Клинико-лабораторные особенности первично-множественного рака молочной железы

Дашков, Андрей Владимирович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-лабораторные особенности первично-множественного рака молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Дашков, Андрей Владимирович Ростов-на-Дону 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторные особенности первично-множественного рака молочной железы

На правах рукописи

ДАШКОВ Андрей Владимирович

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2004

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ, ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН, ПРОФЕССОР Ю.С. СИДОРЕНКО

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Л.А. Орловская

доктор медицинских наук, профессор Г.К. Максимов

кандидат медицинских наук С.А. Грушко

Ведущая организация:

Волгоградский государственный медицинский университет

Защита состоится

сд-Э

2004 г. в часов на заседании диссер-

тационного совета Д 208.083. 01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан Ж июня 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета. доктор медицинских наук, профессор

Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Статистические данные констатируют ежегодное увеличение числа вновь зарегистрированных случаев рака молочной железы, что привлекает все большее число исследователей к решению этой проблемы. Многолетнее наблюдение за больными со злокачественными опухолями молочных желез выявило у значительной части из них первично-множественные неоплазии (Волченко Н.Н., 1999; Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., 2000; Иванов В.Г., 2002; Бондарь Г.В., 2004; Галстян A.M., 2004).

Первично-множественные опухоли в настоящее время не являются казуистикой в клинической онкологии. В 1999 году, по данным отечественной и зарубежной литературы, за предыдущие 10 лет во всем мире было описано более 18 тысяч случаев первично-множественного рака молочной железы.

Современные научные данные свидетельствуют о росте не только злокачественных опухолей молочной железы вообще, но и первично-множественных (по данным Всемирной Организации Здравоохранения число случаев первично-множественного рака молочной железы в странах бывшего СССР увеличивается ежегодно на 1-2%). Частота развития злокачественных полинеоплазий молочной железы в настоящее время составляет около 8%, что свидетельствует об увеличении доли первично-множественного рака в 2,5 раза (Ковалев Д.В. 1998; Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. и соавт., 2001; Бондарь Г.В., 2004; Levi F. et al., 1996; Suzuki S. et al., 1998). Причем необходимо отметить изменение соотношения числа метахронных и синхронных опухолей в пользу метахронных.

Современные достижения хирургии, развитие методов комбинированного и комплексного лечения позволили значительно увеличить продолжительность жизни онкологических больных, что тем самым повысило потенциальную возможность возникновения метахронных опухолей у этих больных.

I БИБЛИОТЕКА I

1 ЯЧЯ^Щ

и химиотерапевтического методов лечения (Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., 2000; Жукова Л.Г., 2003; Бондарь Г.В., 2004; Галстян A.M., 2004).

Опыт изучения первично-множественных злокачественных опухолей молочной железы в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте позволяет говорить об увеличении доли полинеоплазий по сравнению с предыдущим десятилетием (Орловская Л.А. и соавт., 1998). Анализ материала показал, что параллельно со злокачественными опухолями молочной железы могут развиваться злокачественные новообразования как в функционально связанных с молочной железой органах: яичниках, теле и шейке матки, так и в органах независимых от нее ни в анатомическом, ни в функциональном отношении: желудочно-кишечном тракте, коже, щитовидной железе и других органах. Таким образом, проблема полинеоплазий молочной железы далека от разрешения и изучение некоторых аспектов этой патологии позволит подойти к решению части из них.

Цель исследования. Определить некоторые патогенетические аспекты синхронного и метахронного рака молочной железы на основе особенностей клинического течения, биохимического, иммунного статуса, состояния нейро-гуморальной системы.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения одиночного, синхронного и ме-тахронного рака молочной железы.

2. Исследовать особенности гидролитической системы ткани молочной железы и ее перифокальной зоны при различных вариантах злокачественного роста.

3. Выяснить особенности антиокислительной системы ткани молочной железы и ее перифокальной зоны при различных вариантах злокачественного роста.

4. Определить роль нейрогуморальных факторов в патогенезе первично-множественного рака молочной железы.

5. Изучить особенности иммунного статуса у больных синхронным и мета-хронным раком молочной железы.

Научная новизна исследования. В диссертационной работе впервые:

• проведен сравнительный анализ особенностей клинического течения одиночного, метахронного и синхронного рака молочной железы;

• в сравнительном аспекте изучен комплекс показателей гидролитической и антиокислительной систем в ткани опухоли и перифокальной зоне у больных одиночным и первично-множественным раком молочной железы;

• определена роль нейрогуморальных факторов в патогенезе первично-множественного рака молочной железы;

• в сравнительном аспекте изучен иммунный статус • больных первично-множественным раком молочной железы;

• определены некоторые критерии прогноза развития первично-множественного рака молочной железы.

Практическая значимость работы. На основании проведенного исследования и анализа полученных данных разработан и применен в клинической практике метод прогнозирования возможности развития первично-множественного рака молочной железы, позволяющий выявлять больных ме-тахронным первично-множественным раком молочной железы на ранних стадиях заболевания.

Внедрение результатов исследования. Метод прогнозирования возможности развития метахронного первично-множественного рака молочной железы внедрен и повседневно применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского института.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Клинические особенности первично-множественного рака молочной железы характеризуются генетической предрасположенностью, зависимостью от предшествующих гормональных воздействий, более молодым возрастом больных.

2.При неоплазиях молочных желез в зависимости от варианта течения заболевания имеются выраженные метаболические отличия в ткани опухоли и ее перифокальной зоне, а также в иммунном статусе больных.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 3 июня 2004 года.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 5 научных статьях. Подана заявка на предполагаемое изобретение, получена приоритетная справка.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 96 отечественных и 79 зарубежных источников. Материалы диссертации иллюстрированы 25 таблицами и 5 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Данная работа основана на результатах клинических, биохимических, гормональных, иммунологических исследований 87 больных двусторонним метахронным и 39 больных двусторонним синхронным первично-множественным раком молочной железы проходивших лечение в клиниках Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 1995 по 2002 годы.

Основным критерием отбора больных для настоящего исследования служил гистологический анализ первичной множественности злокачественных опухолей. Для подтверждения первичной множественности опухоли молочной железы в каждом случае в нашей работе использовались критерии разработанные в МНИОИ им. П.А. Герцена (Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., 2000). Этими критериями являются: 1) различное гистологическое строение опухоли; 2) наличие начальной формы рака in situ; 3) наличие пролиферативной формы мастопатии и предракового фона в ткани молочных желез и, особенно, во второй железе при метахронном раке; 4) при сходной гистологической структуре двусторонних опухолей определенное значение имеет различное количество

стромы, степень клеточной анаплазии, размеры и расположение клеток; 5) отсутствие в ткани молочных желез признаков диссеминации рака; 6) отсутствие рецидива первого рака молочной железы; 7) отсутствие метастазов рака в лимфатических узлах подмышечной области; 8) отсутствие отдаленных метастазов в других органах; 9) синхронное выявление опухолей в обеих молочных железах (с интервалом не более 1 года); 10) при метахронном раке длительный интервал (от 2 до 30 лет) между появлением опухолей; 11) локализация опухолей в наружных квадрантах молочных желез; 12) ограниченное распространение процесса при синхронном раке в обеих молочных железах, а при метахронном -первого рака железы. Причем, для правильной диагностики первично-множественного рака нужно использовать не один признак, а совокупность клинических и морфологических данных.

К синхронным опухолям мы относили такие случаи первично-множественных злокачественных новообразований, которые выявлялись одновременно или в срок до 6 месяцев после выявления предыдущей опухоли. Вторые опухоли, выявленные сверх шестимесячного срока после предыдущей, мы относили к метахронным первично-множественным злокачественным новообразованиям.

В качестве контроля служила группа из 100 больных солитарными злокачественными опухолями молочной железы, подтвержденными данными гистологического исследования и лечившимися в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте за период с 1995 по 2002 годы.

Важным прогностическим фактором, влияющим на течение болезни, является физиологический период, в котором в данный момент находится женщина, в частности возраст и менструально-овариальная функция. У пациентов основной и контрольной групп изучались и сопоставлялись возрастные показатели. У больных метахронным раком исследовался возраст заболевания как первым, так и вторым раком, интервал между возникновением первого и второго рака. Изучалось состояние менструально-овариальной функции по отношению к возрасту больных, т.е. физиологичность наступления менопаузы.

Стадия заболевания устанавливалась в соответствии с пятым пересмотром классификации злокачественных опухолей по TNM 1997 года. Окончательное стадирование заболевания осуществлялось после гистологического исследования удаленной молочной железы и регионарных лимфоузлов.

Течение заболевания во многом зависит не только от стадии процесса, но и от клинико-анатомической формы рака молочной железы. В нашем исследовании больные всех групп были распределены и изучены в зависимости от вышеуказанного фактора.

