Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Факторы риска формирования рецидивирущего и хронического бронхитов у детей

На правах рукописи

Нуриахметова Айгуль Жамилевна

ФАКТОРЫ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ РЕЦИДИВИРУЩЕГО И ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТОВ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2015

005558115

005558115

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Файзуллина Резеда Мансафовна

Официальные оппоненты:

Мизерницкий Юрнй Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирого-ва» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий отделением хронических воспалительных и аллергических болезней легких обособленного структурного подразделения;

Скачкова Маргарита Александровна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии.

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « //г» 2015г. ву!/^^асов на заседании диссертацион-

ного совета Д.208.040.10 при ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Минздрава России (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Минздрава России (117998, Москва, Нахимовский пр-т, д. 49) и на сайте организации: www.mma.ru.

Автореферат разослан /?/ 20/3 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Чебышева Светлана Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Заболевания органов дыхания представляют собой одну из наиболее важных проблем здравоохранения во всем мире, что связано с широким распространением болезней респираторной системы и риском формирования хронических форм. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости респираторной патологией, в том числе хроническими заболеваниями органов дыхания. Дети, часто болеющие острыми респираторными инфекционными заболеваниями, составляют группы риска по формированию рецидивирующего и хронического бронхитов (Гичев Ю.П., 2002; Чучалин А.Г., 2004; Таточенко В.К., 2006; Геппе H.A., Розинова H.H., Волков И.К., Мизерницкий Ю.Л., 2010; Таточенко В.К., 2012; Савенкова Н.Д., Джумагазиев A.A., Безруков Д.А., 2014; Самород-нова Е.А., 2014; Bush А., 2009).

В структуре общей заболеваемости детей до 14 лет в Республике Башкортостан за 2011 и 2012 годы лидируют болезни органов дыхания, их удельный вес составила 47,2 и 47,1% соответственно. В Республике Башкортостан в 2012 г. распространенность болезней органов дыхания с диагнозом, установленным впервые, среди детей до 14 лет включительно составила 102580,3 случаев на 100 тыс. детей (МЗРБ Служба охраны здоровья матери и ребенка в Республике Башкортостан в 2012г., http://mzrb.bashmed.ru1. В Российской Федерации частота встречаемости хронических заболеваний легких, без учета бронхиальной астмы, составляет 0,61,2 на 1000 детского населения (Мизерницкий Ю.Л., 2002; Волков И.К., 2011).

По данным литературы удельный вес бронхитов варьирует от 15 до 50%, а у детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями, повышается до 50-90%, особенно в экологически неблагоприятных регионах, а также при пассивном курении (Гичев Ю.П., 2002; Альбицкий В.Ю., Баранов A.A., Камаев И.А. и соавт., 2003; Середа Е.В., Лукина О.Ф., Селимзянова Л.Р., 2008; Афонина H.A., 2009; Середа Е,В., Катосова Л.К., 2011). Начавшись в детском возрасте, в большинстве случаев РБ и ХБ продолжаются и после достижения больными зрелого возраста, порой формируя впоследствии хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) или эмфизему (Чучалин А.Г., 2004; Волков И.К., 2011; Розинова H.H., Мизерницкий Ю.Л., 2011; Bush А., 2009).

Формирование стойких отклонений в состоянии здоровья детей при высоком уровне распространенности рецидивирующего и хронического бронхитов, является важной социальной проблемой, решение которой является одной из основных задач здравоохранения в педиатрии. Учитывая широкое распространение респираторной патологии в педиатрической популяции и риск развития хронических форм заболеваний органов дыхания, особенно у детей раннего возраста (Мизерницкий Ю.Л., 2002; Пикуза О.И., Самороднова Е.А., 2002; Середа Е.В., 2002; Розинова H.H., Мизерницкий Ю.Л., 2009, 2011; Таточенко В.К, 2012; Самороднова Е.А., 2014), вопросы, связанные с детальным изучением и выявлением факторов риска, разработкой способов прогнозирования и профилактики РБ и ХБ у детей, сохраняют свою актуальность.

Цель исследования. Разработать алгоритм прогнозирования риска развития рецидивирующего и хронического бронхитов у детей на основе комплексной оценки клинико-анамнестических и генетических факторов.

Задачи исследования:

1. Установить приоритетные клинико-анамнестические факторы формирования рецидивирующего и хронического бронхитов у детей.

2. Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ (ММР9 (-1562С>Т, 836A>G'), MMPI2 (-82A>GJ), полиморфного локуса гена дизинтегрина и металлопроетиназы 33 (ADAM33 (I3491C>G)), ингибиторов протеолиза (ТШР (-1296Т>С), SERPINA (1237G>A, 2313 А>Т, 4628 A>G)) у детей основной и контрольной групп.

3. Изучить возможные ассоциации полиморфных вариантов генов системы протеолиза-антипротеолиза с риском развития рецидивирующего и хронического бронхитов у детей.

4. Разработать алгоритм прогнозирования риска развития рецидивирующего и хронического бронхитов у детей и оценить его эффективность.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Осложненное течение беременности у матерей, преждевременное рождение, рождение путем Кесарева сечения, асфиксия при рождении, низкая масса тела при рождении, внутриутробная пневмония, отягощенный семейный анамнез по хроническим заболеваниям органов дыхания, перенесенная пневмония в постна-тальном периоде, пассивное курение являются приоритетными модифицируемыми факторами риска формирования рецидивирующего и хронического бронхитов у детей.

2. Риск формирования хронического бронхита выше у детей с наличием ал-леля ADAM33*1349Ю, генотипа ADAM33*13491C/G. Генотип MMP9*836A/G.) повышает риск развития рецидивирующего бронхита у детей.

3. Диагностический алгоритм прогнозирования риска формирования рецидивирующего и хронического бронхитов позволяет выявить группы детей, подверженных развитию данной патологии, и проводить персонифицированные профилактические мероприятия.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка клинико-анамнестических факторов и полиморфных вариантов генов матриксных металлопоротеиназ и ингибиторов протеолиза. Определены приоритетные клинико-анамнестические факторы, участвующие в развитии рецидивирующего бронхита (отягощенный семейный анамнез по хроническим заболеваниям органов дыхания, пассивное курение, осложненное течение беременности у матери, преждевременное рождение ребенка, асфиксия при рождении, внутриутробная пневмония, перенесенная пневмония в постнатальном периоде) и хронического бронхита (пассивное курение, осложненное течение беременности у матери, преждевременное рождение ребенка, рождение в асфиксии, низкая масса тела при рождении, внут-

риутробная пневмония, пневмония в постнатальном периоде), и показана их диагностическая ценность.

