Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Факторы генетического и акушерского риска в пренатальной диагностике хромосомных болезней

РЮ Г^иосЯ /9в

На правах рукописи

г. п КАРЕВА

О V > '»

Инна Валентиновна

- - пса гая

Факторы генетического и акушерского риска в пренатальной диагностике хромосомных болезнен.

14.00.01. Акушерство и гинекология 03.00.15. Генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 1999

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН

Научные руководители:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Айламазян Э.К. доктор медицинских наук, профессор Баранов B.C.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Ар ясано в а О.Н. доктор медицинских наук, профессор Клюева С.К.

Ведущее учреждение - Российский Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Защита состоится « _1999 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 001.21.01. в Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, дом 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О.Отга РАМН.

J ¿г ЛР

Автореферат разослан «г- 7 » 6 "_1999г.

О

доктор медицинских наук

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. По данным Всемирной Организации Здравоохранения 2,5 scex новорожденных имеют различные пороки развития; 1,5% из них обусловлены ствием неблагоприятных экзогенных факторов, остальные имеют преимущественно етическую природу. Хромосомные болезни человека - одна из наиболее пространеиных форм наследственной патологии, которая встречается среда орождешшх с частотой 7-3 случаев на 1000 рождений /Кулешов Н.П., 1979; инская И.Д., Кулешов Н.П., 1997/.

Достижения в области акушерства и медицинской техники, совершенствование одических подходов к генетическому консультированию способствовали прогрессу овой области перинатальной медицины - пренаталыгой диагностике, являющейся ¡более действенной мерой в предупреждении рождения детей с врожденными ледстаенными заболеваниями, в том числе и с хромосомными болезнями.

Основной задачей пренагальной диагностики хромосомных болезней в настоящее мя является рациональное формирование групп беременных, имеющих повышенный ;к хромосомной патологии плода. Это связано с тем, что использование диционных показаний для гтренаталыюго кариотипирования (старший [родуктивный возраст беременной, отягощенный генетический и акушерский ¡мнез) позволяет предотвратить рождение лишь 30% детей с аутосомными гсомиями в целом к лишь 20% детей с синдромом Дауна /В. Benacerraf, 1992/, 75-80% 'чаев рождения детей с синдромом Дауна происходит у молодых женщин в ¡этически не отягощенных семьях в результате спорадических мутаций в гаметах (ителей /Золотухина Т.В., Костгок Э.В., 1994/.

Особого внимания заслуживает проведение профилактических скрининговых роприятай с целью выявления беременных с более высоким риском рождешм детей с змосомными аберрациями, чем в группах с традиционными показаниями. К таким подам обследования относятся скрининг материнских маркерных сывороточных ikob (МСБ) во втором триместре беременности и ультрзсоногрзфия плодов /Rizzo N. il., 1990; Wald N. J. et al„ 1988; MercatzI.R. etal., 1984; Goldie D. G. et al„ 1995/.

Скрининг МСБ сопровождают трудности, связанные с интерпретацией лучегашх данных, поскольку их аномальные значения не всегда сочетаются с омосомной патологией у плода и могут быть связаны с другими причинами. Также не дествует убедительных объяснении наблюдаемых отклонений значений МСБ. Для зрительного числа хромосомных аберраций не выявлено определенных тендешщй мененкя материнских сывороточных маркеров. Вследствие этого эффективность ¡явления хромосомных аберраций не достигает желаемых показателей. /Кузнецова В.1997; Бахарев В.А. и др., 1998; УдаловаО.В. и др., 1998/.

Существующие представления о влиянии отдельных акушерских осложнений на овень МСБ, равно как и возможности использования результатов скрининга с целью огнознрования акушерских осложнений носят эмпирический харагопер /Яманова МЛ. пр., 1995; Шмагель К.В., 1995; Walter С Р. et а!., 1993; Cbo S. et a!., 1993/

В связи с этим, актуальным является адализ результатов преиаталыюго риотншгрования в различных группах; риска. Таюке, представлю егся необходимым 1мплексное изучение взаимосвязи между отклонениями уровня МСБ, хромосомной

патологией и акушерскими факторами, возможно, влияющими на уровень МСБ, 41 позволит объективизировать показания к пренатальному кариотипированию.

Цель настоящей работы: определить частоту хромосомных аберраций пр различных показаниях к пренатальному кариотипированию, проанализироват особенности акушерско-гинеколопгческого и соматического анамнеза, осложнени беременности и ее исход у женщин с различными значениями МСБ во второ( триместре беременности.

Задачи работы заключались в следующем:

1. Сопоставить эффективность цитогенетической пренатальной диагностики пр) наличии различных показаний к пренатальному кариотипированию и их сочетаний.

2. Оценить прогностическую значимость отдельных ультразвуковых I биохимических маркеров как факторов риска генетической и акушерской патологии.

3. Проанализировать особенности анамнеза, клинического течения беременности и родов, состояния новорожденных у беременных с различными значениями МСБ I диагностические сроки.

4. Выяснить возможные причины отклонения МСБ, не связанные с патологие» карнотита плода и их диагностическую ценность для раннего распознавания осложнений перинатального периода.

Научная новизна и значимость работы. Впервые проведено сопоставление результатов пренагального кариотипирования в различных группах риска. Установлена значимость отдельных изолированных и сочетанных показаний к пренатальному кариотипированию, а также определены наиболее объективные критерии высокого риска хромосомной патологии плода. Показано, что вероятность несбалансированных аномалий кариотипа особенно высока при наличии сочетанных факторов риска, среди которых наибольшую значимость имеют ультразвуковые маркеры хромосомной патологии.

Установлено, что отклонения уровня МСБ имеют особенно существенное прогностическое значение для выявления хромосомной патологии плода при сочетании с другими факторами риска.

Впервые на основании статистического анализа продемонстрирована связь между характером отклонений уровня МСБ и клинико-анамнестическими факторами.

Практическое значение работы. Практическая ценность работы определяется возможностью более рационального формирования групп беременных, имеющих высокий риск рождения ребенка с хромосомной патологией, что может оказать существенное влияние на повышение эффективности цитогенетической пренатальной диагностики. Выявление факторов, оказывающих влияние на уровень МСБ, позволит объективно интерпретировать результаты биохимического скрининга и прогнозировать осложнения беременности. Разработанные рекомендации могут быть использованы в практической работе врачей акутаеров-гинекологов и специалистов по пренатальной диагностике.

