Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Факторы местной защиты органов дыхания при хроническом бронхите и его преморбидных формах

01

, ц ».0«

на правах рукописи

Карпинская Юлия Вльевна

ФАКТОРЫ МЕСТНОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ БРОНХИТЕ И ЕГО ПРЕМОРБИДНЫХ ФОРМАХ

14. 00. Ой - внутренние болезни 14. 00. 43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток - 1997

Рабста выполнена зо Владивостокском Государственном медицинском университете.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Гельцер Б.И. Научный консультант: кандидат медицинский наук.

старший научный сотрудник ' - Запорожец Т.С.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Кулаков Ю.В. доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН Беседнова H.H.

Ведущее учерездение: Дальневосточный Государственный медицинский университет

Защита состоится "_"_ 1997 года в "_" на

заседании диссертационного Совета К 084.24.03. при Владивостокском Государственном медицинском университете (690060 Владивосток, проспект Острякова, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан "_"_1997 года

Ученый секретарь диссертационного Совета К 084.24.03. профессор Холошина Г.И.

Список основных сокращений.

АМ - альвеолярные макрофаги. БАЛЖ - бронхоальвеолярная жидкость. ЖЕЛ - жизненная емкость легких. ЛЗ - лизоцим.

МЗЛ - местная защита легких.

Нф - нейтрофилы.

ПБ - предбронхит.

ФВД - функция внешнего дыхания.

ФП - фагоцитарный показатель.

ФР - факторы риска.

ФЧ - фагоцитарное число.

ХБ - хронический бронхит.

КГОБ - хронический гнойный обструктивный бронхит.

ХКНБ - хронический катаральный необструктивный бронхит.

ЖОБ - хронический катаральный обструктивный бронхит.

ЭЛ - эмфизема легких.'

ЭК - эпителиальные клетки.

1&А - иммуноглобулин А

да - иммуноглобулин 6

1еМ - иммуноглобулин М

- секреторный иммуноглобулин А

Актуальность проблемы. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении хронического бронхита (ХБ), зта проблема остается одной из наиболее актуальных не только для пульмонологии, но и для медицины в целом. ХБ по уровню заболеваемости, инвалидности и смертности населения во многих промышленных странах выдвигается на 3-4 место, уступая лишь сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям (А.Н.Кокосов, Н.И.Александова, 1991; С.Й.Овчаренко, 1996). На заболеваемость ХБ оказывает влияние загрязнение окружающей среды промышленными и бытовыми полютанта-ми, курение, увеличение распространенности респираторных инфекций и другие факторы (В.П.Сильвестров, 1991; Н.Б.Путов, Л.А.Александрова, 1992, А.Г.Чучалин, 1997). Многие из них факторов приводят к повреждению местной защиты легких (МЗЛ), способствуя дальнейшему прогрессированию заболевания. Данная система предохраняет респираторный тракт от воздействия патогенных* факторов и обеспечивает саногенез бронхолегочной ткани. Её деятельность обеспечивается при участии различных механизмов: аэродинамической фильтрации, мукоцилиарного транспорта, сурфактанта легких, местного иммунитета и других. Нарушение в каждом из них может явиться одним из патогенетических или по крайней мере предрасполагающих факторов в развитии неспецифических заболеваний легких, определяя особенности течения, характер осложнений и прогноз заболеваний (Н.А.Дидковский, Л.И.Дворецкий, 1990; Н.В.Сыромятникова, В.А.Гончарова, 1993; Б.И.Гельцер, Л.Б.Постникова, 1996; Б.И.Гельцер, Ю.В.МАиданов, 1997).

В последние годы проведено ряд исследований местного иммунитета органов дыхания и клеточного состава бронхиального секрета при ХБ, в основном на поздних стадиях его развития (Н.А.Дидковский, Л.И.Дворецкий, 1987; В.В.Хорошилов, 1992;

С.Г.Киреез. В.В.Бытрищак, 1Э95; Стеланенко Т.Г., 1996). Однако, имеются лишь единичные работы, посвященные исследованию данной системы на ранних этапах формирования ХБ (Л.И.Дворецкий, Н.А.Дидковский, 1933, А.Н.Кокосов, Н.Г.Степанов, 1983; А.Н.Кокосов, Т.В.Ивчик, 1989; П.П.Горбенко, А.В.Дубинская, 1991).