Больные были изучены с точки зрения сопутствующей патологии, отягощенной наследственности (генетической предрасположенности), т.е. факторов риска по развитию первично-множественного рака молочной железы.

Всем наблюдавшимся нами 39 больным двусторонним синхронным и 87 больным двусторонним метахронным раком при выявлении первой и второй опухолей проводилось радикальное лечение в соответствии со стадией заболевания и общим состоянием больных.

Гормональные методы исследования: определение активности моноами-ноксидазы и диаминоксидазы — субстраты: серотонин и гистамин (Сиворакша Г.А., Сидельников Ю.Н., 1991); серотонина, 5-оксииндолуксусной кислоты (Коган Б.М., Нечаев Н.В., 1979); гормонов в моче: мелатонина (Левин И.М. и соавт., 1988); гормонов в моче: эстрогенов - эстрона, эстрадиола, эстриола (Brown J., 1955, в модификации Савченко О.Н., Степанова Г.О., 1988).

Биохимические методы исследования: измерение гемоглобинолитической активности катепсина Д (Оглоблина О.Г. и соавт., 1981); определение общей антитриптической активности сыворотки крови (Веремеенко К.Н. и соавт., 1988); определение активности кислотостабильных ингибиторов протеиназ в плазме крови (Веремеенко К.Н. и соавт., 1988); определение активности кислой и щелочной фосфатаз унифицированным методом с использованием набора реактивов фирмы "Olvex"; определение активности каталазы по убыли перекиси водорода (Королюк М.А. и соавт., 1988). Рассчитывали коэффициент соотно-

шения активности каталазы в ткани злокачественной опухоли к активности ка-талазы в перифокальной зоне опухоли, коэффициенты соотношения активности катепсина Д к активности ингибиторов протеиназ.

Иммунологические методы исследования. При оценке иммунного статуса пользовались методическими рекомендациями Р.В.Петрова и соавт. (1992). Определяли количество Т-лимфоцитов в реакции спонтанного розеткообразования (РСРО) с эритроцитами барана, подсчитывали общее число Т-клеток и содержание «активных» Т-лимфоцитов, образующих многорецепторные розетки (Jondal et al., 1972). Ставили нагрузочные тесты с теофиллином (ТФ) для отдельного подсчета ТФ-чувствительных и ТФ-резистентных клеток (Неприна Г.С. и соавт., 1986). Количество В-лимфоцитов определяли в РСРО с эритроцитами мыши (Goldstein A.L. et al., 1983).Количественную оценку субпопуляций Т-лимфоцитов производили непрямым иммунофлюоресцентным методом (Фримель X., 1987) с использованием моноклональных антител к рецепторам CD4+, CD8+, CD16+ производства фирмы «Сорбент» при Институте иммунологии (Т-хелперы/индукторы, Т-супрессоры/цитотоксические и NK-клетки соответственно). Учет проводили с помощью микроскопа ЛЮМАМ И-3. Функциональную активность лимфоцитов оценивали в реакции бласттрансформации (РБТЛ) с Т-митогенами (ФГА в дозе 5 мкг/мл, Кон А в дозе 2 мкг/мл), В-митогеном липополисахаридом (ЛПС в дозе 50 ЕД/мл). Все показатели были выражены в относительных (%) и абсолютных (х109) значениях.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с применением пакета статистических программ "Statis-tica - 6.0", "Excel"; использовали критерий достоверности Стьюдента (t), согласно которому статистически значимым считалось различие при р<0,05.

Результаты исследования

Важным прогностическим фактором, влияющим на течение болезни, является физиологический период, в котором в данный момент находится жен-

щина, в частности возраст и менструально-овариальная функция. В исследуемую группу вошли пациентки в возрасте от 30 до 78 лет (рис. 1).

При метахронном раке возраст наблюдавшихся нами больных при установлении первого рака составлял в среднем 48,5 лет, что на 9,1 года меньше среднего возраста заболевших одиночным раком молочной железы (р<0,01) -57,6 лет и на 2,1 года меньше возраста больных двусторонним синхронным раком 50,6 лет. (р<0,001). Возраст больных метахронным раком при выявлении второй опухоли составлял в среднем 58,2 лет. Интервал между обнаружением первого и второго рака колебался в широких пределах - от 1 года до 25 лет. Однако чаще, у 38 (43,6%) больных второй рак молочной железы выявляли в сроки от 3 до 6 лет после обнаружения первого (р<0,05). Короткий интервал - от 1 года до 2 лет отмечен у 19 (23,8%) больных.

Рис. 1. Распределение больных по возрасту в зависимости от выявления опухоли.

При анализе данных о состоянии менструально-овариальной функции видно, что если при метахронном раке первая опухоль молочной железы чаще возникает в предменопаузальном периоде 28 (32,2%) больных и ранней менопаузе 35 (40,2%) (р<0,05), то вторая опухоль чаще обнаруживается в менопаузе от 5 лет - 37 (42,5%) больных (р<0,05) и более - 17 (19,5%) (р<0,05). При синхронном раке у 25 женщин (64,1%) менструальная функция была сохране-

на, 9 (23,1%) пациенток находились в менопаузе до 5 лет, что позволяет говорить о том, что синхронный рак встречается чаще у женщин с активной мен-струально-овариальной функцией.

Увеличение доли пациенток с сохранной менструальной функцией в группе с синхронным раком обусловлено как молодым возрастом больных, так и тем, что в нее вошли менструирующие женщины старше 50 лет. С менструальной активностью были сопряжены большая распространенность и более агрессивное течение процесса.

Окончательное стадирование заболевания осуществлялось после гистологического исследования удаленной молочной железы и регионарных лимфоузлов. Во всех группах в большинстве случаев (73,5%, 78%, 64% и 75% соответственно) имел место инфильтрирующий протоковый рак, реже (18,4%, 19,5%, 20,5% и 21% соответственно) наблюдался инфильтративно-дольковый рак, остальные гистологические формы встречались гораздо реже. Необходимо отметить, что все исследуемые группы были гистологически сопоставимы и достоверных отличий не имели.

Анализ данных показывает, что при метахронном раке стадия первой опухоли при ее выявлении была ниже, чем второй и ниже, чем у больных с односторонним раком (рис. 2). Так, если в момент выявления первой опухоли при двустороннем метахронном раке I и НА стадии рака были установлены у 41 (47,1%) больных, ШВ - у 12 (13,9%), то при одностороннем раке I и НА стадии выявлены у 30% (р<0,05), а ШВ - у 37% (р<0,01). Стадии первой и второй опухолей при метахронном раке у подавляющего числа больных были различны - у 72 (82,8%) человек. При выявлении первого очага рака у наблюдавшихся нами больных с метахронным процессом левая молочная железа была поражена у 56 (64,4%) пациентов, а правая - у 31 (35,6%).

При синхронном раке молочных желез у большинства больных имел место распространенный процесс ПВ, ША и ШВ стадий - у 33 (84,6%). Одинако-

вая стадия заболевания в обеих молочных железах была у 8 (20,5%) из 39 больных, у 31 (79,5%) больных стадии были различны (рис. 2).

Рис. 2. Распределение больных по стадиям заболевания.

Совокупность сведений, полученных при клиническом обследовании, позволила установить клинико-анатомические формы заболевания.

Подавляющее большинство пациенток с метахронным раком при выявлении первой опухоли имели узловую форму заболевания, из них: с вторичным отеком - 31 (35,6%) человек, без отека - 53 (60,5%), у 3-х пациенток (3,5%) была установлена отечно-инфильтративная форма рака, при выявлении второй опухоли узловую форму с вторичным отеком имели 37 (42,6%), без отека - 35 (40,2%), отечно-инфильтративную форму- 15 (17,2%) больных.

В группе с синхронным раком пациенты распределились следующим образом: узловая форма без вторичного отека - у 8 (20,5%) человек, с отеком - у 13 (33,3%), отечно-инфильтративная форма была у 18 (46,2%) больных.

В группе с одиночным раком узловая форма заболевания была зарегистрирована у 74 (74%) пациенток, из них у 39 (39%) сравнительно благоприятная форма без вторичного отека и 35 (35%) с отеком, отечно-инфильтративная форма была у 26 (26%) пациенток.

Таким образом, группа с синхронным раком была более неблагополучна в отношении прогноза по сравнению с группой больных метахронным и одиночным раком за счет преобладания в ней пациенток с узловой формой рака с вторичным отеком и отечно-инфильтративной формы рака.

Нами был проведен анализ сопутствующей патологии (рис. 3). Заболевания женских половых органов имели 11 (28,2%) больных синхронным и 22 (25,3%) больные метахронным раком. Это - миома матки, кисты яичников, железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. В анамнезе как у больных ме-тахронным, так и синхронным раком встречались такие заболевания, как вирусный гепатит В, сахарный диабет, полиомиелит. Вышеперечисленные патологии не имели достоверных отличий от одиночного рака молочной железы.

