Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Факторы прогноза в лечении местно-распространенного и метастатического рака предстательной железы

На правах рукописи

ЖЕРНОВ Алексей Александрович

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14 00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2008

003169331

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на базе ГУЗ Иркутский областной онкологический диспансер

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Дворниченко Виктория Владимировна

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Русаков Игорь Георгиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор (ГУ НИИ онкологии ТНЦСО РАМН, г Томск)

Слонимская Елена Михайловна

доктор медицинских наук,

профессор (СибГМУ, г Томск) Гудков Александр Владимирович

Ведущая организация:

ФГУ «Российский онкологический научный центр» им H.H. Блохи на РАМН

Защита диссертации состоится «_»_2008 г в_часов на

заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634009, г Томск, пер Кооперативный, 5

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан «_»

2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

/

Фролова И.Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Проблема рака предстательной железы (РПЖ) приобрела на сегодняшний день особую актуальность вследствие неуклонного роста заболеваемости и смертности, а также в связи с трудностями своевременной диагностики

За последние 10 лет в России произошло практически двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных с данной патологией, как в абсолютных, так и относительных показателях (Чиссов В И, 2005)

В связи с особенностями клинического течения и несовершенством ранней диагностики от 60 до 80 % больных РПЖ при первичном обращении имеют запущенные формы заболевания, не позволяющие достичь излечения При этих формах заболевания пациентам проводятся различные варианты медикаментозной гормональной терапии (Коган М Н и др , 1999, Русаков И Г, 2000, Сивков А В и др,

2001, Moul J W, 2002, Павлов А С , 2003, Шевченко А Н , 2005)

В последние годы в лечении распространенного РПЖ достигнут серьезный прогресс, связанный с введением в лечебную практику новых препаратов (антиандрогенов и аналогов гонадотропин-релизинг-гормона) (Алфимов А Е ,

2002, Лопаткин Н А , 2003, Арзуманов А А и др , 2003) Тем не менее, в этой области остается ряд сложных нерешенных проблем

к большое число осложнений гормонотерапии до 30 % больных погибают от осложнений гормонального лечения (Козлов В П, 1999, Велиев Е И, 2001, Турина ЛИ, 2003),

к отсутствуют эффективные схемы лечения при развитии гормонорезис-тентности, которая, по данным ряда авторов, развивается уже через 18-25 месяцев после начала антиандрогенной терапии (Каприн А Д, 2001, Карякин О Б , 2001, Матвеев Б П, 2001),

х высокая летальность среди больных РПЖ на первом году жизни после установления диагноза погибают до 32 % пациентов Пятилетняя выживаемость в зависимости от стадии составляет от 18 до 62 % (Матвеев Б П и др , 2003),

к высокая экономическая стоимость современных схем гормональной терапии (D'Amico А V, 2001),

* сохранение и улучшение качества жизни пациента на фоне проводимой гормональной терапии (Матвеев Б П и др , 2003 )

Одним из наиболее эффективных инструментов для решения задачи по определению тактики гормонального лечения распространенных форм рака предстательной железы является индивидуальное прогнозирование течения злокачественного процесса (Атаев А А, 1994, Мурадян А А, 2000, D'Amico А V, 2001) Однако использование отдельных факторов, непосредственно связанных лишь с самой опухолью, не всегда приводит к успешному прогнозированию отдаленного метастазирования рака предстательной железы (Матвеев Б П и др, 1999, Кушлинский Н Е , 2002, Murray D, Krahn et al, 2002)

Кроме того, такой подход, в основном, обеспечивает реализацию схем группового прогноза, не учитывая индивидуальных особенностей организма пациента

Индивидуальное прогнозирование течения злокачественного процесса позволит обеспечить индивидуальный подход к выбору объема и метода гормональной терапии для каждого пациента, а также разработать критерии ее эффективности для этой группы больных и, в целом, улучшить отдаленные результаты лечения распространенных форм рака предстательной железы Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования

Цель исследования

Обосновать и разработать подходы к индивидуальному прогнозированию, определяющие продолжительность жизни больных местно-распрос-транвнным и метастатическим раком предстательной железы

Задачи исследования:

1. Определить наиболее значимые факторы прогноза, влияющие на продолжительность жизни у больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы до и после гормональной терапии

2. Разработать прогностические модели расчета ожидаемой продолжительности жизни для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ до и после проведенного лечения на основании выделенных факторов

3. Разработать алгоритм выбора лечебной тактики для больных местно-распространенным и метастагическим РПЖ на основе индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни

4. Создать компьютерную программу, позволяющую обеспечить индивидуальный подход к выбору схемы лечения на всех этапах гормональной терапии

Научная новизна исследования

В работе впервые выполнена сравнительная оценка прогностических факторов до и после проводимой гормональной терапии у больных с местно-рас-пространенным и метастатическим раком предстательной железы Статистико-математическими методами выделены 10 стандартных клинических параметров, позволяющих построить индивидуальное прогностическое заключение у любого пациента с распространенной формой РПЖ

Впервые, на основании многофакторного анализа, созданы 4 математические уравнения, позволяющие определять ожидаемую продолжительность жизни пациентов, как до начала лечения, так и после проведенной гормональной терапии

Впервые предложен алгоритм выбора лечебной тактики для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ на основе индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни до и после гормонального лечения

Впервые создана компьютерная программа для определения ожидаемой продолжительности жизни больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы, позволяющая выбрать адекватную тактику при планировании гормональной терапии и после наступления гормональной резистентности, используя стандартные клинические параметры

Все вышеизложенное впервые дало возможность осуществить индивидуальный подход в лечении одной из наиболее сложных групп больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы

Практическая значимость работы

Созданная компьютерная программа прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни и разработанный алгоритм по выбору лечебной тактики для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ позволяют на основе стандартных клинических параметров определить тактику планируемой гормональной терапии у конкретного больного

Кроме того, вышеописанные математические инструменты позволяют адекватно оценить клинический эффект от метода гормонального лечения пациента, провести своевременную коррекцию схемы гормональной терапии в соответствии с клиническими показателями, а также определить тактику при наступлении гормональной резистентности опухоли

Таким образом, выполненная работа позволила создать инструмент, при помощи которого любой клиницист может осуществить индивидуальный подход к лечению больного с местно-распространенным или метастатическим РПЖ

Внедрение результатов работы в практику

Получены приоритетные справки от 20 06 07 и 25 06 07 по заявкам на изобретения «Способ прогнозирования продолжительности жизни у больных метастатическим раком предстательной железы» № 2007123214 и «Способ прогнозирования продолжительности жизни у больных местно-распространенным раком предстательной железы» № 2007123891 Получено Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2008610446 «Компьютерный Онкопрогноз 3 0» от 23 01 08

Результаты исследования и разработанная компьютерная программа «Компьютерный Онкопрогноз 3 0» внедрены в практику при лечении больных распространенным РПЖ в Иркутском областном онкологическом диспансере, а также в Усольском, Ангарском, Братском и Омском онкодиспансерах Получено 4 акта внедрения

Положения, выносимые на защиту:

1 Использование стандартных прогностических факторов позволяет с помощью определенных подходов получить индивидуальный прогноз клинического течения заболевания у больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы на этапах лечения до и после проводимой гормональной терапии

2. Разработанный алгоритм по определению лечебной тактики позволяет индивидуально определить наиболее адекватную схему гормонального лечения для каждого пациента с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы

3. Разработанная компьютерная программа «Компьютерный Онкопрогноз 3 0» дает возможность составить индивидуальное прогностическое заключение и определить тактику на всех этапах лечения больного с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на съезде Ассоциации хирургов Иркутской области (Иркутск, 1998 г), на региональной научно-практичес-

кой конференции «Проблемы терапии онкоурологических заболеваний» (Новосибирск, 1998 г), на 3-ей Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Москва, 22-23 апреля 1999 г), на 5-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Обнинск, 2-3 октября 2003 г), на «Global prostate cancer summit» (Греция, Афины, 4-9 июня 2005 г), на 6-ой Дальневосточной урологической конференции «Актуальные вопросы урологии» (Хабаровск, 19-20 мая 2006 г),наХХ1 Конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU) (Париж, 5-8 апреля 2006 г)

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе две журнальных статьи в издании, рекомендуемом ВАК РФ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя используемой литературы Она иллюстрирована 43 рисунками и 24 таблицами Список используемой литературы включает 316 работ, из них 174 на русском и 142 - на иностранных языках

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клинический материал и методы обследования

Материалом для настоящего исследования послужили клинико-морфологи-ческие данные 165 больных местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы, находившихся на обследовании и лечении в отделении урологии Иркутского областного онкологического диспансера с 2001 по 2006 гг

В группу больных РПЖ со стадией ТЗ включено 36 (21,8 %) больных, со стадией Т4 - 59 (35,8 %), а у 70 (42,4 %) пациентов наблюдался генерализованный рак простаты

Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составлял 65,0 ± 0,6 лет (от 33 до 82 лет), медиана - 66 лет, стандартное отклонение -8,2 Возрастной пик заболеваемости приходился на период 60-69 лет, эта группа пациентов составила 47,0 % (76 чел ) от всех больных местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы

Средний объем простаты был наибольшим при стадии Т4 и составил 83,1 ± 6,3 см3 Средний уровень ПСА при стадии ТЗ составил 11,1 ± 2,4 нг/мл, при Т4-21,0 ± 3,8 нг/мл и при метастатическом раке простаты-19,5 ± 2,0 нг/мл Средний уровень тестостерона был наибольшим в группе с генерализованным раком и составлял 6,7 ± 0,3 нг/мл

Гистологическое подтверждение диагноза имели 165 больных РПЖ ( 100 %) По гистологическому строению все опухоли были аденокарциномами, при этом преобладали степени дифференцировки G2 (46,1 %) и G3 (27,9 %)

Основными клиническими проявлениями местно-распространенного и метастатического РПЖ были дизурический синдром - 140 чел (84,8 %), болевой синдром - 117 чел (70,9 %), гематурия - 51 чел (30,9 %)

В качестве основных методов исследования предстательной железы использовались пальцевое ректальное исследование (ПРИ), УЗИ трансабдоминальное и трансректальное (ТРУЗИ), рентгенография легких, костей поясничного отдела позвоночника и костей таза, остеогаммасцинтиграфия, рентгенография пораженного отдела костей скелета, компьютерная и МРТ-томография Также исследовались общеклинические и биохимические анализы крови и мочи

Концентрация ПСА в сыворотке определялась при первичном обследовании, затем через один и три месяца после начала лечения, а в дальнейшем каждые три месяца Во время перерыва в лечении (при интермиттирующей андро-генной блокаде) уровень ПСА определялся ежемесячно

При изучении состояния пациента проводилась оценка общего состояния (статуса больного) по 5-балльной шкале ECOG, рекомендованной в 1988 г комитетом экспертов ВОЗ, и представляющей собой модификацию шкалы Кар-новского, исследование степени нарушений мочеиспускания по международной шкале IPSS (от 0 до 35 баллов), 1991 г, оценка болевого синдрома по 5-балльной шкале (от 0 до 4 баллов) по Coleman et al , 1988 и 1991 гг

В исследование включены только те пациенты, у которых основным методом лечения была гормональная терапия по схемам МАБ, МАГ, ЭТ и ИАС

Гормональная терапия продолжалась до развития признаков гормональной резистентности Среднее время наблюдения за пациентами - 34,5 ± 1,5 мес , медиана - 29 мес , стандартное отклонение - 19,3 мес

Средний уровень ПСА во всех группах до начала лечения составил 24 нг/мл при колебаниях значений от 2,5 до 100 нг/мл Средний период до наибольшего снижения ПСА составил 151 день (5 мес ), в первой группе — 120 дней (4 мес), во второй-201 день (6,7 мес), в третьей-132 дня (4,4 мес), а в четвертой -145 (4,8 мес) В качестве основного критерия оценки отдаленных результатов лечения принималась общая выживаемость Также оценивалось время до развития гормоноре-зистентности — повышение уровня ПСА более чем на 100,0 % от минимального исходного уровня при посткастрационном уровне тестостерона

При анализе полученных данных вычисляли минимальные и максимальные значения признака, его среднее значение, стандартное отклонение от среднего, для сравнения качественных признаков - yw2 (критерий Пирсона) Качественные признаки описывались простым указанием абсолютного значения и доли (в процентах) для каждой категории Анализ выживаемости проводился по методу Каплана-Майера путем сравнения кривых по градациям, а также по таблицам дожития Достоверность различия в выживаемости между выделенными группами больных определялась методом построения таблиц сопряженности с использованием критерия %2

Оценку показателей «чувствительность», «специфичность» выполняли референтным методом

Статистически достоверными считали различия с уровнем значимости р < 0,05 На основании выделенных наиболее информативных клинических показателей разработаны прогностические модели ожидаемой продолжительности жизни для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ до и после проведенного лечения

Расчеты коэффициентов, констант математических моделей прогнозирования продолжительности жизни и программы ЭВМ «Компьютерный Онко-прогноз 3 0» проведены на кафедре информатики и компьютерных технологий Иркутского ГИУВа (зав кафедрой —доц ИМ Михалевич)-с помощью комплекса математических методов, включающих корреляционный, кластерный и регрессионный статистические анализы Формулы этих расчетов запрограммированы в пакете статистической программы «Statistica 6 О»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Анализ влияния прогностических факторов на отдаленные результаты гормонального лечения больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ

В задачи нашего исследования входило определение значимости исследуемых факторов для построения прогноза местно-распространенного и метастатического рака предстательной железы Эту оценку мы проводили в соответствии с требованиями CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)

В качестве факторов, имеющих возможное влияние на прогноз продолжительности жизни больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы, первоначально исследованы 22 клинических параметра, определяемых в ходе стандартного обследования пациента Референтный и кластерный анализ позволил отобрать из них 10 наиболее информативных признаков, оказывающих значимое влияние на прогноз общей выживаемости больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы Такими параметрами явились следующие возраст, объем простаты, степень диффе-ренцировки опухоли, длительность анамнеза заболевания, уровень ПСА и тестостерона, оценка общего состояния пациента по шкале ECOG, степень нарушений мочеиспускания по международной шкале IPSS, степень выраженности болевого синдрома по 5-балльной шкале, время до развития гормонорезистентности

На первом этапе анализа мы оценивали выживаемость больных в сравниваемых группах по методу Каплана-Мейера в зависимости от отобранных прогностических факторов

Общая 3-летняя выживаемость для всех пациентов (п= 165) составила 32,4 %, а 5-летняя - 18,6 % Средняя продолжительность жизни больных составила 33,5 ± 1,7 мес , медиана - 29 мес, стандартное отклонение - 22,4 мес

При рассмотрении продолжительности жизни больных раком предстательной железы в зависимости от стадии заболевания получены следующие данные (рис 1)

Показатель 3-летней выживаемости при стадии ТЗ составил 63,9 %, а при стадии Т4 — 48,3 % (р< 0,05, %2 = 4,94) При генерализованном раке простаты только 5,7 % больных дожили до 3 лет Полученные различия в показателях 3-летней выживаемости при местно-распространенном и метастатическом РПЖ статистически значимы (pt 2 < 0,001, = 46, у}2 = 74,6) Пятилетняя выживаемость достигнута пациентами с местно-распространенным раком простаты при стадии ТЗ она составила 36,3 % с медианой наблюдения 47,5 мес , при Т4 - 23,3 %

с медианой наблюдения 38,0 мес Полученные различия между стадиями ТЗ и Т4 также оказались статистически значимыми (р < 0,05, у} = 4,04) Таким образом, наилучшую выживаемость продемонстрировали больные со стадией ТЗ

— Стадия ТЗ -- Стадия Т4

0 10 20 30 40 60 60 70 80 90 100 —СтадияМ(+)

• - Все стадии

Время, мес

Рис 1 Общая выживаемость больных в зависимости от стадии РПЖ

Для определения возможного влияния возраста больных раком предстательной железы на отдаленные исходы лечения этого заболевания пациентов разделили на 3 группы в первую вошли больные младше 60 лет, во вторую - от 60 до 69 лет, а в третью - все пациенты старше 70 лет (рис 2)

б

-болев 70 лет

0 102030405060708090100 "" <м"

- - мемее 60 пе!

Время мес

О 1020 3040 50 60 70 80 90 " Время мес

—- боям 70 л«

0 5 101520253035404550 " «-«"«

---Р|ЦЩ« 60 лет

Время мес

Рис 2 Общая выживаемость больных РПЖ в зависимости от возраста а) стадия ТЗ, б) стадия Т4, в) метастатический РПЖ

Анализируя общую выживаемость в зависимости от возраста, при стадии ТЗ мы выявили статистически значимые различия в показателях 5-летней выживаемости между группой 60-69 лет (42,9 %) с медианой наблюдения 53,0 мес и больными старше 70 лет (68,6 %) при медиане наблюдения 70,5 мес (р < 0,001, х2 = 13,4) При стадии Т4 5-летняя выживаемость больных в возрасте от 60 до 69 и старше 70 лет составила 15,4 % и 55,6 % с медианами наблюдения 32,0 мес и 71,0 мес соответственно (р < 0,001, %2 = 35,3), а 3-летняя выживаемость для тех же возрастных градаций составили 13,3 %, 46,1 % и 77,8 % соответственно (р, 2 3 < 0,001, х2, = 26,2, х22 = 21,7, х23 = 85,2) При генерализованном раке предстательной железы разница в 3-летней выживаемости пациентов в возрасте 60-69 (3,1 %) и старше 70 лет (11,3 %) также статистически достоверна (р < 0,05, %2 = 5,03) Таким образом, значимыми критериями выживаемости при стадиях ТЗ, Т4 и М (+) были возрастные группы от 60 до 69 и старше 70 лет

