Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Факторы фиброза, эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных сахарным диабетом и хронической болезнью почек

На правей рукописи

Курумова Ксения Олеговна

Факторы фиброза, эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных сахарным диабетом и хронической болезнью почек

14.01.02 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

2 3 СЕН 2010

Москва 2010

004609935

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН Дедов И.И.)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Шамхалова Минара Шамхаловна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Бобкова Ирина Николаевна

Доктор медицинских наук,

профессор

Галстян Гагик Радикович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Московский Государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита состоится «29» сентября 2010 года в 14:00 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.126.01

при ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Автореферат разослан « »_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Е. А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Увеличение распространенности сахарного диабета (СД), особенно СД 2 типа (СД 2), и артериальной гипертонии (ЛГ), приводящих к необратимой патологии почек, определило стремительный рост численности больных, нуждающихся в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) (1ШШ5, 2009). В настоящее время актуальным вопросом сдерживания эпидемии «диабетической» почечной недостаточности стало определение механизмов утраты функционирующей почечной ткани и замещения ее соединительной тканью. Вместе с ростом числа больных с классическими проявлениями диабетической нефропатии (ДН) (диффузный или узелковый гломерулосклероз) у больных СД, в основном СД 2, все чаще выявляется почечная патология с преимущественным поражением интерстииия и канальцев почек: ишемическая нефропатия (ИН), инфекция мочевых путей, интерстициальный нефрит и другие. Однако, и при гломерулярных заболеваниях почек (ДН, гломерулонефрит) скорость снижения фильтрации высоко коррелирует с выраженностью тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ), а не гломерулосклероза (1па К., 2002).

По данным экспериментальных исследований в развитии тубулоинтерстициального повреждения определена роль сложных процессов межклеточных взаимодействий, которые активизируются под влиянием иммунных и неиммунных факторов (№шс1шк V., 2007; Б^отоК) Н., 2007). Кроме того, в последнее время все больше внимания уделяется роли эндотелиальной дисфункции в развитии органной патологии, приводящей к гемодинамическим нарушениям в почке и, как следствие, к нарушению в структуре тубулоинтерстиция (Ваг^шё И-!, 2009).

Исследования по определению спектра наиболее значимых молекулярных медиаторов воспаления и фиброза, ведущих к ремоделированию тубулоинтерстиция у больных СД, немногочисленны. В то же время, их актуальность определяется возможностью прогнозирования почечной функции в целом и обоснования нефропротективной стратегии, основу которой составит целенаправленное воздействие на медиаторы воспаления и фиброза.

Цель работы:

Определить профиброгенные медиаторы, маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных СД и хронической болезнью почек (ХБП).

Задачи исследования:

1. Определить уровни профиброгенных медиаторов: моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1), фактора, регулирующего экспрессию и секрецию активированных нормальных Т-лимфоцитов (ЯЛЫТЕБ), трансформирующего фактора роета-р1 (ТОР-[)1), интерлейкина-6 (1Ь-6), металлопротеиназы-9 (ММР-9), ангиотензина II (АН) и их связь с маркерами почечной дисфункции у больных СД с ХБП, а также у лиц с СД 2 без почечной патологии.

2. Оценить функциональное состояние эндотелия по уровню адгезивных, ангиогенных, тромбогенных факторов: фактора Виллебранда (Р\\'), ингибитора активатора плазминогена -1 (РА1 -1), молекул адгезии сосудистых клеток (У1САМ), молекул межклеточной адгезии ($1САМ), эндотелиального сосудистого фактора роста (УЕвР), а также факторов повреждения эндотелия (асимметричного диметиларгинина (АБМА), гомоцистеина) и их связь с профиброгенными цитокинами у этих же групп пациентов.

Определить особенности выработки медиаторов воспаления и фиброгенеза у больных СД 2 с ИН.

Определить ассоциацию исследуемых факторов и развитие ремоделирования миокарда у больных СД 2 с почечной патологией.

Оценить прогностическую значимость изучаемых показателей для больных СД с почечной патологией.

Научная новизна

Впервые исследованы профиброгенные медиаторы, маркеры эндотелиальной дисфункции, гемостаза при различных вариантах поражения почек у больных СД 2: ишемической и диабетической нефропатии, а также у больных СД 1 типа (СД 1) с ДН; оценена их роль в выраженности почечной патологии. Определены особенности выработки медиаторов воспаления и фиброза при ИН у больных СД 2. Показана ассоциация исследуемых факторов и развитие фиброза миокардиальной ткани у больных СД 2 с почечной патологией. Проведена оценка прогностической значимости изучаемых показателей для больных СД с почечной патологией.

Практическая значимость исследования

Проведенное исследование позволило установить вклад профиброгенных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции в развитие поражения почек у больных СД, а также их взаимосвязь с маркерами почечной дисфункции -альбуминурией (АУ) и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Определенные особенности выработки медиаторов воспаления и фиброза при ИН в сочетании с клиническими проявлениями позволят выделить группы больных СД 2 с повышенным риском сосудистых поражений почек. Установленная взаимообусловленность патологических процессов ремоделирования

тубулолинтерстиция и миокарда в рамках кардиоренального синдрома у больных СД 2 обосновывает использование современных средств максимально эффективной нефро - и кардиопротекции.

Апробация работы

Работа выполнена на базе отделения диабетической нефропатии и гемодиализа Института диабета (директор - д.м.н., профессор Шестакова М.В.) ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН Дедов И.И.). Апробация диссертации состоялась на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 26.04.2010 г. Результаты работы были представлены на 45 и 46 Конгрессах Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета ЕАБО, (Вена, 2009 г., Стокгольм, 2010 г.,), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва 2010 г.), 3 Международном конгрессе по проблемам ожирения, диабета и гипертонии СООНУ (Прага 2010 г.), ХЬУП Конгрессе Европейского нефрологического общества - Европейского общества диализа и трансплантации (ЕЯА-ЕОТА) (Мюнхен, 2010 г.).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 164 стр. и включает в себя следующие разделы: введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 275 источника (27

отечественных и 248 зарубежных). Работа иллюстрирована 25 таблицами и 43 рисунками.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 120 больных СД и 20 нормотензивных, сопоставимых по возрасту лиц без СД с СКФ> 60 мл/мин/1,73 м5. Были выделены 4 группы больных СД:

1 - больные СД 2 без ХБП (без поражения почек) (п=33)

2- больные СД 2 с ДН (п=24)

3-больные СД 2 с ИН (п=33)

4-больные СД 1 с ДН (п=30)

Клиническое обследование включало оценку жалоб, сбор анамнеза основного заболевания и сопутствующей патологии, оценку антропометрических показателей (рост, вес, индекс массы тела), ЧСС, ЭКГ, суточное мониторирование АД, консультации кардиолога, офтальмолога (офтальмоскопия глазного дна).

Обследование пациентов проводили с использованием общеклинических и специальных методов исследования. Общеклиническое исследование включало определение основных клинических и биохимических параметров крови и мочи, исследование уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) и суточной АУ по стандартным методикам, СКФ с использованием формулы MDRD.

Концентрация AT II в плазме крови определялась методом иммуноферментного анализа (ИФА) для определения пептида с экстракцией (PENÍNSULA LABORATORIES, San Carlos, США). Взятие крови для определения AT II осуществлялось в вакутейнеры с апротинином и ЭДТА, BD Diagnostics, Великобритания. Предварительно кровь, взятая натощак, центрифугировалась при 3000 оборотов в минуту при температуре +4 С°, плазма разливалась на аликвоты и замораживалась немедленно при температуре -52 С°. Исследования выполнялись в лаборатории биохимии гормонов ФГУ ЭНЦ (зав. лабораторией - д.м.н, профессор Гончаров Н.П).