Апробация работы и личный вклад автора в разработку темы.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Основные положения иссертации доложены на научно - практической конференции в областной тонической больнице (1998г.), на совместном семинаре лаборатории пренатальной иагностики наследственных болезнен НИИАГ им. Д.О. Отга РАМН и городского едико-генетического центра (1998г.), на заседании городского общества специалистов льтразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии (1998г.). Результаты сследования внедрены в работу лаборатории пренатальной диагностики аследственных болезней и отделения патологии беременности НИИАГ им. Д.О. Отта АМН, городского медико-генетического центра и областной клинической больницы.

Работа выполнена в лаборатории пренатальной диагностики наследственных олезней НИИАГ им. Д.О. Orra РАМН (руководитель - д.м.н. проф. B.C. Баранов), [итогенетические исследова1шя проведет! сотрудниками онтогенетической группы зуководитель - к.б.н. Т.В. Кузнецова). Биохимические исследования проведены к.б.н. '.К. Кащеевой. Операции забора плодного материала и ультразвуковое исследование ыполнены совместно с сотрудниками клинической группы (руководитель - к.м.н. В.М. (ебедев).

Основные положения диссертации, выпоенные на защит}':

1. При определении степени риска хромосомной патологии плода необходимо читывать характер и число факторов риска. Наличие двух и более факторов риска ущественно повышает частоту выявления аберраций кариотипа плода. Среди золированных факторов риска несбалансированных хромосомных аберраций (НХА) аибояьшую прогностическую ценность имеют ультразвуковые маркеры (УЗ-маркеры) ромосомных болезней.

2. Скрининг маркерных сывороточных белков, проводимый без учета намнестических и клинических данных, не позволяет проводить эффективное ыявление плодов с хромосомными аберрациями; отклонения МСБ имеют [рогностическуго ценность в отношении выявления хромосомной патологии, только в очеташш с другими факторами риска.

3. При интерпретации результатов скрининга МСБ необходимо учитывать лияние факторов материнского организма. Аномальные значения МСБ могут быть ледстеием акушерской и гинекологической патологии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах и остоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, Осуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Текст иллюстрирован i] таблицей и 7 рисунками. Список литературы включает 103 отечественных и 187 арубежных наименования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и .методы исследования Исходя из поставленных задач, работа i ключ ал а ретроспективный и проспективный анализ к состояла из нескольких разделов: типического, цитогенетическог» и биохимического.

Ретроспективный анализ проводился на основании результатов пренатального сариотипирования 2686 плодов в сроки беременности от 10 до 37 недель

(преимущественно во 2 триместре беременности). В зависимости от показаний пренатальной диагностике было выделено 23 группы (таблица 3).

Таблица 1. Распределение беременных Таблица 2. Распределение беременных п по группам в зависимости от сочетания группам при изолированной оценке значений МСБ значений одного из МСБ

номер сочетание число

группы значений наблюдений

МСБ

1 n афп, ыхгч 58

2 n афп, 1*хгч 44

3 n афп, 1'хгч 38

4 ¿афп, n хгч 9

5 "тафп, ыхгч 21

6 f афп, 1~хгч 21

7 f афп, 4-хгч 17

8 4афп, Тхгч 13

9 •¡-афп, 4- хгч 4

всего 225

номер группы значение МСБ число наблюдений

Г N ХГЧ 88

II 4-хгч 65

III Тхгч 72

IV N АФП 140

VI 4 АФП 26

VI 1АФП 59

всего 225

f * значение МСБ > 2,0 МоМ Означение МСБ < 0,5 МоМ

В 20 случаях обнаружения хромосомной патологии у плода исследован уровеи

МСБ.

Проанализировано 179 случаев выявления УЗ-маркеров хромосомной патологи

плода.

В основу проспективного раздела работы положены результаты клиническог наблюдения за течением беременности и ее исходом (в том числе на основании анализ историй родов) у 225 женщ:ш с различными значениями МСБ в диагностические срок скршшрования (с 13 по 20 неделю беременности) (группы 1-9, таблица 1; группы I - V таблица 2).

Для решения поставленных задач использовались следующие метод! исследования.

Генетическое консультирование с целью формирования групп беременных да проведения пренатального кариотилирования плодов проводилось на основани генеалогического исследования с учетом рекомендаций ВОЗ и приказа МЗРФ № 36 (1993).

Для количественного определения АФП и (5- ХГЧ в сыворотке крови беременны были использованы стандартные наборы советско-швейцарской фирмы "Диа-плюс' Полученные абсолютные величины содержания АФП и ХГЧ в каждом случае откосил) к медиане концентрации АФП и ХГЧ (сокращешю МоМ). За нормальные уровни MCI принимали их значения от 0,6 до 1,9 МоМ.

Ультразвуковое сканирование проводили всем обследованным беременным npi первичном посещении, а также в дета проведения инвазивной процедуры. Методик обследования проводили с учетом рекомендаций по проведению ультразвуково] диагностики в акушерстве /Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике 1997/.

С целью забора плодного материала в амбулаторных условиях выполнялии следующие инвазивные вмешательства: трансабдоминальная хорионбиопсия i

глацентобиолсия, трансабдоминальный кордоцентез/Лебедев В.М, 1993; Бакунин C.B., 1994; Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике, 1997/.

Приготовление хромосомных препаратов из ткани плаценты и лимфоцитов туповинной крови плода осуществлялось с помощью оригинальных методов, эазработанных в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней ЛАГ им. Д.О.Отга РАМН /B.C. Баранов и др., 1995/

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием методов эценки разности между долями, анализа средних тенденций (t-критерий Стьюдента), корреляционного анатиза и многомерного пошагового регрессионного анализа. За юстоверность различий принимался уровень р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Эффективность цнтогеиетическон пренатальной днагностики в различных группах риска.

Всего при пито генетическом анализе плодного материала, полученного с томощыо инвазивных методов в 1-3 триместрах беременности, выявлено 179 плодов с аберрациями карнотита. Результаты пренатального кариотишгровання при различных изолированных и сочетанных ¡¡оказаниях представлены в таблице 3.

Сравнительный анализ частоты выявления хромосомной патологии плода при различных показаниях к пренатальному кариотипированию обнаружил большую $начимость сочетанных показаний по сравнению с изолированными, что отмечают и другие авторы /Юдина Е.В. 1998/. Это справедливо как для сбалансированных, так и для несбалансированных хромосомных аберраций.

Высокая частота НХА (от 18,8±б,9% до 35,7±12,8%) отмечена при наличии УЗ-маркеров, как изолированного показания (группа 3, табл.2), либо в сочетании с другими факторами риска (отклонение уровня МСБ, возраст беременной старше 35 лет) (группы 1 и 4, табл.3). У каждого второго плода с несбалансированными хромосомными аберрациями выявлены те или иные аномалии развития.

