплазиями молочных желез по сравнению с пациентками с солитарными опухолями молочных желез

Уровень онкомаркеров определялся в тех же подгруппах, что и значения иммунологических показателей

Значения всех опухолевых маркеров в подгруппах пациенток с синхронными полинеоплазиями были в пределах допустимого уровня, но при этом показатели онкомаркеров в подгруппе пациенток с метастатической стадией -чуть выше, чем в группе пациенток с локальным процессом (р<0,1)

При рассмотрении связи между характером клинических проявлений и уровнем онкомаркеров выявлено наличие прямой корреляционной взаимосвязи Высокий уровень СА15-3 (до 33,1 ед/мл) и РЭА (до 15,7 нг/мл) у пациенток с ПМСЗН молочной железы с локальным процессом отмечались при стадии процесса ТЗ-Т4Ы0М0, а СА125 (до 34,7 ед/мл) при сочетании РМЖ со злокачественными новообразованиями гениталий, при этом опухоль гениталий - Т2-ЗШМ0.

У пациенток с ПМСЗН молочной железы с метастатической стадией максимальные уровни СА15-3 (до 55,1 ед/мл), РЭА (до 31,9 нг/мл) отмечались при стадии процесса ТЗ-Т4Н1-2М0-1, а максимальные значения СА125 (до 37,3 ед/мл) при обязательном сочетании РМЖ с неоплазиями гениталий (при этом метастатический процесс отмечался по отношению как к опухоли молочной железы, так и к опухолям матки или яичников)

Уровни изучаемых показателей сыворотки крови у пациенток с локальным процессом с синхронными полинеоплазиями были несколько выше (Р<0,1), чем у пациенток солитарными опухолями, а у пациенток в метастатическую стадию при ПМСЗН молочной железы заметно превышали (Р<0,05) таковые показатели при солитарном раке.

Алгоритм диагностики у больных с ПМСЗН молочной железы При первичном обследовании относительно редко удается выявить синхронные полинеоплазии Трудности, возникающие при диагностике первично-множественных опухолей, а также недостаточная осведомленность о данной патологии врачей часто приводят к неверной интерпретации данных, получаемых при клиническом обследовании.

В связи с этим был разработан алгоритм диагностики второй и последующих синхронных опухолей у больных с солитарным раком молочной железы (схема 1) Он включил в себя. 1) изучение анамнеза (исследование факторов риска), 2) выделение факторов высокой степени риска (подсчет диагностических коэффициентов (ДК)), 3) подсчет суммы диагностических коэффициентов и в зависимости от ее значения высокая степень подозрения на наличие второй опухоли

Из первоначальных 42 признаков - 9 оказались значимыми для построения таблицы с ДК. При подготовке диагностических таблиц был произведен предварительный отбор наиболее значимых признаков с порогом информативности 1(х;) более 0,5, которым соответствуют наибольшие величины прогностических коэффициентов (таблица 1) Значимость признаков определялась с помощью меры информативности признака по С Кульбаку

Алгоритм диагностики первично-множественных злокачественных новообразований с одной из локализаций в молочной железе

Таблица 1

Таблица дифференциальной диагностики ПМСЗН с одной из локализаций в молочной железе с солитарными опухолями молочной железы

Признак и его значения ДК Информативность диапазона по Кульбаку Информативность признака

1 Наследственность

- отягощена по материнской линии или +4 0,45

имеет место наличие опухолей гормоно- 1,14

зависимых органов - отягощена +3 0,41

- не отягощена -2 0,28

2 Чем закончилась I беременность

-аборт 0 0

- внематочная беременность, выкидыш +9 0,85 0,95

-роды -1 0,10

3 Возраст последней беременнносги

- до 35 лет -2 0,28 0,84

- старше 35 лет +4 0,56

4 Время кормления первого ребенка - до 6 мес +3 0,26

- от 6 до 12 мес -2 0,39

-12 мес и более +3 0,15 0,81

-нет -1 0,01

5 Наличие абортов

- 4 и менее -1 0,04

- 5 и более +4 0,37 0,70

- нет -4 0,29

6 Количество молока.