Определение основных факторов фиброза и эндотелиальной дисфункции проводилось с помощью стандартных наборов фирм: TECHNOZYM - PAl-l, FW; Bender Med Systems - IL-6, VCAM, sICAM, TGF-ß, MCP-1; Immundiagnostik -ADMA; Invitrogen - RANTES; R&D Systems - MMP-9; Axis - HCYST; Biosource -VEGF методом ИФА. Фотометрию образцов проводили на фотометре Victor 2, Perkin Almer, Нидерланды. Предварительно кровь, взятая натощак, центрифугировалась при 3000 оборотов в минуту при температуре +4 С°, сыворотка и плазма разливались на аликвоты и замораживались немедленно при температуре -52 С°. Исследования выполнялись на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ (зав. лабораторией - Ильин А.В).

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате SONOS 5500 (Agilent Technologist, США). Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле: ММ ЛЖ=1,04х [межжелудочковая перегородка в диастолу (МЖПд) + конечно - диастолический размер (КДР) + толщина задней стенки в диастолу (ТЭСд))3-(КДР)] 3 х 0,8 + 0,6 (г). Для расчета индекса миокарда (ИММ) ЛЖ использовали формулу: ИММ ЛЖ= ММ ЛЖ/ППТ тела (г/м2), где площадь поверхности тела (ППТ) рассчитывалась в м2 по формуле Dubois. За нормальные значения ИММ ЛЖ принимались цифры у мужчин <117г/м2, у женщин <104 г/м2. Исследование проводилось в лечебно - диагностическом отделении

функциональной кардиологии ФГУ ЭНЦ (зав. отд. д.м.н., профессор, Александров А.Л.).

Мулътиспиральная компьютерная томография брюшной аорты и почечных артерий (МСКТ) была проведена 60 пациентам с СД 2 на 16 спиральном компьютерном томографе Somatom Emotion 16 (Siemens, Германия). Исследования выполнялись на базе отделения рентгенодиагностики и рентгеновской компьютерной томографии ФГУ ЭНЦ (зав. отд. д.м.н. Ремизов О. В.).

Брюшная ангиография с визуализацией почечных артерий была проведена 25 пациентам с СД 2 на ангиокардиографической установке Axiom Artes Dfc (Siemens, Германия). Исследования выполнялись ст.н.с., к.м.н. Ситкиным И.И., на базе отделения рентгенодиагностики и рентгеновской компьютерной томографии ФГУ ЭНЦ (зав. отд. д.м.н. Ремизов О. В.).

Магнитно-резонансная ангиография почечных артерий и брюшной аорты

была проведена 5 пациентам с СД 2 со сниженным уровнем СКФ на томографе Magnetom Avanto (Siemens, Германия) с напряженностью поля 1,5 Тл. Исследования выполнялись в отделе томографии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ (руководитель отдела томографии - академик РАМН Терновой С.К.).

Статистический анализ полученных данных проводился при использовании пакета прикладных программ STATIST1CA (StatSoft Version 6.0, USA). Для описания распределения показателя определяли среднее значение, стандартную ошибку средней и стандартное квадратичное отклонение, медиану, значения верхней и нижней квартили (Me [25%^75%]), критерий Манна-Уитни у2 для оценки статистической значимости различий между двумя независимыми группами. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена применялся для оценки линейной связи между рангами значений двух количественных показателей. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Для определения факторов влияющих на снижение СКФ был использован логистический регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованных больных СД представлена в таблице 1. Таблица 1. Характеристика обследованных больных с сахарным диабетом

(МЕ|25%;75%), %)

Показатели СД 2 без ХБП п= 33 1 группа СД2сДН п= 24 2 группа СД 2 с ИН п=33 3 группа СД 1 с ДН 11=30 4 группа

Возраст (лет) 61 [55;66] 60,6 [57;681 66 |60;70| 32,5 |26;38|*

Пол (м/ж) 15/18 16/6 18/15 14/16

Длительность СД (лет) 9 |3,5;14] 10 |6,17)* 14 |10;20]*> 13 [9;18|*

Длительность АГ (лет) 7(4;14| 9 |7;20|* 17 |12;25)*** 3 (2;61* •

Крсатинин (мкмоль/л) 83 |74;96| 93 |76;110| 90 |7б;116| 87 |74;103|

СКФ (мл/мин/1,73м2) 75 |64;87| 75 [58;93| 67 |53;85|* 76 |66;109|

Альбуминурия (мг/сут) 5,2 [3,1;91» 65 |34;77)** 20 |3,3;107|*» 74,2 (44;2181**

НвА1с (%) 8,1 |7;9,3] 7,9 |6,9; 9,5| 8,1 17,1;8,9] 9,2 |7,4;9,21*

ИМЛЖ (г/м2) 102|79;113) 171[114;174]*** 117 |104; 134|* 77,5[70;101]*

ФВ (%) 57 [54;60] 54 |47;60|* 53 |48;581* 60 |58;63)*

МЖП (мм) 12,5 |11,2;13,51 13,2 |13;14] 13 |12;13] 10,7|9,2;11,41*

ДР(%) 24 79**? 55*» 64**

Прием ИАПФ или БРА (%) 61 83* 73* 90**.

Прием статинов (%) 36 54 61*- 30?»

Прием антиагрегантов (%) 42 58 67* 17**"??

ИБС (%) 27 36 62**- 0

Инфаркт миокарда в анамнезе (%) 18 36* 46* 0

Курение (%) 30 33 49* 24

*р<0,05, **р<0,001 при сравнении с 1 группой • р<0,05, •• р<0,001 при сравнении с 2 группой р<0,05,11? р<0,001 при сравнении с 3 группой

Все пациенты с СД 2 были сопоставимы по возрасту. Пациенты с СД 2 с патологией почек имели большую длительность основного заболевания и АГ, особенно при ИН. Больные СД 1 с ДН при сопоставимой длительности основного заболевания с больными СД 2 с ДН и ИН демонстрировали относительную непродолжительность АГ, что отражает развитие последней при этом типе диабета именно в связи с поражением почек. АГ у лиц с СД 2 может развиться до клинических проявлений диабета, предшествовать патологии почек и в дальнейшем играть важную роль в развитии нефропатии любого генеза. Пациенты с СД 1 с ДН имели наиболее высокий показатель НЬА1с, свидетельствующий о проблемах компенсации углеводного обмена в этой группе - ключевого фактора развития и прогрессирования ДН. Пациенты с СД 2 преимущественно находились в состоянии субкомпенсации углеводного обмена, что также вносит вклад в индуцирование механизмов повреждения почек на уровне клетки (неферментное гликирование белков, окислительный стресс, активация протеинкиназы С, факторов роста, вазоактивных цитокинов и т.д.) Статистически значимые различия отмечались в частоте инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе у больных СД 2 с ИН, свидетельствующей о тесном взаимоотношении дисфункции почек и коронарной патологии. Высокая частота применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) у больных СД 2 независимо от наличия почечной патологии отражает необходимость использования базисной фармакологической группы антигипертензивных препаратов, обладающих нефро- и кардиопротективными свойствами наряду с воздействием на системную гемодинамику. Диабетическая ретинопатия (ДР) была обнаружена в 79% случаев у больных СД 2 с ДН и в 67% - у больных СД 1 с ДН, что подтверждает тесную взаимосвязь этих микрососудистых осложнений в рамках нефроретинального синдрома. Сравнение показателей почечной функции продемонстрировало снижение показателей СКФ по МО[Ш у пациентов с СД 2 с ИН, однако различия не достигали

статистической значимости. Уровень АУ был выше во всех группах с поражением почек. Оценка кардиальной функции по данным ЭХОКГ показало наиболее значимую гипертрофию ЛЖ у пациентов с СД 2 и ДН, определенную по утолщению МЖП и ИММЛЖ. В то же время сократительная функция миокарда, определенная по фракции выброса (ФВ), была статистически значимо снижена у пациентов с СД 2 с ИН, что, по-видимому, связано с большей частотой ИМ в анамнезе и формированием постинфарктного кардиосклероза.