Частота выявления НХА при наличии УЗ-маркеров отличается в различные сроки беременности, что представлено на рисунке 3. Спектр выявленных нарушений представлен в таблице 4.

Рисунок 3. Частота НХА при наличии УЗ- маркеров в зависимости от срока беременности

9-14 (N-9) 15-20 (N-54) 10-25(11=63) 26-30 (N-30) 31-36 (N=16)

срок беременности (ни.)

Результаты, свидетельствующие о высокой частоте НХА при наличии УЗ-маркеров, диктуют необходимость более тщательного обследования беременных уже в 1 триместре беременности с целью выявления УЗ-чаркеров хромосомных дефектов.

Таблица 3. Патология кариотипа, выявленная при различных показаниях к проведению пренатальной диагностики

хромосомных болезней у плода _

ы группы Показания к пренатальной диагностике общее число обследованных/ % число выявленных аберраций кариотипа (абс./%) акеуплоидюс ПО аутосомам анеуплоидия по половым хромосомам гетеро-плоцдкя хромосомный мозаиднзм структурные аберрации несбалансированные хромосомные аберрации (абс / %)

1. изменение МСБ, УЗ- маркеры, возраст 14/0,5 6/42,9+13,2 5 - - - 1 5/35,7±12,8

2. семейное носительство хромосомных перестроек, возраст 6/0,2 4 /66,7±19,3 1 1 - - 2 2/33,3 ±19,3

3. УЗ - маркеры 83/ 3,1 20/21,6+4,5 8 5 4 I г 19/22,9 ±4,6

4. УЗ - маркеры, возраст 32/1,2 7 /21,<>±7,3 4 1 1 1 ■ 6/18,8+6,9

5. семейное носительство хромосомных перестроек, привычное невынашивание беременности ранних сроков 15/ 0,6 10/ б6,7±12,2 1 - - 1 % 1 / 6,7+6,5

6. семейное носительство хромосомных перестроек, рождение ребенка с хромосомной болезнью 11/0,4 5/45,5 ±15,0 \ - - - 4 3/27,3+10,4

7. обеспокоенность состоянием плода 23/0,9 3/ 13,0±7,1 1 1 - 1 - 2/8,7+5,9

8. возраст, неразвивающаяся беременность в анамнезе 13/0,5 1 / 7,7±7,4 1 - - - - I / 7,7 ± 7,4

9. отклонение от нормы уровня МСБ, УЗ- маркеры 16/0,6 2/12,5 ±8,3 1 - - 1 - 1 / 6,3 ± 6,3

10. семейное носительство хромосомных перестроек 28/ 1,0 16/57,1 ±9,4 - - - - 16 0

11. отклонения от нормы значений МСБ, возраст 89/ 3,3 12 / 9,9±9,8 1 1 - 7 3 4/4,5 + 1,9

12. диагностика моногенных болезней 200/7,4 12 / 6±1,7 5 - - 3 4 6/3,0 ±1,2

Таблица 3 (продолжение)

№ группы Показания к пренатальной диагностике общее число обследованных число выявленных аберраций кариотипа (абс7 %> анеуплоидня по аугосомам анеуплоидия по половым хромосомам гетсро-плоцдкя хромосомный мозаицизм структурные аберрации несбалансированные хромосомные аберрации (абс/ %)

13. рождение ребенка с МВПР (в апамнезе) 37/ 1,4 2/5,4 ±3,7 - - - - 2 1/2,7 ±2,7

14. рождение ребевха с хромосомпой болезнью (в анамнезе), возраст 74/2,8 4 / 5,4+2,6 I 1 2 " 2/2,7+ 1,9

15. возраст 853/31,8 46 / 5,4±0,8 12 2 - 20 12 15 / 1,8 ±0,5

¡6. семейное носительство хромосомных перестроек, привычное исвьшашивакие беременности раннвх сроков, возраст 5/ 0,2 2/40,0+21,9 - - - - 2 0

17. привычное невынашивание беременности ранних СООКОВ. возраст 63/ 2,3 3 / 4,8±0,6 1 I 1 1 ! 1,6 ± 1,6

18. привычное иевынаишвание беременности ранних сроков 71/2,6 4 /5,6 ±2,7 1 1 2 1 /1,4+1,4

19. отклонения от нормы значении МСБ 112/ 4,2 3/2,7 ±1,5 - - - 2 1 0

20. планирование семьи 189/ 7,0 3/1,6±0,9 1 - - 1 1 1/0,5+0,5

21. возраст, невынашивание беременности 40/1,5 2 / 5±3,4 - - - 2 - 0

22 гтривычное невынадшвание беременности ранних сроков, рождение ребенка с хромосомной болезнью 4/0,1 2/1,1+1,1 1 - - - 1 1/

23. прочие 70«/ 26,4 10 / 1.4±0,2 - - - 3 7 -

всего 26X6 179 45 13 5 47 69 72

+ оо 1 оо I ил 1 -С* 1 и> о\ § ч- к> 5 $ 10 3 $ ю к> 1 £ Й в 1 Й ■о * Й 1 $ 5 4 5 1 л 1 а Й 1 й 1 1

ы 00 к> оо « и> 1Л о ы -о о ЧО се -и и) л ы ы и» к> чо (О м м оо ы возраст

ю о ю оо ю к ю о и» 1 ю и> ы и> к> оо КЗ а\ К> срок беременности

* маловодие

* дизисрфия ушных раковин

* укорочение бедра

« гипотелоризм

* микрофтальмиж £

* голопрозэнцефалия

* армтоя 1

* * вентрикуломегалия 1

♦ агенезия мозолистого тела Р <5

* гипотелоризм

* * сешальный дефект

* * * * мксговодке (1)

микрогнагия

СЗРП

* гигрома шеи

анасарха ■й

пиелоэетазия 1

♦ * ♦ * утолщение шейной складки

* * * * атрезия 12-п кишки

* анэнцефалия

омфалоцеле

тератома копчика л

* гиперэхогеиньщ кящечкнк

* двусторонние КСС к

"гольфный мяч" 1

* киста вартоннева студня

киста ЗЧЯ

* единств, артерия пуповины ><

* укорочение трубч-х костей

* * гидроторакс

* увеличение ТВП

* полидактилия * £ 0)