Рис. 3. Сопутствующая патология.

Обращает на себя внимание то, что практически у всех пациенток старше 60 лет как с синхронным, так и с метахронным раком в течение 5 лет и бо-

лее была артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца различной степени выраженности: соответственно - у 4 (10,2%) и 24 (27,6%).

У 21 (53,9%) больной синхронным и 40 (46%) больных мета-хронным раком молочной железы имелись родственники первой степени родства, болевшие злокачественными новообразованиями молочной железы, в то время как при одиночном раке отягощенная наследственность наблюдалась только у 18 (18%) пациенток (р<0,001), т.е. более чем в два раза чаще.

В исследуемых группах 11 (28,2%) больных синхронным и 17 (19,5%) больных метахронным раком в течение длительного времени (более 10 лет) принимали оральные контрацептивы, по сравнению с 11 (11%) больными одиночным раком (р<0,02). Вышеизложенное позволяет сделать вывод о весомой доле генетической предрасположенности и гормональных нарушений в организме женщины в развитии первично-множественных злокачественных опухолей молочной железы.

Всем больным проводилось лечение в соответствии со стадией заболевания. Необходимо отметить, что мы не установили прямой зависимости возможности развития первично-множественного метахронного рака от метода лечения при возникновении рака первой молочной железы. Степень распространенности опухолевого процесса у 32 (36,8%) больных метахронным раком при первой опухоли, у 50 (57,5%) больных метахронным раком при второй опухоли и у 23 (59%) больных синхронным раком продиктовала необходимость начать лечение с системной полихимиотерапии. 23 (59%) больным с синхронным раком молочных желез химиопрепараты вводились на аутокрови, т.е. лечение началось с неоадъювантной аутогемохимиотерапии.

Важным показателем эффективности лечения является общая 3-х и 5-летняя выживаемость. Нами были проанализированы вышеуказанные показатели в исследуемых группах (рис. 4). Выживаемость больных при метахронном раке определяли после первой и второй опухолей отдельно, при синхронном раке - по более высокой стадии рака в одной из желез.

МЕТАХРОННЫЙ РАК МЕТАХРОННЫЙ РАК СИНХРОННЫЙ РАК ОДИНОЧНЫЙ РАК

ПОСЛЕ ПЕР80Й ПОСЛЕ ВТОРОЙ *

ОПУХОЛИ ОПУХОЛИ

Рис. 4. Показатели общей выживаемости.

Результаты лечения первой и второй опухолей при метахронном раке существенно отличаются друг от друга, так после лечения первой опухоли всех стадий в сроки 3 и 5 лет выживаемость была вполне удовлетворительной и даже лучше, чем у больных с односторонним раком молочной железы и составила соответственно 93,1% и 88,5%, по сравнению с 88% и 68% при одиночном (р<0,001). После лечения второй опухоли при метахронном раке как 3-х, так и 5-летняя выживаемость была значительно хуже, чем после лечения первой опухоли и составили 62,1% и 44,8%, что меньше выживаемости после лечения первой опухоли на 31% и 43,7% соответственно (р<0,001).

После лечения больных синхронным раком 3-летняя выживаемость составила 82,1%, что на 11% ниже 3-летней выживаемости после лечения первой-опухоли при метахронном раке и на 5,1% ниже 3-летней выживаемости при одиночном раке. Пятилетняя выживаемость составила 64,1%, что на 24,4% ниже пятилетней выживаемости после лечения первой опухоли при метахронном раке и на 3,9% ниже пятилетней выживаемости при одиночном раке. Таким образом, первично-множественный рак является тяжелым заболеванием, требующим своевременного и адекватного лечения.

В работе проанализирована активность гидролитической системы ткани злокачественных опухолей молочной железы и их перифокальной зоны при синхронном, метахронном и одиночном раке.

В исследовании получено, что активность показателей ограниченного протеолиза по убывающей располагалась следующим образом: одиночная опухоль —» синхронные опухоли -> метахронная опухоль.

Так же была изучена активность гидролитических процессов в перифо-кальной зоне опухоли. Оказалось, что при различных вариантах течения заболевания имеются определенные отличия в функционировании гидролитической системы, как в самой опухоли, так и в ее перифокальной зоне. Так при синхронном раке активность протеолитических процессов в ткани значительно превосходит уровень ограниченного протеолиза в окружающей опухоль ткани молочной железы (рис. 5,6).

Рис. 5. Значение коэффициента соотношения активности катепсина Д и общей антитрипти-ческой активности - катД/АТА (норма=880)

Рис. 6. Значение коэффициента соотношения активности катепсина Д и кислотостабильных ингибиторов протеиназ - катД/КСИ (норма=587).

В такой ситуации целесообразно ожидать агрессию злокачественных новообразований в сторону перифокальной зоны с возможным повреждением поверхностных структур и рецепторного аппарата клеточных мембран, выбросом в кровяное русло значительного количества антигенного материала и блокированием образованными иммунными комплексами эффекторного звена иммунной системы.

При метахронных опухолях активность протеолиза в перифокальной зоне опухоли значительно превосходит таковую в ткани самой неоплазмы, т.е. создается впечатление, что окружающие ткани молочной железы пытаются ограничить рост злокачественной опухоли, презентуя антигены опухоли иммуно-компетентным клеткам в ткани, прилежащей к злокачественной опухоли.

И, наконец, при одиночной форме роста злокачественной опухоли молочной железы уровень ограниченного протеолиза уравновешен между тканью злокачественной опухоли и ее перифокальной зоной, т.е. эту форму роста можно рассматривать как наиболее сложную для распознания эффекторными клетками иммунной системы.

В работе была исследована активность свободнорадикальных процессов в образцах ткани опухоли молочной железы при различных вариантах злокачественного процесса, а также соответствующей перифокальной зоны (рис. 7: А, Б).

Рис. 7. Показатели состояния антиокислительной системы: А - в ткани злокачественной опухоли; Б - в ткани перифокальной зоны опухоли (супероксиддисмутаза (СОД), суммарная пе-роксидазная активность (СПА), каталаза - ед/г белка; витамины Е и А - усл. ед).

В ткани опухоли молочной железы вне зависимости от варианта ее роста свободнорадикальные процессы были репрессированы, что подтверждалось снижением уровня содержания продуктов перекисного окисления липидов, происходящем на фоне нарушения в работе антиокислительных ферментов, повышенной способности мембран ткани опухоли к окислению за счет неравномерного снижения уровня витаминов А и Е. Различия касались только уровня и соотношения сульфгидрильных групп белков и низкомолекулярных тиолов, а также соотношения активности каталазы в опухоли и ее перифокальной зоне, что позволило прогнозировать развитие второй метахронной опухоли.

Значение нарушений центральных и периферических звеньев нейроэн-докринной системы при онкопатологии не вызывает сомнений, вместе с тем роль диффузной эндокринной системы в развитии злокачественного процесса остается малоизученной, поэтому, в нашем исследовании было проведено сравнительное изучение показателей аминэргической системы в опухоли и перифо-кальной зоне больных одиночным и первично-множественным раком молочных желез и у больных с узловой формой мастопатии. Учитывая, что в данном случае имеет место латерализация опухолевого процесса, активность фермен-

тов и биологически активных веществ в тканях определяли с учетом право- или левосторонней локализации опухоли.

У больных раком определяли также гормональный статус - экскрецию с мочой эстрогенов (рис. 8) и метаболита мелатонина - 6-сульфатоксимелатонина. Циркадианную ритмичность 6-СОМ в светлый (с 820ч.) и темный (с 20-8ч.) периоды суток.

эстрон эстрадиол эстриоп / сумма

эстрогенов

Рис. 8. Показатели экскреции эстрогенов с мочой.

Прежде всего, обращает на себя внимание высокая активность моноами-ноксидазы и относительно низкая диаминоксидазы в левой молочной по сравнению с правой (табл. 1). Такая картина ферментативного статуса характерна только для больных первично-множественным раком.

Очень низкие значения ферментативного уровня диаминоксидазы были установлены в опухоли больных основной группы вне зависимости от право-или левосторонней локализации злокачественного образования. Учитывая тот факт, что диаминоксидаза является ингибитором пролиферации, резкое падение названного фермента является неблагоприятным фактором течения злокачественного процесса.

Оценка эстрогенного статуса больных первично-множественным раком позволила установить повышение экскреции эстрона в 2,3 раза по сравнению со здоровыми лицами и в 2,1 раза по сравнению с больными одиночным раком. Отмечено резкое снижение содержания эстриола у больных первично-

множественным раком по отношению к здоровым - в 11,8 раза, по отношению к одиночному раку - в 10,7 раза (р<0,001).

