Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Факторы риска деструктивных повреждений суставов у детей с ювенильным идиопатическим артритом

На правах рукописи

Матюнова Алла Егоровна

ФАКТОРЫ РИСКА ДЕСТРУКТИВНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ СУСТАВОВ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ

14.01.08 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005537817

і •; ноя ¿т

Новосибирск - 2013 год

005537817

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Брегель Людмила Владимировна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Соболева Мария Константиновна

(Новосибирский государственный медицинский университет, заведующий кафедрой педиатрии лечебного факультета')

доктор медицинских наук, профессор Петрова Алла Германовна

(Иркутский государственный медицинский университет, профессор кафедры детских инфекционных болезней)

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «¿о> ^ 2013 г. в О ° часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.04, созданного на базе Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, д. 52; тел.; (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, д. 52)

Автореферат разослан « ^ » 13 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

К.Ю. Макаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ювенильный идиопатический артрит - артрит неустановленной причины, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей до 16 лет при исключении другой патологии суставов. Распространенность ЮИА в разных странах варьирует от 0,05 % до 0,6 %. Заболеваемость - 2-16 случаев на 100000 детей 0-16 лет (Баранов A.A., Алексеева Е.И., 2013). Несмотря на современные достижения в области исследований детской ревматологии, ювенильный идиопатический артрит остается инвалидизирующим заболеванием, значительно ухудшающим качество жизни вследствие прогрессирующей деструкции суставов. Структурное повреждение сустава прямо влияет на функциональные возможности пациентов, прогрессирование рентгенологических изменений может продолжаться у пациентов с явным клиническим улучшением (Каратеев Д.Е., 2010). Хотя оценка деструктивных повреждений суставов является одним из ключевых методов определения прогрессирования ювенильного идиопатического и ответа на базисную терапию, до настоящего времени не проводилось комплексных исследований оценки риска деструкции, пригодной для всех клинических вариантов по современной международной классификации ЮИА. Почти нет исследований особенностей структуры клинических вариантов заболевания в Сибирском регионе РФ. Кроме того, в настоящее время исследуются стратегии обоснования старта биологических агентов для предотвращения инвалидизации при ювенильном артрите (M.Geyer, U.MüIIer-Ladner, 2010), обеспечения высокого качества жизни больных с возможной минимизацией затрат на лечение (J.Thornton, M.Lunt, D.M. Ashcroft, 2008). Пока нет данных о том, могут ли критерии высокого риска суставной деструкции при стандартной базисной терапии ЮИА служить прогностическим показателем рефрактерности к ней и обоснованием старта терапии биологическими агентами.

Цель исследования. Определить особенности структуры ювенильного артрита в Восточно-Сибирском регионе РФ и усовершенствовать оценку риска развития суставных эрозий при различных вариантах заболевания для

прогнозирования инвалидизирующих исходов заболевания и оптимизации персонифицированных протоколов лечения.

Задачи исследования

1. Определить структуру клинических вариантов ювенильного артрита в соответствии с современной международной классификацией у детей Восточно-Сибирского региона РФ.

2. Исследовать сравнительную значимость основных факторов риска деструкции суставов при всех вариантах течения.

3. Разработать шкалу комплексной (суммарной) оценки множественных факторов риска деструкции суставов и оценить ее значимость для прогноза рефрактерное™ к стандартной базисной терапии.

4. Провести анализ эффективности использования комплексной шкалы риска суставной деструкции для раннего назначения наиболее оптимальных персонифицированных протоколов базисного лечения.

Научная новизна. Впервые установлено, что в Восточно-Сибирском регионе в структуре клинических вариантов ЮИА на первом месте, как и в мире, находится олигоартикулярный вариант (39,7 % пациентов), на втором — системный вариант (31,9 %), что в 1,5 раза превышает долю таких пациентов в Северной Америке и Европе; на третьем - артрит с энтезитами (15,6 %), на четвертом — полиартрит (12,8 %). Определена сравнительная значимость множественных факторов риска деструкции суставов при ЮИА в сопоставлении с полом, возрастом, клиническими вариантами. Доказано, что при раннем, в первые 6 месяцев от дебюта, назначении базисных препаратов различия рисков суставных эрозий выражены незначительно между всеми вариантами ювенильного идиопатического артрита, кроме персистирующего олигоартрита (р = 0,04). Установлено, что показатели лабораторной активности при ЮИА не являются ведущими в прогнозе развития суставных эрозий. Впервые создана комплексная балльная шкала оценки риска деструктивных повреждений суставов, включающая градации умеренного, высокого и очень высокого риска, с высокой степенью прогностической значимости в отношении рефрактерности к стандартной базисной терапии и необходимости назначения

ГИБП. Установлена эффективность более ранней эскалации стандартной базисной терапии на основе данной шкалы у пациентов групп высокого риска.