расщ. верхней губы и неба

агенезия червя мозжечка

диафрагмальная грыжа

агенезия почки

множеств, кисты плаценты

1 1 £ г> 1 £ & В 1 | 1 Ъ ОС £ £ I & £ 31 ^ £ •и £ а & Ь ел о >с 9? „ю \0 1 щ, 1

к ю ю ю ел К м ы ил В ю ю го о ю Оч ы к> со к возраст

и> Ы (О а г2 00 § § с* ю ю О чО оо м £ 00 срок беременности

и) * маловодие

дизмерфия ушных раковин

укорочение бедра

гипотелоризм а

микр офтальмия

голопрозэнцефалия ■я

арюшя §

и) вентрикуломегалия

— агенезия мозолистого тела

гипотелоризм 1

ю септальный дефект

» многоводна к

* микрошатия

# * • * * СЗРП $

* * * гигрома шеи Й

К) * » анасарка н

♦ пиелоэхтазия §1

■С* утолщение шейной складки

атрезия 12-п кишки

анэнцефалия

♦ омфалоцеле й

— * тератома копчика а

« ( * •* гиперэхогенный кишечник

_ 1 двуст.-е кисты сосуд.-х спле.

М * * "гольфный мяч" -<

киста вартониева студня

* киста задней черепной ямки в

ю » единств. артерия пуповины ь

я» укорочение трубч-х костей

ю гидроторакс

ы * увел.-етолщ. вор.-го простр.

полидактилия

расщ. верхней губы и неба

! * агенезия червя мозжечка

* диафрагмачьная грыжа

* агенезия почки

-к- | множеств, кисты плаценты

ч

й. О) Ы

-е-

§ о

<5 О

Такой точки зрения придерживается большинство авторов /Снайдерс Р. Дж. V Николаидес К.Х., 1997; ВспассггаГ Р. й а1. 1992/.

Около одной трети всех беременных, подвергшихся шшазивной пренатальнс диагностике, составили женщины 35 лет и старше (853 из 2686). С учетом беременны старшей возрастной группы, имевших сочетанные показания - около 40% все обследованных. Несмотря на традиционность данного показания к кариотипированин частота выявления НХА была низкой и составила в среднем 1,8+0,5% (группа 1: табл.3). В группе беременных старшего репродуктивного возраста частота НХ прогрессивно нарастает и достигает максимального значения (25%) к 44-м годам пр наличии сочетанных показаний (рис.4).

Наиболее значимым анамнестическим фактором риска, сопровождавши! повышение частоты НХА в группе беременных старшего репродуктивного возрастг оказалось наличие в прошлом неразвивающейся беременности. В этой группе частот НХА составила 7,7+7,4% (группа 8, табл.3). В случаях привычного невынашивани беременности ранних сроков, а также рождения детей с хромосомной патологией ( группе беременных 35 лег и старше) этот показатель был существенно ниже и составил соответственно, 1,6±1,6% (группа 17, табл.3) и 2,7±1,9% (группа 14, табл.3). Как вида из диаграммы (рис.4), в возрасте от 35 до 38 лет при отсутствии сочетанных показани НХА обнаружено не было.

Таким образом, возраст беременной как фактор повышенного риск; рождения ребенка с хромосомной патологией вне сочетания с другими показаниям] обладает низкой прогностической ценностью и требует оценки в комплексе с данным! анамнеза и результатами других методов пренатальной диагностики (ультрасонографш плода, исследование уровня МСБ). Действительно, при сочетании с УЗ-маркерами I отклонением уровня МСБ частота выявления НХА в группе беременных старшей репродуктивного возраста была максимальной (35,7±12,8%) (груша 1, табл.3).

Рисунок 4. Частота НХА в зависимости от возраста и сочетания с другими показаниями у беременных возрастной группы

35 ЗС 37 35 39 40 41 42 43 44

возраст (годы)

— возраст "" * "возраст в сочетании с другими показаниями

Выявление НХА оказалось неэффективным в группе беременных с отклонениями значений МСБ (группа 19, табл.3) как единственным фактором риска хромосомной

атологии плода (массовый скрининг) - ни в одном из 112 случаев не было выявлено [ХА.

Рисунок 5. Результаты пренагалыгого кариотипирования в группе беременных 35 лети старше с отклонением уровня

МСБ (N=89)

50 40 30 20 10 0

1

2

2 2 38

- 1 18 1 I "■ 1 1

ПН R 2

П несбалансированные хромосомные аберрации

□ сбалансированные хромосомные аберрации

□ нормальный кариотип

4-афп 1афп Тафп 1хгч txni Тафп Тхгч ХАФП Тхгч

сочетания значений МСБ

В группе беремешгых 35 лет и старше при наличии аномальных значений МСБ :елективный скрининг) НХА зарегистрированы в 4-х случаях из 89 (рис. 5). Следует гметить, что все НХА сопровождались снижением уровня АФП или повышением ровня ХГЧ, либо сочетанием указанных отклонений. Однако синдром Дауна, для эторого данные изменения уровней МСБ считаются патогномоничными /Bogart M.N. : al, 1987; Cuckle H.S. et al, 1994/ был диагностирован лишь в 1-м случае.

При селективном скрининге МСБ (беременные 35 лет и старше) частота НХА t,5±l ,9%) (группа 11, табл.3) была выше, чем в группе беременных 35 лет и старше, не эдвергавшихся скринингу МСБ (1,8+0,5%) (группа 15, табл.3). Однако эти различия гатистически недостоверны (р>0,05).

Исследован характер отклонений уровня МСБ при патолопш кариотипа плода, начительные колебания МСБ, главным образом ХГЧ, были характерны для элыпинства беременных (8 из 14), плоды которых имели числовые нарушения зриотила в системе зутосом (таблица 6).

По дашшм литературы, такие изменения уровня МСБ встречаются в 72% случаев чеуплоидий / Down syndrome screening: ACOG commitee opion, 1994/. Исключением ыли случаи трисомии 18 (синдром Эдвардса), когда специфичное для этого синдрома /щсстветгое снижение уровня ХГЧ /Palomaki G.E. et al., 1992/ было зарегистрировано э всех рассмотренных наблюдениях.

Результаты наших исследований свидетельствуют о большей чувствительности фшганга ХГЧ по сравнению с АФП, особенно при синдроме Эдвардса у плода. Вместе тем, скрининг МСБ без учета возраста и других дополнительных сведений не является ффективным.

Таблица б Значения МСБ при патологии кариотипа у плода.