Вместе' с тем эта проблема представляет практический интерес с точки зрения исследования роли иммунной недостаточности и ци-толатологии органов дыхания з генеге ХБ и наиболее тяжелого его проявления - бронхиальной обструкции.

Результаты этих исследований будут способствовать выявлению некоторых условий развития воспалительного процесса, обструктив-ных нарушений вентиляции, определению путей коррекции и профилактики дисфункций в системе МЗЛ.

Дель работы. Оценить состояние некоторых факторов местного иммунитета органоз дыхания и цитоморфологические изменения бронхиального секрета при ХБ и его преморбидных формах во взаимосвязи с -легочной вентиляцией для выяснения роли этих факторов в патогенезе данного заболевания.

Задачи исследования. 1. Охарактеризовать состояние клеточного звена местного иммунитета легких по результатам исследования бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ) на этапах формирования ХБ (угроза развития ХБ, предбронхит, ХБ).

2. Оценить показатели гуморального звена местного иммунитета легких на разных стадиях развития ХБ.

3. Определить характер цитоморфологических изменений бронхиального секрета при ХБ и его преморбидных формах.

4. Изучить взаимосвязь показателей местного иммунитета и функции внешнего дыхания (ФВД) у больных ХБ.

5. В экспериментальных исследованиях оценить возможность

- tJ -

коррекции изменений местного иммунитета органов дыхания с помощью ганглиина - природного иммуномодулятора из гидробионтов.

Научная новизна. Впервые дана комплексная характеристика состоянию местного иммунитета и вдтоморфологических изменений органов дыхания при ХБ и его преморбидных формах. Показаны закономерности изменения этих показателей в последовательности факторы риска (ФР) - предбронхит (ПБ) - ХБ - ХБ в сочетании с эмфиземой легких (ЭЛ). Выявлено наличие дисфункции местной защиты органов дыхания при преморбидных формах ХБ и отмечено ее нарастание по мере эволюции заболевания. Установлена взаимосвязь полученных показателей с функцией внешнего дыхания и их патогенетическая роль в генезе бронхообструктивного синдрома. Выяснены некоторые механизмы формирования иммунодефицита на различных стадиях развития ХБ. Установлена эффективность иммуномодулирую-щего действия ганглиина для коррекции местного иммунитета при ХБ in vitro.

Практическая значимость. Комплексное изучение клеточных и гуморальных факторов иммунитета бронхолегочной системы на этапах формирования ХБ позволяет оценить прогноз и характер развития патологического процесса в дыхательных путях. Цитоморфологичес-кие изменения БАЛЖ у больных ХБ являются одним из информативных показателей активности патологического процесса, что определяет целесообразность более широкого применения этих показателей в практической пульмонологии. Полученные экспериментальные результаты дают основания для использования ганглиина в качестве иммуномодулятора для коррекции нарушений в системе местного иммунитета органов дыхания у больных ХБ.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. При формировании ХБ существует определенная закономерность изменений факторов

местной зашиты легких, которая зависит от стадии заболевания.

2. Выраженность вентиляционных нарушений у больных ХБ тесно взаимосвязана с показателями местного иммунитета органов дыхания.

3. По результатам исследования in vitro ганглиин сказывает иммуномодулирундцее действие за счет активации фагоцитоза альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, увеличения экспрессии рецепторов Т-лимфоцитов.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции "Экологические апспекты пульмонологии" (Благовещенск, 1994), 5 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1995), 6 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996), 37-ой научно-практической конференции "Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической медицины на Дальнем Востоке (Владивосток, 1996), 38-ой научно-практической конференции "Проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины на Дальнем Востоке" (Владивосток, 1997), 7 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1997). Работа прошла апробацию на заседании проблемной комиссии по внутренним болезням Владивостокского'государственного медицинского университета.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав и выводов. Изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и 4 рисунка. Список литературы включает 133 работы отечественных авторов и 74 - иностранных.

Характеристика материалов и методов исследования.