Таблица 1

Каталитическая активность аминоксидаз в перифокальной и опухолевой зонах молочной железы

Группа МАО-А мкмоль/мг час ДАО мкмоль/мг час МАО-А ДАО

I. Фиброаденома п=14 Перифо-кальная зона Правая 54,55±7,12 52,92±10,82 1,2910,21

Левая 52,0217,80 161,70±32,801 0,3610,08'

Опухоль Правая 29,36±8,072 53,1516,35 0,4310,082

Левая 10,0514,16й 69,4513,762 0,1510,07й

II. Одиночный рак п=15 Перифо-кальная зона Правая 36,03±12,92 15,12±4,023 2,0810,58

Левая 31,6314,193 49,50110,42й 0,7910,13й

Опухоль Правая 24,7±0,63 27,0б±9,383 0,73Ю,142

Левая 5,5911,05й 30,87±5,933 0,2310,03й

III. Первично-множественный рак п=14 Перифо-кальная зона Правая 15,4912,Об3 41,9719,924 0,4310,103'4

Левая 59,6914,64м 24,1915,893,4 2,8810,08й'4

Опухоль Правая 22,9015,45 5,1411,41й'4 4,0510,68н'4

Левая 14,33±2,082'4 5,32±0,462J'4 2,2310,39й'4

Примечание: 1 - достоверно между правой и левой молочными железами;

2 -достоверно между перифокальной и опухолевой зонами;

3 -достоверно между перифокальной и опухолевой зонами I группы;

4 -достоверно между перифокальной и опухолевой зонами II и III групп

(р<0,05-0,001). '

Таким образом, ведущей особенностью у больных первично-

множественным раком является снижение активности диаминоксидазы в опу-

холях обеих молочных желез в 5 и более раз и нарушение баланса женских половых гормонов, что констатирует отсутствие защитного антиканцерогенного фактора и инициацию гормонального канцерогенеза.

Нами было проведено сопоставление количественных и функциональных параметров клеточного иммунитета у больных при первично-множественном и одиночном раке молочной железы (рис. 9).

СП8+

Рис. 9. Показатели иммунного статуса (абсолют, величины).

Все исследуемые количественные и функциональные показатели у больных первично-множественным раком, кроме функциональной активности макрофагов, были статистически достоверно ниже, чем у больных с одиночными опухолями. Отмечено также снижение уровня цитотоксических клеток (СД8+ и БГЛ) по сравнению с нормой, что не выявлено при одиночном раке молочной железы. Анализ исследуемых параметров при синхронных и метахронных первично-множественных опухолях показал некоторые различия у больных этих групп. В частности, общее содержание Т-лимфоцитов у больных метахронным раком было снижено преимущественно за счет угнетения СД4+ клеток, а при синхронном - как СД4+, так и СД8+ клеток; в обеих группах были снижены все функциональные показатели, а также абсолютный уровень В-лимфоцитов. Та-

ким образом, многие показатели иммунного статуса у больных первично-множественным раком молочной железы ниже, чем при одиночном; при этом у больных с синхронным часть из них ниже, чем при метахронном, что говорит о более глубоком угнетении иммунного статуса.

На основании анализа клинического материала Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 1995 по 2002 гг., клинико-лабораторного исследования определены факторы риска возникновения первично-множественного рака молочной железы:

1. Генетическая предрасположенность, т.е. наличие родственников 1-й степени родства болевшими злокачественными новообразованиями молочной железы.

2. Имеющийся в анамнезе длительный прием оральных контрацептивов.

3. Молодой возраст больных при заболевании раком молочной железы.

4. Соотношение активности каталазы в опухоли и ее перифокальной зоне равное 1,1 ±0,2 при заболевании раком молочной железы.

5. Снижение активности диаминоксидазы в ткани опухоли в 5 и более раз по сравнению с одиночным раком.

6. Снижение экскреции эстриола по сравнению с одиночным раком более чем в 10 раз.

7. Выраженное угнетение иммунного статуса по абсолютным показателям при заболевании раком молочной железы.

ВЫВОДЫ

1. Возраст больных метахронным первично-множественным раком при заболевании первой опухолью статистически достоверно меньше возраста больных одиночным раком: 48,5%± 1,1 и 57,6%± 1,1 (р < 0,01) соответственно. При метахронном первично-множественном раке молочной железы статистически достоверно стадия первой опухоли при ее выявлении ниже, чем при одиночном раке, а при проявлении второй опухоли она выше.

2. У больных синхронным и метахронным раком молочной железы статистически достоверно чаще встречаются родственники первой степени родства, болевшие злокачественными новообразованиями молочной железы. В исследуемых группах 28,2% больных синхронным и 19,5% больных метахрон-ным раком в течение длительного времени принимали оральные контрацептивы, по сравнению с 11% больными одиночным раком (р < 0,02).

3. Соотношение активности каталазы в опухоли и ее перифокальной зоне равное 1,1±0,2 статистически достоверно дает возможность прогнозировать развитие второй опухоли при метахронном первично-множественном раке (р<0,001) .

4. Различная активность протеолитических процессов в зависимости от варианта развития опухоли молочной железы показала статистически достоверно больший пролиферативный потенциал при синхронном раке.

5. При первично-множественном раке, в отличие от одиночного отмечается статистически достоверное снижение активности диаминоксидазы в опухолях обеих желез и снижение экскреции эстриола, указывающей на отсутствие антипролиферативной защиты.

6. При первично-множественном раке наблюдается более выраженное угнетение иммунного статуса по абсолютным показателям (уровень лимфоцитов, БГЛ, CD4+, CD8+, CD16+), при этом у больных с синхронным первично-множественным раком часть из них ниже, чем при метахронном, что говорит о более глубоком угнетении иммунного статуса при синхронном раке молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенток с неоплазиями молочных желез молодого возраста, имеющих родственников 1-й степени родства, болевших раком молочных желез и длительное время принимавших оральные контрацептивы целесообразно объединять в группы повышенного риска по возможности возникновения первично-множественного рака молочных желез.

2. Для прогнозирования возникновения первично-множественного рака молочных желез возможно определение соотношения активности каталазы в опухоли и ее перифокальной зоне, активности диаминоксидазы в ткани опухоли и экскреции эстриола, что позволит обеспечить проведение своевременных лечебных мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль подмышечной лимфодиссекции в органосохраняющем лечении больных ранними стадиями рака молочной железы // В сб. тезисов IV ежегодной Российской онкологической конференции. Москва, 2002. С. 188 (соавт. Л.А. Орловская, Н.В. Солдаткина, Л.Э. Емельянова).

2. Некоторые аспекты первично-множественного рака молочной железы // В сб. тезисов конференции "Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии". Томск, 2003. С.86 (соавт. Солдаткина Н.В.).

3. Возможности прогнозирования возникновения первично- множественного метахронного рака молочной железы // "Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки". 2004. №3. С.56-58 (соавт. Франциянц Е.М., Солдаткина Н.В.).

4. Первично-множественный рак молочной железы, некоторые аспекты клинико-лабораторного течения // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004. С.50 (соавт. И.В. Гончаров, В.Х. Анапалян, Е.М. Франциянц).

5. Результаты органосохранного и функционально-щадящего лечения больных раком молочной железы T1-2N0-1M0 // Российский онкологический журнал. 2004 №2. С. 9-12 (соавт. Л.А. Орловская, Н.В. Солдаткина, Л.Э. Емельянова).

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Таймс». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 198 . Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОГИТЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул.Суворова, 19, тел. 47-34-88

»132 95

Оглавление диссертации Дашков, Андрей Владимирович :: 2004 :: Ростов-на-Дону

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава IV. ГИДРОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ТКАНИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ РАКА.

Глава V. НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И АНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ТКАНИ ОПУХОЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЕЕ ПЕРИФОКАЛЬНОЙ ЗОНЫ.

Глава VI. НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Глава VII. ИММУННЫЙ СТАТУС У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫМ РАКОМ.

Введение диссертации по теме "Онкология", Дашков, Андрей Владимирович, автореферат

Актуальность проблемы.

Статистические данные констатируют ежегодное увеличение числа вновь зарегистрированных случаев рака молочной железы, что привлекает все большее число исследователей к решению этой проблемы. Многолетнее наблюдение за больными со злокачественными опухолями молочных желез выявило у значительной части из них первично-множественные неоплазии (Чиссов В.И., Аникин В.А. 1994). Первично-множественные опухоли в настоящее время не являются казуистикой в клинической онкологии. В 1999 году, по данным отечественной и зарубежной литературы, за предыдущие 10 лет во всем мире было описано более 18 тысяч случаев первично-множественного рака молочной железы. Современные научные данные свидетельствуют о росте не только злокачественных опухолей молочной железы вообще, но и первично-множествнных (по данным Всемирной Организации Здравоохранения число случаев первично-множественного рака молочной железы в странах бывшего СССР увеличивается ежегодно на 1-2%). Частота развития злокачественных полинеоплазий молочной железы в настоящее время составляет около 8%, что свидетельствует об увеличении доли первично-множественного рака в 2,5 раза (Чиссов В.И., Дарьялова C.JI. и соавт., 2001, Бебякин В.Г. 1989, Ковалев Д.В. 1998, Levi F. et al. 1996, Spogel P., Karkov S. 1995, Suzuki S. et al. 1998). Причем необходимо отметить изменение соотношения числа метахронных и синхронных опухолей в пользу метахронных.