Практическая значимость. Получены объективные данные о структуре и риске деструктивного повреждения суставов при различных клинических вариантах ювенильного артрита у детей Восточно-Сибирского региона. Создание простого, надежного и доступного любому детскому ревматологу метода оценки множественных факторов риска деструкции суставов позволяет прог нозировать пациентов с высоким риском развития эрозий, рефрактерное™ к стандартным протоколам базисной терапии, необходимости подключения генно-инженерных препаратов, с целью определения оптимальных персонифицированных протоколов базисного лечения при любом варианте ювенильного артрита

Положения, выносимые на защиту

1. Олигоартикулярный и системный варианты являются самыми частыми в структуре ювенильного артрита в Восточной Сибири. Полиартрит является редким вариантом с самым высоким риском деструкции суставов — у 50 % (р < 0,05), при распространяющемся олигоартрите риск развития эрозий суставов существует у 29 %, при персистирующем олигоартрите у 31 %, при артритах с энтезитами - у 27 %, при системном варианте - у 20 %.

2. У детей с ЮИА в Восточно-Сибирском регионе риск деструкции суставов наибольший при поражении шейного отдела позвоночника (ОК = 8,8), задержке роста (СЖ = 8,8), полиартикулярном синдроме в дебюте (ОЯ = 7,5), вовлечении тазобедренных суставов (ОЯ = 7,2), наличии хронических очагов инфекции (ОЯ = 5,2), симметричном поражении суставов (ОЯ = 4,4), анемии в дебюте заболевания (ОЯ = 4,1), мышечной гипотрофии (ОН ~ 4,1), распространении суставного синдрома (ОЯ = 3,3), у девочек (ОЯ = 2,60), и при дебюте артрита до 3-х лет (ОЯ = 1,69).

3. Самым значимым фактором риска является назначение базисной терапии после 6 месяцев от начала болезни; т.к. возможность предотвратить деструкцию суставов при этом значительно снижается (ОЯ = 14,22).

4. Выделение градаций высокого и очень высокого риска деструкции

суставов с оценкой по созданной комплексной балльной шкале обладает высокой степенью значимости и высокой корреляцией с риском резистентности к стандартной базисной терапии и позволяет раньше обосновать необходимость эскалации стандартного протокола базисной т ерапии и/или переход к лечению генно-инженерными препаратами.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых (Иркутск, 2006), на областной научно-практической конференции педиатров (Иркутск, 2006, 2011, 2013), на конференции фтизиопедиатров Иркутской области (Иркутск, 2012), на выставке Сибздравоохранения (Иркутск, 2012).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в лечебно-диагностический процесс Иркутской государственной областной детской клинической больницы, в работу Детской городской поликлиника № 3 г. Иркутска, в учебный процесс кафедры педиатрии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования и кафедры педиатрии Иркутского государственного медицинского университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов для публикаций материалов диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы об объемах и методах исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст изложен на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирован 38 таблицами и 24 рисунками, библиография включает 44 отечественных и 104 иностранных источников.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование (разрешение локального этического комитета Иркутской