Исследовано распределение частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ (ММР9 (-1562С>Т, 836А>С), ММР12 (-82А>С)), полиморфного локуса гена дизинтегрина и металлопротеиназы 33 (АБАМЗЗ (1349100)) и ингибиторов протеолиза (Т1МР (-1296Т>С), БЕРРМА (1237С>А, 2313 А>Т, 4628 А>С)) у детей с рецидивирующим и хроническим бронхитами. Установлено, что предрасположенность к рецидивирующему бронхиту у детей связана с генотипом ММР9*836АЮ, к хроническому бронхиту - с генотипом АОАМЗЗ*13491 СЮ, аллелемАОАМЗЗ*13491 в.

На основе проведенного анализа клинико-анамнестических и генетических данных у детей и расчета информативности признаков разработан алгоритм прогнозирования для оценки риска формирования рецидивирующего и хронического бронхитов у детей.

Практическая значимость работы. Установлено, что среди больных бронхитами большую долю составили дети с рецидивирующим бронхитом (75,7%), значительно меньше детей с хроническим бронхитом (13,1%) и хроническим бронхитом на фоне аномалий развития трахеобронхиального дерева (11,2%). Показана значимая роль модифицируемых факторов формирования бронхитов у детей, что необходимо учитывать при разработке превентивных программ в педиатрии. Исследование полиморфных локусов генов АОАМЗЗ (13491С>С), ММР9 (83бА>С), а именно генотипов ММР9*836Л/С, АОАМЗЗ*В491 СЮ, аллеля АОАМЗЗ*13491 О как генетических факторов риска развития рецидивирующего и хронического бронхитов, целесообразно включать в комплексное обследование при медико-генетическом консультировании детей с частыми рецидивами заболеваний органов дыхания. Разработанный алгоритм позволяет оценить риск развития рецидивирующего и хронического бронхитов и может быть использован практическими врачами при составлении персонифицированных планов профилактических и реабилитационных мероприятий у пациентов с бронхитами.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение. Результаты диссертационного исследования внедрены в работу педиатрического и пульмонологического отделений ГБУЗ РДКБ и МБУЗ ГКДБ № 17 г. Уфы. Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в учебном процессе в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России) и включены в лекционный курс и практические занятия студентов, врачей — интернов, ординаторов, педиатров, пульмонологов. По результатам диссертационной работы подготовлено информационно-методическое письмо «Прогнозирование формирования рецидивирующего и хронического бронхитов у детей» для врачей-педиатров, пульмонологов, семейных врачей (Уфа, 2014).

Личный вклад автора. Автором разработана анкета, с помощью которой осуществлялся опрос родителей и пациентов, лично проводилось обследование всех детей, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем проводился забор крови для исследования, были освоены молекулярно-генетические методы обследования, проведена статистическая обработка результатов. Весь материал диссертации обработан и проанализирован автором самостоятельно, подготовлены выводы и практические рекомендации.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на XIX Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009), XXI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011), II Всероссийской школе-конференции молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии (Уфа, 2011), VII Ежегодной научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики, от простого к сложному» (Москва, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 189 источников, из которых 74 опубликовано в отечественной и 115 в зарубежной литературе. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 18 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует шифру научной специальности: 14.01.08 - педиатрия. Педиатрия - область клинической медицины, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разрабатывающая методы диагностики, профилактики и лечения детских болезней. Основное внимание уделяется патологии детей раннего, дошкольного и школьного возраста, внутренним болезням ребенка. Диссертация соответствует формуле специальности и области исследований согласно пунктам 3,6.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось в ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России (ректор, д.м.н., профессор В.Н. Павлов) на кафедре факультетской педиатрии с курсом педиатрии, неонатологии и симуляционным центром ИПО БГМУ (заведующий кафедрой, д.м.н., профессор В.В.Викторов), на клинических базах университета: ГБУЗ Республиканская детская клиническая больница (главный врач, к.м.н. Ахметшин Р.З.) и МБУЗ Городская детская клиническая больница №17 (главный врач, к.м.н. Куватов С.С.) г. Уфы Республики Башкортостан в период с 2009 по 2013 гг. Молекулярно-генетическое исследование проведено на базе Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской акаде-

мии наук (ФГБУН Института биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, директор, д.б.н., проф. Вахитов В.А.) в лаборатории экологической генетики человека (руководитель д.м.н., профессор Викторова Т.В.) с участием к.б.н. Целоусовой О.С., д.б.н. Корытиной Г.Ф. и личным участием автора.

Проведенное исследование было одобрено заключением экспертного совета по биомедицинской этике по клиническим дисциплинам ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России в 2011 году.

Под наблюдением находились 167 детей в возрасте от 3 до 14 лет, из которых основную группу составили 107 детей (средний возраст 8,0±3,05 лет) с рецидивирующим и хроническим бронхитом (код МКБ J 40, J 41), и контрольную группу — 60 практически здоровых детей (средний возраст 9,33±2,7 лет)), подобранных по полу и этнической принадлежности, с наличием в анамнезе эпизодов острых респираторных заболеваний не более 3-х раз в год.

Критериями включения в основную группу являлись дети в возраст от 3 до 14 лет, поступившие в пульмонологическое и педиатрическое отделения с обострением основного заболевания, с наличием в анамнезе повторных эпизодов бронхитов в течение последних 2-х лет, родители которых дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: наличие обструктивного синдрома, аллергических заболеваний, муковис-цидоза, первичной цилиарной дискинезиии, al-антитрипсиновой недостаточности и других неспецифических хронических заболеваний органов дыхания, туберкулеза, иммунодефицитных состояний, врожденных пороков сердца, возраст моложе 3-х и старше 14 лет.

В контрольную группу вошли дети в возрасте от 3 до 14 лет, поступившие в кардиоревматологическое и гастроэнтерологическое отделения клиники без заболеваний органов дыхания, находящиеся в I—11 группах здоровья, не имеющие хронических заболеваний, с некоторыми морфо-функциональными особенностями (синдром вегетативной дисфункции, дискинезия желчевыводящих путей и т. д.).

Клиническое обследование детей включало сбор жалоб и анамнеза, объективное обследование, лабораторные и инструментальные методы диагностики. Диагноз верифицирован соответственно критериям рабочей классификации основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (Геппе H.A., Розинова H.H., Волков И.К., Мизерницкий IO.JI., 2009). Формулировка диагноза проводилась в соответствии с международной классификации болезней (МКБ-10).

В ходе проведения обследования основная группа детей была распределена на 3 подгруппы в зависимости от установленного диагноза: I подгруппа - дети с диагнозом рецидивирующий бронхит (81 ребенок, 75,7%), II подгруппа - с диагнозом хронический бронхит (14 детей, 13,1%), III подгруппа - дети с хроническим бронхитом на фоне выявленных аномалий развития трахеобронхиального дерева (ТБД) (12 детей, 11,2%).