Для реализации цели и задач исследования было обследовано 140 человек, 33 из них находились на стационарном лечении в пульмонологическом отделении Дальневосточной центральной клинической бассейновой больницы по поводу ХБ, 57 - обследованы в процессе профилактических осмотров в поликлинике. С учетом рекомендаций, предложенных ВНИИ пульмонологии (1987), после первичного анкетирования и углубленного осмотра были выделены следующие группы обследованных: практически здоровые лица, не имеющие ФР хронического бронхита (контроль) - 1 группа (12 человек), лица с ФР - 2 группа (21 человек), лица с ПБ - 3 группа (24 чело-зека), больные ХБ, -из них: хроническим катаральным необструктив-яым бронхитом (ХКНБ) - 4 группа (26 человек), хроническим катаральным обструктивным бронхитом (ХКОБ) - 5 группа (30 человек), хроническим гнойным обструктивным бронхитом (ХГОБ) - 6 группа (18 человек) и ХБ в сочетании с клинически выраженной эмфиземой легких - 7 группа (9 человек). Среди экзогенных факторов риска имели значение курение табака, пассивное курение, загазованность воздуха в районе проживания. При этом на первом месте по значимости было курение табака. Среди эндогенных факторов риска наиболее часто встречались повторные острые заболевания органов дыхания и хронические заболевания ЛОР-органов. Кроме того, имели место аллергические реакции, внебольничная пневмония и острый бронхит в анамнезе. У лиц с ПБ были выделены следующие респираторные синдромы: кашель курильщика, кашель от вдыхания аэрозолей, синдром бронхоспазма, заболевания носоглотки с нарушением дренажной и калориферной функции носа, затяжное и рецидивирующее течение острого бронхита, функциональная периферическая обструк-

ция и сочетание этих признаков., что соответствовало критериям ПБ (А.Н.Кокосов, 1986). Диагноз хронического бронхита устанавливали на основе определения ВНИИ пульмонологии и эпидемиологических критериев ВОЗ. Все больные ХБ находились в фазе обострения. Программа их обследования включала обкеклинические, рентгенологические, эндоскопические и функциональные методы диагностики.

У всех обследованных проводилось изучение ФВД методом спирографии с регистрацией петли "поток-объем" и компьютерной обработкой данных на аппарате БТ-ЭО фирмы "Рикисиа", (Япония). При этом фактические величины сравнивались с должными (Р.Ф.Клемент, 1989). В дальнейшем анализировали состояние бронхиальной проходимости, используя фармакологическую пробу с беротеком. Результаты исследования показали, что у практически здоровых лиц и среди пациентов с ФР нарушения легочной вентиляции отсутствовали. В группе лиц с ПБ 12,5% обследованных имели незначительно выраженные нарушения бронхиальной проходимости. Обратимая периферическая обструкция на уровне дистальных бронхов, выявленная после пробы с беротеком, наблюдалась з 62.5% случаев. У остальных пациентов с ПБ нарушений вентиляционной функции не было. Среди больных ХКНБ, нарушений вентиляционной функции не наблюдалось. У больных хроническим обструктивным бронхитом незначительные нарушения бронхиальной проходимости отмечены в 43,4% случаях, умеренные - в 34,9%, значительные - в 15,7%, резкие - в 6,0%. Рестриктивные нарушения отмечены у 20,5%.

Всем пациентам была проведена фибробронхоскопия с выполнением субсегментарного лаважа с последующим получением БАЛЖ и ее исследованием (табл. 1).

- 10 -

Направления, методы и объем исследований.

Таблица 1.

1 1 Направление 1 1 | Объем

1 исследований 1 1 1 1 | Методы исследований ■ исследований

1 1 л X о <с 3

Определение 1. Определение клеточного состава 140 чел

клеточных БАЛЖ САМ, Нф, лимфоцитов, ЭК), жиз-

факторов МЗЛ в неспособности клеток по методу

БАЛЖ М.А.Николаевой, 1988.

2. Определение фагоцитарной актив- 140 чел

ности АМ и НФ по методу В.А.Гераси-

на, 1981.

Определение 1. Определение ЛЗ по методу О.В.Бу- 140 чел

гуморальных харина, 1974.

факторов МЗЛ в 2. Определение иммуноглобулинов ос- 140 чел

БАЛЖ новных классов методом радиальной иммунодиффуэии по С.МапсМт, 1965.

Цитоморфологи- 1. Определение классов и показате- 140 чел

ческая харак- лей деструкции клеток по Л.А.Матве-

теристика БАЛЖ евой, 1990.

2. Определение дифференциальной ци- 140 чел

тограммы деструкции клеток по Л. А.

Матвеевой, 1990.

3. Определение метаплазии и модуля- 140 чел

Продолжение табл. 1.

i -t 2 о

ции ЭК по Л.А.Матвеевой. 1990.

4. Определение степени пилиаркой 140 чел

недостаточности и цилиарного кли-

ренса ЭК по А.Я.Осину, 1987.