государственной медицинской академия последипломного образования от 07.02.2006г) основано на анализе результатов наблюдения 141 пациента в возрасте от 8 месяцев до 18 лет с явлениями установленного ювенильного идиопатического артрита по классификации Международной Лиги по борьбе с ревматизмом 1997 г (R.E.Petty et al., 2004). Анализировались распространенность и характер суставного синдрома; выраженность внесуставных проявлений (лихорадка, сыпь, гепатосгшеномегалия, анемия, миокардиальная дисфункция, поражение глаз, задержка физического развития); повышение активности лабораторных показателей. Выраженность болевого синдрома оценивалась по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ) от 0 до 100 баллов. Функциональная недостаточность оценивалась по анкете опроса CHAQ по 8 шкалам: «одевание, подъем, еда, ходьба, гигиена, дотягивание, сила сжатия, активность» со значением индекса от 0 до 3. Для уточнения оценки степени суставных повреждений проводилось рентгенография суставов у всех пациентов (100 %), мультиспиральная компьютерная томография суставов у 35 пациентов (24,8 %) и оценивался «индекс повреждения» — Dijkstra damage (DD) score (общий счет 0-3) методом сложения показателей: сужение суставной щели (0-1), костных кист(0-1), эрозий(0-1) (М.А. Van Rossum et al, 2005). Данные признаки были проанализированы в различные временные интервалы от начала болезни: 1) до 180 дней - ранний артрит; 2) 180360 дней; 3) более 360 дней. Базисная терапия проводилась в соответствии с клиническим вариантом ЮИА и степенью активности заболевания: при низкой или умеренной активности назначался гидроксихлорохин (4-6 мг/кг/сут), или метотрексат (10-15 мг/м2), или сульфасапазин (30-40 мг/кг/сут); при высокой активности — метотрексат (15-20 мг/м2) и/или циклоспорин (3,5-4,5 мг/кг); при крайне высокой степени активности системного варианта и при полиартрите -метотрексат (25-50 мг/м2)+пульс-метилпреднизолон (30 мг/кг/сут № 3). Среди детей, резистентных к стандартной базисной терапии применялись ГИБП (тоцилизумаб 8 мг/кг в 4 педели, абатацепт 10 мг/кг в 4 недели, этанерцепт 0,4 мг/кг 2 р/неделю, адалимумаб при массе тела более 30 кг-40 мг 1 раз в 2 недели). Эффективность оценивалась по воздействию на развитие

рентгенологических эрозий в течение 12 месяцев лечения, с выделением градаций: отсутствие прогрессирования; прогрессирование рентгенологических эрозий. Клиническая эффективность оценивалась по критериям ACR pedi 30 %, 50%, 70%, 90%. Учитывались следующие показатели: число суставов с признаками активного воспаления, число суставов с ограничением функции, СОЭ (мм/ч), СРБ (мг/л), ВАШ врача (мм), ВАШ пациента (мм), CHAQ (балл), счет эрозий (DD score). В исследовании проведен анализ взаимосвязи прогрессирования деструкции суставов по 48 наблюдаемым критериям демографического, клинического, лабораторного плана, сроков и вида применяемого базисного лечения, течения болезни, приверженности пациентов и их родителей к назначаемой терапии. Статистическое сравнение признаков проводилось с помощью критерия Стьюдента, Манна-Уитни. Для анализа влияния различных факторов риска деструкции суставов использован метод ранговой корреляции Спирмена. С целью определения коэффициента отношения частоты изучаемого исхода (рентгенологических эрозий суставов) использовался анализ таблиц сопряженности х2 с определением относительного риска OR (odds ratio). На основании проведенного анализа выделены наиболее значимые факторы риска, превышающие коэффициент (Ж>1,0, и разработана комплексная балльная шкала оценки риска деструкции суставов с градациями умеренного, высокого и очень высокого риска. Для установления взаимосвязи с рефрактерностыо к стандартной базисной терапии и необходимостью применения ГИБП проведено сравнение суммы баллов по комплексной шкале риска деструкции у больных с положительным ответом на стандартный режим базисной терапии и у рефрактерных пациентов, которым потребовалось применение ГИБП. Определение высокого риска эрозий суставов по предложенной комплексной шкале определило группу пациентов, требующих ранней эскалации иммуносупрессивных препаратов уже при первичной постановке диагноза. Затем было проведено сравнение риска деструкции суставов у пациентов со сверхранней эскалацией базисной терапии в связи с высоким риском эрозий в сравнении со стандартным протоколом иммуносупрессивной терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Общая харастсристика обследованных пациентов. В результате отбора в исследование включен 141 пациент с достоверным диагнозом ЮИА. Средний возраст детей равен 7,64 ±4,27 лет (8 мсс. - 17 лет). Мальчиков -71 (51 %), девочек - 70 (49 %), соотношение мальчиков/девочек - 1,02: 1. С диагнозом системный вариант ЮИА в исследование было включено 45 детей - 31,9 %, с диагнозом ювенильный персистирующий олигоартрит - 42 (29,8 %), распространяющийся олигоартрит - 14 детей (9,9 %), ювенильный идиопатический полиартрит — 18 детей (12,8 %), артрит с энтезитами — 22 пациента (15,6 %). В исследовании проведен анализ возраста на момент дебюта каждого варианта ювенильного артрита. Наиболее «молодой» вариант ювенилыюго артрита - персистирующий олигоартрит (средний возраст 5,4 ± 3,9 лет). В раннем школьном возрасте преимущественно дебютирует распространяющийся (7,8 ± 3,9 лет) вариант ЮИА. Пик заболеваемости системным артритом — 4-6 лет и начало переходного возраста (10-12 л). В старшем школьном возрасте более характерно развитие полиартрита (10,1 ± 3,6 лет) и артрита с энтезитами (13 ± 2,3 лет). Выявлено, что системный вариант ЮИА помимо тяжелых системных проявлений характеризовался поражением суставов у 18 детей (40 %). Через год от начала заболевания функциональная недостаточность различной степени суставов наблюдалась у 82,2 %, деструктивные повреждения (эрозии) - у 20 %. Рецидивы заболевания после года стандартной базисной терапии в виде обострения суставного синдрома отмечены у 40 % пациентов (18 из 45). Несмотря на олигоартритический характер поражения, функциональные ограничения после 1 года от начала заболевания возникли у 47,6 % детей (20), рентгенологические проявления в виде эрозий суставных поверхностей — у 30,9 % (13). Рецидивы суставного синдрома после года стандартной базисной терапии зарегистрированы у 45,2 % (19) пациентов. При распространяющемся олигоартрите через год болезни число пораженных суставов увеличилось у всех (14), а у 21,4 % (3) на 2-3 году заболевания произошла трансформация в полиартрит; функциональные нарушения суставов возникли у половины (7), а