В стационарных условиях всем детям было проведено полное клиническое обследование, особое внимание уделялось сбору анамнеза жизни и заболевания.

Клинические методы обследования включали: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови по общепринятым стандартным методикам, иммунологическое обследование (уровень основных классов иммуноглобулинов). Содержание основных классов сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG определялось методом простой радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по Манчини (Mancini G., 1965).

Инструментальные методы обследования детей включали: рентгенографию органов грудной клетки, спирографию и фибротрахеобронхоскию. Фибротрахеоб-ронхоскопия (ФТБС) была проведена по показаниям детям основной группы аппаратом Olympus BF type ЗС40 (Япония) по общепринятой методике (Гумеров A.A., Хасанов Р.Ш., Климанов В.В. и соавт., 2006). Все дети консультированы врачом-пульмонологом, врачом-эндоскопистом.

В соответствии с задачами работы у всех детей исследованы полиморфные локусы генов, задействованных в патогенезе хронических заболеваний органов дыхания. Молекулярно-генетическое исследование включало: выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew С.С., 1984), молекулярно-генетический анализ полиморфных локусов генов проводился методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) на термоциклере «Терцик» («ДНК-технология», Россия), выявление однонуклеотид-ных замен проводили с использованием метода анализа полиморфизма длин рест-рикционных фрагментов. Рестрикцию амплифицированных фрагментов ДНК проводили соответствующими эндонуклеазами рестрикции фирм «MBI Fermentas» (Латвия) и «Сибэнзим» (Россия), при температуре рекомендуемой фирмами производителями. Амплифицированные фрагменты ДНК разделяли электрофорезом и визуализировали результаты.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программ MS Office Excel 2007 и STATISTICA v.6.0. Использованы методы параметрической и непараметрической статистики. При сравнении относительных показателей использовался критерий ~/2 Пирсона. Для сравнения малых выборок использован точный критерий Фишера (Власов В.В., 2001; Ланг Т.А., 2011). При сравнении частот аллелей и генотипов в обследованных группах применялся критерий х2 с поправкой Иэйтса на непрерывность. Различия считались достоверными при р <0,05. Соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга оценивали с помощью сравнения ожидаемых (рассчитанных по уравнению Харди-Вайнберга) и наблюдаемых частот генотипов, расчеты проводили в программе (vvww.genes.org.uk/softvvare/hardv-weinberg.shtmn. Относительный риск заболевания по конкретному признаку вычисляли как соотношение шансов (OR - odds ratio) (Животовский Л.А., 1991). С целью выявления диагностически значимых клинических и генетических признаков рецидивирующих и хронических заболеваний легких и разработки шкалы прогноза течения заболева-

ния был применен метод альтернативного последовательного анализа Вальда, в основу которого положено применение последовательного критерия отношения вероятностей встречаемости различных признаков, с применением упрощенной формулы Байеса. С помощью анализа Вальда путем суммирования условных величин, характеризующих информативность отдельных показателей, можно получить конкретную информацию для получения индивидуального прогноза. (Боровков А. А., 2010).

Результаты и их обсуждения. Для определения факторов риска формирования рецидивирующего и хронического бронхитов у детей нами обследовано 167 детей, из которых основную группу составили 107 детей с рецидивирующим и хроническим бронхитами (J40, J41), контрольную группу - 60 практически здоровых детей. Средний возраст детей в исследуемых группах был примерно одинаков (8,0±3,05 лет в основной группе и 9,33±2,7 лет в контрольной). В основной группе большую долю (45,8%) составили дети в возрасте от 3 до 7 лет, от 8 до 11 лет -36,4%, от 12 до 14 лет - 17,8% детей. Общее число больных женского пола составило 57 человек (53,3%), а мужского пола - 50 человек (46,7%). В контрольной группе также преобладали дети женского пола - 35 человек (58,3%). Детей мужского пола было 25 человек, что составило 41,7%.

Примерно одинаковая доля детей основной и контрольной групп проживали в сельской местности (61 ребенок, 57,0% основной группы и 31 ребенок, 51,7% контрольной группы), остальные дети основной и контрольной групп (43,0%, 46 детей и 48,3%, 29 детей соответственно) - были жителями города Уфы и других городов Республики Башкортостан.

У детей основной группы преобладали жалобы на кашель (101 ребенок, 94,4%), частые ОРЗ (90,6%, 97 детей), эпизоды повторных бронхитов отмечались у всех детей.

После детального исследования у большей доли (81 ребенок, 75,7%) наблюдаемых нами детей был установлен диагноз рецидивирующий бронхит (РБ). Дети с данным диагнозом составили I подгруппу.

Приблизительно у четверти обследованных детей основной группы (26 детей, 24,3%,) отмечалась картина хронического заболевания бронхов.

Эндоскопическое обследование позволило выделить II и III подгруппы. У 12 детей (11,2%) был диагностирован хронический бронхит (ХБ) на фоне морфологических изменений трахеобронхиалыюго дерева (ТБД) таких как, аномалии ветвления бронхов, аплазия бронха, дисплазия бронхов, дивертикул бронха, аномалия развития хрящей трахеи, гипоплазия доли легкого. Дети с установленными аномалиями развития ТБД были включены в III подгруппу нашего исследования. Оставшиеся 14 детей (31,1%) с хроническим бронхитом без выявленных аномалий развития ТБД составили II подгруппу.

По данным иммунологического обследования выявлена дисиммуноглобули-немия за счет снижения уровня IgA ниже возрастной нормы у детей III подгруппы в 38,5% случаев (10 детей) по сравнению с детьми контрольной группой (3,3%, 2

детей) (р = 0,015). Детей с иммунодефицитными состояниями в обследованных группах не было.

ФТБС была проведена 38 детям основной группы (33,6%). Показаниями к ФТБС явилось подозрение на хроническую патологию легких. Были обнаружены следующие изменения: склеротическая деформация бронхов (21 случай, 55,3%), хондродисплазия трахеи (3 случая, 7,89%), аномалии ветвления бронхов (8 случаев, 21, 05%), гипоплазии доли легкого (2 случая, 5,26%), дивертикул трахеи и бронха (2 случая, 5,26%) аплазия бронха (4 случаев, 10,52%), пролапс мембраноз-ной части трахеи (17 случаев, 44,7%), трахеомаляция (1 случай, 2,63%), бронхо-дисплазия бронхов правых отделов ТБД (1 случай, 2,63%). В большинстве случаев имели место сочетанные эндоскопические изменения. Явления эндобронхита разной степени выраженности отмечены у всех обследованных детей, в виде: субат-рофического, атрофического, гипертрофического бронхита, катарального, слизи-сто-гнойного или гнойного бронхита. Сочетанные эндоскопические изменения чаще отмечались у детей с хроническим бронхитом (19 детей, 50,0%).