При анализе выживаемости в зависимости от объема предстательной железы все больные были разделены на 3 группы первая — пациенты, у которых объем простаты после лечения был менее 40 см3, вторая - больные с объемом простаты от 40 до 60 см3 и третья - пациенты, у которых объем простаты после лечения оставался более 60 см3 (рис 3)

О 10203040Ю60708090100 бремя мес

-- 40-40 —— болм СО см1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Время и ее

0 5 101520253035404550

Рис 3 Общая выживаемость больных РПЖ в зависимости от объема простаты а) стадия ТЗ, б) стадия Т4, в) метастатический РПЖ

Для стадии ТЗ отмечено значимое различие между показателями 3-летней выживаемости во всех группах 84,6 % - 33,3 % - 0 % (р < 0,001, %2 = 55,9-39,5147,8) Пятилетняя выживаемость при этой распространенности опухоли наблюдалась только у пациентов с объемом простаты менее 40 см3 (46,1 %) с медианой наблюдения 60,5 мес При стадии Т4 пятилетняя выживаемость также наблюдалась только у больных с объемом простаты менее 40 см3 (75,0 %) с медианой наблюдения 72,0 мес, а при объеме от 40 до 60 см3 - у 11,1 % пациентов с медианой наблюдения 47,0 мес Показатели 3-летней выживаемости больных со стадией Т4 были следующими в первой группе-87,5 %, во второй-77,8 %, а в третьей-8,0 % При наличии генерализованного РПЖ самая высокая 3-летняя выживаемость получена при объеме простаты менее 40 см3 - 14,3 %, при объеме 40-60 см3 она составила 6,7 % Статистически достоверных различий в показателях выживаемости между выделенными группами не наблюдалось Таким образом, значимым критерием выживаемости при стадиях ТЗ и Т4 был объем простаты, который после лечения оставался менее 40 см3

При анализе зависимости показателей выживаемости в зависимости от длительности анамнеза заболевания была выделена группа с анамнезом более 12 мес и группа с историей заболевания менее 12 мес (рис 4)

При местно-распространенной стадии ТЗ 5-летняя выживаемость наблюдалась в обеих выделенных группах Несмотря на отсутствие значимых различий в 3-летней выживаемости, таковые были выявлены между показателями 5-летней выживаемости (56,2 % и 20,0 %) с медианами наблюдения 42,5 мес и 72,0 мес (р < 0,001, х2 = 27,5) Для пациентов из первой группы при стадии Т4 также выявлена лучшая 5-летняя выживаемость (28,9 %) с медианой наблюдения 25,8 мес , чем для пациентов с коротким анамнезом заболевания (14,3 %) при медиане наблюдения 41,5 мес (р < 0,05, %2 = 6,29) У пациентов с генерализованным раком простаты 3-летняя выживаемость выявлена только в первой

группе (с длительностью анамнеза более 12 мес) и составила 16,7 % Таким образом, значимым критерием выживаемости при стадиях ТЗ, Т4 и М(+) является длительность анамнеза заболевания более 12 мес

102030405060708090100 -воЛ«« 12 м

---мм* 13 м

Время мес

3 10 20 30 40 5060 70 80 90 -бол««12м

Время мес

) 5 101520253035404550 -бопм12»

Время мес

Рис 4 Общая выживаемость больных РПЖ в зависимости от длительности анамнеза а) стадия ТЗ, б) стадия Т4, в) метастатический РПЖ

По степени дифференцировки опухоли все обследованные больные были разделены на три группы В первую вошли больные с высокодифференцированной и дифференцированной аденокарциномой (30,3 %), во вторую - с умеренной степенью дифференцировки (37,6 %), а в третью - с низкодифференцированной и недифференцированной опухолью (32,1 %)(рис 5)

10 20 30 40 50 60 70 60 90 100 02

— 03-4

Время мес

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 "" 02 -03-4

Время мес

10 20 30 40 50 60 70 60 90 - 02 — 03-4

Время мес

Рис 5 Общая выживаемость больных РПЖ в зависимости от степени дифференцировки а) стадия ТЗ, б) стадия Т4, в) метастатический РПЖ

Трехлетняя выживаемость при стадии ТЗ в группе с высокой степенью и дифференцированной аденокарциномой (71,4 %) и группе с умеренно-дифференцированным РПЖ (72 %) не имела статистически значимых различий При анализе пятилетней выживаемости (57,1 % и 42,5 % с медианами наблюдения 62,0 мес и 53,0 мес) обнаружена достоверная разница в указанных группах (р < 0,05,х2 =4,5) У больных со стадией рака простаты Т4 также были выявлены статистически значимые различия в показателях 3-летней (65,5 % и 45,8 %, р < 0,05, %2 = 7,86) и 5-летней выживаемости (48,3 % и 4,7 %, р < 0,001, у} = 48,8, медианы наблюдения -59,0 мес и 28,0 мес) между больными с высокой степенью и дифференцированной аденокарциномой и группой с умеренно-дифференцированным РПЖ При генерализованном раке простаты 3-летняя выживаемость выявлена у больных с высокой степенью и дифференцированной аденокарциномой (28,6 %) и у пациентов с

умеренно-дифференцированной опухолью (11,1 %) при достоверных различиях (р < 0,01, у} = 9,2) Таким образом, значимым критерием выживаемости при мест-но-распространенном и метастатическом РПЖ была высокодифференцирован-ная аденокарцинома и опухоль с умеренной степенью дифференцировки

С целью изучения прогностического влияния общего состояния (статуса) пациента на течение рака предстательной железы проведена оценка качества жизни больных, получавших гормонотерапию по поводу местно-распространенного и метастатического РПЖ - по шкале ЕССЮ, рекомендованной ВОЗ (рис 6)

60 70 80 901СЮ —0-2 Балла - -3-4 балла

I мес

О 10 20 30 40 50 60 70 5090 -0 2 балла

-0-4 балла

Время мес

0 5 101520 25 30 3540 45 50 - 0 2 балла

0-4 балла

Время мес

Рис 6 Общая выживаемость больных РПЖ в зависимости от статуса по шкале ЕСОЭ а) стадия ТЗ, б) стадия Т4, в) метастатический РПЖ

Анализ общей выживаемости в зависимости от состояния больного по шкале ЕСОв-ВОЗ в 0-2 балла показал, что 5-летняя выживаемость при ТЗ составила 40,4 % с медианой наблюдения 56,0 мес , а при Т4 - 38,2 % с медианой наблюдения 41,0 мес Различия в этих показателях между стадиями местно-рас-пространенного РПЖ не были значимыми (р > 0,1) Значение 3-летней выживаемости в этих же группах пациентов для стадии ТЗ равно 74,2 %, а для Т4 -57,7 % Необходимо отметить, что только у больных с местно-распространен-ным РПЖ (ТЗ и Т4), имеющих статус по шкале ЕСОй в 0-2 балла, выявлена 3-и 5-летняя выживаемость Таким образом, значимым критерием выживаемости при стадиях ТЗ и Т4 было состояние по шкале ЕСОв-ВОЗ в 0-2 балла

10 20 30 40 50 60 70 80 90100 -Время мес

О 10 20 30 40 50 6 бремя мес

0 5 101520253035404550 -Время мес

Рис 7 Общая выживаемость больных РПЖ в зависимости от степени нарушений мочеиспускания а) стадия ТЗ, б) стадия Т4, в) метастатический РПЖ

При анализе влияния степени нарушений мочеиспускания на выживаемость больных для стадии ТЗ получены значимые различия в показателях 5-легаей (64,3 % против 18,2 %, с медианами наблюдения 36,5 мес и 72,5 мес) и 3-летней (92,9 % против 54,5 %) выживаемости между пациентами с оценкой менее 20 баллов и больными со степенью нарушения мочеиспускания, оцененной более чем в 20 баллов (рис 7) При стадии Т4 пятилетняя выживаемость (29,8 % с медианой наблюдения 42,0 мес) достигнутаюлько больными, имеющими «хороший» балл по шкале ШББ (менее 20) При генерализованном заболевании мы выявили прогностическую значимость этого показателя только в сравнении с местно-распространенными опухолями Таким образом, степень нарушения мочеиспускания менее 20 баллов является важным критерием выживаемости при стадиях ТЗ и Т4

Для определения возможного влияния болевого синдрома на показатели выживаемости, мы разделили всех пациентов на тех, кто не испытывал боли -0 баллов по 5-балльной шкале, и тех, у кого наблюдался болевой синдром - 14 балла (рис 8)

Рис 8 Общая выживаемость больных РПЖ в зависимости от степени выраженности болевого синдрома а) стадия ТЗ, б) стадия Т4, в) метастатический РПЖ