п \ гг кариотип возраст показания к пренатальной диагностике срок бер-ти АФП (МоМ) ХГЧ (МоМ)

1 47.ХУ+7 35 ПД гемофилии 13 1 1

2 47,XX+13 42 возраст 12 0 1,5

3 47,ХУ +13 41 возраст, МВПР плода 20 1,4 3,6

4 47,ХУ +18 38 снижение уровня ХГЧ, УЗ • маркеры (кисты сосудистых сплетений) 21 1 0,1

5 47,XX+18 40 возраст 16 М 0,2

6 47,XX+18 28 МВПР плода 27 2 0,1

7 47,ХХ+21 41 6. Дауна у плода (при предыдущей беременности) 10 1 0,8

8 47.ХХ+21 41 возраст 15 1 0,6

9 47,XX +21 40 возраст 11 1,6 2,2

10 47,XX +21 37 повышение уровня ХГЧ, УЗ-маркеры (мадоводие) 18 1,2 4,3

11 47,XXX 24 обеспокоенность состоянием плода 16 1,2 1.2

12 47,ХХУ mv9(pll;ql2) 42 возраст 13 1,5 2,4

13 47,ХХУ 40 возраст 19 0,9 0,9

14 45,X 22 ВПР - гигрома шеи 18 1 1

15 69,XXX 25 синдром задержки развития плода 17 0,6 0,07

16 46,ХУ\47,ХУ+таг (плацента) 46,ХУ (кровь плода) 40 возраст 18 0,7 0.8

17 47,XX +mar (mat) 31 носитель кариотипа 47,ХХ+таг, привычное невынашивание беременности 16 1,2 1,2

18 46,XX inv 9 (р 11; q 12) mat 39 носитель кариотипа 46,ХХнгу9(р11;ц12), возраст 16 1 0,8

19 46,XX t (3;8) de novo 33 носитель кариотипа 46,XX игу 9 (р! 1; <?12) 16 2,2 0,7

20 46,ХУ inv 9 (pi 1; ql2) 30 муж - носитель кариотипа 46,ХУ шу9 (р11;д 12) 16 2,2 1,5

Клинические аспекты скрининга МСБ.

Следует отметить, что мы не выявили достоверной корреляционной связи между уровнями сывороточных АФП и ХГЧ (коэффициент корреляции 0,07). То есть, эти белки ведут себя как независимые переменные, на что указывают также другие исследователи /Золотухина Т.В., Кухаренко В.И., 1990/. Имеются существенные отличия мемеду факторами, влияющими на уровень АФП и ХГЧ. Более четкая зависимость между уровнем МСБ и клинико-анамнестическими факторами прослеживается при изолированной оценке значений АФП и ХГЧ.

Известно, что уровень ХГЧ находится в обратной зависимости от возраста беременной /Николенко М.И., 1997/. В нашем исследовании средний возраст беременных в группах с различным уровнем МСБ существенно отличался. Можно

шетить тенденцию к повышению уровня АФП и снижению уровня ХГЧ с Обличением возраста. Так, средний возраст беременных, имевших снижение АФП и эвышение ХГЧ, составил 26,64±1,68 лет и достоверно отличался (р<0,05) от такового у гременных с противоположными отклонениями МСБ (повышение АФП и снижение ГЧ) - 33,59±2,07 лет. Выявлено достоверное (р<0,01) увеличение среднего возраста временных в группе с повышенным уровнем АФП по сравнению с группой, где гмечено снижение его уровня: 32,97±0,98 и 27,08±1,2 лет соответственно. При ¡следовании среднего возраста беременных в группах с различными значениями ХГЧ гатистически значимых различий не выявлено.

Следовательно, оценку результатов скрининга АФП следует проводить с учетом ззраста беременной.

В доступной литературе мы не обнаружили указаний на связь между числом редшествовавших беременностей и уровнем МСБ, что было выявлено в нашей работе, анный фактор, как оказалось, оказывает существенное влияние на уровень ХГЧ и мало тияет на уровень АФП. Так, среднее число беременностей в группе обследованных со жженным уровнем ХГЧ - 3,97+0,42, достоверно отличается (р<0,05) ог данного эказателя в группе с его повышенным уровнем - 2,79±0,21. Наибольшее число грвобеременных также было зарегистрировано в группе обследованных с звышенным уровнем ХГЧ.

Первобеременные имеют более высокую вероятность повышения уровня ХГЧ, гм повторнобеременные и повторнородящие. Можно предполагать, что снижение эовня ХГЧ в случаях повторных беременностей, по-видимому, отражающее ^достаточную гормональную активность трофобласта, связано с изменениями вдометрия в зоне плацентации. Причинами этих изменений могут быть перенесенные )с палите л ьные заболевания и инструментальные вмешательства.

Рисунок б. Исходы предшествовавших беременностей в группах с различными значениями ХГЧ

самопроизвольный аборт

неразвивающаяся беременность

0,2 0.3 0,4 0,5

средние значения

□ группа I (N ХГЧ) В группа II ( уХГЧ) В группа III ХГЧ)

Р1,Рш - степень достоверности различий с группами I, III. Различия в числе предшествовавших беремешюстей в группах с различными гклонениями МСБ хорошо согласуются с данными их исходов. Так, в группе

беременных со сниженным уровнем ХГЧ среднее число самопроизвольных абортов (0,64±0ДЗ) и неразвивающихся беременностей (0,23±0,07) было выше, чем в группе с нормальным (0,37+0,08 и 0,07+0,03 соответственно) и повышенным (0,30+0,08 и 0,13±0,06 соответственно) его уровнем (рисунок б). Нельзя исключить, что меньшее число неблагоприятных исходов предшествовавших беременностей у женщин с повышенным уровнем ХГЧ связано с меньшим общин числом беременностей в данной группе. Вместе с тем, данные литературы свидетельствуют о повышенном риске неблагоприятного исхода беременности при снижении уровня ХГЧ, отражающем функциональную неполноценность трофобласта /СМзКэсЬиЬи С.К е1 а1, 1995/. Можно предполагать, что снижение его уровня обусловлено патологическими изменениями органов репродуктивной системы, имевших место и при предшествовавших беременностях.

Это предположение косвенно подтверждают результаты исследования частоты и характера гинекологической патологии у женщин с низким уровнем ХГЧ.

Нами изучена частота следующих форм гинекологической патологии: миома матки, нарушения репродуктивной функции, воспалительные заболевания, эндометриоз. Следует отметить, что различия в частоте перечисленных гинекологических заболеваний у обследованных женщин более очевидны при оценке показателей отдельных МСБ, а не их сочетаний.