1 Определение 1. Определение фагоцитарной актив- 30 чел

J иммуномодули- ности АМ, Нф, уровня экспрессии ре-

¡рующих свойств цепторов лимфоцитов при воздействии

¡ганглиина in ганглиина.

¡vitro

Результаты исследования и их обсуждение.

Результаты исследования клеточного зьена .местного иммунитета легких показали, что на ранних зтапах формирования ХБ (этапы угрозы возникновения заболевания и ПБ) увеличивалось количество альвеолярных макрофагов (АМ). Содержание их возрастало при наличии факторов' риска и достигало более высокого уровня при предб-ронхите (табл. 2). Очевидно, что воздействие ФР на органы дыхания активирует механизмы защиты бронхов и легких за счет увеличения количества АМ. Пролонгированный контакт с факторами риска, особенно в неблагоприятном их сочетании, приводит к развитию ПБ. На этом этапе признаки напряжения компенсаторно-приспособительных реакций сравнительно более выражены, что проявляется значительным увеличением количества АМ в просвете бронхов. Макрофаги

Таблица 2.

Эндопульмональная цитограмма при хроническом бронхите и его преморбидных формах (М+т)

Показатели кле- Контроль ФР ПБ ХКНБ ХКОБ ХГОБ ХБ с ал

точного звена

МЗЛ П=12 п=21 п=24 п=26 П=30 п-18 п=9

Общее количест- а ЛАА АЛА

во клетокх10/мл 0,43+0,04 0,41+0,02 0,43+0,02 0,5140,05 0,54+0,03 0,89+0,09 0,91+0,05

Жизнеспособ- л А АА

ность клеток,% 80,11+6,32 83,89+5,68 82,32+5,13 80,33+3,16 67,0413,21 63,81+4,27 56,72+3,69

ал аа аа ***

АМ, % 73,22+2,41 81,17+1,19 82,28+1,96 68,17+5,09 56,47+2,52 27,31+2,58 26,75+2,01

А** АЛА ааа ААА ***

ФП АМ, % 56,51+3,32 58,67+4,82 71,79+3,37 41,22+1,38 36,74+2,31 30,23+2,58 31,1111,92

*** > ааа ААА ААА

ФЧ АМ 1,83+0,11 1,65+0,09 3,81+0,22 1,72+0,09 1,21+0,08 0,75+0,06 0,81+0,08

*** ААА А** АА*

Нф, % '2,69+0,22 3,43+0,31 2,31+0,11 4,91+0,49 9,19+0,64 59,34+5,37 60,62+5,43

А *** ААА

ФП Нф, % 51,61+2,12 48,59+3,13 52,93+4,22 59,13+5,11 41,84+2,48 36,61+2,55 35,0Ц;2,62

А** ЛАА АЛА

ФЧ Нф 0,71+0,06 0,75+0,07 0,91+0,08 0,95+0,09 0,53+0,02 0,38+0,03 0,33+0,01

АЛА ала АЛА АЛЛ

Лимфоциты, % 20,21+1,67 11,86±0,71 10,84+0,91 18,23+1,61 25,21+2,24 11,42+0,98 10,54+0,91

АЛА А** АЛ* ААА

В-лимфоциты, % 23,56+0,83 25,61+1,04 26,52+1,15 32,97+1,58 42,19+1,47 41,83+1,64 39,92+2,68

АЛА •А** ААА

Т-лимфоциты, % 59,85+1,68 58,61+3,52 57,93+1,69 55,93+3,56 42,93+2,61 39,67+3,23 37,52+3,71

АА* *** АЛЛ

Т-хелперы, % 47,01+1,21 46,78+1,43 47,67+2,83 45,12+3,11 39,07+1,42 36,12+1,21 35,97+1,11

Л* ААА ЛЛА

Т-супрессоры,% 15,07+1,41 16,24+1,32 15,64+0,93 15,66+1,21 19,87+0,92 24,67±1,98 25,11+1,03

Примечание. Звездочками обозначены показатели, различия между которыми и контрольной группой достоверны: одна - Р<0,05, две - Р<0,01, три - Р<0,001.