рентгенологические изменения (эрозии суставов) - у 28,5 % (4). У половины детей с распространяющимся олигоартритом после года базисной терапии отмечались рецидивы суставного синдрома. При полиартрите функциональные нарушения суставов выявлены у 83,3 % (15), рентгенологические эрозии суставов у половины (9 из 18); после года базисной терапии рецидивы артрита с вовлечением новых суставов у 50 % (9 из 18). При артрите с энтезитами функциональные нарушения возникли у 22,7 % (5), рентгенологические эрозии суставов - у 27,3 % (6), рецидивы с вовлечением новых суставов - у 31,8 % (7). Риск рентгенологических эрозий у девочек (счет эрозий 1,19 ± 1,06 ОЭ-всоге) выше в сопоставлении с мальчиками (0,91 ± 0,85 ОО-ясоге) ((Ж = 2,60, X = 24,9; р < 0,0001). Чем младше возраст ребенка к дебюту заболевания, тем чаще регистрируются рентгенологические изменения суставов (г = -0,29, р - 0,0004). При раннем дебюте артрита до 3-х лет (счет эрозий 1,12 ± 0,45 ЭО-Бсоге) риск формирования деструкции суставов выше, чем при дебюте в возрасте старше 10 лет (0,55 ± 0,21 ОР-Бсоге) ((Ж = 1,69, %2 = Ю,3; р = 0,001). Наибольшая степень деструкции суставов наблюдается при ювенильном полиартрите (счет эрозий 1,4 ± 0,7 ПО^соге,), со значимым различием в сравнении с системным вариантом (1,1 ± 0,6 ЕЮ-эсоге, р = 0,01), на втором месте находится персистирующий олигоартрит (1,2 ± 0,4 ОО-всоге, р = 0,03), на четвертом - распространяющийся олигоартрит и артрит с энтезитами (по 0,9 ± 0,5 ОО-Бсоге, р = 0,4). Анализ выявил связь эрозий с поражением газобедренных суставов (ОЯ = 7,2, % = 4,5; р = 0,03), поражением шейного отдела позвоночника ((Ж = 8,76, X •= 4,5; р = 0,03) и задержкой роста ((Ж = 8,76, X = 4,5; р = 0,03). Риск развития эрозий при полиартритическом дебюте выше, чем при олигоартритическом ((Ж = 7,45, х2 = 22,7; р< 0,001). Распространение суставного синдрома с вовлечением других суставов увеличивает риск эрозий в сравнении с ограниченным артритом ((Ж = 3,28, •£ = 10,8; р = 0,001). Риск развития рентгенологических признаков эрозий при симметричном артрите выше ((Ж = 4,43, ^ 4,9; р =0,02) в сравнении с осевым поражением суставов. Развитие мышечной гипотрофии тесно связано с деструкцией суставов ((Ж = 4,12, % = 4,2; р - 0,03). Установлены значимые