В группе беременных с повышенным уровнем ХГЧ воспалительные заболевания гениталий зарегистрированы у 11,27±3,75% обследованных - реже, чем при нормальном (28,74±4,85%) и пониженном его уровне (25,00+5,41%) (р<0,05 и р>0,05 соответственно). В то же время, нарушения репродуктивной функции, включающие в себя дисфункциональные маточные кровотечения, первичное и вторичное бесплодие были отмечены у 12,50±4,13% беременных с повышенным уровнем ХГЧ - чаще, чем в группе беременных с низким его уровнем (1,66+1,65%) (р<0,05). Повышение уровня этого гормона у женщин с нарушениями репродуктивной функции в анамнезе, по-видимому, можно рассматривать как одно из проявлений компенсаторной реакции, учитывая важную роль ХГЧ как стимулятора стероидогенеза в яичниках и плаценте /Думитру И. И соавт., 1981; ФедороваМ.В., Калашникова Е.П.,1986/.

Миома матки достоверно чаще (р<0,05) была зарегистрирована у беременных с повышенным уровнем АФП (22,41±5,48%), чем при его снижении (3,85±3,77%). В то же время, частота нарушений репродуктивной функции в анамнезе у беременных с повышенным уровнем АФП (1,69±1,68%) была достоверно ниже (р<0,05), чем в группе с нормальным уровнем этого МСБ (10,71 ±2,61%).

Полученные данные, свидетельствующие о наличии определенной зависимости между уровнем МСБ при беременности и характером гинекологической патологии, следует иметь в виду при интерпретации результатов скрининга МСБ.

Частота некоторых форм экстрагенитальнои патологии также отличалась у обследованных с различными значениями МСБ.

Наши исследования хорошо подтверждают известный факт влияния массы тела беременной на уровень МСБ /ВаЛ1ез I. е1 а1., 1993/. У беременных со сниженным уровнем АФП или ХГЧ ожирение отмечалось в 30,76±9,05 и 16,67±4,81% случаев соответственно. При повышении уровня этих МСБ ожирение зарегистрировано достоверно реже (р<0,05) - в 6,90+3,33% и 4,22±2,38% случаев соответственно (рисунок

О Этот феномен, по-видимому, связан с большим объемом циркулирующей крови и, :оответственно, разведением МСБ у беременных с большей массой тела.

Рисунок 7. Частота экстрагенитальной патологии у беременных с различными

значениями МСБ

□ группа I (К ХГЧ) Ш группа II (^гХГЧ)

□ группа III (^ХГЧ)

0 группа IV (ЫАФП)

□ группах/ (^АФП)

□ груши VI (^АФП)

датз

ожирение

очаги хронической экстрагашт.-й инфекции

р м - степень достоверности различий с группами I - VI У беременных со сниженным уровнем ХГЧ наличие очагов хронической кстрагенитальной инфекции, среди которых преобладали хронический пиелонефрит и :ронический тонзиллит, было зарегистрировано в 51,56±6,25% наблюдений, что (остоверно чаще (р<0,05), чем при его повышении (30,5б±5,43%). В то же время, число ¡еременных, страдающих диффузным нетоксическим зобом в группе с нормальным ровней ХГЧ (23,25+4,55%) было достоверно выше (р<0,05), чем при его снижении 9,37±3,64%) (рисунок 7).

Таким образом, снижение уровня МСБ может быть связано с наличием [збыточной массы тела. Одной из причин снижения уровня ХГЧ может быть наличие |чагов экстрагенитальной инфекции. Наличие диффузного нетоксического зоба, по-идимому, не является причиной аномальных значений МСБ.

При исследовании частоты таких осложнений как угроза прерывания Iвременности, ОРВИ в 1 триместре беременности, ранний токсикоз, гестоз, обострение кстрагенитальной инфекции, анемия беременных нами так же были выявлены 1азличия между исследуемыми группами. Так, достоверное (р<0,05) увеличение [астоты случаев угрозы выкидыша в 1 триместре беременности зарегистрировано в руппе женщин с повышенным уровнем ХГЧ (38,02+5,67%) по сравнению с группой ¡временных со снижением его уровня (19,0514,95%) (рисунок 8). Можно предполагать, гго, отчасти, такой результат зависят от предшествовавшей гормональной терапии трозы раннего выкидыша. Достоверно большая частота случаев гормональной терапии грепаратами прогестерона в 1 триместре у беременных с повышенным уровнем ХГЧ 30,00±6,45%) по сравнению с таковым при нормальном (14,12±3,78%) (р<0,05) и юниженном (10,00+3,87) (р<0,01) уровне данного МСБ можно расценивать, как юдтверждение нашего предположения.

Данные литературы свидетельствуют о повышении уровня АФП при угрозе рерывания беременности /Шмагель К.В., 1995/. В то же время, полученные нами

результаты свидетельствуют об отсутствии влияния угрозы прерывания беременности 1 триместре на уровень АФП во втором триместре. Угроза прерывания беременности 1 триместре беременности, сопровождающаяся частичной отслойкой плодного яйц приводит к повышению уровня АФП вследствие ллодово-матеркнской перфузи /Guibaud S. et al., 1989/. Однако, как известно, период полураспада АФП достаточн короткий /Fetal Medicine: Prenatal diagnosis a management, 1995/. Это приводит к том; что на момент скрининга МСБ во втором триместре уровень АФП восстанавливается д нормальных значений.

Среди других осложнений периода гестации, частота которых отличалась исследуемых группах можно отметить ОРВИ в 1 триместре беременности и анемш беременных. ОРВИ в 1 триместре зарегистрирована в 20,34+5,24% случаев беременных со сниженным уровнем ХГЧ, что достоверно чаще (р<0,05), чем в групп женщин с нормальным его содержанием (6,5812,84%) (рисунок 8). Данные литератур: подтверждают возможность неблагоприятного воздействия на формирующийся хорио различных инфекционных агентов, в том числе вирусных /Беккер С. М. 1975 Следствием этого может быть снижение продукции ХГЧ клетками трофобласт хориона.

Анемия беременных была выявлена у 50,0016,57% женщин, имевших повышени уровня АФП - достоверно чаще (р<0,05), чем в группе со снижением его уровн (23,08±8,26%) (рисунок 8).