до известных пределов обеспечивают активное поглощение и элиминацию инородных частиц, механически и химически раздражающих слизистую оболочку бронхов. Благодаря зтому, з течение определенного времени развитие эндобронхита предотвращается, что подтверждается сравнительно низким содержанием нейтрофилов ГНф) в БАЛЕ при преморбидных формах ХБ. Продолжающееся воздействие ФР постепенно истощает защитные механизмы организма. В этих условиях присоединение вирусной, вирусно-бактериальной и другой инфекции вызывает инфекционно-воспалительнкй процесс з слизистой оболочке бронхов, который обычно течет вяло и длительно (А.Н.Кокосов, Н.Г.Степанов, 1988; О.М.Гробова, Т.Н.Копьева, 1989). В дальнейшем в зависимости от степени выраженности воспалительного процесса в бронхах происходило уменьшение количества Ш. Аналогично менялась и их фагоцитарная активность. Это объясняется угнетением макрофагов продуктами микробного происхождения и нарастанием обструктивных явлений, которые приводят к снижению парциального давления кислорода. Преобладающими же клетками в иитог-рамме постепенно становятся Нф, хотя их способность к фагоцитозу также постепенно уменьшается.

Что касается лимфоцитдрного звена МЗЛ, то в первую очередь

/

обращает на себя внимание дисбаланс в соотношении иммунорегуля-торных клеток за счет уменьшения Т-хелперов и увеличения Т-суп-рессоров по мере развития воспалительного процесса. Количество В-лимфоцитов увеличивается, причем обратно пропорционально тяжести заболевания. Это объясняется истощением компенсаторных возможностей В-клеточного звена.

Таким образом, наши исследования показывают, что по мере эволюции ХБ происходит формирование клеточного иммунодефицита и одним из информативных показателей этого процесса является эндо-

- и -

пульмональная питограмма.

Дисфункция гуморального звена местной зашиты легких проявлялась отсутствием заработки 1^/1. Весьма определенно изменено и содержание иммуноглобулинов класса А. Наиболее типичным было увеличение их содержания и в большей степени Б1дА при ПБ и ХКНБ (табл. 3). Вероятно, это объясняется активацией компенсаторно-приспособительных реакций. В течение определенного времени они способствуют предотвращению дальнейшего развития воспаления, так как именно данный вид антител обладает выраженной защитной функцией за счет образования на поверхности слизистой оболочки защитного чехла из молекул (Н.А.Дидксвский, Л.И.Дворецкий, 1590; Л.А.Матвеева, 1990). В последующем происходит уменьшение количества секреторного и сывороточного 1дА, что по-видимому связано с перестройкой слизистой оболочки (разрушение ЭК, уменьшение пневмоцитов 2 типа) и с дисбалансом в соотношении субпопуляций Т-лимфоцитов, который оказывает угнетающее действие на В-лимфоциты (И.В.Походзей, 1989; И.А.Савенко и др., 1990; ). Уровень ¡^Б, напротив, увеличивается, что компенсирует снижение иммуноглобулинов других классов.

Важная роль в противомикробной защите отводится лизоциму (ЛЗ). В наших наблюдениях показано, что в зависимости от стадии хронического бронхита четко прослеживается тенденция к его снижению в БАЛЖ. Известно, что его основными источниками являются АМ и серозные клетки бронхиальных желез, число которых в процессе воспаления значительно уменьшается, что, возможно, и вызывает уменьшение количества ЛЗ.

Таким образом, можно говорить о формировании гуморального иммунодефицита в процессе прогрессирования хронического бронхита, что является одной из причин частых рецидивов заболевания и

Таблица 3.

Показатели местного гуморального иммунитета при хроническом бронхите и его преморбидных формах (М+ш)

Показатели гуморального звена ШЛ Контроль п-12 ФР п=21 ПБ п=24 ХКНБ П=26 ХК0Б п=30 ХГ0Б П=18 ХБ с ЭЛ п=9

мг/мл на 1 ед. белка 0,21+0,02. ..0,22+0,01 0,25+0,02 * 0,28+0,01 *** 0,09Ю,01 ААА 0,01+0,001 0,01+0,00**

51дА, мг/мл на 1 ед. белка 0,22+0,02 ААгА 0,09+0,008 *** 0,29+0,01 *** 0,31+0,01 АЛА 0,12+0,01 ААА 0,002Ш,001 А А А 0,002+0,001

мг/мл на 1 ед. белка 0,42+0,04 0,23+0,02 0,41+0,04 0,51+0,04 0,59+0,02 ААА 0,62+0,05 ААА 0,63+0,04

1еМ, мг/мл на 1 ед. белка — --- --- — --- --- ---

Лизоцим, мкг/г белка 9,28+0,81 *** 12,11+0,41 8,63+0,84 7,86+0,67 *** 5,25+0,47 А'А "А 2,15+0,16 А* А 2,13^0,13

Примечание. Звездочками обозначены показатели, различия между которыми и контрольной группой достоверны: одна - Р<0,05, две - Р<0..01, три - Р<0,001.