Представляется очень показательным тот факт, что при стадии ТЗ 5-летней выживаемости достигли 50,0 % больных (медиана наблюдения 60,5 мес ), не имеющих болевого синдрома, и только 8,3 % пациентов (медиана наблюдения 33,5 мес), испытывающих боль Достоверные различия между выделенными группами отмечались и для показателей 3-летней выживаемости Также убедительно выглядят различия 3-летней выживаемости (76,9 % против 39,1 %) и 5-летней (61,5 % против 13,0 %, медианы наблюдения 73,0 мес и 29,5 мес ) между первой и второй группами больных при стадии Т4 Для метастатической стадии РПЖ найдена достоверная разница в показателях 3-летней выживаемости (17,6 % против 1,9 %) между больными, не имеющим болевого синдрома, и теми, кто испытывал боль той или иной интенсивности Таким образом, важным критерием выживаемости при стадиях ТЗ, Т4 и М(+) было отсутствие боли

Для сравнительного анализа выживаемости больных раком предстательной железы в зависимости от исходного уровня тестостерона в сыворотке крови были выделены две группы больных В первую группу вошли пациенты, исходный уровень сывороточного тестостерона которых составил менее 3,0 нг/мл Во вторую

группу вошли пациенты, начальный уровень сывороточного тестостерона которых составил более 3,0 нг/мл (рис 9)

10 20 30 40 50 60 70 60 90100 -Время мес

\

ч \

\

* р<о.кн \1 ■

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-Время мес

О 5 101520253035404550 —матоиг/мя Время мес воя»)ит/мл

Рис 9 Общая выживаемость больных РПЖ в зависимости от уровня тестостерона а) стадия ТЗ, б) стадия Т4, в) метастатический РПЖ

Анализ полученных данных показал, что при распространенности РПЖ, оцениваемой как ТЗ, нет значимых различий как в показателях 3-летней (75,0 % и 62,5 %, р > 0,1, У2 = 3,6), так и 5-летней выживаемости (41,7 % и 38,3 %,р> ОД, X2 = 0,33, медианы наблюдения 57,0 мес и 45,5 мес) в указанных группах больных Для стадии Т4 выявлено, что 3-летняя выживаемость при уровне тестостерона менее 3 нг/мл составила 71,6 %, а при уровне тестостерона более 3 нг/мл -40,0 % (р< 0,001, х2 = 19,4) В показателях 5-летней выживаемости (36,49 % и 6,7 %, медианы наблюдения 41,5 мес и 25,0 мес ) также были получены статистически значимые различия (р < 0,001, х2 = 26,2) При анализе выживаемости больных с метастатическим РПЖ в зависимости от уровня тестостерона 3-летняя выживаемость в первой группе составила 22,2 %, в то время как во второй этот показатель был равен 3,3 %(р< 0,001, х2 = 16) Таким образом, значимым критерием выживаемости при стадиях ТЗ, Т4 и М(+) был исходный уровень сывороточного тестостерона менее 3,0 нг/мл

В задачу нашего исследования входило изучение влияния уровня простатического специфического антигена у больных РПЖ на прогноз исхода заболевания Значение данного маркера определялось до начала лечения, в процессе лечения и после проведенного лечения Для объективной оценки результатов исследования пациенты были распределены по группам в зависимости от уровня ПСА (в качестве пороговых значений выбраны значения ПСА, равные 10 и 30 нг/мл) (рис 10)

Пятилетняя выживаемость при стадии ТЗ местно-распространенного рака простаты в группе меньше 10 нг/мл составила 62,5 % с медианой наблюдения 75,5 мес , при уровне ПСА от 10 до 30 нг/мл-41,7 % с медианой наблюдения 56,5 мес , а при ПСА более 30 нг/мл —18,7 % с медианой наблюдения 36,5 мес Анализ выживаемости в зависимости от уровня ПСА для стадии Т4 выявил, что показатели 3-летней и 5-летней выживаемости также выше у больных с меньшим исходным уровнем ПСА, однако воздействие этого фактора на показатели выживаемости при этой распространенности опухолевого процесса не

было статистически значимым При генерализованном раке простаты 3-летняя выживаемость в группе менее 10 нг/мл была равна 23,1 %, а при 10-30 нг/мл -16,7 % Таким образом, важным критерием выживаемости при стадиях ТЗ, Т4 и М(+) был исходный уровень простатического специфического антигена менее 10 нг/мл

0 20 30 40 50 60 70 80 90100 Время мес

0 10 2030405060 70 8090--Время мес """

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 . Время мес

- вммЭОм/мл

Рис 10. Общая выживаемость больных РПЖ в зависимости от уровня ПСА а) стадия ТЗ, б) стадия Т4, в) метастатический РПЖ

При оценке показателей выживаемости в зависимости от метода гормонотерапии нами получены данные, представленные на рисунке 11

40 50 60 Время, мес

— МАЕ

100 ~~ ^

— ИАС

Рис 11 Общая выживаемость больных местно-распространенным и генерализованным РПЖ в зависимости от метода гормонотерапии

Лучшие показатели 5-летней выживаемости определялись в группах пациентов с максимальной андрогенной блокадой (22,9 %) и интермиттирующей андро-генной супрессией (23,1 %) Самую низкую выживаемость продемонстрировала группа монотерапии антиандрогенами - 6,7 % и эстрогенотерапии - 6,8 % больных Различия в 5-летней выживаемости пациентов при лечении с использованием максимальной андрогенной блокады по сравнению с монотерапией антиандрогенами были статистически значимы (р < 0,001, у} = 13,78) При этом разница в 5-летней выживаемости между МАБ и эстрогенотерапией также была достоверной (р < 0,001, х2 = 28,57) При сравнении 5-летней выживаемости между ИАС и ЭТ (р < 0,001, %2 = 13,33), а также ИАС и МАГ (р < 0,05, %2 = 6,1) выявлены статистически значимые различия Таким образом, наиболее эффективными методами лечения для больных местно-распространенным и генерализованным РПЖ являются максимальная андрогенная блокада и интермиттирующая андрогенная супрессия

Также был проведен анализ выживаемости пациентов с местно-распростра-ненным и метастатическим раком предстательной железы в зависимости от времени до наступления резистентности к проводимой гормональной терапии Для этого все пациенты были разделены на 2 группы в первую вошли те, у кого гормонорези-стентность наступила позже, чем через 2 года от начала лечения, во вторую - те, у кого она наступила раньше, чем через 2 года от начала гормонотерапии (рис 12)

ю 20 30 40 50 60 70 80 90100 —б«лм24мк. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 —бштМмм 0 5 10 1 5 20 25 30 35 40 45 50 —Ввлм24мк

Время мес ''""г* Время мес |""1"2чи*е- Время мес

Рис 12 Общая выживаемость больных РПЖ в зависимости от времени до наступления гормональной резистентности а) стадия ТЗ, б) стадия Т4, в) метастатический РПЖ

При распространенности опухоли, оцененной как ТЗ, более 5 лет прожили только те больные, у которых гормональная резистентность опухоли возникла позже, чем через 2 года от начала гормональной терапии Трехлетняя выживаемость пациентов этой группы, имеющих стадию РПЖ ТЗ, составила 95 %, а 5-летняя - 60 % при медиане наблюдения 30,0 мес В то же время больные, у которых гормонорезистентность наступила ранее 24 мес от начала лечения, достигли только 3-летней выживаемости, показатель которой при этой стадии равен 37,5 % Кроме того, несмотря на то, что при стадии Т4 все пациенты дожили до 5 лет, показатели 3-летней (88,3 % против 17,2 %) и 5-летней (43,3 % против 3,4 % с медианами наблюдения 59,0 мес и 19,0 мес ) выживаемости также имеют достоверные различия в выделенных группах При генерализованном раке простаты с поздним наступлением гормональной резистентности 3-летняя выживаемость составила 10,6 % Таким образом, значимым критерием выживаемости при стадиях ТЗ, Т4 и М(+) было время до развития гормональной резистентности опухоли, которая возникла позже, чем через 2 года от начала гормональной терапии

2. Прогностическая оценка факторов, алгоритм и способы математического индивидуального прогнозирования продолжительности жизни больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ

Для решения одной из задач нашей работы мы провели оценку факторов прогноза продолжительности жизни отдельно у больных местно-распространенным и у больных метастатическим раком предстательной железы, для того чтобы выбрать из них наиболее информативные и обладающие высокой чувствительностью и специфичностью

Факторами прогноза, обладающими наибольшей чувствительностью в прогнозировании продолжительности жизни пациентов с местно-распространен-

ным РПЖ, мы считаем длительность анамнеза заболевания (91,9 %), время до развития гормонорезистентности (82,7 %), уровень ПСА в сыворотке крови (81,2 %), степень дифференцировки опухоли (81,0 %), возраст пациента (77,1 %) Наибольшей специфичностью обладают степень нарушения мочеиспускания по шкале ФББ (33,9 %), выраженность болевого синдрома (32,5 %), оценка общего состояния по шкале ЕССЮ (31,5 %), уровень тестостерона (29,3 %) и возраст больного (28,0 %)

Между тем, факторами, обладающими наибольшей чувствительностью в прогнозировании продолжительности жизни пациентов с метастатическим РПЖ, являются возраст пациента (94,3 %), уровень тестостерона в сыворотке крови (91,0 %), степень дифференцировки опухоли (93,1 %), степень нарушения мочеиспускания (шкала ¡РББ) (88,2 %), уровень ПСА в сыворотки крови (86,1 %) Наибольшую специфичность показали время до наступления гормонорезистентности (32,6 %), возраст (27,0 %), уровень тестостерона (26,9 %) и степень дифференцировки опухоли (26,4 %)