различия выявления рентгенологических эрозий (I - 2,19, сИ" ^ 75, р 0,03) у детей с высоким уровнем (более 100 мг/л) СРБ, однако различия в отношении шансов не значимы — (Ж = 1,28 (%2 - 0,04; р > 0,05). Риск формирования суставных эрозий у детей с анемией (НЬ < 100 г/л) в дебюте заболевания выше, чем у пациентов с нормальным уровнем гемоглобина ((Ж - 4,10, х = 6,84; р = 0,009). Среди детей с очагами инфекции, в сравнении с остальными пациентами, рентгенологические признаки деструкции суставов встречаются чаще (СЖ - 5,16, % = 18,9; р < 0,0001). При высоком титре АСЛО (>1000Ме/мл) эрозии суставов также отмечены в большей степени с повышением степени риска ((Ж = 3,43, 4,9; р = 0,027).

Средняя продолжительность заболевания к моменту регистрации составила 171 ± 83 дня. Выявлена положительная корреляционная связь между рентгенологическими эрозиями и сроками назначения базисной терапии (г = 0,58, р < 0,0001). Частота деструкции в группе с продолжительностью заболевания к моменту назначения базисной терапии более 6 мес. была выше (1,21 ±0,60 ОО-Бсоге, р < 0,0001), чем в группе рано диагностированного артрита (0,75 ± 0,48 ЭО-всоге) - «окно терапевтических возможностей». При продолжительности болезни к моменту обращения более года различия в прогрессировании деструктивных повреждений более значимы (1,75 ±0,65 ОО-ясоге, р < 0,0001). Риск рентгенологических эрозий Значительно увеличен при назначении терапии позднее 6 месяцев от начала болезни ((Ж = 14,22, X2 = 24,9; р < 0,0001), и еще более при назначении терапии позднее 12 месяцев от начала болезни (СЖ = 28,44, х = 29,26; р < 0,0001). При рецидивирующем течении артрита (1,44 ± 0,56 ОО-всоге, р < 0,0001) риск эрозий выше в сравнении с остальными пациентами (0,73 ± 0,56 ОП-хсоге) (ОЯ = 9,91, Х2=29,7; р < 0,0001). Среди детей с гормональной зависимостью установлены значимые различия в частоте эрозий (и = 73, р = 0,005) в сравнении с остальными пациентами. Риск деструкции суставов у детей с гормональной зависимостью повышен в сравнении с остальными пациентами (ОЯ — 5,92, X2 = 4,7; р-0,03).

В исследовании не установлена корреляция рентгенологических

изменений с такими показателями, как этнические особенности, продолжительность артрита, утренняя скованность, уровень СОЭ, СРБ до 100мг/мл, РФ, тромбоцитоз. По результатам анализа определены группы высокого риска деструкции суставов у детей со следующими проявлениями (табл.).

Таблица - Оценка критериев риска рентгенологических эрозий

Признак ОЯ Балл

Ранний дебют артрита до 3-х лет 1,7 1

Женский НОЛ 2,6 1

Распространение суставного синдрома 3,3 1

Мышечная гипотрофия 4,1 1

Лиемия в дебюте заболевания 4,1 1

Симметричное поражение суставов 4,4 1

Хронические очаги инфекции 5,2 2

Формирование стероидной зависимости 5,9 2

Поражение тазобедренных суставов 7,2 2

Полиартикулярный синдром в дебюте 7,5 2

Поражение шейного отдела 8,8 2

Задержка роста 8,8 2

Рецидивирующее течение 10,0 3

Начало базисной терапии позднее 6 месяцев от начала дебюта 14,2 3

По результатам величины ОЯ определена градация риска эрозий: значение 1 < ОЯ < 5 оценивается в 1 балл, 5 < ОЯ < 10-2 балла, ОЯ > 10-3 балла. На основании суммы выявленных баллов складывается суммарная комплексная оценка риска эрозий.