- мало -2 0,11

- достаточно -1 0,04 0,67

- много +4 0,48

- нет кормления -1 0,04

7 Наличие выкидышей

-1 +1 0,02

-2 +8 0,52 0,62

-нет -1 0,08

8 Варианты окончания последней бере-

менности

-аборт +1 0,06 0,61

- внематочная беременность, выкидыш +7 0,18

-роды -3 0,37

9 Возраст наступления менархе - до12 лет +5 0,19

- от 12 до 15 лет -1 0,15 0,56

-15 лети более +2 0,22

На основе суммарного значение ДК прогнозируется наличие первично-множественного процесса с учетом достижения порогового значения Если достигнут диагностический порог более «+»13, то прогнозируется высокая вероятность наличия у пациентки первично-множественного процесса, менее -низкая вероятность

Для апробирования прогностической таблицы в практике используется как материал, на котором они были составлены, при этом каждая пациентка принималась за вновь поступившую (Е В Гублер, 1978), так и на материале вновь поступивших больных Группу исследования составили 105 пациентках 52 пациентки с синхронными полинеоплазиями и 53 пациентки с солитарными опухолями молочных желез

Точность прогнозирования наличия у больной синхронных полине-оплазий молочных желез по таблице составляет 76,9%, число ошибочных ответов - 23,1%

Таким образом, при работе с диагностической таблицей, еще на этапе сбора анамнеза возможно заподозрить наличие у женщины первично-множественного процесса, что в свою очередь определит правильность построения плана обследования больной для исключения или подтверждения этого диагноза Больным, у которых обнаружено более «+»13 баллов необходимо более тщательно обследовать вторую молочную железу, гениталии, щитовидную железу, органы желудочно-кишечного тракта, кожу.

Это будет способствовать индивидуализации подхода к каждому пациенту и, следовательно, более глубокому, тщательному обследованию на предмет наличия второй синхронной опухоли с целью постановки правильного диагноза и проведения адекватного лечения

ВЫВОДЫ

1 Вторая и последующие опухоли пропускаются при обследовании у 23,9±4,4% пациенток с синхронными полинеоплазиями с одной из локализаций в молочной железе по трем причинам а) неполное обследование больной (54,5±5,2%), б) низкий уровень квалификации врачей, проводивших исследование (27,3±4,7%), в) трудности клинико-морфологической диагностики (18,2±2,8%)

2 Для женщин с синхронными полинеоплазиями молочной железы характерно наличие отягощенных наследственности по онкозаболеваниям в 59,8±5,1% случаях и акушерско-гинекологического анамнеза в 73,9±4,6%

3 При исследовании онкомаркеров СА15-3, СА125, РЭА у больных с синхронными полинеоплазиями молочной железы отмечается тенденция к росту показателей пропорционально распространенности опухолевого процесса.

4 При синхронных полинеоплазиях молочных желез отмечено снижение уровня иммунного статуса преимущественно за счет иммуноглобулинов Заметного снижения клеточного звена иммунной защиты не выявлено, хотя обращала на себя внимание тенденция к его уменьшению при метастатической стадии заболевания.

5 Созданная на основе факторов риска диагностическая таблица и алгоритм диагностики первично-множественных синхронных злокачественных новообразований с одной из локализаций в молочной железе на этапе сбора анамнеза позволяет заподозрить наличие первично-множественного процесса у 76,9% женщин и правильно построить план обследования

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, СОСТАВЛЕННЫЕ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

Углубленное изучение анамнеза пациенток, выявление факторов высокой степени риска ПМСЗН молочной железы (наличие отягощенных наследственности и акушерско-гинекологического анамнеза) послужили основанием для разработки рационализаторского предложения, применение которого возможно врачами в поликлиниках и стационарах онкологического профиля.

Предложенный алгоритм диагностики, составленный с использованием факторов высокой степени риска, позволит при РМЖ своевременно (на более ранних стадиях) диагностировать вторую опухоль при первично-множественном процессе

Особое значение имеет активный поиск второй синхронной опухоли у больных раком молочной железы При опухолях одной молочной железы следует внимательно обследовать другую молочную железу, щитовидную железу, гениталии, кожу, это дает дополнительные возможности для своевременной диагностики и, следовательно, улучшения результатов лечения

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1 Селезнева, ТД Особенноста в диагностике первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы / Т Н Попова, Т.Д. Селезнева // Саратовский научно-медицинский журнал - 2007 - № 4 -С. 65-68.