Математические модели индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных с местно-распространенным и метастатическим РПЖ

Результатом проведенного исследования стало построение математических моделей индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни для больных местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы до лечения и после проведенного лечения Для селекции наиболее значимых прогностических факторов при построении моделей использована процедура пошагового дискриминантного анализа показателей, полученных при стандартном клиническом обследовании данной категории больных

В нижеприведенной таблице представлены факторы, отобранные для прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных местно-распространенным РПЖ (ТЗ-Т4) до начала лечения (табл 1)

Таблица I

Набор факторов для прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных местно-распространенным РПЖ (ТЗ—Т4) до начала лечения

Обозначения,

Факторы прогноза Градации используемые в уравнениях

ТЗ-Т4 стадия

1 Состояние больного по международной шкале ECOG 0—4 балла X,

2 Содержания тестостерона в 1 мм сыворотки крови нг/мл Х2

3 Нарушение мочеиспускания по шкале IPSS 0-35 баллов Хз

4 ПСАобщ нг/мл Х4

5 Дифференцировка опухоли СО, ,С2,СЗ, Э4 х5

6 Обьем простаты см3 Х6

7 Уровень болевых ощущений пациента по 5-балльной шкале (Coleman et ai, 1988 и 1991 гг) 0-4 балла Х7

8 Возраст количество полных лет Ха

На основании регрессионного анализа была построена математическая модель индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни для больных ТЗ-Т4 стадии РПЖ (формула 1 - Ф1)

Уравнение регрессии для ТЗ-Т4 стадии до начала лечения У= 109,08 + 3,97 • X, + 3,39 • Хг- 1,99 • Х3-0,19 • Х4- 7,95 • Х5 + 0,17 • X,-7,32 • Хт~ 0,44 • Х„

где У- ожидаемая продолжительность жизни, X, 8 - значения градаций каждого прогностического фактора

В нижеприведенной таблице представлены факторы, отобранные для прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных местно-распрос-траненным РПЖ (ТЗ-Т4) после проведенного лечения (табл 2)

Таблица 2

Набор факторов для прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных местпо-распространенным РПЖ (ТЗ-Т4) после лечения

Обозначения,

Факторы прогноза Градации используемые в уравнениях

ТЗ-Т4 стадия

1 Возраст количество полных лет X,

2 Дифференцировка опухоли СО, С1,С2,СЗ, в4 х2

3 Содержания тестостерона в 1 мм сыворотки крови нг/мл Хэ

4 Время до развития гормонорезистентности от 1 до 80 мес х„

5 Уровень болевых ощущений пациента по 5-балльной шкале (Со1етап е! а1 1988 и 1991 гг) 0-4 балла Х5

6 Состояние больного по международной шкале ЕССЮ 0-4 балла Х6

7 ПСАобщ нг/мл Х7

8 Нарушение мочеиспускания по шкале 1Р58 0-35 баллов Хв

На основании регрессионного анализа была построена математическая модель индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни для больных ТЗ-Т4 стадии РПЖ (Ф2)

Уравнение регрессии для ТЗ—Т4 стадии после проведенного лечения

У = - 9,17 + 0,47-X, + 1,94 • Х2 - 0,698 • Х5 + 0,01 -Х,г + 0,07-X,2- 1,66'Х52 + 1,86 •Х62-- 0,0003- X,2 +0,01 'X,2,

где У - ожидаемая продолжительность жизни, Х1 в - значения градаций каждого прогностического фактора

В нижеприведенной таблице 3 представлены факторы, отобранные для прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных метастатическим М(+) РПЖ

На основании регрессионного анализа была построена математическая модель индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни для больных М(+) стадии РПЖ до лечения (ФЗ) Уравнение регрессии для М(+) стадии

У = 0,56 • X,- 2,12 • Х2 + 1,86 • X, - 0,02 • X,2 + 0,0006 • X/ + 0,29 • Х5,

где У - ожидаемая продолжительность жизни, Х15 - значения градаций каждого прогностического фактора (табл 3)

Таблица 3

Набор факторов для прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных метастатическим РПЖ до лечения

Факторы прогноза Градации Обозначения, используемые в уравнениях

М(+)

время от появления симптомов

1 Длительность заболевания заболевания до обращения пациента X,

к врачу, в месяцах

2 Дифференцировка опухоли СО, G1.G2.G3, в4 х2

3 Состояние пациента по шкале ЕССГС 0—4 балла Х3

4 ПСА06щ в нг/мл х4

5 Возраст количество полных лет х5

В нижеприведенной таблице представлены факторы, отобранные для прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных метастатическим РПЖ М(+) (табл 4)

Таблица 4

Набор факторов для прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных метастатическим РПЖ после проведенного лечения

Факторы прогноза Градации Обозначения, используемые в уравнениях М(+) стадия

1 Время до развития гормонорезистентности от 1 до 80 мес X,

2 Уровень болевых ощущений пациента по 5-балльной шкале (Coleman et al, 1988 и 1991 гг) 0-4 балла х2

3 ПСАобщ нг/мл Х3

4 Нарушение мочеиспускания по шкале IPSS 0-35 баллов х4

5 Объем простаты см3 х5

На основании регрессионного анализа была построена математическая модель индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни для больных М(+) стадии РПЖ после лечения (Ф4) Уравнение регрессии для М+ стадии

У= 13,8 - 0,086 • X, + 0,95 • Хг - 0,23 • Х3 + 0,057 • X, + 0,98 • Х5, где Y - ожидаемая продолжительность жизни, Х) 5 - значения градаций каждого прогностического фактора

На основании полученных данных был разработан алгоритм (рис 13), который предусматривает последовательное использование четырех моделей (ФI -Ф4), позволяющих рассчитать ожидаемую продолжительность жизни у больных распространенным раком предстательной железы и определить наиболее адекватную тактику лечения

ПАЦИЕНТ

-—- Больной местно-распространенным РПЖ (ТЗ-Т4) --—>- Больной метастатическим РПЖ М(+)

Прогноз ожидаемой продолжительности жизни до лечения

ТЗ-Т4 (Ф1) М(+) (ФЗ)

Менее 12 месяцев (неблагоприятный прогноз)

12-24 месяца (промежуточный прогноз)

I

Схема лечения - ИАС

I

Гормонорезистентность

Более 24 месяцев (благоприятный прогноз)

Прогноз ожидаемой продолжительности жизни после лечения

Менее 12 месяцев (неблагоприятный прогноз)

ТЗ-Т4 (Ф2) М(+) (Ф4)

I

12-24 месяца (промежуточный прогноз)

Более 24 месяцев (благоприятный прогноз)

Рис 13 Алгоритм индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни и лечебной тактики для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ

На основании разработанного алгоритма была создана компьютерная программа «Компьютерный Онкопрогноз 3 0», которая позволяет унифицировать и упростить для онкологов и врачей общей лечебной сети процедуру составления прогностического заключения при распространенном раке предстательной железы

Технический результат способа достигается тем, что у конкретного больного определяют величину прогностических факторов, установленных в ходе стандартного обследования, затем показатели вводят в компьютерную программу с заложенными в ней математическими моделями прогнозирования, она выполняет прогноз ожидаемой продолжительности жизни больного и выдает рекомендации по дальнейшему лечению и наблюдению

Прогностическое заключение принимается по следующим параметрам, определенными нами опытным путем в соответствии с рекомендациями «Математическое моделирование медицинских и биологических систем», 1988 г

х менее 12 месяцев - неблагоприятный прогноз,

х 12-24 месяца — промежуточный прогноз,

х более 24 месяцев - благоприятный прогноз

выводы

1. К прогностически значимым факторам, влияющим на выживаемость больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ, относятся как факторы, характеризующие особенность организма больного возраст старше 60 лет, уровни ПСА менее 10 нг/мл и тестостерона менее 3 нг/мл, оценка статуса пациента по шкале ЕСОС-ВОЗ в 0-2 балла, степень выраженности болевого синдрома в 0 балла и степень нарушений мочеиспускания менее 20 баллов, так и факторы, связанные с особенностью опухоли - стадия опухолевого процесса — ТЗ, степень дифференцировки опухоли - С0-1, объем простаты менее 60 м3

2. Разработанные математические способы индивидуального прогнозирования позволяют с высокой степенью надежности (89,0 %) прогнозировать ожидаемую продолжительность жизни больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ, как до начала лечения, так и после проведенной гормональной терапии

3. Предложенный алгоритм лечебной тактики для больных местно-рас-пространенным и метастатическим РПЖ на основе индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни позволяет выбрать рациональную схему гормональной терапии, имеющую наибольшую эффективность для каждого пациента и сохраняющую при этом возможное качество его жизни