Своевременная диагностика аномалий развития ТБД нередко затруднена, так как клинические симптомы появляются обычно при присоединении инфекции и последующем развитии хронического воспаления в бронхах. По данным отечественных исследователей, число больных с врожденными пороками ТБД составляет 8-20% среди госпитализированных детей с хроническими бронхитами (Середа Е.В., 2002; Розинова Н.Н., Мизерницкий Ю.Л., 2011).

У детей основной группы манифестация заболеваний органов дыхания приходилась на ранний возраст (до 3-х лет жизни) в 43% случаев (46 детей) (рис. 1). При сравнении в подгруппах манифестация заболевания в раннем возрасте выявлялась в 2 раза чаще во II и III подгруппах, чем у детей I подгруппы (р = 0,009, х~ = 5,54).

64,30

Ж

21,40

16,70

I подгруппа

II подгруппа

III подгруппа

□ Ранний возраст

□ дошкольный возраст ■ школьный возраст

8,30

* р<0,05.

Рис. 1. Манифестация хронического и рецидивирующего бронхитов у детей в различных возрастных группах

Дети из семей с отягощенным анамнезом по заболеваниям органов дыхания в 3 раза чаще страдают РБ и ХБ (21 случай, 19,63%) по сравнению с контрольной группой (4 случая, 6,67%) (р = 0,039, х2 = 4,22; OR = 3,42, CI 1,14-10,48).

Для выявления возможных неблагоприятных факторов, влияющих на плод во время беременности и родов, проведен сравнительный анализ акушерско-гинекологического анамнеза матерей. Течение беременности в значительном числе случаев было нормальным 50,47% (54 случая) у матерей детей основной группы и у 61,67% (37 случаев) матерей детей контрольной группы. Осложненное течение беременности (49,5% у матерей детей основной группы и 38,3% матерей детей контрольной группы) проявлялось следующей гинекологической и акушерской патологией - кольпит, гестозы, угроза прерывания беременности, многоводие, хроническая гипоксия плода, отслойка плаценты; а также экстрагенитальной патологией - хронический пиелонефрит, цистит, анемия, артериальная гипертензия, острые респираторные заболевания. Обращает на себя внимание тот факт, что в основной группе доля матерей с беременностью, осложненной акушерской патологией, составила 29,0% (31 случай), у матерей в III подгруппе осложненная беременность отмечалась в половине случаев (50%, 6 случаев). У матерей детей контрольной группы частота беременностей осложненных акушерской патологией достигала лишь 16,7% (10 случаев), но данные различия между основной и контрольно группами оказались статистически не значимы (р= 0,219; х2 = 4,42).

По течению родов у матерей обследованных детей получены статистически значимые различия между основной и контрольной группами. Дети контрольной группы в 95,0% (57 детей) случаев были рождены в срок, в то время как дети основной группы рождены в срок в 79,44% (85 детей) (р= 0,006, х2 = 6,14). В основной группе в 16 случаях (14,95%) дети были рождены преждевременно (на 28-37 недели беременности), тогда как в контрольной группе преждевременно были рождены лишь 3 ребенка (5%) (р = 0,045, х2 = 2,85).

Преждевременные роды, независимо от состояния респираторного тракта плода, могут оказывать неблагоприятное воздействие на рост легких в течение первых пяти лет жизни (Блохин Б.Н., 2007; Copland I.B., Post М., 2002; Pramana I.A., et al., 2011).

Половина детей (6 детей, 50,0%) III подгруппы были рождены путем кесарева сечения, в контрольной группе только 11 детей (18,3%) рождены путем кесарева сечения (р = 0,047, х2 = 3,94). Кроме того нами было отмечено что, у детей, родившихся путем кесарева сечения, развитие РБ и ХБ наблюдалось в 2 раза чаще по сравнению с детьми группы контроля, но результаты не достигли статистической значимости. Хронические заболевания женщин детородного возраста и беременных, осложненное течение беременности и родов - все это создает условия риска развития различной патологии у ребенка, в том числе и респираторной (Шабалов Н.П., 2004;Чучалин А.Г., 2004;, Гориков И.Н., Нахамчен Л.Г., Костромина И.О., 2010).

В формировании хронических заболеваний органов дыхания важная роль отводится внутриутробному инфицированию. По данным нашего исследования внут-

риутробную пневмонию перенесли 11,21% детей (12 случаев) основной группы, в то время как в контрольной группе - всего один ребенок (1,7%) (р=0,056, х2=3,64). Внутриутробная пневмония была отмечена преимущественно у детей I подгруппы (10 детей, 12,34%) по сравнению с контролем (р=0,047, -¿=3,95; OR= 8,31, С1=1,03-66,81). Наши результаты согласуются с литературными данным, которые свидетельствуют о том, что дети, перенесшие респираторную патологию в неонатальном периоде, в последующем в 2-3 раза чаще подвержены таким воспалительным заболеваниям органов дыхания, как пневмония, бронхит, острые респираторные заболевания (Marchant JM, Gibson PG, Grissell TV, et al., 2008; Wark P., 2011; Shields MD, Doherty GM., 2013; GOLD, 2013).

Пневмония, перенесенная после неонатального периода, у детей основной группы отмечалась в 31,77% случаев (34 ребенка). Из них 16 детей имели один эпизод острой пневмонии в анамнезе (47,05%), у 9 детей (26,47%) пневмония носила затяжной характер, у 10 детей (29,41%) отмечались повторные эпизоды пневмонии (2 и более раз), 2 ребенка (5,88%) перенесли деструктивную пневмонию. У 5 детей после перенесенной острой пневмонии начались частые повторные бронхиты (14,78%), из них у 1 ребенка развился РБ, у 4 детей - ХБ. У 4 детей, перенесших пневмонию в возрасте старше года, в анамнезе имела место внутриутробная пневмония (11,76%). В группе контроля только у 2 детей (3,33%) в анамнезе выявлялась пневмония в дошкольном возрасте (3 и 5 лет). Таким образом, дети перенесшие пневмонию имеют повышенный риск формирования РБ и ХБ (р=0,0006, х2= 16,75, OR = 13,50, CI 3,11- 58,58).