2 Рационализаторское предложение № 2717 от 02 05.07 Селезнева ТД., Попова Т Н «Алгоритм диагностики первично-множественных новообразований с одной из локализаций в молочной железе»

3 Селезнева, Т Д Наследственность и акушерско-гинекологический анамнез у больных с ПМСЗО молочной железы / Т Д Селезнева // Материалы V конференции молодых ученых, проводимого в рамках VI съезда онкологов России - М НИА-Природа, 2005 - С 24-25

4 Селезнева, Т Д Факторы риска при ПМСЗО молочных желез / Т Д Селезнева, Е А Кечаева // Материалы 66-ой научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета - Саратов Изд-во Саратовского медицинского университета, 2005 - С 133

5 Селезнева, Т Д Ошибки в диагностике билатерального рака молочных желез / Е А Кечаева, Т Д Селезнева // Материалы 66-й научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета - Саратов Изд-во Саратовского медицинского университета, 2005 -С 126

6 Селезнева, Т Д Причины ошибок в диагностике ПМСЗО репродуктивной системы / Т Д. Селезнева, Е А Кечаева // Материалы IX Российского онкологического конгресса - М Издательская группа РОНЦ им Н И Блохина РАМН,2005 -С 201-202

7 Селезнева, Т Д Социально-бытовые условия как фактор риска развития первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы / Т Н Попова, Т Д Селезнева // Материалы III Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» — СПб , 2006 - С 83

8 Селезнева, Т Д Особенности акушерско-гинекологического анамнеза у больных с синхронным первично-множественным раком молочной железы //Материалы 67-й научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета -Саратов Изд-во Саратовского медицинского университета, 2006 - С 137

9 Селезнева, Т Д Факторы риска у больных с синхронными полинеопла-зиями молочной железы / Т Н Попова, Т Д Селезнева // Материалы научно-практической конференции онкологов и врачей общей лечебной сети - Оренбург, 2006 - С 233-243

10 Селезнева, Т Д Иммунитет у больных с первично-множественными злокачественными синхронными новообразованиями молочных желез / Т Д. Селезнева, Т.Н Попова, И Н Павлова, Е И Пшеничная // Материалы X Российского онкологического конгресса. - М • Издательская группа РОНЦ им Н И Блохина РАМН, 2006 - С. 178-179

11 Селезнева, Т Д. Особенности показателей периферической крови и иммунитета при синхронных полинеоплазиях молочной железы / Т.Н Попова, Т Д Селезнева Н Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ - Баку, 2006. - С. 134

12 Селезнева, Т.Д. Диагностика второй синхронной опухоли у больных раком молочной железы // Материалы межрегионарной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука итоги и перспективы» - Саратов Изд-во Саратовского медицинского университета, 2006. - С. 285.

13. Селезнева, ТД Первично-множественные синхронные злокачественные новообразования молочной железы / Т.Н Попова, Т Д Селезнева, Е А. Ке-чаева // Современное состояние проблемы диагностики и лечения больных раком молочной железы: Учебное пособие / Под ред ТН. Поповой - М.. ВУНМЦ МЗ РФ, 2006; Саратов, 2006 - С.122-129.

14. Селезнева, Т.Д Опухолевые маркеры / Т Д Селезнева // Современное состояние проблемы диагностики и лечения больных раком молочной железы Учебное пособие / Под ред Т Н Поповой - М ВУНМЦ МЗ РФ, 2006, Саратов, 2006 - С. 53-63

15. Селезнева, ТД. Диагностика первично-множественных синхронных злокачественных новообразований репродуктивной системы / Т.Н Попова, ТД Селезнева // Диагностика опухолей репродуктивной системы: учебное пособие / Под ред Т Н Поповой. - М • ВУНМЦ МЗ РФ, 2006, Саратов, 2006 -С. 10-21

16 Селезнева, Т.Д Ошибки в диагностике синхронных полинеоплазий молочных желез // Академический журнал Западной Сибири - 2006. - № 5. - С. 44.

17 Селезнева, Т Д Иммунологические показатели у пациенток с синхронными полинеоплазиями молочных желез // Материалы тезисов XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». 25-26 апреля 2007 г. Тезисы докладов - Казань. Отечество, 2007 - С 134-135

18 Селезнева, Т Д. Показатели клеточного состава периферической крови у пациенток с синхронными полинеоплазиями молочных желез I Т Д Се-

лезнева, Т Н. Попова // Материалы IV Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» - СПб, 2007 - С 90-91

19 Селезнева, ТД. Онкомаркеры у пациенток с синхронными полине-оплазиями молочных желез / Т.Д Селезнева, Т.Н Попова // Материалы IV Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» - СПб., 2007. - С 90

20. Селезнева, Т.Д. Особенности наследственности у пациенток с синхронными полинеоплазиями молочных желез // Материалы межрегионарной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука итоги и перспективы». - Саратов- Изд-во Саратовского медицинского университета, 2007 -С 163-164.