4. Созданная компьютерная программа позволяет, используя стандартные клинические параметры, определить прогноз продолжительности жизни для больного с местно-распространенным и метастатическим РПЖ на любом этапе лечения и обеспечить индивидуальный подход к выбору схемы гормональной терапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Г. Перед началом терапии проводится определение ожидаемой продолжительности жизни больного путем ввода данных, полученных при стандартном обследовании, в компьютерную программу «Компьютерный Онкопрогноз 3 0»

1. При неблагоприятном прогнозе (рассчитанная программой ожидаемая продолжительность жизни <12 мес ) лечение проводится по схеме максимальной андрогенной блокады до развития гормональной резистентности

2. При промежуточном прогнозе (ожидаемая продолжительность жизни от 12 до 24 мес ) в качестве метода гормонального лечения рекомендуется схема интермиттирующей андрогенной супрессии до развития признаков гормональной резистентности

3 При благоприятном прогнозе (ожидаемая продолжительность жизни > 24 мес ) в качестве метода гормонального лечения используется схема монотерапии антиандрогенами Лечение проводится до появления признаков прогрессии заболевания Дальнейшая терапия проводится по схеме интермиттирующей андрогенной супрессии до регистрации гормональной резистентности

II. После возникновения гормональной резистентности опухоли данные, полученные при контрольном обследовании пациента (на момент регистрации ГР), вновь вводятся в компьютерную программу «Компьютерный Онкопрогноз 3 О»

A) При неблагоприятном прогнозе проводится симптоматическая терапия под наблюдением онколога в поликлинике по месту жительства

B) При промежуточном прогнозе проводится химиотерапия

C) При благоприятном прогнозе проводится динамическое наблюдение или химиотерапия

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Онопко В Ф Комплексное лечение генерализованных форм рака предстательной железы [текст] / В Ф Онопко, О А Федоров, А А Жернов // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний Материалы II Все-рос науч конф с участием стран СНГ, 21-22 ноября 1997 г - Обнинск, 1997 -С 50-51

2 Федоров О А Принципы лечения диссеминированных форм рака предстательной железы [текст] / О А Федоров, В Ф Онопко, А А Жернов // Актуальные вопросы современной клинической медицины Сб тр -Иркутск, 1997 -С 356-358

3 Жернов А А К вопросу о скрининг-диагностике рака предстательной железы [текст] / А А Жернов, В Ф Онопко // Актуальные вопросы онкологии Сб тр -Иркутск, 1998 - С 50-51

4 Жернов А А Консервативное и оперативное лечение рака предстательной железы [текст] / А А Жернов // Материалы съезда Ассоциации хирургов Иркутской области - Иркутск, 1998 -С 33-34

5 Жернов А А Лечение распространенных форм рака предстательной железы [текст]/А А Жернов//Проблемы терапии онкоурологических заболеваний Материалы регион науч -практ конф, 8 окт 1998 г - Новосибирск, 1998 - С 51-52

6 Пути улучшения результатов лечения больных с распространенным раком предстательной железы [текст] / А А Жернов [и др ] // Актуальные вопросы онкологии Сб тр -Иркутск, 1998 -С 65-66

7 Жернов А А Современные подходы к лечению распространенных форм рака предстательной железы [текст] / А А Жернов // Проблемы терапии онкоурологических заболеваний Материалы регион науч -практ конф - Новосибирск, 1998 -С 11-12

8 Жернов А А К вопросу о значении ПСА для диагностики рака предстательной железы [текст] / А А Жернов, В Ф Онопко, А М Кузнецов // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний Материалы III Всерос конф с участием стран СНГ, 22-23 апр 1999 г - М , 1999 - С 72-73

9 Жернов А А Роль ПСА в скрининг-диагностике рака предстательной железы [текст] / А А Жернов, В Ф Онопко И Материалы Пленума Правления Российского общества урологов, 22-24 сент 1999 г - Омск, 1999 -С 59-60

10 Онопко В Ф Мониторинговый контроль гормональной терапии у больных распространенным раком предстательной железы [текст] / В Ф Онопко, И M Быков, А А Жернов // Материалы Пленума Правления Рос об-ва урологов, 22-24 сент 1999 г-Омск, 1999 - С 188-189

11 Жернов А А Оценка качества жизни больных при лечении рака предстательной железы [текст] / А А Жернов, В Ф Онопко // Актуальные вопросы онкологии Сб тр - Иркутск, 2004 - С 33-35

12 Жернов А А Прогностические факторы при распространенном раке предстательной железы [текст] / А А Жернов // Актуальные вопросы урологии Материалы 6-ой Дальневосточной урологической конф , 19-20 мая 2006 г - Хабаровск, 2006 -С 53-54

13 Исследование качества жизни при раке предстательной железы [текст] / А А Жернов [и др ] // Российский онкологический журнал - M , 2007 -№5 -С 39-42

14 Качество жизни при лечении рака предстательной железы [текст] / А А Жернов [и др ] // Бюл ВСНЦ СО РАМН - 2007 - № 1 - С 26-28

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

ИАС - интермиттирующая андрогенная супрессия

МАЕ - максимальная андрогенная блокада

МАГ - монотерапия антиандрогенами

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ПСА - простат-специфический антиген

РПЖ - рак предстательной железы

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

УЗИ - ультразвуковое исследование

Ф - формула

ЭТ - эстрогенотерапия

Подписано в печать 04 04 2008 Бумага офсетная Формат 60х841/,6

Гарнитура Тайме Уел печ л 1,3 _Тираж 100 экз Заказ № 089-08_

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул Борцов Революции, 1 Тел 29-03-37 E-mail arleon@rol ru)

Актуальность темы

Проблема рака предстательной железы (РПЖ) приобрела на сегодняшний день особую актуальность вследствие неуклонного роста показателей заболеваемости и смертности, а также в связи с трудностями ранней' диагностики.

По данным Международного агентства по изучению рака, злокачественными» опухолями предстательной железы в мире ежегодно заболевают более полумиллиона мужчин. В структуре заболеваемости злокачественными опухолями^ у мужчин» в США рак предстательной железы занимает первое место [200, 201].

За последние 10 лет в России произошло практически , двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных с данной патологией, как в абсолютных, так и относительных показателях [44, 45, 166, 167].

Подъем заболеваемости приводит к росту смертности от рака предстательной железы, которая среди прочих онкологических заболеваний у мужчин занимает второе место после рака легких и составляет 4,7% в структуре общей смертности от всех онкологических заболеваний. Высокая-смертность от этой формы рака и пути ее снижения представляют исключительно важную проблему для ученых всех стран мира [113, 201].

Патогенез этой опухоли до конца не изучен, что связано с особенностями и сложностью механизмов нейроэндокринной регуляции предстательной железы, нарушение которых служит основой развития гормонозависимых опухолей. РПЖ может иметь длительный латентный период, а при клинической манифестации, как правило, не имеет специфической симптоматики [221].

В связи с особенностями клинического течения и несовершенством ранней диагностики от 60 до 80% больных РПЖ при первичном обращении имеют запущенные формы заболевания, не позволяющие достичь излечения

64, 131, 145, 159]. По данным разных авторов, радикальному оперативному лечению подлежат не более 10-15% обратившихся пациентов [40, 71, 119, 129, 130, 147, 151, 152].

При распространённых формах заболевания пациентам проводятся различные варианты медикаментозной гормональной терапии [141, 142, 157].

В последние годы в лечении распространенного РПЖ достигнут серьезный прогресс, связанный с введением в лечебную практику новых препаратов (антиандрогенов и аналогов гонадотропин-релизинг-гормона) [38, 85, 109, 127, 143]. Тем не менее, в этой области остается ряд сложных нерешенных проблем:

- большое число осложнений гормонотерапии: до 30% больных погибают от осложнений гормонального лечения [25, 49];

- отсутствуют эффективные схемы лечения при развитии гормонорезистентности, которая по данным ряда авторов, развивается уже через 18-25 месяцев после начала антиандрогенной терапии [69, 72];

- высокая летальность среди больных РПЖ: на первом году жизни после установления диагноза погибают до 32 % больных. Пятилетняя выживаемость в зависимости от стадии составляет от 18 до 62% [75];

- высокая экономическая стоимость современных схем гормональной терапии [217];

- необходимость сохранить и/или улучшить качество жизни пациента на фоне проводимой гормональной терапии [67].

Кроме указанных проблем, рак предстательной железы выделяется среди других злокачественных опухолей вариабельностью клинических форм и возможностью использования различных методов терапии у пациентов со схожими стадиями заболевания [22, 29, 35].

Поэтому при выборе тактики гормонального лечения местно-распространённого и метастатического рака предстательной железы существует много сложностей и противоречий. Некоторыми авторами: приводится до 8 и более схем гормональной терапии, применяемых при распространенных формах этого заболевания [98, 109]:

Одним из наиболее эффективных инструментов для решения задачи по определению-тактики-гормонального1 лечения распространённых форм рака предстательной' железьъ является- индивидуальное прогнозирование течения злокачественного процесса [16; 106, 217].