Исследование профиброгепиых цитокинов _)' больных сахарным диабетом с почечной патологией

Выяснение механизмов утраты функционирующей почечной ткани и замещения ее соединительной тканью является приоритетной задачей современной нефрологии. Они определяют скорость снижения почечной фильтрации, связанную с выраженностью ТИФ, независимо от первично гломерулярной или интерстициально-канальцевой природы почечной патологии.

Важную роль в воспалительных реакциях в процессе развития ТИФ при СД отводят увеличению синтеза молекул адгезии и хемокинов. К последним относятся МСР-1 и ЛАКТЕБ. В нашей работе было получено статистически значимое повышение уровня МСР-1 в сыворотке крови у пациентов с СД с почечной патологий по сравнению с группой контроля и лицами с СД 2 без поражения почек (рисунок 1). Наиболее значительное повышение изучаемого показателя отмечено у больных СД 2 и СД 1 с ДН.

Рис.1. Уровень моноцитарпого хемоатграктантного иротеина-1 (МСР-1)

контроль1 фуппа 2 группа 3 группа 4 группа МСР-1 пг/мл

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 при сравнении с группой контроля •р<0,05, "р<0,0|, —р<0,001 при сравненмн с 1 группой 0 р<0,05, ш° р<0,001 при сравнении с 2 группой ?? р50,01 при сравнении с 3 группой

Следует отметить, что в группе больных СД 2 без ХБП уже зафиксирована значимая элевация МСР-1. Это согласуется с данными исследований, показавшими активное участие МСР-1 в механизмах развития инсулинорезистентности, ожирения, метаболического синдрома, атеросклероза, СД 2, сердечно - сосудистой недостаточности.

Вовлеченность МСР-1 в процессы тубулоинтерстициального повреждения подтвердились отрицательной корреляционной связью с СКФ и положительной - с АУ - основными маркерами почечной дисфункции у больных СД с ДН и ИН (таблица 2).

Таблица 2. Взаимосвязь уровня MCP -I и показателей почечной функции

Показатели СД 2 с ДН п=24 2 группа СД 2 с ИН 11=33 3 группа СД 1 с ДН 11=30 4 группа

СКФ (мл/мин/1,73 м2) г= -0,45;р=0,007 г= -0,29; р=0,01 г= -0,47; р=0,008

Альбуминурия (мг/сут) г=0,39; р=0,02 г=0,30; р=0,008 г=0,39; р=0,03

Содержание 1^АМТЕ8 не зависело от наличия и характера поражения почек. Статистически значимое повышение было отмечено только у пациентов СД 1 с ДН (рисунок 2).

Рис. 2. Уровень фактора регуляции секреции и экспрессии нормальных Т-лимфоцитов (1*АЭТЕ8)

40000 30000 20000 юооо о

контроль 1 груимя 2 групп» 3 группа 4 группа ВАГИТЕБиг/мл

*р<0,05 при сравнении с группой контроля •■р<0,01 при сравнении с I группой

В исследованиях была показана задействованность (^АМТЕЭ, коррелировавшая с уровнем НЬА1с, в повреждающих процессах не только в почечном интерстиции, но и в деструкции р - клеток при впервые выявленном СД 1. В нашем исследовании также определилась довольно сильная корреляция изучаемого параметра с уровнем НЬА1с именно в группе больных СД 1 с ДН (г=0,41; р=0,03). Вероятно, у этих пациентов высокий повреждающий потенциал КА1ЧТЕБ проявляется в условиях декомпенсации углеводного обмена, индуцирующей наряду с неферментным гликированием белков, окислительным стрессом, действие цитокинов.

Несмотря на отсутствие статистически значимого повышения уровня КАЫТЕ8 у больных СД 2 с патологией почек, в этих группах определялась отрицательная корреляционная связь с СКФ и положительная - с АУ (как и у больных СД 1 с ДН) (таблица 3). Полученные данные могут свидетельствовать о том, что даже не значимое повышение этого цитокина оказывает влияние на развитие почечной дисфункции и прогрессирование ТИФ.

Таблица 3. Взаимосвязь уровня КАГУТЕ5 и показателей почечной фуикции

Показатели СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1 с ДН 4 группа п=30

СКФ (мл/мии/1,73 м2) г= - 0,37; р=0,01 1= - 0,32; р=0,0004 г= - 0,53; р=0,003

Альбуминурия (мг/сут) 1-=0,78; р=0,009 г=0,64; р=0,01 г=0,41; р=0,007

ТСР-Р1 - ключевой профибротический цитокин. В нашем исследовании определено значимое повышение концентрации ТОР-(31 во всех группах больных СД с патологией почек по сравнению не только с контрольной, но и с 1 группой, что, по-видимому, свидетельствует об одной из ведущих ролей ТОР-Р1 в развитии ТИФ независимо от типа диабета и вида нефропатии (рисунок 3). Однако максимальное его повышение все же наблюдалось в группе больных СД 2 с ИН.

Рис. 3. Уровень трансформирующего фактора роста-р1 (ТСР-р1)

контроль 1грулпа 2 группа Згруппа ^группа т/тл

**р<0,01, ***р<0,001 при сравнении с группой контроля "Р<0,01, "^<0,00! при сравнении с 1 группой оор<0,01,мор<0,001 при сравнении с 2 группой ?? р<0,01 при сравнении с 3 группой

При изучении взаимосвязи повышенного уровня ТОР-31с параметрами почечной функции в группах больных СД 2 с ДН, ИН и СД 1 с ДН были выявлены значимые отрицательные корреляции с СКФ и положительные с АУ (таблица 4).

Таблица 4. Взаимосвязь уровня ТвР- р1 и показателей почечной функции

Показатели СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 е ИН 3 группа п=33 СД 1 с ДН 4 группа п=30

СКФ (мл/мин/1,73 м2) г= - 0,33; р=0,002 г= - 0,32; р=0,004 г= - 0,39; р=0,03

Альбуминурия (мг/сут) г=0.49;р=0,04 г=0,66; р=0,008 г=0,75; р=0,02

Кроме того, были выявлены положительные корреляции ТйР-Р! с ЯАМТЕБ в группах больных СД с патологией почек, что подтверждает экспериментальные данные о его участие в стимуляции секреции ЯАМТЕБ в почечной паренхиме (таблица 5).

Показатели СД 2 с ДН 2 группа 11=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1 с ДН 4 группа п=30

КА1\ТЕ8 (иг/мл) 1=0,27, р=0,004 г=0,42, р=0,01 г=0,34, р=0,05

является одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в воспалительной реакции. Определена его роль в механизмах инсулинорезистентности, развитии инсулита, апоптозе р - клеток, выраженности ТИФ у больных СД. В нашей работе уровень 11^-6 оказался значимо повышенным во всех группах больных СД с почечной патологией по сравнению с контролем и пациентами 1 группы (рисунок 4). Однако, как и в случае с ТОР-Р1, его повышение было максимальным у больных СД 2 с ИН, что согласуется с исследованиями, обсуждающими статус этого цитокина как биомаркера ишемии.