- 16 -

его тсрпидности к проводимой терапии.

Комплексные исследования некоторых факторов клеточного и гуморального иммунитета у больных на этапах формирования хронического бронхита выявили зависимость между выраженностью местного иммунодефицита и степенью бронхиальной обструкции. Корреляционный анализ между параметрами ФВД и показателями местного иммунитета легких выявил различную степень зависимость этих величин.

Сильная отрицательная корреляция зарегистрирована между общим количеством клеток, уровнем Нф, с одной стороны и параметрами легочной вентиляции, такими как ЖЕЛ, и скоростными показателями, с другой стороны. Положительные связи наблюдались между параметрами легочной вентиляции и количеством АМ, Т-лимфоцитов, уровнем иммуноглобулинов класса А и ЛЗ.

Полученные данные позволяют утверждать, что обструкция бронхиального дерева влияет на состояние клеточного и гуморального иммунитета и играет важную патогенетическую роль в развитии иммунодефицита. В свою очередь нарушения в системе местного иммунитета способствуют развитию бронхиальной обструкции. Ухудшение бронхиальной проходимости может быть обусловлено высвобождением из активированных АМ простогландинов, лейкотриенов, свободных радикалов кислорода, фактора активации тромбоцитов и других веществ, повышающих тонус бронхов, угнетающих активность реснитчатого эпителия дыхательных путей и следовательно замедляющих эвакуацию трахеобронхиального секрета (Б.И.Гельцер, 1994; Г.Б.Федосеев, 1995; С.А.Гуляев, 1996).

Известна также способность Т-лимфоцитов секретировать лим-фокины, которые способствуют повышению сосудистой проницаемости, отеку слизистой оболочки бронхов и тем самым усугубляют нарушения бронхиальной проходимости.

Кроме того, актизирсванные Нф вызывают повреждение эндотелия сосудов, что сопровождается отеком слизистой оболочки и бронхиальной обструкцией.

Следует отметить, что повышение урозня 1дС сопровождается чрезмерной дегрануляцией тучных клеток, избыточной секрецией биологически активных веществ и обструкцией бронхов (Г.Б.Федосеев, 1995). Недостаток и лизоцима приводит к активации инфекции в органах дыхания и ухудшению их дренажной функции (Л.И.Дворецкий, Н.А.Дидковский, 1987; А.Е.Шульженко, А.М.Борисова, 1993).

В наших исследованиях было отмечено, что у больных ХКОБ, ХГОБ и осложненных формах ХБ присоединяется рестриктивный тип вентиляционных нарушений, который обусловлен плохой растяжимостью альвеолярной ткани. Эластичность легочной ткани зависит в значительной степени от сосотояния легочного интерстиция, состоящего из коллагена, эластина и фибронектина (А.П.Зильбер, 1989). Активированные Нф, секретируют различные протеазы, в частности, важнейшие из них - эластазу и катепсин, которые участвуют з деградации коллагена и протеогликанов. Кроме того, высвобождаемые ими миелопероксидаза и перекись водорода продуцируют супероксидные радикалы, которые инактизируют 1-ингибитор протеаз. Этот

/

процесс играет значительную роль в развитии эмфиземы легких при ХБ в результате нарушения баланса протеазы-ингибиторы (Н.В.Пу-тов, Л.А.Александрова, 1992; Л.Е.байек, 1990).

С другой стороны, нарушение бронхиальной проходимости за счет бронхоспазма, отека слизистой бронхов, изменений реологических свойств трахеобронхиального секрета приводит к снижению содержания з тканях кислорода, что вызывает угнетение функционального состояния клеточных элементов МЗЛ. Следовательно, формируется порочный круг, когда в ответ на внедрение повреждающего

агента развивается первичная дисфункция клеточксго иммунитета, вызывающая нарушения бронхиальной проходимости. В свою очередь, бронхообсгрукция еще более значительно усиливает степень иммунодефицита. Можно предположить, что взаимозависимость этих явлений играет важную роль в хронизации бронхолегочных заболеваний.

Проведение цитоморфологического анализа бронхоальвеслярной жидкости позволяет установить особенности воспалительного процесса в бронхах на этапах эволюции ХБ. Причем, изучение состояния клеток бронхиального секрета по своему значению не уступает ценности биопсии (Л.А.Матвеева, 1930; Дж.Виггинс, 1991).