Асфиксия при рождении в 4 раза чаще выявлялась у детей основной группы, по сравнению детьми контрольной группы (р=0,028, %2 = 3,7; OR = 5,0, CI 1,1022,68). Так, у детей основной группы асфиксия при рождении регистрировалась в 14%) случаев (15 детей), а в контрольной группе лишь в 3,3% (2 случая). Число детей, перенесших асфиксию, в группе с ХБ (II и III подгруппа) статистически значимо превышало число детей контрольной группы и составила 19,23% (5 детей) против 3,3% (2 детей), соответственно (р=0,013, ^=6,13). По данным литературы, асфиксия при рождении может быть обусловлена внутриутробной гипоксией плода на фоне соматической патологии матери или акушерско - гинекологических осложнений, патологией органов дыхания ребенка, а именно врожденными пороками развития легких (Софронов В.В., Шакирова Э.М., 2010; Хамидуллина Л.И., 2010; Ша-балов Н.П., 2004;, Asikainen Т.М., White C.W., 2004; Pramana I.A., Latzin P., Schlap-bach L.J., et al., 2011).

Самая низкая масса тела при рождении была отмечена среди детей III подгруппы и составила 2902±552 грамм. Выявлены статистически значимые различия по массе тела детей при рождении между III подгруппой и контрольной группой. Так, у детей в контрольной группе средняя масса тела при рождении была 3289±461 грамм (р=0,029). Низкая масса тела при рождении у детей III подгруппы может быть связана с негативными влияниями соматического неблагополучия матери, патологии течения беременности и родов, гипоксии плода и асфиксии в родах, пассивного

курения. По данным ряда авторов, малый вес при рождении, заболевания органов дыхания в раннем возрасте, пороки развития бронхолегочной системы у детей, а также пассивное курение являются факторами риска развития ХОБЛ у взрослых (Чучалин А.Г., 2004, Волков И.К., 2011).

Среди обследованных нами детей 73,8% (79 детей) основной группы являлись пассивными курильщиками, в то время как в контрольной группе - только 43,3% (26 детей) (р=0,0008, х2 = 14,04). В группе детей с ХБ пассивное курение выявлено в 92% случаев (24 ребенка), а именно во II подгруппе 14 детей (100%) и в III подгруппе 10 детей (83,3%), в подгруппе детей с РБ в 67,9% (55 детей). Таким образом, в семьях, где дети подвергались пассивному курению, чаще развивался ХБ, чем РБ (р=0,014). Полученные нами результаты согласуются с исследованиями, показывающими негативное воздействие пассивного курения на состояние дыхательного тракта (Jaakkola J.J., Kosheleva A.A., Katsnelson B.A. et al., 2006; Tsai CH, Huang Л-I, Hwang BF, Lee YL., 2010).

Многими авторами подчеркивается роль расширения социальных контактов с началом посещения детских коллективов (детских дошкольных учреждений, ДДУ), дефектов ухода за детьми, неблагоприятных социально-бытовых условий, низкой культуры населения, скученности, пассивного курения в развитии частых респираторных заболеваний (Розинова H.H., Мизерницкий Ю.Л., 2011; Самород-нова Е.А., 2014; Jaakkola J.J., Kosheleva A.A., Katsnelson B.A. et al., 2006; Tsai CH, Huang JH, Hwang BF, Lee YL.,2010; GOLD, 2013). Результаты нашего исследования согласуются с данным мнением. Нами установлено, что дети, посещающие детские коллективы в дошкольных учреждениях страдали РБ И ХБ почти в 3 раза чаще 26,17% (28 детей), чем дети контрольной группы (10,0%, 6 случаев; р = 0,023, х2 = 5,24).

В работе ряда авторов показана роль таких факторов, как проживание в неблагоустроенном жилье, отягощенность по заболеваниям органов дыхания по линии матери, частые ОРЗ, острая пневмония в период раннего возраста, хронические заболевания матери, раннее начало посещение детского сада, осложненное течение беременности и родов в развитии заболеваний органов дыхания у детей (Аксенов И.А., Джумагазиев A.A., Безрукова Д.А., 2009; Макаренко Т.А., Осин А.Я., 2010; Алексеева О.В и соавт., 2013; Самороднова 2014). В структуре факторов риска развития рецидивирущей респираторной патологии 44% приходится на химические поллютанры атмосферного воздуха, 56% - биологические и социльные факторы (Скачкова М.А., 2004). По данным литературы, причиной частых эпизодов бронхитов являются экологическое неблагополучие окружающей среды, в том числе пассивное курение, частые ОРВИ при незрелости иммунных механизмов, перси-стенция вирусов, бактерий (Мизерницкий ЮЛ., Царегородцев A.A., 2003)

По результатам нашей работы для детей с рецидивирующим бронхитом характерно: наличие отягощенного семейного анамнез по хроническим заболеваниям органов дыхания, пассивного курения, осложненного течения беременности у матери, преждевременного рождения, асфиксии при рождении, внутриутробной

пневмонии, пневмонии, перенесенной в постнатальном периоде. Для детей с хроническим бронхитом — пассивное курение, осложненное течение беременности у матери, преждевременное рождение ребенка, рождение в асфиксии, низкая масса тела при рождении, внутриутробная пневмония, пневмония в постнатальном периоде.

Одной из задач нашего исследования было изучение полиморфных локусов генов, вовлеченных в патогенез хронических заболеваний органов дыхания (Leco K.J., Waterhouse P., Sanchez O.H., et al., 2001; Parks W.C., Shapiro S.D., 2001; Law R.H., Zhang Q., McGowan S., et al., 2006; Manicone A.M., McGuire J.K., 2008; Paulis-sen G., Rocks N.. Gueders M.M., et al., 2009; Lagente V., Boichot E., 2010). Для этого был проведен анализ 8 полиморфных локусов генов системы протеолиза-антипротеолиза. Из них 3 полиморфных локуса генов матриксных металлопротеи-наз, относящихся к семейству протеолитических ферментов и играющих важную роль в процессах ремодуляции и репарации легочной ткани при воспалительных реакциях (.ММР9(-1562С>Т836A>G), MMP12(-82A>G)) и полиморфный локус гена дизинтегрина металлопротеазы 33 (ADAM33 (13491 C>G), усиливающий воспалительный ответ и протеолитическое разложение легочной ткани (Ganter К., Deichmann К.А., Heinzmann А, 2005; Hu Z., Huo X., Lu D., et al., 2005; Holgate S.T., Yang Y., Haitchi H.M., et al., 2006; Gary M. Hunninghake, Michael H. Cho, Yohannes Tesfaigzi, et al., 2009). Изучено 4 полиморфных локуса генов системы антипротео-литических ферментов включающих два класса ингибиторов - сывороточных ингибиторов протеаз (SERPINA1(1237G>A; 2313 А>Т; 4628 A>G)) и тканевых ингибиторов ММР (Т1МРЗ(-1296Т>С')) (Hill M.R., Briggs L„ Montano M.M., et al., 2004; Law R.H., Zhang Q., McGowan S., et al., 2006; Nagase H., Visse R., Murphy G., 2006). Распределение частот генотипов соответствовало ожидаемому по уравнению Хар-ди-Вайнберга.