Рисунок 8. Частота осложнений периода гестации в группах с различными значениями МСБ

□ группа I (N ХГЧ) В группа II (У ХГЧ)

□ группа III (^ХГЧ) В группа IV (N АФП

□ группа VCV АФП)

□ группа VI (^АФП

Повышение уровня АФП при анемии может быть обусловлено изменение! проницаемости клеточных мембран и плодных оболочек в результате гипоксии. П данным Белинской A.M. и Калашниковой Е.П. (1986, 1992) железодефицитная анеми приводит к усилению компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте н тканевом уровне и сопровождается увеличением удельного веса кдпилляро! синцитиокапиллярных мембран. Максимальные изменения в структурно функциональной организации мембран плаценты обнаружены при воздействи гипоксии в период становления плаценты (с 13 по 19 неделю беременности) /Крукле И.И., 1992/.

угроза выкидыша в 1 триместре

анемия беременных

Как известно, формирование ворсинок хориона и окружающих их жворсинчатых пространств, содержащих материнскую кровь, начинается сразу же еле имплантации зародыша, то есть уже с 8-9 дня после оплодотворения, ежворешгчатым пространствам принадлежит важная роль в регуляции маточно-ацентарного кровотока. Скорость проникновения веществ от матери к плоду и в ратном направлении зависит от многих факторов, в том числе и от интенсивности ацентарного кровообращения /Чернокульский С.Т. и соавт., 1981, 1992/. Поэтому на овень МСБ в крови матери могут оказывать влияние особенности кровотока в жворсинчатых пространствах плаценты.

В работах Yaron Y., Jaffa А. и соавт. (1997) продемонстрирована зависимость жду нарушениями гоюдово-плацентарного кровотока и повышением уровней [вороточных АФП или р-ХГЧ. Имеются также данные о наличии связи между овнем МСБ во втором триместре беременности и патологией плаценты /Mikeniene R., 76; Roland В., et al., 1994; Rose N.C. et al., 1994/. При гемодинамических нарушениях :истеме мать-плацента-плод выявляются особенности морфологического строения и 'нкционирования плацентарного барьера - редукция материнского кровотока из иральных артерий и нарушение гемостаза в межворсинчатых пространствах адыров М. и соавт., 1991/.

Результаты, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о достоверном вышении частоты нарушений плодово-плацентарного кровотока при сочетанном вышении уровней МСБ. В то же время, изолированное повышение АФП или ХГЧ не провождалось существенным увеличением числа случаев нарушения плодово-ацентарного кровотока.

Следовательно, расширение межворсинчатых пространств в сочетании с вышенным уровнем ХГЧ можно расценивать как компенсированное нарушение точно-плацентарного кровообращения. Повышение уровня АФП в данной ситуации, -видимому, свидетельствует о начавшейся декомпенсации указанных нарушений.

Результаты морфологического исследования плацент свидетельствуют о большей [раженности снижения компенсаторно-приспособительных реакций в плацентах :нщии, имевших повышение уровня ХГЧ (0,967±0,102 усл.ед), по сравнению с двумя угими группами (нормальный и пониженный его уровень) 0,642±0,086 усл. ,(р<0,05) и 0,385±112 усл.ед. (р<0,01) соответственно. Вместе с тем, выявлено стоверное (р<0,05) повышение средней массы плацент в группе беременных с вышенным уровнем ХГЧ (620,00±35,15 г), по сравнению с таковой в случаях рмального (530,54±22,44 г) его уровня.

По-видимому, повышение уровня ХГЧ может иметь неблагоприятное агностическое значение при сочетании с особенностями эхографической картины аценты (расширением межворсинчатых пространств), а в случае их отсутствия язано с повышенным синтезом гормона большей по массе плацентой.

По данным литературы, в случаях повышения уровня МСБ во втором триместре ременности риск перинатальных осложнений и гибели плода достаточно высок рбузова С.Б., Николенко М.И., 1995; Kuh'ev A.M. et al., 1993, Leschot N.J. et al., 1996/, о было подтверждено в нашем исследовании. Так, частота гибели плодов во 2-м и 3-м иместрах беременности была максимальной у беременных, имевших повышенное держание двух МСБ (9,52±6,40%), либо изолированное повышение уровня ХГЧ

(10,8215,00%) (таблица 7). Сочетанное повышение уровня МСБ в данной ситуацш можно расценивать, как критерий декомпенсации плацентарного барьера, вследствие выраженных изменений структуры "синцитиоэндотелиального комплекса /Чернокульский С.Т. и соавт., 1981, 1992/.

Таблица 7. Частота неблагоприятных исходов беременности в группах с __различными значениями МСБ._

N группы уровень МСБ поздний выкидыш и степень

перинатальная смертность/ достоверности

% различий

1 N АФП, N ХГЧ 0 р1.з<0,05

2 К АФП, 1ХГЧ 0

3 N АФП, ТХГЧ 10,8215,00 р,.з <0,05

4 -1АФП, N ХГЧ 0

5 Тафп. гагч 4,76+4,65

6 Т АФП, ТХГЧ 9,52±6,40

7 Тафп, 4хгч 0

8 ¿АФП, ТХГЧ 0

I КХГЧ 1,15±1,14 Pi.ni <0,05

II 4-хгч 0 р п-ш<0,05

III Тхгч 9,86±3,54 Рг.ш <0,05; р„.ш <0,05

IV ЫАФП 2,18±1,25

V 1 АФП 0

VI Тафп 4,56+2,72

Не выявлено зависимости между определенными значениями МСБ у антропометрическими данными новорожденных, а также оценкой по шкале Апгар на 1 минуте. Вместе с тем, следует отметить, что в группе беременных, с пониженным уровнем АФП преобладали новорожденные мужского пола (68,0019,33%) в отличие от групп с нормальным (25,00+3,75%) и повышенным (44,0016,57%) его уровнем. В это? же группе отмечены максимальные средние значения роста и веса новорожденных Зависимости между уровнем ХГЧ и полом плода, на которую указывают другие исследователи/Димитров Д., 1979/, мы не обнаружили.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности скрининга МСБ I сочетании с другими показателями для отбора беременных групп высокого рискг рождения детей с НХА. Вместе с тем они подтверждают возможность прогнозированш осложнений беременности и ее исхода на основании результатов скрининга МСБ. Прр оценке прогностической значимости показателей МСБ следует учитывать возможное влияние на их уровень многочисленных факторов, как анамнестических, так г сопутствующих настоящей беременности.

Выводы.

1. Наибольшую прогностическую значимость дая выявления плодов с ¡сбалансированными хромосомными аберрациями имеют сочетанные факторы риска; иссимальная частота несбалансированного кариотипа (35,7%) зарегистрирована при четании ультразвуковых маркеров хромосомной патологии, возраста беременной арше 35 лет и отклонений уровня МСБ.