Рис. 4. Уровень интерлейкина - 6 (1Ь-6)

25 20 15 10 5 О

**р<0,01, ***р<0,00! при сравнении с группой контроля •р<0,05, "р<0,01, ""р<0,001 при сравнении с 1 группой °° р<0,01 при сравнении с 2 группой

Корреляционный анализ подтвердил роль 1Ь-6 в комплексе с другими факторами в снижении почечной функции у больных СД (таблица 6).

Таблица 6. Взаимосвязь уровня 1Ь-6 и показателей почечной функции

Показатели СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1 с ДН 4 группа п=30

СКФ (мл/мин/1,73м2) г= - 0,47; р=0,001 г— - 0,50; р=0,05 г= - 0,53; р=0,003

Альбуминурия (мг/сут) г=0,28; р=0,03 1=0,33; р=0,007 г=0,42; р=0,02

Положительную корреляционная взаимосвязь 1Ь-6 с МСР-1 в группах больных СД с поражением почек указывает на содружественное взаимодействие црофиброгенных медиаторов в развитии ТИФ (таблица 7).

Таблица 7. Взаимосвязь уровня 1Ь-6 е МСР-1

Показатели СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1 с ДН 4 группа п=30

МСР-1 (пг/мл) г=0,45; р=0,02 г=0,32; р=0,01 г=0,44; р=0,03

контроле групп.12 группа?группя4группа 11-6 пг/мл

Центральную роль в склерозировании клубочков при СД отводят нарушению обмена компонентов внеклеточного матрикса и, прежде всего, коллагенов. Гипергликемия запускает каскад биохимических изменений в клубочках, канальцах и интерстиции почек, приводящих к активации синтеза коллагена. Наряду с этим в почках снижается активность коллагенолитических ферментов. В итоге происходит избыточная аккумуляция коллагена, которая становиться ключевым звеном в развитии диабетического нефросклероза. В процессе деградации внеклеточного матрикса принимают участие две основные ферментные системы: матричные протеиназы и система активации плазминогена, регулируемые РА1-1.

В нашей работе, как и в ряде раннее выполненных, было обнаружено статистически значимое повышение содержания ММР - 9 у пациентов с СД с поражением почек в сравнении с группой контроля и пациентами 1 группы, особенно выраженное у больных с ДН (рисунок 5):

Рис. 5. Уровень матриксной металопротеиназы-9 (ММР-9)

контролй группа2 группа) группа* группа метяллопротеннита-9 нг мл

**р50,01, ***р<0,001 при сравнении с группой контроля ••р<0,01, •••р<0,001 при сравнении с 1 группой 0 р<0,05 при сравнении с 2 группой

При изучении взаимосвязи повышенного уровня ММР -9с исследуемыми параметрами в группах с ДН, ИН и СД 1 были выявлены отрицательные корреляции между ММР-9 и СКФ и положительные с АУ (таблица 8).

Таблица 8. Взаимосвязь 1У11У1Р-9 и показателей почечной функции

Показатели СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1 с ДН 4 группа п=30

СКФ (мл/мин/1,73 м2) г= - 0,28; р=0,0002 г= - 0,29; р=0,04 г= - 0,55; р=0,001

Альбуминурия (мг/сут) г=0,48; р=0,007 г=0,32; р=0,003 г=0.31; р=0,005

В 1 группе была выявлена положительная корреляция ММР-9 с СКФ: г=0,44; р=0,009. Возможно, данная корреляция свидетельствует о том, что на доклинических стадиях ДН равновесие между активацией и деградацией матрикса еще не нарушена, хотя факторы, модифицирующие синтез ММ подоцитами, такие, как ТСР-р1, уже повышаются и на этом этапе. При этом следует отметить

выявленные положительные корреляции ММР-9 и ТОИ-Р1 у больных СД 2 с ДН (г=0,48; р=0,02) и СД 2 с ИН (г=0,48; р=0,001).

Обнаруженные новые свойства АТ II, наряду с известными гемодинамическими, позволяют рассматривать его в качестве многофункционального цитокиногюдобного фактора просклеротического действия. Уровень исследуемого показателя во всех группах больных СД был сопоставим с группой контроля, что, вероятно, связано с широким применением у первых ИАПФ и БРА (рисунок 6).

Рис. 6. Уровень ангиотензина II (АН) 200

150

100

50

0

контроль 1групш 2 групп» 3 групп» 4групш аигиптмпниТТ нг/мп

•р<0,05, "р<0,01 при сравнении с 2 группой ° р<0,05, °° р<0,01 при сравнении с 3 группой

Значимых корреляций АТ II с СКФ и АУ выявлено не было ни в одной из групп. Тем не менее, были выявлены положительные корреляции АТ II с ТОР-РК МСР-1 1Ь-6 в группах больных СД с патологией почек (таблица 9), что подтверждает экспериментальные данные его контролирующей функции в синтезе профиброгенных цитокинов.

Таблица 9. Взаимосвязь АН с ТвР-р!, МСР-1,1Ь-6

Показатели СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1 с ДН 4 группа п=30

ТСР-р1(нг/мл) г= 0,42; р=0,05 г= 0,30; р=0,001 г= 0,29; р=0,01

МСР-1 (пг/мл) г=0,28; р=0,005 г=0,52; р=0,01 г=0,65; р=0,008

1Ь-6 (пг/мл) г=0,36; р=0,001 г=0,42; р=0,005 г=0,59; р=0,02

Таким образом, у больных СД с ХБП при сравнении с лицами с СД 2 без почечной патологии и контрольной группой выявлен повышенный уровень профиброгенных цитокинов (МСР-1, ТвИ-р) и 1Ь-6), а также фактора деградации внеклеточного матрикса (ММР-9) в крови независимо от типа диабета и причины нефропатии, что подтверждает участие этих молекулярных медиаторов в универсальном механизме ТИФ, как основы прогрессирования почечной недостаточности.

Оценка функционального состояния эндотелия и факторов коагуляции и ангиогенеза у больных сахарным диабетом с почечной патологией

Уязвимость клеток эндотелия для патогенных факторов системного кровотока определяется их уникальным положением на границе между циркулирующей кровью и тканями. Дисфункция эндотелия приводит к нарушению контроля сосудистого тонуса, тромбообразования, фибринолиза. Наибольшей диагностической значимостью обладают молекулы адгезии семейств селектинов и иммуноглобулинов. Маркерами активированного эндотелия, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, являются растворимые формы адгезивных молекул - УСАМ-1 и Б1САМ -1. Наиболее вероятной причиной активации молекул адгезии при СД является гипергликемия. Наряду с гипергликемией синтез молекул адгезии в мезангиоцитах запускается оксидативным стрессом, а также механическим напряжением в условиях внутриклубочковой гипертензии.

В нашем исследовании было обнаружено статистически значимое по сравнению с группой контроля и больными СД 2 без ХБП повышение уровня УСАМ-1 в группе больных СД с ренальной патологией (рисунок 7). Однако наибольшее повышение было отмечено у больных СД 2 с ИН.

Рис. 7. Уровень УСА1У1-1

контроль 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа УСАМ нг/мл

***р<0,001 при сравнении с группой контроля ••р<0,01, •••р<0,001 при сравнении с 1 группой 000 р<0,001 при сравнении с 2 группой 14" р<0,01 при сравнении с 3 группой

Уровень Б1САМ-1 также был повышен во всех группах больных с поражением почек по сравнению с группой контроля и больными 1 группы (рисунок 8). Но в данном случае наибольшее повышение было у больных СД 2 с ДН.