СЕЛЕЗНЕВА ТАТЬЯНА ДМИТРИЕВНА

ФАКТОРЫ РИСКА И ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫХ СИНХРОННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01 11 2001 г ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г Уфа, а/я 1293, тел /факс (347) 250-13-82

Подписано в печать 02 10 2007 г Формат 60*84/16 Гарнитура Times New Roman Бумага офсетная Отпечатано на ризографе Уел печ л 1,4 Уч-изд л 1,04 Тираж 100. Заказ № 371

Актуальность исследования. Среди многочисленных проблем клинической онкологии в настоящее время, в связи с ростом заболеваемости, возрастает значение первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН).

Показатель заболеваемости ПМЗН в 2004г. составил 8,3 на 100000 населения. Доля больных с данной патологией среди других онкологических больных в России равна 2,7% (189). Синхронные опухоли наблюдаются у 20,0-37,7% пациентов с ПМЗН (3, 17, 148, 185, 187, 190).

Заболеваемость злокачественными опухолями, как явление развития патологии в массе населения, является результатом взаимодействия настоящего и предшествующего поколений с внешней средой, определяющее по современным представлениям не менее 90% случаев заболеваний. Многие проблемы, связанные с онкологической патологией, обусловлены региональными особенностями условий и уклада жизни. Доказанным фактом является большое значение наследственной предрасположенности в онкогенезе. Все эти положения касаются солитарных злокачественных новообразований.

Почему при равных условиях у одного больного развиваются две, три опухоли, причем иногда одновременно? К ответу на этот вопрос, по-видимому, можно приблизиться после углубленного изучения среды обитания, условий жизни и индивидуальных особенностей организма больного. Это позволит выявить факторы риска и лиц, предрасположенных к возникновению полинеоплазий.

Сама постановка вопроса о причинах возникновения ПМЗН, факторах риска, связана, в первую очередь, с проблемами диагностики и профилактики множественных опухолей, тем более, что в настоящее время вторая опухоль пропускается при обследовании у 27-35% больных полинеоплазиями (172). Это диктует необходимость разработки системы диагностики первично-множественных синхронных злокачественных новообразований (ПМСЗН).

Цель исследования: определение факторов риска ПМСЗН молочной железы и использование их для создания алгоритма диагностики второй синхронной опухоли.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска, характерные для больных ПМСЗН молочной железы.

2. Определить ошибки и их причины при диагностике ПМСЗН с одной из локализаций в молочной железе.

3. Изучить особенности иммунного статуса и роль онкомаркеров (СА15-3, СА125, РЭА) в диагностике ПМСЗН молочной железы.

4. На основе многофакторного анализа создать диагностическую таблицу и алгоритм диагностики ПМСЗН молочной железы.

Новизна исследования.

Увеличение частоты повсеместно регистрируемых больных с ПМСЗН и большое количество ошибок при диагностике делает актуальным данное диссертационное исследование. Выявление факторов риска развития заболевания, ранняя диагностика всех имеющихся злокачественных новообразований способствуют выбору адекватной лечебной тактики.

В настоящей работе на основании изучения анамнеза впервые проведено комплексное исследование факторов риска ПМСЗН молочной железы.

Впервые проанализированы данные наследственного анамнеза, акушерско-гинекологического анамнеза, социально-бытовые и экологические факторы риска у больных с ПМСЗН молочной железы по сравнению с солитарными опухолями. Учитывалось время начала воздействия фактора, продолжительность его действия, интенсивность.

Выявлены особенности иммунологической защиты у больных с ПМСЗН с одной из локализаций в молочной железе, а также уровень опухолевых маркеров СА15-3, СА125, РЭА и их значимость в диагностике синхронных полинеоплазий.

Впервые предложены критерии, позволяющие заподозрить у пациентки с солитарным раком молочной железы наличие второй опухоли, а также выработан алгоритм диагностики у данной категории больных.