2. Наиболее значимым изолированным показанием к пренатальной диагностике юмосомных болезней с частотой выявления несбалансированных хромосомных ерраций 22,9 % является наличие ультразвуковых, маркеров хромосомной патологии года, выявление которых может быть эффективным уже в 1 триместре беременности.

3. Скрининг маркерных сывороточных белков у беременных в возрасте до 35 лет геет прогностическую значимость при наличии других факторов риска. Частота [явления плодов с несбалансированным кариотипом у беременных старшего продуктивного возраста (более 35 лет) повышается при наличии достоверных кло нений показателей маркерных сывороточных белков.

4. Значимые отклонения уровня маркерных сывороточных белков реимущественно ХГЧ) отмечаются примерно в половине случаев хромосомных рушений. Синдром Эдвардса у плода сопровождается снижением уровня теринского сывороточного ХГЧ; при других хромосомных аберрациях типичных менений показателей маркерных сывороточных белков не выявлено.

5. В группе беременных со сниженным уровнем ХГЧ отмечено повышение стоты случаев экстрагенитапьной и генитальной инфекции, ОРВИ в 1 триместре ременности, ожирения. Средний вес плаценты в группе беременных с повышенным овнем ХГЧ превышает таковой при нормальном и пониженном его уровне.

6. Беременные с сочетанным повышением уровня маркерных сывороточных пков, а также с высоким уровнем ХГЧ в диагностические сроки скринирования имеют вышенный риск внутриутробной табели плода. Результаты скрининга АФП и ХГЧ не сцественны для прогнозирования исхода родов, состояния новорожденного и его гропометрических показателей.

Практические рекомендации.

1. Повышение эффективности цитогенетической пренатальной диагностики жет быть достигнуто при комплексном обследовании беременных с учетом эбенностей акушерско-гинекологического анамнеза, результатов ультразвукового и охимического скрининга.

К наиболее существенным факторам, увеличивающим риск несбалансированных эмосомных аберраций в группе беременных 35 лет и старше, следует относить гдующие: анамнестические - семейное носительство хромосомных транслокаций, пшчие неразвивающейся беременности; сопровождающие течение настоящей ременности - выявление ультразвуковых маркеров хромосомной патологии плода, клонение уровня маркерных сывороточных белков.

В группе беременных до 35 лет к наиболее значимым факторам риска следует носить: анамнестические - семейное носительство хромосомных транслокаций в четании с привычным невынашиванием беременности ранних сроков, либо ¡кдением ребенка с хромосомным нарушением; выявленные при данной ременности - ультразвуковые маркеры хромосомной патологии.

2. С целью профилактики рождения детей с хромосомной патологией в груп: беременных до 35-летнего возраста необходимо рекомендовать кариотипирован; супругов до наступления беременности для исключения семейного носительст аномалий кариотипа. Следует учитывать, что семейное носительство перицентричесю инверсии хромосомы 9, вне сочетания с другими факторами риска, не сопровождает повышением частоты несбалансированных хромосомных аберраций.

3. Рекомендуется проведение многоступенчатого пренатального скринин хромосомной патологии. Первым его этапом должен являться ультразвуковой скрини всех беременных в 1 триместре как наиболее информативный прямой неинвазивнь метод пренатальной диагностики, позволяющий выявлять ультразвуковые маркер хромосомной патологии.

4. Рекомендуется проведение массового биохимического скрининга общепринятые для этого сроки как второго этапа в проведении пренатальн< диагностики хромосомной патологии. При значимых отклонениях уровней АФП и XI следует проводить поиск других факторов риска. Их наличие свидетельствует необходимости проведения пренатального кариотипирования. Аномальные значен маркерных сывороточных белков (при отсутствии других факторов риска) мож] расценивать, как достаточное основание для проведения пренатально кариотипирования при риске хромосомной патологии, превышающем популяционный

5. При повышении уровня ХГЧ, особенно в сочетании с повышением уров] АФП, и выявленном при ультразвуковом исследовании расширении межворсинчатт пространств плаценты беременную необходимо отнести к группе повышенного рис развития нарушений плодово-плацентарного кровотока. Выявление указами! особенностей является показанием к проведению динамического ультразвукового допплерометрического обследования.

6. Рациональным является проведение скрининга МСБ при участии акушер гинеколога. Необходимо учитывать возможное повышение уровня ХГЧ в случа угрозы прерывания беременности в 1 триместре (в том числе, сопровождавших применением препаратов прогестерона) и снижение при наличии генитальной экстрагенитальной инфекции.

Список опубликованных работ.

1. Структура обращаемости в медико-генетический кабинет акушерск гинекологической клиники// Медико-генетическое консультирование в профилакти наследственных болезней: Сборник тезисов докладов и стендовых сообщен Российской научно-практической конференции,- Москва, 1997 - С.91 (соавт. Белон О.Л., Овсянникова М.А., Вахарловский В.Г.).

2. Некоторые клинические аспекты пренатальной диагностики хромосомно мозаицизма в 1 и 2 триместрах беременности// Медико-генетическое консультирован в профилактике наследственных болезней: Сборник тезисов докладов и стендов] сообщений Российской научно-практической конференции,- Москва, 1997,- С.1 (соавт. Кузнецова Т.В., КащееваТ.К.).

3. Особенности пренатальной диагностики хромосомного мозаицизма// Медш генетическая служба Санкт-Петербурга (к 30-летию медико-генетического центр Сборник научных трудов под ред. проф. B.C. Баранова, к.м.н. О.П. Романенко,- СГ

99,- С.179-182. (соавт. ТВ. Кузнецова, Ю.А. Логинова, А.А. Пендина, Л.И. Петрова, А. Садик, О.Г. Чиряева, B.C. Баранов).

4. Исследование маркерных сывороточных белков в пренатальной диагностике омосомных болезней// Журнал акушерства и женских болезней.- 1998,- №3-4.- С. 15-.(соавт. Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Кузнецова Т В., Айламазян Э.К., Баранов

5. Толщина воротникового пространства у плода как ультразвуковой маркер иплоидии в 1 триместре беременности// Ультразвуковая диагностика,- 1996.- №1.-13-46.(соавт. Михайлов А.В., Кузнецова Т.В., Шелаева Е.В., Лебедев В.М., Кисин М, Макеев Е.Ю., Коротеев А.Л.).

6. Preneatal diagnosis of chromosomal disorders in North-West Russia// Balk. J. of :d. Gen.- 1998.-N1.- P.21-28.(соавт. KuznetzovaT., KiselevaN., Shlykova S.,Pavlova M., khailov A., Lebedev V., Makeev E., Kascheeva Т., Vakharlovsky V., Baranov V.)