Рис. 8. Уровень 1САМ -1

контролЫ группа 2 группа 3 группа 4 группа 1САМ нг/мл

*р<0,05, "р<0,01, ***р<0,001 при сравнении с группой контроля •р<0,05, "р<0,01, —р<0,001 при сравнении с 1 группой 0 р<0,05,00 р£0,05 , 000 р<0,001 при сравнении с 2 группой

РА1 -1 играет одну из главных ролей в развитии фиброза, являясь главным ингибитором активации фибринолиза. В норме экспрессия РА1 -1 ничтожно мала, однако она резко возрастает при различных заболеваниях почек в случае активации и повреждения эндотелия, участвуя в развитии фиброза. Наше исследование подтвердило повышение уровня этого фактора эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД и почечной патологией по сравнению с группой контроля и пациентами 1 группы (рисунок 9).

Рис. 9. Уровень ингибитора активатора плазминогена -1 (РА1-1)

контроль 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа РАМ Нг/тл

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 при сравнении с группой контроля •р<0,05, "р<0,01, —р<0,001 при сравнении с 1 группой

В группах больных СД была определена положительная корреляция РА1-1 с важнейшим профиброгенным цитокином ТОИ-р! (таблица 10), что может свидетельствовать о сопряженности процессов эндотелиальной дисфункции и фиброза, даже при отсутствии почечной патологии.

Таблица 10. Взаимосвязь РА1-1 с ТСР-Р1

Показатели СД 2 без ХБП 1 группа СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД1сДН 4 группа п=30

ТвК-р1(нг/чл) 1=0,63;р=0,0006 г=0,53; р=0,006 г=0,33; р=0,05 г=0,35; р=0,03

Активация и повреждение эндотелия различного генеза (воспалительное, диабетическое, атеросклеротическое) приводит к усиленному накоплению и выделению еще одного важного фактора Он также оказался повышенным у

всех пациентов с СД и патологией почек (рисунок 10.)

Рис. 10. Уровень фактора Виллебранда (Р\¥)

контроль 1 групп» 2 группа 3 группа 4 группа РИЕД/мл

**р<0,01, ***р<0,001 при сравнении с группой контроля ••р<0,01,—р<0,001 при сравнении с 1 группой ° р<0,05 при сравнении с 2 группой

Раннее проведенные исследования продемонстрировали увеличение концентрации Р\У по мере нарастания и тяжести диабетического поражения почек и тяжелого повреждения эндотелия сосудов. Определенная в нашей работе положительная корреляция Р\А/ с АУ в группах с СД 2 с ДН и ИН и СД 1 с ДН подтвердила эти данные (таблица 11).

Таблица 11. Взаимосвязь РЛУ и АУ

Показатели СД 2 с ДН 2 ^уппа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1 с ДН 4 группа п=30

Альбуминурия (мг/сут) г=0,36; р=0,03 г=0.41; р=0,02 г=0,35; р=0,01

Роль Р\¥ в процессах инициирования ТИФ можно предположить по

выявленным корреляционным связям фактора с ТОР-(31 и во всех группах больных СД (таблица 12).

Таблица 12. Взаимосвязь Г\У с ТСР-Р1 и 1Ь-6 __

Показатели СД 2 без ХБП 1 группа СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1 с ДН 4 группа п=30

ТС Р-Р1 (яг/мл) г=0,60; р=0,001 г=0,70; р=0,0001 г=0,35; р=0,04 г=0,26; р=0,005

11-6 (пг/мл) г=0,44; р=0,002 г=0,59; р=0,002 г=0,46;р=0,005 г=0,54; р=0,05

Косвенную оценку состояния эндотелия дают исследования содержания факторов повреждения (гиперлипидемия. гипергомоцистеинемия, АОМА, цитокины и др.). Мы обнаружили статистически значимое повышение гомоцистеина только в группе с СД 2 и ИН (рисунок 11).

Рис. 11. Уровень гомоцистеина

гоглоцистеинмкмоль/л

**р<0,01 при сравнении с группой контроля •р<0,05, "р<0,01 при сравнении с 1 группой 0 р<0,05 при сравнении с 2 группой

При корреляционном анализе выявлены достоверные отрицательные взаимосвязи между гомоцистеином и СКФ во всех группах больных СД и положительные - с АУ в группах больных СД с поражением почек (таблицы 13. 14).

Таблица 13. Взаимосвязь уровня гомоцистеина и СКФ

Показатели СД 2 без ХБП 1 группа п=33 СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1сДН 4 группа п=30

СКФ (мл/мин/1,73 м2) г— 0,38;р=0,02 г= - 0,47; р=0,01 г= - 0,33; р=0,005 г= - 0,34;р=0,05

Таблица 14. Взаимосвязь уровня гомоцистеина и АУ

Показатели СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1 с ДН 4 группа п=30

Альбуминурия (мг/сут) г=0.32; р=0,007 г=0,55; р=0,001 г=0,29; р=0,007

АОМА был максимально повышен у пациентов с СД 2 и ИН (рисунок 12). Пациентам с СД 1 уровень АОМА не определялся.

Рис. 12. Уровень асимметричного диметиларгинина (АОМА)

контроль 1 группой 2 группой 3 группой

асимметричный диметиларгенинмкмоль/л

***р<0,001 при сравнении с группой контроля ••■р<0,00| при сравнении с 1 группой

В этих же группах была определена сильная корреляция АОМА с Р\¥ (таблица 15), подтверждающая повреждающую эндотелий роль изучаемого фактора.

Таблица 15. Взаимосвязь АРМА с РМ в группах с СД 2 с ДН и ИН

Показатели СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33

(ЕД/мл) г=0,68; р=0,04 г=0,53; р=0,001

В ряду сигнальных молекул, определяющих, патологические изменения в почках, важную роль играет УЕйР - маркер ангиогенной формы дисфункции эндотелия. Анализ уровня УЕОР показал его повышение у пациентов с СД и почечной дисфункцией по сравнению с контрольной группой, но в данном случае наиболее выраженное у больных СД 2 с ИН (рисунок 13).

Рис. 13. Уровень УЕОГ

контроль 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа \ZfcGF пг/мл

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 при сравнении с группой контроля •■■р<0,001 при сравнении с 1 группой

Закономерно в этих же группах определена значимая корреляция УЕОИ с важнейшими профиброгенными цитокинами - ТСР-р1 и МСР-1 (таблица 16).

Таблица 16. Взаимосвязь УЕСР с ТСЕ-Р1 и МСР-1

Показатели СД 2 без ХБП 1 группа п=33 СД 2 с ДН 2 группа п=24 СД 2 с ИН 3 группа п=33 СД 1 еДН 4 группа п=30

ТС1 (П(нг/мл) 1=0,004; р=0,9 нд г=0,41; р=0,04 г=0,56; р=0,0006 1=0,27; р=0,07

МСР-1 (пг/мл) г=0,51; р=0,002 г=0,51; р=0,01 1^=0,32; р=0,04 г=0,28; р=0,008

Таким образом, повышение уровня профиброгенных цитокинов и эндотелиальная дисфункция у больных СД представляются тесно ассоциированными процессами, взаимно индуцирующего характера, приводящие к повреждению тубулоинтерстиция - основы прогрессирования почечной патологии.

Определение особенности выработки медиаторов воспаления и фиброгенеза у

больных сахарным диабетом с ишемической нефропатией

Одной из наиболее частых причин развития почечной недостаточности у пожилых пациентов с СД 2 в настоящее признается ИН, развивающаяся вследствие атеросклеротического поражения почечных артерий. Высокая распространенность ИН среди больных СД 2 - результат ускоренного генерализованного атеросклеротического процесса с поражением почечных артерий, в основе которого лежат метаболические, гемодинамические, реологические нарушения, спровоцированные гипергликемией.