При анализе ассоциаций полиморфных вариантов -1562С>Т и 836A>G гена ММР9 в нашем исследовании выявлено статистически значимое повышение частоты встречаемости генотипа MMP9*836A/G в подгруппе детей с РБ по сравнению с контролем (р = 0,028, х2 = 3,96; OR 2,11, CI 1,036 - 4,302) (рис. 2). Данный генотип приводит к выработке измененного по структуре и функции ММР9 и повышенной способности фермента связываться с субстратом и гидролизовать компоненты ЭЦМ легочной ткани (Zhang В., Ye S., Hermann S.M., et al., 1999; ОТагтеП T.J., Pourmotabbed T., 2000; Kim J.S., Park H.Y., Kwon J.H. et al, 2002). По генотипу ММР9*-1562С/Т выявлена тенденция к более частой встречаемости данного генотипа у детей I и III подгрупп по сравнению с контрольной группой, хотя не достигнута статистическая значимость (р = 0,33, х2 ~ 0,95; р = 0,91, х2 = 0,28), данный полиморфизм приводит к повышенной экспрессии гена и повышению продукции ММР9.

В литературе есть данные о повышенной экспрессии ММР9 в легких у пациентов с ХОБЛ и эмфиземой (Kuzmiriski A., Bartuzi Z., Przybyszewski M., et al. , 2007; Haq I., Chappell S., Johnson S.R., et al., 2010), ассоциации полиморфных ва-

риантов гена ММР9 с астмой (КакаэЫта К., НноГа Т., ОЬага К., е1 а1.,2006). Российскими учеными установлена ассоциация полиморфных локусов гена ММР9 с развитием хронической пневмонии и хронического бронхита у детей (Целоусова О.С., Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З. и др., 2009; КогуПпа в.Р., АкИтасИзЬта Ь.г., У1кЮгоуа Е.V., е1 а!., 2013).

60.00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

ММР9*836 G/G

48,72*

MMP9*S36A/G

■ I подгруппа ~ II подгруппа л III подгруппа ж контрольная группа

*р<0,05.

Рис. 2. Распределение частот генотипов гена MMP9(836A>G) в изучаемых группах

Обращает на себя внимание низкая частота встречаемости генотипа MMPI2*-82G/G у детей основной группы (1,92%), отсутствие данного генотипа у детей II и III подгрупп и повышенная частота у детей контрольной группы (3,39%), что может рассматриваться как маркер устойчивости к рецидивирующим и хроническим бронхитам (р = 0,84, ус = 0,36). По результатам исследований коллег из Уфы было установлено, что генотип ММР12*-82G/G является маркером устойчивости к хроническому бронхиту у детей Республики Башкортостан (Целоусова О.С., Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З. и соавт, 2009; Korytina G.F., Akhmadishina L.Z., Vikto-rova E.V., et al., 2013). Хотя нами не обнаружено ассоциаций полиморфного локуса гена ММР 12(-82A>G) с риском развитии РБ и ХБ у детей, однако, выявлена повышенная частота встречаемости генотипа ММР12*~82А/А у детей II подгруппы, и генотипа MMP12*-82A/G в III подгруппе по сравнению с контролем. По литературным данным аллель ММР12*-82А приводит к повышенной экспрессии гена и продукции ММР 12, разрушающего ЭЦМ легочной ткани и вызывающего интенсивную ремодуляцию при ХОБЛ и астме (Holla L.I., Vasku A., Stejskalova A., Znojil V.,2000; Demedts I.K., Brusselle G.G., Bracke K.R. et al., 2005; Gary M. Hunninghake, Michael H. Cho, Yohannes Tesfaigzi, et al., 2009).

В нашем исследовании выявлена более высокая частота встречаемости ал-леля ADAM33*I3491G у детей с хроническим бронхитом (II подгруппа) по сравнению с детьми группы контроля (р=0,026, %2= 3,12; OR 2,31, CI 0,999- 5,362). Гетерозиготный генотип ADAM33*13491C/G чаще выявлялся у детей с хроническим бронхитом по сравнению с подгруппой с рецидивирующим бронхитом (р=0,027, Х"=3,68). У детей с РБ чаще чем у детей с хроническим бронхитом встречался ге-

нотип ADAM33*I3491C/C (р=0,023, х2= 3,70). В контрольной группе чаще выявлялся генотип ADAM33*!3491С/С (рис. 3, 4). Повышенная экспрессия гена и соответственно повышенная выработка его белковых продуктов приводит к ремодуля-ции легочной ткани и опосредованно через высвобождение цитокинов к усилению воспалительного процесса.

Полиморфные варианты гена ADAM33 связывают с ускоренным снижением функции легких, гиперреактивностью дыхательных путей и усугублением воспалительного процесса при ХОБЛ (Van Eerdewegh P., Little R.D., Dupuis J., et al., 2002; Wang X., Li L., Xiao J., et al., 2009). Полиморфный вариант гена ADAM33(-13491C>G) ассоциирован с ХОБЛ и риском развития эмфиземы (Korytina G.F., 2012). Во многих работах также показана ассоциация других полиморфных локу-сов гена ADAM33 с развитием ХОБЛ и астмы (Van Diemen С.С., Postma D.S., Vonk J.M., et al., 2005; Wang X., Li L., Xiao J., et al., 2009).

80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0.00%

71,43*

■ I подгруппа iI подгруппа n III подгруппа M контрольная группа

16,87

8,62

ADAM33* 13491 С/С

ADAM33*13491C/G

A D AM33 * 13491 G/G

*р<0,05.

Рис. 3. Распределение частот генотипов гена АОАМЗЗ(-13491С>С) в исследуемых группах

65,79

69,83

11 подгруппа II подгруппа * III подгруппа Е контрольная группа

*р<0,05.

Рис. 4. Распределение частот аллелей гена ADAM33(-13491C>G) в исследуемых группах

В нашем исследовании достоверных ассоциаций полиморфного локуса -1296Т>С гена Т1МРЗ с развитием рецидивирующего и хронического бронхитов не выявлено.

При анализе мутаций 342С1и>Ьу$ (10960>А, 7,-мутаця) и 264С1и>Уа1 (.863А>Т\ 8-мутация) и полиморфного локуса 1237С>А гена 8ЕРР1ЫАI не обнаружено ассоциаций с развитием РБ и ХБ у обследованных нами детей.

В результате проведенного попарного сравнения частот генотипов и аллелей изученных полиморфных локусов генов системы протеолиза-антипротеолиза (ММР9 (-15620Т, -836А>0), ММР12 (~82А>в), АйАМЗЗ (13491 С>С), Т1МРЗ (-1296Т>С), БЕЯРМА! (12370А; 2313 А>Т; 4628 А>С)), нами выявлена ассоциация аллеля АОАМЗЗ*1349Ю, генотипа АйАМЗЗ*13491 СЮ с риском развития ХБ, генотипа ММР9*836А/С с риском развития РБ.