В последнее время; как в отечественной; так, и в зарубежной' литературе появилось много работ, в которых выполнялся анализ факторов, влияющих на-прогноз выживаемости больных при РПЖ после хирургического и лучевого лечения, на. основании которых разработаны прогностические модели и номограммы. [46, 304].

Многие номограммы-, и таблицы прогноза, разработанные* на выборке больных локализованным РПЖ, не подтвердили свою работоспособность при их использовании на когортах больных местно-распространенным РПЖ. Кроме того, в существующих прогностических моделях используются только клинико-морфологические признаки, известные до начала лечения, а у больных, которым* выполнена РПЭ, - данные патоморфологического исследования, и практически не используются характеристики* течения опухолевого процесса после проведенного лечения или в процессе гормональной терапии: Высказанные в большинстве работ мнения не всегда однозначны, а иногда и противоречивы [16, 46, 106; 108; 123, 217, 285, 304].

В большинстве изученных нами- литературных источников клинический прогноз! при' РПЖ осуществляется \ в зависимости от стадии опухолевого процесса- по* системе TNM (размер опухоли по отношению к размеру предстательной! железы, прорастание капсулы предстательной* железы, поражение- регионарных лимфоузлов, наличие отдаленных метастазов), категории G (степень дифференцировки опухоли), исходного уровня ПСА и возраста пациента, признанных важнейшими прогностическими параметрами течения этого заболевания [183, 207, 234, 254, 289; 299].

Однако, использование лишь этих отдельных факторов не всегда приводит к успешному прогнозированию отдаленного метастазирования рака предстательной железы [82, 137, 308].

При* появлении'новых сведений о механизмах развития злокачественного процесса оказалось, что изолированный клинический подход к прогнозированию недостаточен. Например, диссеминация опухоли не зависит от размеров первичного очага, а отдаленные метастазы могут быть обнаружены задолго до выявления опухоли в * предстательной железе [11]. Кроме того, такой подход, в основном, обеспечивает реализацию схем. группового прогноза, не учитывая индивидуальных особенностей организма и биологического потенциала опухоли у данного пациента.

В связи с вышеизложенным, следует отметить, что сложная, проблема определения исхода заболевания при раке предстательной железы' не'может быть решена без учета взаимосвязей между отдельными прогностическими факторами; связанными как с самой опухолью, так и с организмом больного. \

В доступной нам литературе не выявлено способов определения ожидаемой продолжительности жизни у больных местно-распространённым и метастатическим раком предстательной железы, обеспечивающих комплексную оценку показателей, которые входят в стандартное обследование пациента.

Решение этой проблемы, позволит обеспечить рациональный подход к выбору метода гормональной терапии для каждого пациента, а- также разработать критерии её эффективности для этой группы больных и, в целому улучшить отдаленные результаты, лечения распространенных форм рака предстательной железы. Всё вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: Обосновать и разработать подходы к индивидуальному прогнозированию, определяющие продолжительность жизни больных местно-распространенным и метастатическим раком, предстательной железы.

Задачи исследования:

1. Определить наиболее значимые факторы прогноза, влияющие на продолжительность жизни у больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы до и после гормональной терапии.

2. Разработать прогностические модели расчёта ожидаемой продолжительности жизни для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ до и после проведенного лечения на основании выделенных факторов.

3. Разработать алгоритм выбора лечебной тактики для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ на основе индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни.

4. Создать компьютерную программу, позволяющую обеспечить индивидуальный подход к выбору схемы лечения на всех этапах гормональной терапии.

Научная новизна исследования

В работе впервые выполнена сравнительная оценка прогностических факторов до и после проводимой гормональной терапии у больных с местно-распространённым и метастатическим раком предстательной железы. Референтным методом выделены 10 стандартных клинических параметров, обладающих наибольшей чувствительностью и специфичностью и позволяющих построить индивидуальное прогностическое заключение у конкретного больного с распространённой формой РПЖ.

Впервые, на основании многофакторного анализа, созданы 4 математических уравнения, позволяющих определять ожидаемую продолжительность жизни пациентов, как до начала лечения, так и после проведённой гормональной терапии.

Впервые разработан алгоритм выбора лечебной тактики* для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ на основе индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни до и после гормонального лечения.

Впервые создана компьютерная программа для определения ожидаемой продолжительности жизни больных с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы, позволяющая выбрать адекватную тактику при планировании гормональной терапии и после наступления гормональной резистентности.

Все вышеизложенное впервые дало возможность осуществить индивидуальный подход в лечении одной из наиболее сложных групп больных с местно-распространённым и метастатическим раком предстательной железы.

Практическая значимость работы

Созданная компьютерная программа прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни и разработанный алгоритм по выбору лечебной тактики для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ дают возможность на основе стандартных клинических параметров определить тактику планируемой гормональной терапии у конкретного пациента.

Кроме того, вышеописанные математические инструменты позволяют адекватно оценить клинический эффект от метода гормонального лечения пациента, провести своевременную коррекцию схемы гормональной терапии в соответствии с клиническими показателями, а также определить тактику при-наступлении гормональной резистентности опухоли. и

Таким образом, выполненная работа позволила создать математическую модель, при помощи которой любой клиницист может осуществить индивидуальный- подход к лечению больного с местно-распространенным и метастатическим РПЖ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование стандартных прогностических факторов позволяет с помощью определённых подходов строить индивидуальный прогноз клинического течения заболевания у больных с местно-распространённым и метастатическимфаком предстательной железы на этапах лечения: до и после проводимой гормональной терапии.

2. Разработанный'алгоритм по определению лечебной'тактики позволяет индивидуально определить- наиболее адекватную^ схему гормонального лечения для каждого пациента с местно-распространённым и метастатическим раком предстательной железы.

3. Разработанная компьютерная программа "Компьютерный ©нкопрогноз-3.0" даёт возможность составить индивидуальное прогностическое заключение и определить тактику на всех этапах лечения- больного ,с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы.

Внедрение результатов работы в практику

Для онкологов и врачей общей лечебной сети разработаны методические. рекомендации» "Гормональная, терапия при местно-распространенном и метастатическом раке предстательной-железы" по определению тактики лечения распространенных форм рака предстательной железы (Иркутск, 2005).

Получены приоритетные справки от 20.06.07 и 25.06.07 по заявкам на изобретениям "Способ* прогнозирования продолжительности жизни* у больных метастатическим раком предстательной железы" №2007123214 и "Способ прогнозирования продолжительности жизни у больных местно-распространенным раком предстательной железы" №2007123891. Получено

Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610446 "Компьютерный Онкопрогноз 3.0" от 23.01.08.

Результаты исследования и разработанная компьютерная программа "Компьютерный. Онкопрогноз З'.О" внедрены в практику при лечении больных распространенным РПЖ в Иркутском областном онкологическом диспансере, а также в Усольском, Ангарском, Братском и Омском онкодиспансерах. Получено 4 акта внедрения.

Апробация работы и публикации <

Материалы диссертации доложены и обсуждены: на съезде Ассоциации хирургов Иркутской области (Иркутск, 1998 г.); на региональной научно-практическая конференции "Проблемы терапии онкоурологических заболеваний" (Новосибирск, 1998 г.); на 3-ей Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Москва, 22-23 апреля 1999 г.); на Пленуме Правления Российского общества урологов (Омск 22—24 сентября-1999); на X, Российском съезде урологов (Москва, 1—3 октября 2002 г.); на 5-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Обнинск, 2-3 октября 2003 г.); на "Global prostate cancer summit" (Греция, Афины, 4-9 июня 2005 г.); на 6-ой Всероссийской научной конференции "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Москва, 4- 5 октября 2005 г.); на 6-ой Дальневосточной урологической конференции "Актуальные вопросы урологии" (Хабаровск, 19-20 мая 2006 года); на XXI Конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU) (Париж, 5-8 апреля 2006 года).

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя используемой литературы. Она иллюстрирована 43 рисунками и 24 таблицами. Список используемой литературы включает 316 работ, из них 174 отечественных и 142 зарубежных авторов.

выводы

1. К прогностически значимым факторам, влияющим на выживаемость больных1 местно-распространённым и метастатическим'РПЖ относятся как факторы, характеризующие особенность организма больного: возраст старше 60' лет, уровни ПСА менее 10 нг/мл и тестостерона менее 3 нг/мл, оценка статуса пациента по шкале EC0G-B03 в 0-2 балла, степень выраженности болевого синдрома в 0 балла и степень нарушений мочеиспускания, менее 20 баллов, так и факторы, связанные с особенностью опухоли — стадия'опухолевого процесса — ТЗ, степень дифференцировки опухоли - G0-1, объём простаты о менее 60 м .

2. Разработанные математические способы индивидуального прогнозирования позволяют с высокой степенью надёжности (89,0%) прогнозировать ожидаемую продолжительность жизни больных местно-распространённым и метастатическим РПЖ, как до начала лечения, так и после проведённой гормональной терапии.