Теоретическая и практическая значимость работы.

При первичном обследовании относительно редко удается выявить синхронные полинеоплазии. Трудности, возникающие при диагностике первично-множественных опухолей, а также недостаточная осведомленность о данной патологии врачей часто приводят к неверной интерпретации данных, получаемых при клиническом обследовании.

Увеличение частоты встречаемости больных с ПСМЗН молочной железы и несвоевременная диагностика вторых и последующих опухолей заставляет искать методы распознавания синхронных полинеоплазий. Сформированная на основании полученных данных схема обследования больных раком молочной железы позволит своевременно выявить злокачественные синхронные опухоли при первично-множественном поражении, что будет способствовать выбору адекватной лечебной тактики у каждой больной и улучшению результатов лечения.

Рационализаторское предложение «Алгоритм диагностики первично-множественных новообразований с одной из локализаций в молочной железе» внедрено в практику работы онкологического и радиологического отделений Дорожной клинической больницы на ст.Саратов-П, Областного и городского онкологических диспансеров г.Саратова.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре онкологии ФПК ППС ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава».

142 ВЫВОДЫ

1. Вторая и последующие опухоли пропускаются при обследовании у 23,9±4,4% пациенток с синхронными полинеоплазиями с одной из локализаций в молочной железе по трем причинам: а) неполное обследование больной (54,5±5,2 %); б) низкий уровень квалификации врачей, проводивших исследование (27,3±4,7%); в) трудности клинико-морфологической диагностики (18,2±2,8%).

2. Для женщин с синхронными полинеоплазиями молочной железы характерно наличие отягощенных наследственности по онкозаболеваниям в 59,8±5,1% случаях и акушерско-гинекологического анамнеза в 73,9±4,6%.

3. При исследовании онкомаркеров СА15-3, СА125, РЭА у больных с синхронными полинеоплазиями молочной железы отмечается тенденция к росту показателей пропорционально распространенности опухолевого процесса.

4. При синхронных полинеоплазиях молочных желез отмечено снижение уровня иммунного статуса преимущественно за счет иммуноглобулинов. Заметного снижения клеточного звена иммунной защиты не выявлено, хотя обращала на себя внимание тенденция к его уменьшению при метастатической стадии заболевания.

5. Созданная на основе факторов риска диагностическая таблица и алгоритм диагностики первично-множественных синхронных злокачественных новообразований с одной из локализаций в молочной железе на этапе сбора анамнеза позволяет заподозрить наличие первично-множественного процесса у 76,9% женщин и правильно построить план обследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Первично-множественные злокачественные новообразования представляют собой сложную проблему теоретической и практической онкологии. Наличие двух и более злокачественных опухолей в организме больного вызывает трудности, связанные со своевременной диагностикой и определением адекватного объема лечения.

В основу исследования были положены данные историй болезни и специально разработанных нами анкет пациенток, находившихся на лечении в клинике онкологии ФПК ППС Саратовского государственного медицинского университета за период с 1999г. по 2007г.

Изучаемый материал представлен группой больных (92 пациентки) с первично-множественными синхронными злокачественными новообразованиями (ПМСЗН) с одной из локализаций в молочной железе (I группа), который анализировался путем сравнения с группами контроля: пациентками с солитарными опухолями молочных желез - II группа (93 женщины) и практически здоровыми женщинами - III группа (94 человека).

У пациенток с ПМСЗН с одной из локализаций в молочной железе самым распространенным вариантом (35,8±5,0%) явилось сочетание опухолей молочных желез, то есть билатеральное их поражение. Несколько реже (31,5±4,8%) рак молочной железы сопутствовал злокачественному процессу в щитовидной железе. Третье место по частоте сочетания с РМЖ заняли новообразования гениталий (10,9±3,2%).

Преобладали женщины с начальной стадией опухолевого процесса (60,8±5,1%), распространенные опухоли имели место у 28,2±4,7%, запущенные -у 11,0±3,2%.

Первая опухоль чаще (71,7±4,7%) определялась с помощью объективного исследования, вторая опухоль определялась с помощью физикального обследования в два раза реже (36,9±5,0%). В остальных случаях приходилось прибегать к таким методам диагностики как ультразвуковой, рентгенологический, цитологический, гистологический и др.