При изучении цитоморфологии бронхиального секрета установлено, что по мере развития заболевания происходило нарастание процессов деструкции эпителиальных клеток (ЭК), Нф и АМ. Это проявлялось в увеличении индексов деструкции и цитолиза клеток. Минимальные изменения отмечались при преморбидных формах заболевания, что соответствовало 1 типу дифференциальной цитограммы деструкции, максимальные наблюдались при ХГОБ и при сочетании ХБ с клинически выраженной эмфиземой легких, что соответствовало Ш и 1У типу дифференциальной цитограммы деструкции.. Причем подверженность разрушению у каждого типа клеток была различной. Наименее устойчивыми оказались ЭК и Нф, наиболее устойчивыми - АМ. Деструкция клеток, по-видимому, связана с повышением проницаемости эпителиального покрова, что приводит к повреждению и слу-щиванию эпителия, цитотоксическим действием Нф на ЭК, а кроме того с воздействием респираторных вирусов, усиливающейся гипоксией вследствие нарастания обструкции, что, в конечном итоге, приводит к дистрофическим и деструктивным изменениям в клетках (Л.А.Матвеева, 1990; Г.Б.Федосеев, 1995; Н.З.Н1еп^га, 1993). Следует отметить, что в процессе эволюции хронического бронхита

наблюдались нарастающие процессы метаплазии и модуляции эпителиальных клеток, что является одной из причин нарушения муксшзля-арной функции и повышенной реактивности слизистой осслочки бронхов.

Выявленные нами изменения в сфере гуморального и клеточного иммунитета легких на этапах формирования хронического бронхита нуждаются в своевременной коррекции. В связи с этим мы проЕели экспериментальное исследование иммуномодулируюших свойств ганг-лиина in vitro. Ганглиин - пептид, получаемый из оптических ганглиев кальмара, был разработан Тихоокеанским институтом рыбного хозяйства и океанографии совместно с КИИ эпидемиологии й микробиологии СО РАМН. Он представляет собой порошок белого цвета хорошо растворимый в воде и новокаине (Н.Н.Беседнова, Т. С.Запорожец и др., 1991). Было обнаружено, что ганглиин обладает им-мунокоррегирующими свойствами, которые проявлялись увеличением экспрессии Т-лимфоцитов, в частности. Т-хелперов, повышением фагоцитарной активности AM и Нф (табл. 4).

Таблица 4.

Оценка влияния ганглиина на экспрессию рецепторов лимфоцитов в БАЛЖ у больных хроническим бронхитом in vitro (M+m).

Показатели иммунитета Контроль П=30 Опыт п=30

1 2 3

Т-лимфоциты 52,83+2,36 61,05+2,32

Продолжение таблицы 4.

2 3

*

В-лимфоциты 16,11+1,01 15,06+1,17

Т-хелперы 32,01+1,31 38,85+1,61

*

Т-супрессоры 14,87+0,83 16,06+1,02

Примечание: звездочкой обозначены показатели, не имеющие достоверных различий с контрольной группой.

Вероятно, механизм действия препарата связан со способностью изменять метаболический потенциал клеток, встраиваясь в пуриновьш обмен AM и вызывать снижение 5-нуклеотидазной активности в них. что является характерным признаком активации клеток (Г.Б.Кириличева, 1993). Кроме того, ганглиин может стимулировать уровень окислительно-восстановительных реакций "Нф, что находит отражение в тесте восстановления НОТ (А.К.Гажа, 1994). Это и приводит к повышению фагоцитарной активности клеток. Усиление экспрессии рецепторов лимфоцитов, по-видимому, связано с индукцией дифференцировки Т-лимфоцитов,и приобретении предшественниками Т-клеток способности образовывать розетки, что приводит к увеличению их числа (В.С.Кожевников, 1985), демаскировкой маркёров Т-клеток и с механическим взаимодействием препарата с мембраной клеток, которое вызывает экспрессию рецепторов на лимфо-идных клетках и приобретение ими эффекторных функций (Г.С.Непри-на, 1986).

Таким образом, ганглиин может быть использован для коррекции иммунных нарушений у больных у больных ХБ, наряду с другими препаратами.

ВЫВОДЫ.