Влияние различной базисной терапии на прогрессирование рентгенологических признаков суставных эрозий. Среди 68 пациентов с ранним артритом персистирующий олигоартрит при ранней базисной терапии опережает другие типы артритов в развитии рентгенологических эрозий (0,85 ±0,51 ОО-Бсоге, р = 0,04) в сравнении с системным артритом (0,35 ± 0,25 ОО-Бсоге). В отношении других вариантов при раннем назначении базисной терапии значимых различий деструкции суставов не выявлено. Однако, из 141 пациентов 21 (14,8 %) не ответили на стандартные базисные препараты. Средний балл - 17,7 [7;24] оценен как высокий риск. В группе резистентных к этой терапии у 18 инициированы генно-инженерные

биологические препараты, что в течение года сопровождалось уменьшением числа активных суставов на 70 % (р = 0,024), числа ограниченных в движении суставов на 50 % (р = 0,006), функциональных нарушений на 70 % (р < 0,001), частоты регистрации эрозий на 50 % (р = 0,01) по оценке АС К ресН. Сравнение суммы баллов по комплексной шкале риска деструкции у больных с положительным ответом на стандартный режим базисной терапии и пациентов, которым потребовалось применение ГИБП, позволило выявить следующие градации риска. Группа детей с суммарной оценкой по данной шкале менее 5 баллов составила 63 человека (44,7 % от всех 141 пациента) (группа А), у них наблюдался хороший отпет на стандартную базисную терапию, и никому из них не потребовался перевод на терапию ГИБП. В группе пациентов с суммарной оценкой от 5 до 10 баллов было 40 детей (28,4 % от общего числа) (группа Б). Из этих 40 детей у двоих были применены генно-инженерные препараты. При сравнении групп А и Б по числу не ответивших на стандартную базисную терапию различий не выявлено, в связи с чем мы объединили их в группу| (условно определив её как группу умеренного риска). В группе детей с суммарной оценкой риска от 10 до 20 баллов было 29 пациентов (20,6 % от общего числа больных 141) (группа2), и подключение терапии ГИБП проведено 7 из 10 нуждающихся пациентов. При сравнении между собой группы, и группы2 по степени риска эрозий суставов и необходимости перехода к терапии ГИБП выявлен высокий уровень статистической значимости прогноза необходимости применения ГИБП ((Ж = 3,1, % = 11,02; р < 0,001). В группе детей с суммарной оценкой риска деструкции суставов свыше 20 баллов было 9 пациентов (6,4 %) - группа3. На терапии метотрексатом до 20 мг/м2/неделю и циклоспорином 4 мг/кг/сут на протяжении 6 мес. терапии заболевание неуклонно прогрессировало, поэтому подключение ГИБП потребовалось всем пациентам. При сравнении группы2 и группы^ выявлено, что при суммарном счете свыше 20 баллов по разработанной нами шкале риска деструкции риск перехода к лечению ГИБП значимо увеличивается (СЖ = 2,8, % = 4,00; р = 0,045). При сравнении группь1| и группы3 различие является еще более значимым (ОЯ = 10,00 £ ^ 37,9; р < 0,001).

Анализ эффективности базисной терапии с учетом оценки суммарной бальной шкалы прогноза деструкции суставов. С учетом выявленного высокого риска деструкции суставов 20 пациентам с ранним ЮИА назначена более «агрессивная» базисная терапия метотрексатом для парентерального введения в дозе 15-20 мг/м2 (а не 10-15 мг/м2) уже при первичной постановке диагноза и на старте базисной терапии определен риск эрозий суставов. Средний балл 14,7 ± 3,6 [9; 19] оценен как высокий риск деструкции. Оценка показателей активности заболевания после 6 месяцев лечения по критериям АСЯресіі 30, 50, 70 показала 90 % — улучшение со значимым уменьшением числа суставов с признаками активного воспаления (7. — 3,3, и = 76,5; р = 0,0009), числа суставов с ограничением функции (Ъ = 3,6, и = 63,0; р = 0,0002), уровня СОЭ и СРБ (Ъ = 3,83, и = 57,0; р = 0,0001), (г = 4,06, и = 48,0; р = 0,0004), оценки болевого синдрома (X = 4,7, и = 24,0; р < 0,0001), функциональных нарушений {Ъ = 3,7, и -= 60,5; р = 0,0001). После 6 мес. лечения отмечено уменьшение степени выраженности эрозий по оценке АСЯ ресіі > 90 % (0,9 ±0,44 УБ 0,22 ±0,05 ОЭ-Бсоге, Ъ = 3,8, и = 55,5; р = 0,0001). Прогрессирование деструкции суставов выявлено у одного ребенка. Мы провели сопоставление риска деструкции суставов у 20 пациентов со сверхранним назначением базисной терапии в связи с высоким риском по определенной нами шкале риска эрозий (группа!) и у 68 больных со стандартным режимом эскалации базисной терапии в первые 6 мес. заболевания (группа2). В груипеї эрозии после 6 мес. терапии возникли у 1 пациента (5 %). В группе2 эрозии после 6 мес. терапии возникли у 21 пациента (30,9 %). Получено значимое различие риска эрозий суставов у детей со стандартным режимом эскалации базисной терапии (ОЯ = 8,49, %2 = 4,22; р = 0,04).