До настоящего времени этиология и патогенез первично-множественных опухолей молочных желез окончательно не изучены. Развитие полинеоплазий исследователи связывают с влиянием окружающей среды, наследственностью, иммунодифицитными состояниями, гормональным статусом, воздействием лучевого и химиотерапевтического методов лечения (Бавли Я.Л. 1987, Важенин А.В. 1987, Fansa О. et al. 1989, Sugimura Т. et al. 1992).

Опыт изучения первично-множественных злокачественных опухолей молочной железы в РНИОИ позволяет говорить об увеличении доли полинеоплазий по сравнению с предыдущим десятилетием (Орловская JI.A., Непомнящая Е.М., Анапалян В.Х., Франциянц Е.М. и соавт. 1998). Анализ материала показал, что параллельно со злокачественными опухолями молочной железы могут развиваться злокачественные новообразования как в функционально связанных с молочной железой органах: яичниках, теле и шейке матки, так и в органах независимых от нее ни в анатомическом, ни в функциональном отношении: желудочно-кишечном тракте, коже, щитовидной железе и других органах. Всех исследователей, занимающихся проблемой первично-множественного рака и пытающихся дать ответ на вопрос, является ли развитие злокачественной опухоли в организме предрасполагающим фактором к развитию вторых опухолей можно разделить на три группы. Первая дает утвердительный ответ. Вторая группа исследователей приходит к выводу, что первая опухоль снижает риск второй и последующих опухолей в организме человека, формируя в организме человека определенную онкорезистентностъ. Третья группа считает, что развитие одной злокачественной опухоли не оказывает какого-либо влияния на развитие последующих образований. Важность выяснения роли первой опухоли в развитии второй определяется следующим: если у больного с одной злокачественной опухолью шанс развития второго новообразования уменьшается, то приходится констатировать, что первая опухоль активирует в организме защитные факторы, которые препятствуют развитию нового рака. Изучение этих защитных факторов и механизмов их реализации является важным для поиска новых терапевтических средств в онкологии. С другой стороны, если первая злокачественная опухоль опухоль приводит организм больного к повышенному риску развития второй и последующих опухолей, то в патогенезе обоих новообразований имеют значение одинаковые механизмы или онкогенные факторы, реализующие свой потенциал в развитии каждого из них. Поиск этих факторов и раскрытие механизмов их реализации в тканях и органах больного позволит пролить свет на вопросы этиологии и патогенеза злокачественных опухолей.

Таким образом, проблема полинеоплазий молочной железы далека от разрешения и изучение некоторых аспектов этой патологии позволит подойти к решению части из них.

Цель исследования.

Определить некоторые патогенетические аспекты синхронного и ме-тахронного рака молочной железы на основе особенностей клинического течения, биохимического, иммунного статуса, состояния нейрогуморальных факторов.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения одиночного, синхронного и метахронного рака молочной железы.

4. Определить роль нейрогуморальных факторов в патогенезе первично-множественного рака молочной железы.

5. Изучить особенности иммунного статуса у больных синхронным и мета-хронным раком молочной железы.

Научная новизна исследования.

В диссертационной работе впервые:

• определена роль нейрогуморальных факторов в патогенезе первично-множественного рака молочной железы;

• в сравнительном аспекте изучен иммунный статус больных первично-множественным раком молочной железы;

• определены некоторые критерии прогноза развития первично-множественного рака молочной железы.

Практическая значимость работы. На основании проведенного исследования и анализа полученных данных разработан и применен в клинической практике метод прогнозирования возможности развития первично-множественного рака молочной железы, позволяющий выявлять больных метахронным первично-множественным раком молочной железы на ранних стадиях заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 .Клинические особенности первично-множественного рака молочной железы характеризуются генетической предрасположенностью, зависимостью от предшествующих гормональных воздействий, более молодым возрастом больных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-лабораторные особенности первично-множественного рака молочной железы"

ВЫВОДЫ.

1. Возраст больных метахронным первично-множественным раком при заболевании первой опухолью статистически достоверно меньше возраста больных одиночным раком: 48,5%±1,1 и 57,6%±1,1 (р < 0,01) соответственно. При метахронном первично-множественном раке молочной железы статистически достоверно стадия первой опухоли при ее выявлении ниже, чем при одиночном раке, а при проявлении второй опухоли она выше.

2. У больных синхронным и метахронным раком молочной железы статистически достоверно чаще встречаются родственники первой степени родства, болевшие злокачественными новообразованиями молочной железы. В исследуемых группах 28,2% больных синхронным и 19,5% больных метахронным раком в течение длительного времени принимали оральные контрацептивы, по сравнению с 11% больными одиночным раком (р < 0,02).

3. Соотношение активности каталазы в опухоли и ее перифокальной зоне равное 1,1+0,2 статистически достоверно дает возможность прогнозировать развитие второй опухоли при метахронном первично-множественном раке (р< 0,001).

6. При первично-множественном раке наблюдается более выраженное угнетение иммунного статуса по абсолютным показателям (уровень лимфоцитов, БГЛ, CD4+, CD8+, CD 16+), при этом у больных с синхронным первично-множественным раком часть из них ниже, чем при метахронном, что говорит о более глубоком угнетении иммунного статуса при синхронном раке молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Дашков, Андрей Владимирович

1. Абдурасулов Д.М. Множественные опухолевые поражения. Основные принципы лечения, прогнозирования и реабилитации больных с первично-множественными злокачественными опухолями. Ташкент: Медицина, 1982.

2. Абдурасулов Д.М., Никишин К.Е. Первично-множественные опухоли. -Ташкент: Медицина, 1968.

3. Абдурасулов Д.М., Никишин К.Е. Первично-множественные опухоли. — Ташкент: Медицина, 1977.

4. Анисимов В.Н., Батурин Д.А., Айламазян Э.К. Эпифиз, свет и рак молочной железы//Вопр.онкол. 2002. Т.48, №4-5. - С.524-535.

5. Анисимов В.Н., Батурин Д.А., Айламазян Э.К. Эпифиз, свет и рак молочной железы. // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48. - № 4-5. - С. 524-535.

6. Барабой В.А., Зинченко В.А. Вторичная радиорезистентность опухолевых клеток и пути ее преодоления. //Ж. Акад. Мед. наук Украши. 1999. - 5, № 3. — С. 453-469

7. Баженова А.П., Островнев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы.-М., 1985.-268 с.

8. Бебякин В.Г. Первично-множественные опухоли по материалам Башкирского республиканского онкологического диспансера: Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. — Уфа, 1974.

9. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. — С-Пб.: Наука, 2000. 199 с.

10. Бехтерева Е.И., Цейликман Э.Г., Вахетин А.В. Первичная множественность рака молочных желез//Вопр.онкол. — 1986. Т.32, №7. — С. 91-95.

11. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии/ЛТервично-множественные злокачественные опухоли. — СПб., 1989.

12. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Патогенетические аспекты первично-множественных опухолей толстой кишки, тела матки и молочной железы //Первично-множественные злокачественные опухоли. —Л., 1987.

13. Бубликов И.Д., Куликов Е.П., Варенов Б.М. Гормональный статус у больных мастопатией. // Вопросы онкологии. — 2000. — 46,2 — С. 172-174.

14. Валдина Е.А. Сочетание рака щитовидной железы с другими злокачественными опухолями. Первично-множественные злокачественные опухоли. — Л., 1987. С.91-96.

15. Вейдерпасс Е., Персон И.Р. Онкологические заболевания в менопаузе: причины и способы предотвращения //Вопр.онкол. 2001. — Т.47, №2. -С.139 - 147.

16. Венулет Ф.Ф. О множественных опухолях//Рус. Врач — 1913. — Т. 12, №21.-С. 159-762.

17. Веремеенко К.Н., Голобородько А.И., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. //Киев "Здоровье". 1988. С. 173 174, 176.

18. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П. Протеолиз и злокачественный рост// Вопр.мед.химии., 1986.-№6.-С. 17-24. Аарелейд Т.П., Хинт Э.К. О преобладании опухолей в левой молочной железе // Вопросы онкологии. — 1987. № 5. - С. 37-42.