1. На этапах формирования хронического бронхита развивается дисфункция клеточных и гуморальных факторов местной защиты легких, проявляющаяся иммунодефицитом. Степень местного иммунодефицита зависит от клинической формы и тяжести заболевания. Она наиболее значительна при хроническом гнойном обструктивном бронхи-, те и при сочетании его с эмфиземой легких.

2. В процессе формирования хронического бронхита выявляется определенная динамика изменения клеточных и гуморальных факторов местной зашиты легких. Преморбидные формы заболевания характеризуются напряжением местного иммунитета, что носит адаптивный характер. При дальнейшем развитии заболевания отмечается прогрес-сирование клеточного и гуморального иммунодефицита, который становится наиболее выраженным при хроническом гнойном обструктивном бронхите и при сочетании заболевания с эмфиземой легких.

3. В патогенезе вентиляционных расстройств при хроническом бронхите наряду с другими факторами имеют значение нарушения в системе местной защиты легких. Установлена определенная взаимосвязь между выраженностью бронхообструктивного синдрома и степенью местного иммунодефицита. Наиболее выраженные нарушения бронхиальной проходимости наблюдаются у больных с максимальным угнетением секреции лизоцима и увеличением содержания нейтрофилов и а также с наиболее значительным снижением количества эпителиальных клеток и нарастанием их деструкции.

4. На этапах формирования хронического бронхита имеется определенная динамика изменения иитомсрфологической структуры БАЛЖ. У лиц с угрозой возникновения заболевания отмечаются минимальные признаки повременил эпителиальных клеток, альвеолярных макрофагов и нейтрофилов. При дальнейшем развитии заболевания происходит нарастание процессов деструкции, цитсморфологическими критериями которого являются увеличение среднего показателя деструкции клеток, индексов их деструкции и цитолиза, а также индексов метаплазии и модуляции эпителиальных клеток.

5. Ганглиин оказывает влияние на клеточное звено местной защиты легких по результатам исследования in vitro: увеличивает экспрессию рецепторов Т-лимфоцитов, усиливает фагоцитарную активность альвеолярных макрофагов и нейтрофилов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для выяснения прогноза и характера развития патологического процесса в дыхательных путях целесообразно оценивать состояние клеточных и гуморальных факторов местной зашиты органов дыхания по результатам исследования БАЛЖ.

2. Цитоморфологические изменения БАЛЖ у больных с хроническим бронхитом являются одним из информативных показателей активности воспалительного процесса в органах дыхания. В связи с этим рекомендуется его более широкое внедрение в клиническую пульмонологию для уточнения характера и степени выраженности воспалительного процесса.

3. Ганглиин можно рекомендовать в качестве иммуномодулятора на ранних стадиях развития хронического бронхита.

4. Рекомендуется включить основные положения диссертации в

курс "Внутренние болезни" и "Пульмонология'' медипинсксгс университета.

Список работ. опуСлжоганаьи по теме диссертации.

1. Нарушения в системе местной защиты легки." пси хрснлчес-ком бронхите.//Тезисы докладов региональной научно-практической конференции. - Благовещенск, 1994. - С. ill Ссоавторы Ю.5.Майданов) .

2. Местный иммунитет органов дыхания при различных фермах хронического бронхита. //Сборник резюме 5-го напи'ональксгз конгресса по болезням органов дыхания. - Мсскза, 1995... - С. 1321 (соазторы Б.И.Гельцер, Ю.В.Майданов).

3. Некоторые показатели иммунитета органов дыхания на этапах формирования хронического бронхита.//Тезисы дскладоз 37-й научно-практической конференции "Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической медицины на Дальнем Востоке. -Владивосток, 1996. - С. 71 (соавторы Ю.В.Майданоз).

4. Цитологический анализ бренхоальзеолярного лаважа на этапах формирования хронического бронхита.//Сборник резюме 6-го национального конгресса по болезням органов дыхания. - Новосибирск, 1996.- - С. 1952 (соавторы Б.И.Гельцер, Ю.В.Майданов, Е.Ф.Семисотова, Н.В.Кулакова).

5. Пктоморфологическая характеристика бронхоальвеолярной жидкости на этапах формирования хронического бронхита. /'/Тезисы 38-й "Проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины на Дальнем Востоке. - Владивосток, 1997. - С. 70 (соавторы Ю.В.Майданов).

6.Показатели гуморального иммунитета на этапах формирования

хронического бронхита. /'/Сборник резюме 7-го национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва.. 1957. - С. 1477' (соавторы Б.й.Гельцер, Ю.В.МаидансЕ, й.П.Яковец).