ВЫВОДЫ

1. Среди клинических вариантов ЮИА в Восточной Сибири на первом месте находится олигоаргрит (39,7 %, из них персистирующий 29,8 % и распространяющийся 9,9 %), на втором - системная форма (31,9 %), на третьем - артрит с энтезитами (15,6 %), на четвертом - полиартрит (13 %); через 2 года

от начала ЮИА деструкция суставов формируется у 50 % больных с полиартритом, почти у трети пациентов с олигоартритом и больных с энтезитным вариантом, у 20 % при системном варианте.

2. К факторам высокого риска деструкции суставов относятся поражение шейного отдела позвоночника и тазобедренных суставов, задержка роста, наличие хронических очагов инфекции, анемия в дебюте заболевания, распространение суставного синдрома, симметричное поражение, мышечная гипотрофия, женский пол, полиартикулярный синдром и ранний возраст в дебюте. Самым значимым фактором риска деструктивных изменений суставов при ЮИА у детей является назначение базисной терапии после 6 месяцев от начала болезни.

3. Созданная комплексная балльная шкала риска деструкции суставов позволяет выделить больных с умеренным (при счете от 5 до 10 баллов), высоким (от 10 до 20 баллов) и очень высоким (свыше 20 баллов) риском возникновения суставных рентгенологических эрозий. У больных умеренного риска ответ на базисную терапию обычно благоприятный, среди больных высокого риска (10-20 баллов) рефрактерны к стандартной базисной иммуносупрессивной терапии 34,5 %, а пациенты очень высокого риска (выше 20 баллов) чаще всего не отвечают на стандартную базисную терапию.

4. Определение высокого риска эрозий суставов по предложенной комплексной шкале позволяет провести раннюю эскалацию иммуносупрессивной терапии и значительно минимизировать риск инвалидизирующих исходов заболевания ((Ж = 8,49, % - 4,22; р =0,04).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении больных с ювенильным идиопатическим артритом в Восточной Сибири необходимо учитывать преобладание олигоартикулярных вариантов (39,7 %) и системного варианта (31,9 %), реже артрита с энтезигами и полиартрита. Самым неблагоприятным по прогнозу деструкции суставов являются полиартрит - эрозии формируются у 50 % через 2 года от начала заболевания. Олигоартрит, артрит с энтезитами и системный вариант ЮИА приводят к суставной деструкции у 30,9 %, 27,3 % и 20 % соответственно.

2. Самой высокой прогностической значимостью по развитию суставных эрозий обладают: поражение шейного отдела позвоночника и тазобедренных суставов, задержка роста, наличие хронических очагов инфекции, анемия в дебюте, распространение суставного синдрома, симметричное поражение суставов, мышечная гипотрофия, женский пол, полиартикулярный синдром и ранний возраст в дебюте. Решающее значение для контроля деструкции суставов является раннее назначение базисной терапии. При старте базисных препаратов в первые 6 месяцев риск рентгенологических эрозий снижается до 30,9 % ((Ж 14,22), а с учетом комплексной шкапы риска -- до 5 % ((Ж = 8,49).

3. При наблюдении детей с ЮИА следует документировать факторы риска деструктивных повреждений суставов. Риск суставных эрозий (независимо от варианта) рекомендуется оценивать количественно (в баллах) с применением комплексной шкалы. Сумма баллов от 5 до 10 считаегся степенью умеренного риска эрозий и рефрактерности к традиционной базисной терапии. Оценка суммарного риска более 10 баллов прогностически неблагоприятна в отношении деструкции суставов и рефрактерности к традиционной базисной терапии. Сумма баллов свыше 20 указывает на очень высокий риск деструктивных повреждений суставов, инвалидизации, предполагает в дальнейшем рефрактерность к терапии стандартными базисными препаратами.