Во время диагностики ПМСЗН вторая опухоль была пропущена почти у четвертой части больных (23,9±4,4%), несмотря на то, что опухоли наружных локализаций имели место у 91,0±6,1%.

Причинами того, что вторая опухоль была пропущена явились: 1) неполное обследование больного (54,5±5,2%); 2) низкий уровень квалификации врачей, проводивших исследование (27,3±4,7%); 3) трудности клинико-морфологической диагностики (18,2±2,8%).

Основная ошибка заключается в том, что, диагностировав одну опухоль, врач останавливается на достигнутом и не проводит дальнейшего поиска. Мы попытались выявить факторы, которые позволили бы врачу на этапе изучения истории жизни и заболевания пациентки заподозрить первично-множественный процесс и направить ход обследования в нужное русло.

Для этого проанализированы факторы риска у больных с ПМСЗН молочных желез. Они представлены следующими группами:

- наследственные (наличие вредных факторов воздействия у родителей до зачатия ребенка, изучение родословной с целью выявления наличия родственников, больных онкологическими заболеваниями и др.); акушерско-гинекологический анамнез (начало тегшв, возраст наступления менопаузы, регулярность и продолжительность менструального цикла, нарушения половой жизни, возраст первой и последней беременностей, количество беременностей, варианты окончания беременностей, продолжительность и интенсивность лактации и т.д.);

- бытовые (стрессовые ситуации на работе и дома, несоблюдение основ правильного и рационального питания, злоупотребление лекарственными препаратами, воздействие дыма сигарет, профессиональные (наличие проф.вредности) и др.);

- экологические (из какого строительного материала сделано жилище, удаление места жительства от автодорожных и железнодорожных магистралей, крупных промышленных предприятий, высоковольтных линий, воздействие инсоляции) учитывалось время начала воздействия фактора, продолжительность его действия, интенсивность.

Наследственный фактор имеет большое значение в возникновении злокачественных новообразований. Обращает на себя внимание наличие отягощенной наследственности по онкозаболеваниям у пациенток I группы (59,8±5,1%) почти в 2 раза чаще, чем у пациенток II группы (33,3±4,9%) и более чем в 2 раза чаще, по сравнению с пациентками III группы (26,6±4,6%). При этом в I группе средний возраст установления диагноза у пациенток с отягощенной наследственностью на 13 лет моложе, чем у пациенток с неотягощенной наследственностью.

У пациенток с ПМСЗН молочных желез наследственность отягощена преимущественно по I материнской линии родства, чаще в отношении опухолей гормонозависимых органов. Также было выявлено, что у пациенток с синхронными полинеоплазиями при отягощенной наследственности по материнской линии преобладали родственницы (женщины) с онкозаболеваниями примерно в два раза чаще, чем в группе практически здоровых женщин.

Проанализирована роль воздействия вредных факторов (наличие профессиональных вредностей у родителей, курения, употребление алкогольных напитков, облучение, прием гормональных препаратов) на организм родителей больной до зачатия. Оказалось, что вредные факторы воздействовали несколько чаще на родителей пациенток с ПМСЗН молочных желез, чем на пациенток групп сравнения.

Одним из основных факторов риска развития рака молочной железы является изменение гормонального баланса в определенные возрастные периоды. Изменения в одном из звеньев гормональной регуляции ведет к нарушению во всей системе гуморальных взаимоотношений. Все эти процессы способствуют развитию злокачественных опухолей гормонозависимых органов. У большинства пациенток с синхронными полинеоплазиями молочных желез (73,9±4,6%) имелся отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, характеризующийся: наличием первичного бесплодия у каждой десятой женщины с ПМСЗН молочной железы (8,7±2,9%), большим числом абортов (31,0±5,0%), выкидышей (33,3±5,1%), внематочных беременностей (13,1±3,7%). Физиологическими особенностями этих женщин явились раннее начало менархе (моложе 12 лет) у 11,9±3,4%, нерегулярный менструальный цикл у 33,7±4,9% пациенток, длительная (более 12 мес.) у 27,4±4,9% и избыточная лактация (44,0±5,4%).

Такой фактор риска, как возраст наступления беременности имеет немаловажное значение в развитии злокачественных новообразований. У пациенток I группы первая беременность была отмечена в возрасте старше 28 лет в 13,1±3,7%, последняя беременность наблюдалась в возрасте старше 35 лет почти у половины женщин (49,2±6,2%).