В нашем исследовании гемодинамически значимый стеноз почечных артерий, ответственный за развитие ИН, был верифицирован с использованием контрастных методов диагностики (МСКТ, МРА, селективная ангиография) у 33 пациентов с СД 2 (в 69% случаях - монолатеральный, в 31% случаях -билатеральный).

Пациенты этой группы были сопоставимы по возрасту с остальными больными СД 2, однако имели большую длительность основного заболевания и АГ. Не было выявлено значимых различий в уровне HbAlc, показателей липидного спектра, среднего уровня АД по методу суточного мониторирования, СКФ, мочевой кислоты. Статистически значимые различия отмечались в частоте случаев ИМ в анамнезе и ИБС. У пациентов с ИН чаще определялась изолированная систолическая гипертония по сравнению с больными СД 2 с ДН и больными СД 2 без ХБП (27%, 12,5% и 6% соответственно). В то же время, у пациентов с СД 2 с ИН одинаково часто сравнительно с больными СД 2 с ДН и СД 2 без повреждения почек определялось недостаточное снижение АД в ночные часы («поп-dipper») -21%, 33% и 31% соответственно. Необходимость применения трех и более антигипертензивных средств для его контроля составила 83%, 66% и 42% в этих же группах соответственно, т.е. чаще всего у лиц с ИН (р=0,03 при сравнении с группой СД 2 с ДН и р=0,002 при сравнении с 1 группой). Полученные результаты согласуются с данными исследований, показавшими клинические особенности АГ при ишемическом поражении почек, имеющие неблагоприятное прогностическое значение.

Сочетание СД 2 и ИН предрасполагает к наибольшей частоте ИБС и синдрому перемежающейся хромоте. Эта популяция пациентов имеет широкий спектр сердечно-сосудистых факторов риска, которые вносят вклад в нарастание почечной недостаточности. В нашем исследовании 21 пациент (62%) с СД 2 и ИН имели ИБС, а 15 пациентов (45%) - перенесли ИМ. Это оказалось чаще даже по сравнению с больными СД 2 с ДН.

Пациенты с СД 2 с ИН в нашем исследовании демонстрировали максимальное повышение уровней TGF-pi - 121,54 [11,9;125] нг/мл (р<0,00001 при сравнении с группой СД 2 без поражения почек, р<0,006 при сравнении с группой СД 2 с ДН ) и IL-6 - 23,7 [0,44; 24] пг/мл(р<0,0006 при сравнении с группой контроля, р<0,00003 при сравнении с 1 группой и р<0,007 при сравнении с 4 группой). Другие профиброгенные медиаторы (МСР-1, RANRES, ММР-9) также были повышены относительно группы контроля и группы, больных с СД 2 без поражения почек. Значимые корреляции всех основных медиаторов фиброгенеза с СКФ и АУ во всех группах больных СД с ХБП, включая лиц с ИН, отражают участие данных факторов в универсальном механизме развития ТИФ независимо от типа диабета и природы почечного повреждения. Важнейший профиброгенный фактор TGF-pi у больных СД 2 с ИН оказался не только самым высоким, но и взаимосвязанным с другими медиаторами фиброза, участвующими в каскаде механизмов, приводящих к склерозу интерстиция: RANRES (r=0,42; р=0,01), AT II (г=0,30; р=0,001), ММР - 9 (r=0,48; р=0,001), РАМ (г=0,33; р=0,05), МСР-1 (г=0,55;

р=0,02). Активация данных медиаторов приводит к нарастанию интерстиция почечной паренхимы и, как следствие, снижению массы действующих нефронов и СКФ.

Ускоренному развитию атеросклероза способствует повреждение эндотелия, контролирующего рост гладкомышечных клеток, фибринолиз, тромобообразование, пролиферацию и другие процессы. Лабораторная диагностика функции эндотелия у больных СД 2 с ИН показало наиболее значимое повышение всех факторов дисфункции эндотелия (вазомоторной, ангиогенной, адгезивной, тромбофилической) даже по сравнению с больными СД 2 с ДН (показано выше). В этой связи закономерно выявленное самое высокое повышение у пациентов этой группы и факторов, провоцирующих повреждение эндотелия - АОМА, гомоцистеин, табакокурение. О сопряженности процессов эндотелиальной дисфункции и фиброза у больных СД 2 с ИН могут свидетельствовать положительные корреляционные связи между факторами эндотелиальной дисфункции и важнейшими медиаторами фиброза: ТСР-Р1И (г=0,56; р=0,0006), ТСГ-[51 и 51САМ - 1 (г=0,34; р=0,04), ТСР-р1и УСАМ-1 (г=0,36; р=0,03), МСР1 - 1 и УЕСЯ (г=0,32; р=0,04), 1Ь-6 и УСАМ-1 (г=0,59; р=0,0002), 1Ь-6 и гомоцистеином (г=0,31; р=0,02), и ТОР-Р1 (г=0,35; р=0,04); Р\\' и 1Ь-6 (г=0,46; р=0,005).

Таким образом, оценка профиброгенных цитокинов и маркеров активации эндотелия, играющих значимую роль в механизмах развития ТИФ, в сочетании с характерными клиническими проявлениями может позволить определить ишемическое повреждение почек у больных СД 2 и своевременно активизировать программу нефропротекции.

Ассоциация исследуемых факторов и развитие фиброза миокардиалыюй ткани у больных сахарным диабетом 2 типа с почечной

патологией

Одной из главных причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) при СД 2 является большая частота гипертрофии миокарда у этих больных, связанная с наличием у них диабетической кардиопатии в сочетании с ИБС. Присоединение поражения почек резко увеличивает риск развития ХСН у подобных больных. При оценке распределения ремоделирования ЛЖ в группах с СД, нами было выявлено, что при развитии нефропатии у больных СД 2 отмечалось значимое уменьшение лиц с нормальной морфологической картиной ЛЖ сердца (23% - при отсутствии признаков поражения почек, 3% - при ИН, 0%- при ДН). Тип нефропатии на величине данного показателя не сказывался (0% и 3%, р = 0,68). Кроме того, у больных СД 2, осложненным развитием той или иной формы нефропатии, превалирующим морфологическим типом ЛЖ являлась концентрическая гипертрофия (82% или 68%), в то время как среди больных СД 2 без нефропатии превалировало концентрическое ремоделирование (в 69%). Наиболее существенное различие в морфологической картине сердца у больных диабетической и ишемической нефропатиями было связано с появлением в группе больных с ИН лиц с эксцентрической гипертрофией ЛЖ (6% и 0% соответственно; р=0,05) (рисунок 14).

Рис. 14. Оценка геометрии левого желудочка у пациентов с СД:

СД 2 без поражении почек СД 2 с ДН

■ норма 8% 0% ■ норма 0%

23% ^ ■ концентрическое ремоделирование ^^^^^ ■ концентрическое Н^ВНШ^ ремоделирование концентрическая

гипертрофия ■ эксцентрическая гипертрофия Ш^г гипертрофия ■ эксцентрическая гипертрофия

СД 2 с ИН СД1 с ДН

■ норма ■ норма

6% з% ^ 23% 13% )% ■ концентрическое ремоделирование

■ концентрическое ^ ремоделирование 53% 34%

1 68% ^ А ■ концентрическая гипертрофия

V ■ концентрическая гипертрофия

■ эксцентрическая гипертрофия ■ эксцентрическая гипертрофия

У больных СД 2 без ХБП величина ИМЛЖ была значимо связана с уровнем ключевого фактора профибринотической активности, определяемой концентрацией цитокинина ТСР-Р1 в крови (г= - 0,47; р=0,008). Чем сильнее была стимуляция процесса фиброза, тем ИМЛЖ был меньше, что возможно связано с замещением при этом мышечной ткани на соединительную ткань. При СД 2 повышение уровня ТОЯ-р) ведет к развитию процессов фиброза миокарда ЛЖ и снижению его функциональных сократительных резервов, а ММП-9 является фактором, сдерживающим отрицательное воздействие фиброза на сократительные свойства ЛЖ (таблица 17).