4. Пациентам высокого риска развития эрозий по комплексной балльной шкале при любом варианте артрита рекомендуется ранняя эскалация терапии метотрексатом с применением уже на старте высоких доз и парентерального введения (15-20 мг/м2) с целью минимизировать вероятность инвалидизирующих исходов (ОЯ = 8,49, х = 4,22; р = 0,04); при очень высоком риске и отсутствии эффекта от метотрексата в возрастающей дозе, согласно современному протоколу, рекомендуется рассмотреть необходимость подключения генно-инженерных препаратов в соответствии с вариантом заболевания.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Матюнова А. Е. Анализ методов базисной терапии системного варианта ювенильного идиопатического артрита / А. Е. Матюнова, Л.В. Брегель // Сибирский медицинский журнал. Иркутск. - 2007. - Т. 74, № 7.— С.35-38.

2. Матюнова А. Е. Терапия резистентных форм ювенильного идиопатического артрита / А.Е. Матюнова, Л.В. Брегель // Сибирский медицинский журнал. -2012.-Т. 113, № 6. -С.86-88.

3. Матюнова А. Е. Влияние особенностей суставного синдрома на развитие инвалидизирующих исходов у детей с ювенильным артритом / А.Е. Матюнова, Л.В. Брегель // Сибирский медицинский журнал. - 2013. -№ 3. - С.51-53.

4. Матюнова А. Е. Апробация новой классификации ювенильных хронических артритов / А.Е. Матюнова, Л.В. Брегель, Л.М. Батурина, Т.С. Князева // Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии. - 2002. — №2. -С. 159-162.

5. Матюнова А. Е. Мониторинг туберкулезной инфекции у детей с ЮИА / А.Е. Матюнова, ЕЛО. Зоркальцева, H.H. Мартынович, Т.В. Толстикова // Здоровье детей Сибири. - 2012. - № 1. С. 52-54.

6. Матюнова А.Е. Базисная терапия ювенильных артритов: сегодня и завтра / А.Е. Матюнова, Л.В. Брегель, Т.С. Князева // Современные технологии в педиатрии и хирургии детского возраста : сборник научных работ. - Иркутск, 2011. — С.87-93.

7. Матюнова А.Е. Анализ эффективности ранней базисной терапии ювенильного идиопатического артрита / А. Е. Матюнова, Л.В. Брегель, Т.С. Князева // Современные технологии в педиатрии и хирургии детского возраста : сборник научных работ. - Иркутск, 2011. - С.93-96.

8. Матюнова А. Е. Социальная значимость ювенильного идиопатического артрита / А.Е. Матюнова, Л.В. Брегель, Г.С. Князева // Современные технологии в педиатрии и хирургии детского возраста : сборник-научных работ. — Иркутск, 2011. — С. 96-98.

9. Мапонова А. Е. Особенности течения ЮРА у детей в современных условиях / А.Е, Мапонова, H.H. Мартынович // Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии : материалы XI Российского конгресса. -2012. —

10. Матюнова А. Е. Особенности течения суставного синдрома у детей с ювенильным идиопагическим артритом / А.Е. Матюнова, H.H. Мартынович П Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии : материалы XI Российского конгресса. - Москва, 2012. - С. 76.

11. Матюнова А. Е. Спондилоартропатии у детей / А. Е. Матюнова, Л.В. Брегель, Л.М. Батурина, Т.С. Князева // Здоровье детей Сибири : материалы 2-го съезда педиатров Иркутской области. - Иркутск, 2006. - № 12006. - С.47-54.

12. Матюнова А. Е. Персистирующий олигоартрит — привилегия детства / А.Е. Матюнова, Л.В. Брегель // Актуальные проблемы клинической медицины : материалы XIII итоговой научно-практической конференции Иркутского ГИУВа. - 2008. - С.197-199.

С. 480.

СРБ

АСЛО

СОЭ

ГИБП

OR

ВАШ

CHAQ

ЮИА

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

антострептолизин-О визуально-аналоговая шкала генно-инженерные биологические препараты скорость оседания эритроцитов С-реактивный белок ювенильный идиопатический артрит отношение шансов

Опросник оценки состояния здоровья детей

Подписано в печать 28.10.2013. Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л.1.0

_Тираж 100 экз. Заказ №178/17._

ООО «Сити-Лайн» г. Иркутск, ул. Рабочая, д.2, т. 241-306, e-mail, office@sity-line.ru