19. Винокур В.Л., Ливший М.А., Митрохина М.В., Максимов М.А. Рак яичников в сочетании с другими злокачественными опухолями //Первично-множественные злокачественные злокачественные опухоли. — Л., 1987.

20. Волченко Н.Н. // Российский онкологический журнал — 1999. №2 — с. 911.

21. Вольская В.М. Первичная множественность злокачественных синхронных эпителиальных опухолей желудка: Дисс. . д-ра мед. наук. — М., 1967.

22. Ганцев Ш.Х., Ханов A.M. Эпидемиологтя первично-множественных злокачественных опухолей //Актуальн.проблемы колопрокт.: Мат.тез. 3-й Всерос. Научно-практ.конф. колопрокт. — Волгоград, 1997. — С.305-307.

23. Годорож Н.М. Аспекты профилактики рака молочной железы: Автореф. Дисс. . д-ра мед. наук. Киев, 1991.

24. Горкин В.З. Аминоксидазы и их значение в медицине. М.:, 1981, - 332с.

25. Горкин В.З., Овчинникова JI.H. Система аминоксидаз: современные достижения в исследованиях природы, функций и их нарушений. // Вопросы медицинской химии. — 1993. — 39, 4. — С. 2-9.

26. Дарьялова С.Л., Бойко А.В. Принципиальные позиции лучевого терапевта при лечении первично-множественных опухолей //Актуальные вопр. мед. радиол.: Мат. Междунар. Конфер.- Челябинск, 1997. С.89-90.

27. Дарьялова С.Л., Чиссов В.И., Бойко А.В. Некоторые общие принципы лечения первично-множественных злокачественных опухолей //Актуальн.проблемы колопрокт.: Мат.тез. 3-й Всерос. Научно-практ.конф. колопрокт. — Волгоград, 1997.- С.310-312.

28. Двойрин В.В. Статистика рака молочной железы в России//Вестник ОНЦ РАМН. 1994. - №1. - С. 3-12.

29. Девятченко Т.Ф., Филатова Н.С., Сперанский Д.Л. Первично-множественные злокачественные опухоли женской репродуктивной системы //Актуальн.проблемы колопрокт.: Мат.тез. 3-й Всерос. Научно-практ.конф. колопрокт. Волгоград, 1997.- С.312-313.

30. Демидов В.П., Островцев Л.Д. Первично-множественный рак молочной железы. //Рос.онкол.журн. — 1998. №5. — С.21-26.

31. Денисов Л.Е., Ушакова Т.И., Виноградова.Н.Н. Структуроа первично-множественных злокачественных новообразований у постоянно наблюдаемой группы населения //Актуальн.проблемы колопрокт.: Мат.тез. 3-й Всерос.

32. Научно-практ.конф. колопрокт. И Пленума правления Российского научно-мед. общ. онк. Волгоград, 1997. - С.317-322.

33. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. — JL, 1983. — 408с.

34. Жукова Л.Г., Жуков Н.В. Молекулярные маркеры в прогнозировании результатов лечения рака молочной железы //Рос.онкол.журн. — 2003. -№5, С.43-48.

35. Зисман И.Ф., Кириченко Г.Д, Клинические аспекты первичной множественности злокачественных новообразований. — Кишинев, 1978.

36. Зорин А.В., Кербер Р. Прогностическое значение семейного анамнеза для выживаемости онкологических больных //Вопр.онкол. — 2001. Т.47. -№4. - С.396-400.

37. Зуева Н.Н., Далев П.Г., Лазарова Д.Л. Свойства, получение и практическое применение щелочной фосфатазы. // Биохимия. 1993. Т.58. вып.7. с. 1009-1023.

38. Зумофф Б. Гормональные профили и эпидемиология рака молочной железы. / Эндокринная система и рак молочной железы. Под. ред. Б.А. Столла. М.: Медицина. - 1984. - С. 11 - 50.

39. Кветной И.М., Бартш X., Бартш Г. и др. Связь мелатонина с интенсивностью апоптоза и пролиферативной активностью в опухолях человека. // Материалы 1-го съезда онкологов стран СНГ. — Москва, 1996. — ч.1. — С. 173.

40. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В. и др. Экстрапинеальный ме-латонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1999. — 127, 4. — С. 364 — 369.

41. Клячкин Б.М. Антиблокирующая терапия рака. // Материалы I съезда онкологов СНГ.М.- 1996.-Ч.1.-С. 158-159.

42. Короткина Р.Н., Мацкевич Г.Н., Панова Н.В. и соавт. Исследование ферментов обмена глутатиона в злокачественных новообразованиях легких и вилочковой железы. //Рос. онкол. ж. — 1999. № 2. — С. 21-24.

43. Ковалев Д.В. //Росс.онкол.Журн. 1998. - №2. - С. 59-61.

44. Котомин Б.В. Калликреин, щелочная и кислая фосфатазы слюны в норме и патологии. //Канд. дис. . канд. мед. наук, М. 1970.

45. Кучерова Т.И. Роль моноаминоксидазы и нейрогуморальных факторов в патогенезе злокачественного процесса: Автореф. дис. . докт. биол. наук. — Ростов-на-Дону, 2002. 50 с.

46. Летягин В.П., Подвязников С.О. //Вопр.онкол. 1987. - №8. -С. 55-58.

47. Локшина Л.А. Протеолитические ферменты в процессах онкогенеза. // Вопр. мед. химиии. 1991. Т. 37. №6. С. 15-21.

48. Локшина Л.А. Протеолитические ферменты в регуляции биологических процессов.//Биоорган. Химия.-1994.-20.-№2.-С. 134-142.

49. Максимов С.Я. Первично-множественные злокачественные опухоли в трех и более органах — казуистика или синдром?//Первично-множественные опухоли. Л. - 1987. - С. 43-49.

50. Мерабишвили В.М., Рыбкин Е.П., Максимов С.Я. Популяционный риск заболеваемости первично-множественными злокачественными опухолями органов репродуктивной системы и толстой кишки//Первично-множественные злокачественные опухоли. — Л., 1987. — С. 57-63.

51. Моисеенко Т.И., Кучерова Т.И., Зехцер И.И. и др. Активность аминоок-сидаз в опухолях эндометрия: влияние локальной химиотерапии опухолей //

52. Изв. вузов Сев.-Кавк. регион. Естеств. Науки. Приложение. — 2003 №2. — С.63-68.

53. Морозов В .Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения). СПб.: Наука, 1996. — 74 с.

54. Немцова Е.Р. Патогенетические основы первичной множественности опухолей человека//Актуальн.проблемы колопрокт.: Мат.тез. 3-й Всерос. На-учно-практ.конф. колопрокт. И Пленума правления Российского научно-мед. общ. онк. Волгоград, 1997.- С353-354.

55. Новиков Е.Г., Чулкова О.В., Беляева И.Г. //Рос.онкол.журн. — 1998. №5. - С.18-21.

56. Пальмина Н.П. // Юбилейная конференция, посвященная 85-летию академика Н.М. Эмануэля «Свободные радикалы и антиоксидаты в химии и биологии». Москва, 29 сент., 2-4 окт., 2000. С. 127-130.

57. Петров Н.Н. Распространение злокачественных опухолей по организ-му//Злокачественные опухолию Т.1 — М., 1961.

58. Плетнев С.Д., Ягунова Л.В. //Хирургия. 1983. - №9. - С. 14-17.

59. Пономаренко С.П. Первично-множественный и двусторонний рак молочных желез //Хирургия. 1977. - №10. — С.51-54.

60. Попова Т.Н. Лечение первично-множественных синхронных злокачественных опухолей//Вопр.онкол. —2003. — Т.49. №3ю — С.363-366.

61. Порошенко А.Б. О природе дефицита противораковой устойчивости организма. / В сб. «Способы и механизмы повышения противоопухолевой защиты в онкологии». — М., 1993. — С. 211-257.

62. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии. //Биохимия. 1998. - 63, № 9. - С. 1204-1221.

63. Рыбин Е.П., Мосидзе Б.А., Немсадзе Г.Г. Первично-множественные злокачественные опухоли толстой кишки, матки и молочной желе-зы//Вопр.онкол. 1986. - T.XXXII. - №9. - С.43-47.

64. Савченко О.Н., Степанов Г.О. Фракционное определение эстрогенов в моче небеременных женщин //Проблемы эндокринологии и гормонотерапии. -1961.,-7,3.-С.42-48.

65. Салюжицкий И.В., Лапшин И.М., Поленко В.К. О лечебной тактике при синхронных и метахронных раках молочных желез //Вопр.онкол. — 1980. — TXXV. №8. — С. 17-20.

66. Самгина А.А, Вишнякова Е.Г., Святухина О.В. Синхронный рак молоч-ноых желез.//Вопр.онкол. -1977. T.XXIII. - №12. - С.52-57.

67. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов.// Успехи биологической химии. 1999. - Т.39. - С.289-326.

68. Святухина О.В., Самгина А.А. Двусторонний рак молочных же-лез//Хирургия. 1977. - №2. - С.27-32.

69. Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли (клиника, Лечение и закономерности развития). Дисс. . д-ра мед. Наук. — 1995.

70. Сельчук В.Ю., Долгов И.Ю., Попова Т.Н. Проблема первичной множественности злокачественных новообразований в историческом аспекте // Российский онкологический журнал. 1998. №5. С.51-54.

71. Сельчук В.Ю., Кузабская Т.П., Белов Н.Ф. Генетические аспекты первично-множественных злокачественных новообразований/ТВестн. ВОНЦ АМН СССР. 1990. - №1. - С.28-31.

72. Сельчук В.Ю, Попова Т.Н., Аверьянова С.В. Первично-множественные злокачественные злокачественные новообзазования репродуктивной системы у женщин //Росс.онкол.журнал. — 2001. №3. — С. 18-21.

73. Семиглазов В.Ф., Орлова А.А., Нейштадт Э.Л. Мультицентричные формы рака молочной железы//Первично-множественные злокачественные опухоли. Л., 1987. - С.26-40.

74. Семиглазов В.Ф., Попова Р.Т. Диагностика билатерального рака молочной железы //Первично-множественные злокачественные опухоли. — Л., 1987. С.7-16.

75. СемиглазовВ.Ф., Дымарский Л.Ю., Нейштадт Э.Л., Попова Р.Т. //Вопр.онкол. 1986. -№5. - С.80-84.

76. Слипчак С.М. Множественные злокачественные опухоли. — Киев: Здоровье.- 1968.

77. Сорокин Е.Э. Пренеоплазии, преинвазивный и инвазивный дольковый рак молочной железы: Автореф. Дисс. . канд.мед.наук. — М., 1982.

78. Столл Б.А. (ред) Эндокринная система и рак молочной железы. — М., 1984. С. 34-36.

79. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды тимуса и эпифиза в регуляции старения. СПб.: ИКФ "Фолиант", 2001. - 160с.

80. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярный патогенез билатерального рака молочной железы //Вопр.онкол. — 2002. — Т.48. №4-5. — С.513-522.

81. Харченко В.П., Рожкова Н.И., Галил-Оглы, Фролов И.М. Значение комплексного подхода для диагностики первично-множественного рака молочных желез//Маммология. 1992. - № 1. -С. 14-19.

82. Цырлина Е.В., Манихас О.С., Васильев Д.А. и др. Активность 2-гидроксилазы эстрадиола в опухолях тела матки и молочной железы: влияние курения. //Вопросы онкологии. — 2000. — 46, 3. — С. 306-310.

83. Чиссов В.И., Бойко А.В., Дарьялова С. Л. Лечение первично-множественных опухолей //Рос.онкол.журн. — 1998. № 5. — С.58-62.

84. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 1997 г.-М.-1997.

85. Чиссов В.И., Старинский В.И., Ковалев Б.Н. и др. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы //Казанск.мед.журнал. 2000. - № 81. - С. 241-248.

86. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х. Первично-множественные злокачественные опухоли. — Москва: Медицина, 2000.

87. Шабад Л.М., Гольберт З.В. О множественности зачатков рака молочной железы/ТВопр.онкол.: Труды всесоюзной онкологич.конференции. М., 1950. — С. 130-139.

88. Шевченко И.Т., Криворучко И.Ф. Высшая нервная деятельность и злокачественные опухоли. — Киев, 1966.

89. Шейнина Л.И., Кутивадзе Д.А., Сулава Т.А. и др. Апудоциты молочной железы при диспластических и опухолевых процессах // АПУД — система:достижения и перспективы изучения в онкорадиологии и патологии. — Обнинск. 1988. - С. 83 -86.

90. Шкроб И.С., Кулаклва A.M., Кузнецов Н.С. //Хирургия. 1986. - №1. -С.14-18.

91. Ягунова J1.B. Двусторонний рак и вопросы первичной множественности рака молочной железы: Автореф.дисс. . канд.мед.наук. — М., 1968.

92. Ягунова JI.B. К вопросу о сочетании рака молочной железы и карциномы других локализаций//Хирургия. 1968. - №1. - С.86-89.

93. Янишевский В.И. Рак молочной железы//Сов.мед. — 1950 №7., С. 12.

94. Albarran М.Т., Lopez-Burilio., Pablos М.1., et al. Endogenous rhythms of melatonin, total antioxidant status and superoxide dismutase activity in several tissues of chick and their inhibition by light // J. Pineal Res. 2001. - Vol. 30. - P. 227233.

95. Anderson D.E. A genetic study of human breast cancer//J. Nat.Cancer.Inst. — 1972. Vol.48. - P.1029-1034.

96. Anderson L.E., Morris J.E., Sasser L.B., Stevens R.g. Effect of constant light on DNBA maamary tumorigenesis in rats // Cancer Lett. — 2000. Vol. 148. -P.121-126.

97. Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E. et al. (Eds) The Pineal Gland and Cancer, Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. — Berlin — Heidelberg — New York: Springier Verlag, 2001. - 578 p.

98. Bartsch C., Bartsch H., Lippert T. The pineal gland and cancer: facts, hypotheses and perspectives. // Cancer Journal. 1992. - 5. — P. 194-199.

99. Bartsch C., Bartsch H., Lippert Т.Н. et al. Effect of the mammary carcinogen 7,12-dimethylbenz(a)antracene on pineal melatonin biosynthesis secretion and peripheral metabolism. // Neuroendocrinology. 1990. - 52,6. - P. 538-544.

100. Biegaki Т. Biocehemical, physiological and pathophisiological aspects of intestinal diamine oxidase. // Acta Physiologica Polonica/ 1984 - V.34. — N.l. — P.139-54. Bhattacharya P.C. Vitamin A analogues and cancer.//Curr. Sci.-1996.-71.-№7.-P.501-502.

101. Bianchi M.S., Bianchi N.O., Bolzan A.D. Superoxide dismutase activity and superoxide dismutase — I gene metylation in normal and tumoral human breast tissues. //Cancer Genet, and Cytogenet. 1992. - 59, № 1. - C. 26-29.

102. Blask D., Hill S., Melatonin and cancer: basic and clinical aspects. // Melatonin. Clinical Perspectives. Miles A., Philbrick D.R.S. (Eds.) Oxford: Oxford University Press. 1988. - P. 128-173.

103. Casey G. The BRCA1 and BRCA2 breast cancer genes // Curr. Opin. Onkol. -1997. -Vol.9.-P.155-157.

104. Catturich A., Canavese G., Vecchio C. et al. //Eur. J. Surg. Oncol. 1992. -Vol.18.-Sappl.l-P.21.

105. Cohen M., Lippman M., Chabner R. Role of pineal gland in aetiology and treatment of breast cancer // Lancet. 1978. - V. 2. - P. 814-816.

106. Cole P., MacMahon B. Destrogen fractions during early reproductive life in the aetiology of breast cancer. Lancet 1969. - 1, p. 604.

107. Cos S., Fernandez R.G.A., Sanchez-Barcelo E. Influence of melatonin on invasive and metastatic properties of MCF-7 human breast cancer cells. // Cancer Research. 1998.-58, 19. - P. 4383-4390.

108. Crichlow R/W/. Kaplan E.L., Kearney W.H. Male mammary cancer: An analysis of 32 cases. // Ann. Surg. 1972. - P. 175-489.

109. Farrow J.H. Bilateral mammary cancer//Cancer. 1956. —Vol.9. — P.1182-1189.

110. Frommel Т.О., Zarling E.J. Chronic inflammation and cancer. Potential role of Bcl-2 gene family members as regulators of cellular antioxidant status. //Med. Hypotheses. 1999. - 52, № 1. c. 27-30.

111. Filipovic Sladana, Filipovic Bratislav, Projevic Miodrag. Cathepsin D nezav-ishi prognosticki parametar u karcinomu dojke.// Acta med. Mediane. — 1991. — 30.№1. —C.5-11.

112. Fisher E., Fisher B.,Sass R., Lawrens W.//Cancer. 1984. - Vol. 54, N 12. -P. 1009-1015.

113. Garcia Marcei, Deroca Danielle, Pujol Pascal, Rochefort Heuri. Overexpres-sion of transfected cathepsin D in transformed cells increases their malignant phe-notipe and metastatic potency.// Oncogeny. -1990. 5.- №12,- C.l809-1814.

114. Garcia-Fantini M., Garcia-Alba M., Garsia-Fantini M.// Toko-ginecol. Pract.- 1998. 57, № 627. - C.79-82.

115. Goel Ashish, Chauhan Shyam S. Role of proteases in tumor invasion and metastasis. //Indian J. Exp. Biol. 1997. - 35, № 6. - C. 553-564.