Таблица 17. Взаимосвязь ТвР-р1, ММР -9 с ФВ% в группе СД 2 без ХБП

Показатели TGF-pl (нг/мл) ММР-9 (нг/мл)

ФВ (%) г= - 0,48; р=0,004 г= 0,47; р=0,005

Сохранная функция почек ассоциирована с высоким уровнем ММП-9 в крови (таблица 18).

Таблица 18. Взаимосвязь ММР-9 с креатипнно.ч в группе СД 2 без ХБП

Показатели СД 2 без ХБП п=ЭЗ 1 группа

Креатннин (мкмоль/л) г= - 0,58; р=0,03

Развитие ДН и ее выраженность начинает оказывать мощное воздействие на концентрацию в крови факторов, контролирующих процесс фиброза в миокарде. Обнаружено, что у больных с СД 2 с ДН ТСБ-Р1 и ММП-9 значимо и положительно коррелируют с величиной АУ и негативно коррелируют с величиной СКФ (показано раннее в таблицах 4, 8). У больных с СД 2 с ДН эти факторы (ТвР-р! и ММП-9) начинают тесно коррелировать и между собой (г=0,52; р=0,01). По-видимому, именно это приводит к тому, что у больных с ДН уже не только концентрация ТСР-|31, но и уровень ММП-9 в крови начинает оказывать значимое воздействие на величину ГЛЖ. В этой ситуации ИММЛЖ становится в высшей степени зависимым от активности как про-, так и антифибротических факторов (ТОР-Р1 г=0,71; р=0,0008), (ММР-9 г=0,46; р=0,002).

Подобная тесная взаимосвязь массы миокарда и изучаемых факторов может указывать на то, что фиброзная ткань миокарда у больных с ДН становиться важнейшим компонентом сердечной стенки. В ситуации имеющейся ДН профибротические факторы начинают проявлять стабилизирующие свойства в отношении сократительных характеристик ЛЖ. Об этом свидетельствует положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем ТОР-Р1 в крови и фракцией выброса ЛЖ в группе с СД 2 с ДН. Известно, что выраженный фиброз миокарда препятствует его растяжению во время диастолы. С одной стороны, это затрудняет кровенаполнение ЛЖ и ведет к нарастанию диастолической недостаточности, но, с другой стороны, это, на какое - то время, может предохранять оставшиеся мышечные волокна миокарда от перерастяжения в период диастолы, что позволяет им функционировать с повышенной эффективностью в соответствии с законом Старлинга. Наоборот, повышение концентрации ММП-9 в крови и, возможно, увеличивающая способность стенки желудочка к общему растяжению, сопровождается достоверным снижением ФВ ЛЖ (таблица 19).

Таблица 19. Взаимосвязь ТвР-р1 и ММР-9 с ФВ% в группе СД 2 с ДН

Показатели ТСР-р1 (нг/мл) ММР -9 (нг/мл)

ФВ (%) г=0,59; р=0,001 г= - 0,48; р=0,03

Таким образом, при развитии ДН деятельность почек начинает оказывать воздействие на характер ГЛЖ и его функцию за счет стимуляции факторов, контролирующих процессы фиброгенеза и фибролиза в миокарде.

Выраженные проявления атеросклероза существенно изменяют патогенетические механизмы поражения миокарда у этих больных. В данной ситуации процессы формирования массы миокарда становятся зависимыми и от других факторов. Сохраняется корреляция факторов (ТОР-Р1 и ММР-9), контролирующих процесс фиброза миокарда в условиях поражения почечной ткани (г=0,47; р=0,001). Но, по-видимому, в этом случае на первое место в кардиальном прогнозе выходит степень поражения у этих больных коронарных артерий.

Присоединение ИН к течению СД 2 ставит перед врачами проблему своевременной оценки коронарного кровообращения у подобных больных, независимо от наличия или отсутствия у них специфических кардиальных жалоб и соответствующей клинической симптоматики.

СД 2 сам по себе, а тем более при развитии ДН, ведет к активизации процессов миокардиального склероза с развитием диастолической недостаточности и тенденцией к снижению сократительной способности ЛЖ сердца. При выраженном атеросклеротическом поражении сосудов, в том числе сосудов почек, важное значение в развитии сердечной патологии приобретают и процессы локального поражения коронарных артерий, определяющие выбор оптимальный тактики лечения. Взаимообусловленность ремоделирования тубулолинтерстиция и миокарда рамках кардиоренального синдрома у больных СД 2 определяет необходимость использования средств максимально эффективной нефро- и кардиопротекции.

Оценка факторов риска прогрессировать почечной патологии у больных сахарным диабетом

В ходе проведенного анализа (логистическая регрессия) были выявлены факторы, вносящие наиболее весомый вклад в прогрессирование ХБП - снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73м" у больных с СД (таблица 20).

Таблица 20. Факторы, ассоциированные с прогрессированием ХБП у больных СД (логистическая регрессия)___

Показатель (Ж 95% ДИ Р

Мочевая кислота (>420 мкмоль/л) 4,76 1,56-7,96 <0,001

TGF.pi 1,33 0,81- 1,85 0,059

АОМА 2,70 0,93 - 4,47 0,047

МСР-1 5,26 2,16 - 8,36 <0,001

Полученные данные свидетельствуют о значимой роли гиперурикемии, ТОР-Р1, АОМА и МСР-1 в снижении почечной функции. Гиперурикемия рассматривается как один из наиболее распространенных факторов риска прогрессирования ХБП, который несет ответственность не только за развитие нефросклероза, но и сердечно-сосудистых осложнений, определяя общий прогноз. С другой стороны, снижение фильтрационной функции почек при ХБП приводит к нарушению липидного, фосфорно-кальциевого и пуринового обмена, которые обладают прямым токсическим воздействием на почечные структуры и приводят к расстройству почечной гемодинамики. За счет активации почечной ренинангиотензиновой системы и циклооксигеназы-2, повышенного синтеза свободных радикалов, тромбоксана и фактора пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, подавления активности оксида азота гиперурикемия играет значительную роль в патогенезе ХБП. Данные нашего исследования определяют необходимость коррекции этого метаболического фактора, даже при его небольшом повышении.

Роль ТОР-Р в прогрессировании почечной патологии многогранна и включает в себя такие базовые патогенетические механизмы, как активацию процессов фиброгенеза, пролиферации, апоптоза, эпителиально-мезенхимальной

трансдифференциации. Современная модель участия ТОР-Р и его внутриклеточной сигнальной системы в развитии нефропатий открывает новые перспективы терапевтических подходов профилактики прогрессирования ХБП. В нашем исследовании был обнаружен повышенный уровень ТСР-Р1, коррелирующий с СКФ во всех группах больных с почечной патологией, отражающий участие данного фактора как основного игрока универсального механизма развития ТИФ независимо от типа диабета и природы почечного повреждения. Выявлено повышение данного фактора у пациентов ещё до появления ЛУ, при нормальном уровне СКФ, что подтверждает его ведущую роль в развитии почечной патологии. В этой связи вполне ожидаемым результатом исследования оказалось определение ТОР-Р1 в ряду факторов, ассоциированных с прогрессированием ХБП у больных СД.