Таким образом, был выявлен ряд клинико-анамнестических факторов риска (преждевременное рождение, асфиксия при рождении, низкая масса тела при рождении, внутриутробная пневмония, пневмония в постнатальном периоде, пассивное курение, отягощенный семейный анамнез по заболеваниям органов дыхания) и генетической предрасположенности (наличие АОАМЗЗ*1349Ю, генотипа АВАМЗЗ*13491 СЮ, генотипа ММР9*836АЮ) формирования РБ и ХБ у обследованных детей.

По клинико-анамнестическим данным и генетическим показателям разработан алгоритм прогнозирования риска развития бронхитов. Каждый отдельно взятый признак неспецифичен - только сочетание признаков определяет вероятность развития определенного заболевания. В ходе проведения последовательных прогностических процедур с помощью анализа Вальда путем суммирования условных величин, характеризующих информативность отдельных показателей, можно получить конкретную информацию для индивидуального прогноза.

Предварительно нами были проанализированы 50 прогностических показателей с последующим исключением малоинформативных (1<0,25), а также дублирующих признаков. В результате отобрано 12 прогностических показателей, продемонстрировавших диагностический индекс >2,0 и коэффициент информативности >0,25, каждому их них был рассчитан соответствующий условный балл (от -13 до +13). Сумма баллов, рассчитанная для каждого больного, образует диагностический индекс (ДИ). Знак «плюс» имеют ДИ признаков, свидетельствующих о вероятности осуществления заболевания, а знак «минус» - признаки, предполагающие вероятность благоприятного прогноза.

Нами разработан диагностический алгоритм прогнозирования риска рецидивирующего и хронического бронхитов (табл. 1).

Таблица 1

Диагностический алгоритм прогнозирования риска развития рецидивирующего и хронического бронхитов у детей

Наименование признака Значения признака Группы по нозологиям

рецидивирующий бронхит (РБ) ХБ ХБ на фоне аномалий развития ТБД

КИнф ДИ КИнф ДИ КИнф ДИ

Клинико-анамнестические признаки

Возраст детей 3-6 лет 0,27 +3 0 0 0,08 +2

Течение беременности осложненное 0,07 +2 0,32 +3 0,8 +5

Течение родов преждевременные роды 0,19 +4 - - 1,69 +9

Асфиксия при рождении наличие 0,26 +6 0,73 +8 0,47 +7

Внутриутробная пневмония наличие 0,46 +9 - - 0,75 +10

Масса тела при рождении низкая (2500-1500 гр.) 0,02 +2 - - 0,31 +5

Отягощенность семейного анамнеза по хроническим заболеваниям органов дыхания наличие 0,31 +5 0,35 +6 0,10 +4

Перенесенная пневмония в анамнезе после неонатального периода наличие 2,13 +11 0,59 +9 2,74 +12

Посещение дцу организован дошкольник 0,5 +6 0,02 +2 0,31 +5

Пассивное курение нет 0,3 -2 - - 1,06 -5

есть 0,24 +2 1,03 +4 0,57 +3

Молекулярно-генетические

АЭАМЗЗ (13491 С>С) сс 0,02 -1 0,83 -5 0,1 -1

ее 0 0 0,35 +2 0 0

ее 0,06 +2 0,07 +2 0,4 +5

ММР9 (-836 А>С) Аа 0,16 +2 0 0 0,08 +1

Примечание: КИнф-коэффициент информативности, ДИ- диагностический индекс, жирным шрифтом выделены информативные значения признака при ДИ >2,0 и КИнф >0,25.

Если сумма баллов ДИ больше или равна +13 баллам, то выносится заключение о неблагоприятном прогнозе (т.е. о 95% вероятности развития заболеваний органов дыхания). Отрицательная сумма баллов ДИ, равная -13 и более говорит о неактуальности прогнозируемой патологии с той же 95% вероятностью. В тех случаях, когда сумма баллов ДИ составляет от +8 до +12 балла, это говорит о 75% вероятности прогноза, а когда сумма баллов ДИ имеет значение менее +7 баллов, прогноз становится весьма условным.

При сборе анамнеза и осмотре ребенка необходимо, следуя алгоритму, опросить родителей по таблице и зафиксировать градации каждого признака с соответствующим диагностическим индексом, затем суммировать полученные коэффициенты. При сумме ДИ, равной +13 и более, вероятность формирования у ребенка РБ или ХБ составляет 95%. Разработанный алгоритм прогнозирования позволяет сформировать группы риска с целью проведения ранних профилактических мероприятий, предупреждающих формирование рецидивирующих и хронических бронхитов у детей.

Таким образом, нами проведен комплексный анализ клинико-анамнестических и генетических признаков, вовлеченных в развитие РБ и ХБ у детей. Разработанный нами алгоритм прогнозирования риска развития рецидивирующего и хронического бронхитов у детей способствует раннему выявлению пациентов с высокой степенью риска для проведения персонифицированных профилактических мероприятий, что позволит предотвратить хронизацию патологического процесса и повысить качество жизни.

ВЫВОДЫ

1. Установлены модифицируемые клинико-анамнестические факторы риска формирования рецидивирующего бронхита, хронического бронхита и хронического бронхита на фоне аномалий развития ТБД у детей: осложненное течение беременности у матерей, преждевременное рождение, рождение путем Кесарево сечение, асфиксия при рождении, внутриутробная пневмония, низкая масса тела при рождении, отягощенный семейный анамнез по хроническим заболеваниям органов дыхания, перенесенная в постнаталыюм периоде пневмония, пассивное курение.

2. Определены частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ (ММР9 (-¡562С>Т, 836А>0), ММР12 (-82А>С)), полиморфного локуса гена дизинтегрина и металлопроетиназы 33 (АОАМЗЗ (13491С>С)) и ингибиторов протеолиза (Т1МР (-1296Т>С), БЕРР1ЫА (12370А, 2313 А>Т, 4628 А>С)) у детей с рецидивирующим и хроническим бронхитами. При сравнительном анализе частот аллелей и генотипов выявлено, что у детей с хроническим бронхитом определена статистически значимая высокая частота ал-леля АОАМЗЗ*1349Ю, генотипа АОАМЗЗ*13491С/О и низкая частота генотипа АОАМЗЗ*13491С/С. У детей с рецидивирующим бронхитом установлена статистически значимая высокая частота встречаемости генотипа ММР9*836А/С.