116. Gout P.W., Noble R.L., Beer C.I. Cultured NB rat lymphoma cell in endocrine and cancer research. // Biochem. Cell Biology. 1986. — 64. — P. 659-666.

117. Green M. Epidemiologic stadies of chemotherapy-related acute leuke-mia//Epidemiology and quantitation of enveromental risk in human from radiation and other agents//Ed.A. Gastellani. New York: Plenum, 1997. - P.499-514.

118. Hakanson R. Histidine decarboxylase in the bone marrow of the rat // Experi-entia, 1964. V. 20, № 4. - p. 205 - 212.

119. Heber D. Interrelationships iof high fat diets, obesity, hormones and cancer //Adv. Exp. Med. Biol. -1996. Vol.25, №4. -P.335-342.

120. Holmes William F., Dawson Marcia I., Soprano Dianne Robert, Soprano Kenneth J. Induction of apoptosis in ovarian carcinoma cells by retinoic acid receptors. //J. Cell. Physiol. 2000. - 185,№ 1. -C.61-67.

121. Hoffman E. //South.Red.J. 1990. -Vol.83, №10. - P. 1009-1015.

122. Hougaard D.M., Houen G., Larsson, L.I. Regulation of gastric mucosal diamine oxidase activity by gastrin. // Febs Letters. 1992. - V.307. — N.2. — P.135-8.

123. Jaruga Pawel, Zastawny Tomasz H., Skokowski Jan. Oxidative DNA base damage and antioxidant enzyme activities in human lung cancer. //FEBS Lett. — 1994. Vol. 341, № 1. C. 59-64.

124. Johnsen Morten, Lund leif R, Romer John, et all. Cancer invasion and tissu-eremodeling: Common themes in proteolytic matrix degradation. //Curr. Opinion Cell Biol. 1998. - 10, № 5. - C. 667-671.

125. Kapeller-Adler R. Amine oxidases and methods for their study. New York -London: Wiley - Interscience, 1970.— 401 p.

126. Kazue Satoh et al. Induction of apoptosis by cooperative action of vitamins С and E.// Anticancer Res. 1998. - 18, № 6a. - C.4371-4376.

127. Kenneth J., McCorty A. et al. Hyatopatalogie stady of subcutaneous mastectomy speciment from pacienta with carcinoma of the contralateral breast//Surg.Gynec.Obst. 1978. - Vol.147. -P.682-688.

128. Kessler H.J., Grier W. et al. Bilateral primary Breast Cancer//JAMA. 1976. - Vol.236. -P.278-280.

129. Kort H.W., Schomerus C., Stehle J.H. The pineal organ, its hormone melatonin, and the photoneuroendocrine system. // Advances in Anatomy, Embryology and Cell Biology. 1998. - 146. - P. 1-100.

130. Kuehn P., Becket F., Reed F. //Amer J.Surg. 1966. -Vol.111. - P.2

131. Leto Gaetano, Gebbia Nicola, Rausa Luciano, Tumminello Francesca Maria. Cathepsin D in the malignant progression of neoplastic diseases (Review).// Anticancer Res. 1992. - 12.№1.- C.234-240.

132. Malmio K. Maltiple primary cancer. A clinical-statistical investigation based on 650 cases//Ann.chirurgie Gynecol. Penniae. Helsinki. —1958. — Vol.48, №3. — P.2193-2197.

133. Moertel C.G. Multiple primary malignant neoplasms: Historical perspectives // Cancer. 1977. - Vol. 40. - P. 1786.

134. Moertel C.I. Maltiple primary malignant neoplasms//Cancer. 1977. — Vol. 40. - P.1786-1792.

135. Morgan R. W., Vakil D.V. Brown I.B., Elinson L.Estrogen profiles in young women; Effect of maternal history of breast cancer // S. Nat. Cancer Inst. — 1978. — 60.-p. 965.

136. Mira-y-Lopes Rafael et al. Retinol conversion to retinoic acid is impaired in brest cancer cell lines relative to normal cells.// J.Cell.Physiol. 2000. - 185,№ 2. - C.302-309.

137. Muth C.P., Leisering B. Therapie und Prognose des doppelsei-tigen Mam-makarzinoms//Radiolog.Radioter. 1978. - Vol.19. - P.600-607.

138. Nagel-Stader E., Staub J. et al. Zur Biologie des Mammacarzino-mas//Schweiz.Med.Wschr. 1978. -Bd. - 108. - S.2050-2059.

139. Otto R., Engler V. Zum problem des maltifocalen Mammacarcino-mas//Schweiz. Med.Wschr. 1979. -Bd. 109. S.752-757.

140. Panzer A. Depression or cancer: the choice between serotonin or melatonin. // Medical Hypotheses. 1998. - 50, 5. - P. 385-387.

141. Rafnsson V., Tulinius H., Jonasson J., Hrafhkellson J. Risk of breast cancer in femaie flight attendants: a population-based stady (Iceland) // Cancer Cause Control. 2001. - Vol. 12.-P. 95-101.

142. Ram P.T., Kiefer Т., Silverman M. et al. Estrogen receptor transactivation in MCF-7 breast cancer cells by melatonin and growth factors. // Molecular and Cellular Endocrinology. 1998. - 141, 1-2. - P. 53-64.

143. Robinson E., Rennert G., Rennert H.S., Nensat A. //Cancer. 1993. - Vol. -71, №1.-P. 172-176.

144. Ron E., Kienerman R.A., Boise G. et al. A population-based case-control stady of thyroid cancer //J. Nat.Cancer Inst. 1987. - Vol. 79, №1. - P. 1-12.

145. Rush Benjamin F. Breast cancer. Which paradigm?// J. Surg. Oncol. 2000. -75.№1. — C.l-2.

146. Sessa A., Desiderio M.A., Perin A. Estrogenic regulation of diamine oxidase activity in rat uterus. // J. Agents Actions. 1990. - 29, 3-4. - P. 162 - 166.

147. Shibata A., Tsai Y., Press M.F. et al. Clonal analisis of bilateral breast cancer //Clin. Cancer Res. 1996. - Vol.2. - P.743-748.

148. Siiteri P.K., Schwarz B.E., MacDonald P.C. Estrogen receptor and the estrone hypothesis in relation to endometrial and breast cancer. // Gynecol. Oncol. — 1974. -2.-p. 228.

149. Sitruk-Ware R. Benign breast disease: Hormonal investigation // ibid. 1979. -V. 53.-№4.-P. 457-560.

150. Stevens R.G., Rea M.S. Light in the built environment: potential role of cir-cadian disruption in endocrine disruption and breast cancer // Cancer Causes Control. 2001. - V. 12. - P. 279-287.

151. Stevens R.G., Rea M.S. Ligth in the built environment: potential role of cir-cadian disraption in endocrine disraption and breast cancer // Cancer Causes Control. -2001. -Vol. 12. -P. 279-287.

152. Stevens R.G., Wilson B.W., Anderson L.E. (eds). The Melatonin Hypothesis. Breast Cancer and Use of Electric Power. Columbus, Richland: Batteiie Press, 1997.-760 p.

153. Suris-Swartz P.J., Schildkraut J.M., Vine M. F. Age at diagnosis and maltiple primary cancer of the breast and ovaiy//Breast.Cancer.Res.Treat. 1996/ - Vol.41. -P.21-29.

154. Sutherland E. W. On the biological role of cyclic AMP. JAMA. - 1970. - V. 214, №6.-p. 1287-1289.

155. Szego C.M. Role of histamic in mediation of hormone action. Federat. Proc. — 1965.-V. 24, №6.-p. 1345- 1357.

156. Tamarkin L., Danforth D., Lichter A. et al. Decreased nocturnal plasma melatonin peak in patients with estrogen receptor positive breast cancer. // Science. — 1982.-216.-P. 1003.

157. Tsuda H., Hirohashi S. Identification of maltiple breast cancer of malticentric origin by histoiogical observations and distribution of allele loss on hromosome 16 q //Cancer Res. 1995. - Vol.55. - P.3395-3398.

158. Urban J., Papachriston D., Taylor J. Bilateral breast cancer//Cancer. — 1977. — Vol.40, №4. P.1963-1968.

159. Wilson A. Bilateral carcinoma of the breast//Amer .J. Surg. 1973. - Vol.126. — P.244-248.

160. Wyllie S., Liehr J.G. Enhacement of estrogen-induced renal tumorigenesis in hamsters by dietary iron. // Carcinogenesis. 1998. - 19, 7. - P. 1285-1290.

161. Zhang Zhen-Dong //Clin. J. Oncl. 1991. - Vol. 13, №5. -P.356-358.