Внешняя среда служит причиной возникновения опухолевого процесса у большинства больных. Этот вопрос подробно освещен при солитарых опухолях. Экзогенные факторы риска: наличие около домов пациенток транспортных магистралей (62,0±5,1%), частых поездок на Юг (27,2±3,1%), смена* места жительства пациенток в возрасте до 20 лет (64,1±7,7%), проживание в районах с неблагоприятной радиационной обстановкой до переезда в Саратовскую область (30,8±7,4%); социально-бытовые факторы: наличие профессиональных вредностей (35,9±5,0%), постоянных стрессовых ситуаций (38,0±5,0%), фактора пассивного курения (56,5±5,2%), прием гормональных препаратов (15,2±2,3%) имели место значительно чаще у пациенток с синхронными полинеоплазиями по сравнению с пациентками с солитарными опухолями и практически здоровыми женщинами.

При изучении уровня иммунного статуса у больных с ПМСЗН молочных желез выявлено снижение его уровня за счет иммуноглобулинов всех классов как при локальном, так и при распространенном процессе. Заметного снижения клеточного звена иммунной защиты не выявлено, хотя отмечена тенденция к его уменьшению (снижение СБЗ-Т-лимфоцитов, С04-Т-лимфоцитов, соотношения CD4/CD8 лимфоцитов, с одновременным увеличением CD8-T-лимфоцитов), особенно выраженному при метастатической стадии опухолевого процесса. Этот момент следует учитывать при диагностике и назначении лечения при полинеоплазиях.

При анализе общепринятых методов лабораторного исследования (клеточного и биохимического состава периферической крови) специфических изменений, характерных для ПМСЗН не выявлено. Следует отметить, что более чем у половины пациенток с полинеоплазиями в общем анализе крови имели место отклонения от нормы в виде тенденции: к снижению числа эритроцитов и гемоглобина, а также увеличению числа лейкоцитов и СОЭ, особенно четко проявляющиеся при метастатической стадии опухолевого процесса. При исследовании биохимических показателей крови обратили на себя внимание незначительная склонность к гипоальбуминэмии и диспротеинэмии за счет увеличения глобулиновой фракции и более высокий уровень сывороточных трансаминаз.

Значения показателей опухолевых маркеров CA 15-3, CA 125, РЭА при ПМСЗН молочной железы были в пределах допустимого уровня. Отмечалась тенденция к росту онкомаркеров пропорционально распространенности опухолевого процесса от местно-распространенного к метастатическому.

Тем не менее, существенных различий в показателях клеточного, биохимического состава крови, онкомаркеров при первично-множественном и солитарном процессе не выявлено, поэтому при диагностике полинеоплазий ориентироваться на данные показатели не представляется возможным.

Основываясь на полученных данных, был разработан алгоритм диагностики второй и последующих синхронных опухолей у больных с солитарным раком молочной железы. Он включил в себя: 1) изучение анамнеза (исследование факторов риска), 2) выделение факторов высокой степени риска (подсчет диагностических коэффициентов (ДК)), 3) подсчет суммы диагностических коэффициентов и в зависимости от ее значения - решение вопроса о дальнейшей тактике.

Значения ДК представлены в дифференциально-диагностической таблице, построенной на 9 наиболее значимых факторах риска. На основе суммарного значение ДК прогнозируется наличие первично-множественного процесса с учетом достижения одного из двух пороговых значений. Величины порогов определялись по уровню надежности Вальда с учетом заранее выбранного уровня ошибок диагностики 5%. В нашем исследовании пороговым значением для больных I группы являлось «+»13 баллов. Для апробации диагностической таблицы использовался как материал, на котором она была составлена, при этом каждая пациентка принималась за вновь поступившую, так и материал вновь поступивших пациенток.

Таким образом, результаты, полученные при работе с диагностической таблицей, еще на этапе сборе анамнеза с помощью алгоритма диагностики ПМСЗН могут позволить заподозрить наличие у женщины первично-множественного процесса, что в свою очередь определит правильность построения плана обследования больной для исключения или подтверждения этого диагноза. Больным, у которых обнаружено более «+»13 баллов необходимо более тщательно обследовать: вторую молочную железу, гениталии, щитовидную железу, органы желудочно-кишечного тракта, кожу.

Точность прогнозирования наличия у больной синхронных полинеоплазий молочных желез по таблице составляет 76,9%.