3. В сочетании с клинико-анамнестическими факторами генотипы АОАМЗЗ*13491С/С, АОАМЗЗ*1349ЮЮувеличивают риск развития хронического бронхита у детей. Аллель АОАМЗЗ*!349Ю ассоциирован с риском развития хронического бронхита, генотип ММР9 *836А/С - с риском рецидивирующего бронхита.

4. На основе проведенного анализа клинико-анамнестических и генетических данных и расчета информативности признаков разработан диагностический алгоритм прогнозирования риска формирования рецидивирующего и хронического бронхитов, что позволяет выявлять группы детей, подверженных развитию данной патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска по формированию рецидивирующего и хронического бронхитов следует включать детей, имеющих в анамнезе такие модифицируемые клинико-анамнестические факторы, как пассивное курение, отягощенный семейный анамнез по хроническим неспецифическим заболеваниям органов дыхания, частые ОРЗ, перенесенная пневмония.

2. Для прогнозирования вероятности развития рецидивирующего и хронического бронхитов у детей из группы риска целесообразно проводить комплексную оценку клинико-анамнестических и генетических факторов с помощью моле-кулярно-генетического исследования на полиморфизм генов АОАМЗЗ(13491 С>С), ММР9 (-836А>С). Наличие аллеля АОАМЗЗ*13491С, генотипов А О А МЗ3*13491С/О, АОАМЗЗ*13491С/О свидетельствует о риске развития хронического бронхита, генотипа ММР9*836А/С - о риске развития рецидивирующего бронхита.

3. Разработанный алгоритм прогнозирования риска развития рецидивирующего и хронического бронхитов может быть использован практическими врачами при работе с детьми с патологией органов дыхания и составлении персонифицированных планов профилактических и реабилитационных мероприятий для детей из группы риска.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Нуриахметова, А.Ж. Факторы риска у часто болеющих детей / А.Ж. Нуриахметова, P.M. Файзуллина // Сборник трудов XIX Национального Конгресса по болезням органов дыхания / под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. -Москва, 10-13 ноября 2009. - С. 445-446.

2. Молекулярно-генетический анализ генов-кандидатов хронических заболеваний органов дыхания у жителей Республики Башкортостан / Г.Ф. Корытина, J1.3. Ахмадишина, О.С. Целоусова, Ш.З. Загидуллин, Т.В. Викторова, А.Ж. Нуриахметова // Наука и общество. Физиология и медицина XXI века: сборник тезисов секционных и стендовых докладов Санкт-Петербургского научного форума. -Санкт-Петербург, 19-23 сентября 2011. - С. 47.

3. Анализ генетических факторов вовлеченных в развитие хронических заболеваний органов дыхания/ Г.Ф. Корытина, JI.3. Ахмадишина, О.С. Целоусова, Е.В. Викторова, А.Ж. Нуриахметова, Ш.З. Загидуллин, Т.В. Викторова // Биомика/Biomics: сборник статей II Всероссийской школы-конференции молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии. — Уфа, 27 - 29 сентября 2011. — Т. 1, № 2. -С. 57-58.

4. Нуриахметова, А.Ж. Факторы формирования рецидивирующей бронхо-легочной патологии у детей / А.Ж. Нуриахметова, P.M. Файзуллина // Сборник трудов XXI Национального Конгресса по болезням органов дыхания / под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. - Уфа, 25 - 28 октября 2011. - С. 108.

5. Вклад генов системы протеолиза и медиаторов воспаления в формировании наследственной предрасположенности к хроническим бронхолегочным заболеваниям у детей / О.С. Целоусова, Г.Ф. Корытина, J1.3. Ахмадишина, А.Ж. Нуриахметова, Е.В. Викторова, Т.В.Викторова // Сборник трудов XXI Национального Конгресса по болезням органов дыхания / под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. - Уфа, 25 - 28 октября 2011. - С. 123.

6. Целоусова, О.С. Матриксные металлопротеиназы в формировании предрасположенности к хроническим заболеваниям респираторной системы у детей / О.С. Целоусова, А.Ж. Нуриахметова, Л.З. Ахмадишина // Здравоохранение Российской Федерации: - 2011. - № 5: Сборник статей к Юбилейной научно-практической конференции к 120-летию ФГУН Федерального научного центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана Роспотребнадзора. - С. 14-15.

7. Ассоциация полиморфных локусов генов матриксных металлопротеаз, дизинтегриновой металлопротеазы 33, тканевых и сывороточных ингибиторов протеаз с развитием хронических бронхолегочных заболеваний у детей / Г.Ф. Корытина, О.С. Целоусова, Е.В. Викторова, Л.З. Ахмадишина, А.Ж. Нуриахметова, Л.И. Бабенкова, Т.В. Викторова // Медицинская генетика. - 2012. -№6.-С. 21-29.

8. Факторы риска аллергических и воспалительных заболеваний органов дыхания у детей и возможности их ранней диагностики / P.M. Файзуллина,

A.B. Санникова, H.B. Самигулина, А.Ж. Нурнахметова, Р.З. Тихонова // Территория здоровья Башкортостан. - 2013. -№ 2. - С. 14-15.

9. Нурнахметова, А.Ж. Клинико-анамнестические особенности у детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания в промышленном регионе / А.Ж. Нурнахметова, P.M. Файзуллина // Медицинский вестник Башкортостана. -2013. -№ 3. - С. 67-71.

10. Нурнахметова, А.Ж. Прогнозирование развития рецидивирующего и хронического бронхитов у детей / А.Ж. Нурнахметова, P.M. Файзуллина // Врач-аспирант. - 2013. -№ 6.3 (61). - С. 436-441.

11. Прогнозирование формирования рецидивирующего и хронического бронхитов у детей: информационно-методическое письмо/ сост.: А.Ж. Нурнахметова, P.M. Файзуллина. - Уфа: Изд-во «Здравоохранение Башкортостана», 2014,10 с.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

МКБ - международная статистическая классификация болезней

ФТБС - фибротрахеоброхноскопия

РБ - рецидивирующий бронхит

ХБ - хронический бронхит

ТБД - трахеобронхиальное дерево

ОРЗ — острое респираторное заболевание

ММП - матриксные металлопротеиназы (matrix metailoproteinases, ММР) TIMP - Tissue inhibitors of metailoproteinases (тканевой ингибитор металло-протеиназ)

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ПЦР - Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

А - азотистое основание Аденин , G - Гуанин, Т - Тимин, С - Цитозин

Нуриахметова Айгуль Жамилевна

ФАКТОРЫ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ РЕЦИДИВИРУЩЕГО И ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТОВ У ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство « Здравоохранение Башкортостана» 450077, РБ, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел. (3472) 22-73-50, факс 22-37-51.

Подписано в печать 24.1212014 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.- изд. л. 1,3. Тираж 100. Заказ №848