3. Предложенный алгоритм лечебной тактики для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ на основе индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни позволяет выбрать рациональную схему гормональной терапии, имеющую наибольшую эффективность для каждого пациента и сохраняющую при этом возможное качество его жизни.

4. Созданная компьютерная программа позволяет, используя стандартные клинические параметры, определить прогноз продолжительности'жизни для больного с местно-распространённым, и метастатическимi РПЖ на-любом, этапе лечения и обеспечить индивидуальный подход к. выбору схемы гормональной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Выбор схемы лечения для пациентов с распространенным раком предстательной железы должен зависеть от комплексной оценки факторов прогноза, определяющих развитие заболевания. Перед началом терапии проводится определение ожидаемой продолжительности жизни больного путём ввода данных, полученных при стандартном обследовании, в компьютерную программу "Компьютерный Онкопрогноз 3,0".

1. При неблагоприятном прогнозе (рассчитанная программой ожидаемая продолжительность жизни < 12 месяцев) лечение проводится по схеме максимальной андрогенной блокады: 1) билатеральная орхидэктомия или препараты-аналоги ЛГРГ (например, золадекс - 3,6 мг, подкожно, 1 раз в 28 дней или диферелин - 3,75 мг, подкожно, 1 раз в 28 дней); 2) антиандрогены (например, андрокур — по 300 мг внутримышечно, 1 раз в 2 недели или касодекс - по 50 / 150 мг в сутки, per os или калумид - по 50 / 150 мг в сутки, per os или флутамид - по 250 мг 3 раза в сутки, per os). Первый приём антиандрогенов в случае "медикаментозной кастрации" назначается за 7 суток до первой инъекции аналога ЛГРГ — для профилактики хорошо известного "синдрома вспышки". Гормональная терапия проводится до развития гормональной резистентности.

2. При промежуточном прогнозе (рассчитанная программой ожидаемая продолжительность жизни от 12 до 24 месяцев) в качестве метода гормонального лечения мы> рекомендуем схему интермиттирующей андрогенной супрессии. В этом случае лечение также начинается с максимальной андрогенной блокады (включая "медикаментозную кастрацию"). При достижении регрессии или стойкой стабилизации процесса, перманентном снижении уровня ПСА ниже 1 нг/мл (в двух последовательных измерениях с интервалом в 3 месяца), отсутствии болевого синдрома и обструктивных симптомов — в назначении/приёме препаратов делается перерыв. В дальнейшем всем пациентам каждые 4 недели выполняется мониторинг ПСА, и оценивается качество жизни. Поводом для возобновления терапии является: удвоение уровня ПСА (регистрируемое в двух последовательных измерениях с интервалом в 3 месяца), возобновление болевого синдрома или инфравезикальной обструкции. Гормональная терапия продолжается до развития признаков гормональной' резистентности.

3. При благоприятном прогнозе (рассчитанная программой ожидаемая продолжительность жизни более 24 месяцев) в качестве метода гормонального лечения мы рекомендуем схему монотерапии антиандрогенами. В этом случае больному назначается один из препаратов — антиандрогенов (например; андрокур - по 300 мг внутримышечно, 1 раз в 2 недели или касодекс - по 50 / 150 мг в сутки, per os или капумид — по 50 / 150 мг в сутки, per os или флутамид — по. 250 мг 3 раза в сутки, per os). Лечение, проводится до появления признаков прогрессии заболевания. Дальнейшая терапия проводится по схеме интермиттирующей андрогенной супрессии до регистрации гормональной резистентности.

П. Наиболее информативными критериями эффективности проводимого гормонального лечения распространенного рака предстательной железы являются уровень ПСА и время до развития гормонорезистентности опухолевого процесса к проводимому методу лечения.

1. При проведении лечения по схемам МАБ и МАГ мониторинг ПСА осуществляется каждые 3 месяца, при назначении схемы ИАС, уровень ПСА сыворотки пациента определяется ежемесячно.

После, возникновения гормональной резистентности опухоли данные; полученные при, контрольном обследовании пациента (на момент регистрации ГР), вновь вводятся в компьютерную программу "Компьютерный Онкопрогноз 3,0".

A) При неблагоприятном прогнозе (рассчитанная программой ожидаемая продолжительность жизни <12 месяцев) проводится симптоматическая терапия под наблюдением онколога в поликлинике по месту жительства.

B) При промежуточном прогнозе (рассчитанная программой ожидаемая продолжительность жизни от 12 до 24 месяцев) проводится химиотерапия по одной из следующих схем:

• Паклитаксел 135 мг/м2 в/в 1-й день + эстрацит 250 мг внутрь 2 раза день 16-й дни.

• Доксорубицин 50 мг/м2 в/в + цисплатин 50 мг/м2 в/в 1-й день. Митоксантрон 12 мг/м2 в/в 1-й день, преднизолон 5 мг внутрь 2 раза в день постоянно.

C) При благоприятном прогнозе (рассчитанная программой ожидаемая продолжительность жизни более 24 месяцев) проводится динамическое наблюдение и симптоматическая терапия под наблюдением онколога поликлиники по месту жительства. При возникновении болевого синдрома, не купируемого ненаркотическими анальгетиками, может быть проведена антидолорозная лучевая терапия на метастатический очаг поражения и/или химиотерапия по одной из следующих схем:

• Паклитаксел 135 мг/м2 в/в 1-й день + эстрацит 250 мг внутрь 2 раза день 16-й дни.

Доксорубицин 50 мг/м2 в/в + цисплатин 50 мг/м2 в/в 1-й день.

• Митоксантрон 12 мг/м2 в/в 1-й день, преднизолон 5 мг внутрь 2 раза в день постоянно. - ■ - ••• - -орган абс. число выявленных "грубый" показатель на 100 тыс. стандартизованный показатель на ЮОтыс. ошибка станд. показателя

4-1. - r +S-.1- Россия

2005 год 1?96 год 2005 год 1996 год 2005 год 1996год ^--w-^-o-krv.'-*?-.J-Л"ft^;- 2005 год год простата 16861 8290 25,61. 11,99 20,08 11,29 0,16 . почка 15733 11413 11,08 7,74 8,3м; 4,2ж, 0,07 " моч. пузырь 12696 10561 8,94 """ 7,2 . 5,49 5,8 (11,2м; 1,5ж) 0,05 яичко 1270 " 1090 1,93 0,74 1,61 " '0,"67 ~ 0,05 - . с.-.-;. - -г '^ ~ пол. член 442 . 0,67 0,25 0,18 0,03

Иркутская область . " - T-V-.--. • г- "-"'.■••^л

• -rx.-i.r4T.rfTX-- 2005 год 1996ГОД 2005 год 1996 год 2005 год 1996 год 2005ТОД ~ 1996год " простата 261 " 93 "" 22^64 ~ " 6,96 21,86 почка - гтй-S-yS' 1." - - V-TSH! 229(1 34M; 95ж) . 15,89 * 8,22(10,02м; 6,56ж) 12,11 7,23 (10,89м; 5,05ж) 0,63 ' моч. пузырь 'Шб'' 132(117м; : 15ж) 9,7 4,74(8,75м; 1,04ж) 6,98 4,13 (9,97м; 0,68ж) '0,47"'" яичко 36. 1,12 2,68 0,96 пол. член 6 ' 0,51 0,43 0,18

H ъ tsj ■ a о к

К ё

Н .

Щ ■ s . и .

ПОКАЗАТЕЛИ БОЛЕЗНЕННОСТИ НАСЕЛЕНИЯ орган всего под набл. абс. число всего под набл. на 100 тыс. живут 5 лет и более абс. ч. живут 5 лет и более % к наход. под набл. индекс накопл. континг - летальность, %

Россия Ч " - .Г.—', * f ^ . - -i'V.W.-rf.'rJW.i "V,V' '"у "

2005 год Т996 год 2005 год 1996 год 2005 год 1996 год 2005 год 1996 год 2005 год 1996 год 2005 год 1996 год простата 61121 25800 17,6 18593 7123 30,4 27,6 3.8 ' 3,2 11,3' " " 21,1 моч. пузырь 65339 . 46157 45,8 31,5 29501 18523 45.2 40,1 5.5 4,6 9,1 : 15,3 все зл. опухоли С.00-97 2386766 1913858 1672,7 1305,08 1201985 958634 50,4 50,1 5.4 4,7 9,8 14,1

Иркутская область

2005 год ^99бгодГ 2005 год 1996 год 2005 год 1996 год 2005 год 1996 год 2005 год 1996 год 2005 год 1996 год простата 723 '199 28,3 7,1 184 32 25,4 16,1 2,9 2,1 14,6 " 34,7 ' моч. пузырь 798 31,3 286 35,8 3,6 12,7 все зл. опухоли С.00-97 37612 26088 1473,2 936,8 18443 13500 49,0 51,7 4,8 4 ■ 10,8 17 бронхи, легкие желудок кожа предстательная железа □ почки ободочная кишка мочевой пузырь прочие

Рис. I.* Структура заболеваемости мужского населения Иркутской области злокачественными новообразованиями в 2005 году (в %).