Наше исследование продемонстрировало значимую ассоциацию ЛОМА и прогрессивного снижения фильтрационной функции почек у больных СД. АОМА является самым важным эндогенным ингибитором N0 и самым интригующим фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования почечной патологии. Выявлено повышение АОМА во всех группах с поражением почек, однако максимальное его повышение наблюдалось в группе с ИН. Возможно, это не случайно, поскольку наиболее выраженная эндотелиальная дисфункция была выявлена у пациентов именно в этой группе. Повышение уровня АОМА у лиц с различной почечной патологией до развития ХПН свидетельствует о значимом вкладе нарушения деградации АОМА под влиянием диметиларгинина диметиламиногидролазы (ООАН) наряду со снижением СКФ. Развивающиеся склеротические процессы в почечной ткани, несомненно, ведут к нарушению продукции ООАН и, как следствие, повышению уровня АОМА в плазме крови. В любом случае, эти механизмы вносят вклад в повышенный риск сердечнососудистых событий у больных с ХПН. Имеющиеся данные указывают на АОМА как на важный фактор прогрессирования почечной и сердечно-сосудистой патологии, который необходимо учитывать при выборе терапии: Ь-аргинин, препараты, повышающие активность ООАН - ИАПФ, БРА, сенситайзеры инсулина.

Особо следует отметить роль МСР-1, который, по данным исследования, более чем в 5 раз повышал риск снижения фильтрационной функции почек у больных СД. В нашей работе вовлеченность МСР-1 в процессы ренального повреждения подтверждается его отрицательными корреляциями с СКФ во всех группах с поражением почек. Этот фактор является не только хемоаттрактантным протеином, задействованным в иммуновоспалительных процессах. Он непосредственно способен активировать резидентные почечные клетки. Это, в свою очередь, вызывает ответные воспалительные реакции с индуцированием цитокинов и экспрессией молекул адгезии в почках, что определяет новый аспект патогенетического механизма прогрессирования ХБП.

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о высоком риске снижения СКФ у пациентов с СД и ХБП при повышении Т0Р-р1, АОМА и МСР-1 в крови наряду с традиционным факторами риска. Оценка данных факторов у этой категории больных может быть использована для определения ренального прогноза, а также служить основанием применения средств, целенаправленно воздействующих на медиаторы воспаления и фиброза в комплексе мер вторичной профилактики почечной недостаточности.

выводы

1. У больных СД с хронической болезнью почек при сравнении с лицами с СД 2 без почечной патологии и контрольной группой выявлен повышенный уровень профиброгенных цитокинов (МСР-1, ТОР-Р1 и 1Ь-6), а также фактора деградации внеклеточного матрикса (ММР-9) в крови независимо от типа диабета и причины нефропатии, что показывает участие этих молекулярных медиаторов в поражении почек, в основном, за счет универсального механизма формирования тубулоинтерстициального фиброза.

2. Активация профиброгенных цитокинов у больных СД с патологией почек тесно ассоциирует с эндотелиальной дисфункцией, определяемой повышенной продукцией в крови адгезивных, ангиогенных, тромбогенных факторов (Р\У, РА1, У1САМ, б1САМ, УЕвР), а также факторов повреждения эндотелия (АОМА, гомоцистеин), что придает процессам взаимно индуцирующий характер, усугубляя ренальные повреждения.

3. Медиаторы воспаления и фиброгенеза вовлечены в процессы тубулоинтерстициального повреждения у больных СД и хронической болезнью почек, что подтверждается их отрицательной корреляционной связью со скоростью клубочковой фильтрации и положительной - с альбуминурией - основными маркерами почечной дисфункции.

4. Положительная корреляционная связь АТ II с ТОР-|51, МСР-1 1Ь-6 во всех группах больных СД с патологией почек определяет его важную функцию в синтезе профиброгенных цитокинов и опосредованное влияние на прогрессирование почечной дисфункции.

5. У пациентов с СД 2 и верифицированной ишемической нефропатией значимый вклад в ремоделирование тубулоинтерстиция вносит максимальное повышение уровней ключевых профиброгенных цитокинов ТСР-Р1 и И-6 и факторов эндотелиальной дисфункции, что может отражать более выраженные процессы тубулоинтерстициального фиброза и генерализованного атеросклероза.

6. Факторы фиброгенеза, прежде всего ТОР-|11 и ММР-9, ассоциированы со значимым нарастанием случаев различных типов ремоделирования миокарда у больных СД с хронической болезнью почек, приводящих к развитию хронической сердечной недостаточности,

7. Факторами риска снижения фильтрационной функции почек у больных СД с хронической болезнью почек являются гиперурикемия, ТОР-Р1, АЭМА, МСР-1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уровень профиброгенных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции при различных вариантах поражения почек у больных СД отражает выраженность тубулоинтерстициального фиброза и может быть использован для определения ренального прогноза, а также служить основанием активизации мер вторичной профилактики почечной недостаточности.

2. Значительное повышение ТОР-р1, 11.-6 и факторов эндотелиальной дисфункции в сочетании с высокой частотой ишемической болезни сердца, изолированной систолической гипертонии, недостаточной эффективностью многокомпонентной антигипертензивной терапии, злоупотреблением никотином позволяет выявить больных СД 2 с высоким риском ишемического повреждения почек.

3. Взаимообусловленность патологических процессов ремоделирования тубулолинтерстиция и миокарда в рамках кардиоренального синдрома у

больных СД 2 предполагает использование средств максимально

эффективной нефро - и кардиопротекшш (ИАПФ, БРА, статины и др.).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шамхалова М.Ш., Зайцева Н.В., Курумова К.О., Шестакова М.В. Контрастиндуцированная нефропатия у больных сахарным диабетом. // Трудный пациент. - 2007. - №4. - С. 43-46.

2. Шамхалова М.Ш., Курумова К.О., Шестакова М.В., Факторы тубулоинтерстициального поражения почек при сахарном диабете. // Сахарный диабет. - 2009. - №4. - С. 61-65

3. Шамхалова М. 111., Зайцева И. В., Курумова К. О., Шестаков М. В., Деев А, Д., Мацкеплишвил С. Т., Тугеева Э. Ф., Бузиашвили Ю. И.. Контрастиндуцированная нефропатия при коронарографии у больных сахарным диабетом 2-го типа: факторы риска развития, прогностическая значимость, пути профилактики. // Тер. Архив. - 2009. - №8. - С. 36-42

4. Савельева С.А., Крячкова А.А., Курумова К.О., Шамхалова М.Ш., Кутырина И.М., Шестакова М.В. Ожирение - фактор риска поражения почек у больных сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. - 2010.-№2. - С. 42-46

5. Курумова К.О, Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ситкин И.И., Ильин А.В., Арбузова М.И., Савельева С.А. Факторы тубулоинтерстициального повреждения почек у пациентов с СД 2 типа со стенозом почечных артерий.// Тез. и докл. Всероссийского конгресса «Диабет и почки». -Москва. - 2009. - С. 153

6. Савельева С.А., Крячкова А.А., Курумова К.О., Шамхалова М.Ш., Кутырина И.М., Шестакова М.В. Вклад ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа.// Тез. и докл. V Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва. - 2010. - С. 363

7. Курумова К.О, Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ситкин И.И., Ильин А.В., Арбузова М.И., Савельева С.А. Факторы тубулоинтерстициального фиброза у пациентов с СД 2 типа со стенозом почечных артерий и пациентов с СД 1 и 2 типов с диабетической нефропатией.// Тез. и докл-V Всероссийского диабетологического конгресса.- Москва,- 2010. - С. 355

8. Kurumova К., Shestakova М., Shamkhalova М., Sitkin I., llin A., Arbuzova М., Goncharov N., Katsaya О., Saveleva S. Renal interstitial fibrosis factors in type 2 diabetics with renal artery stenosis. // Diabetologia. - 2009,- Vol.52, Suppl 1.- P. 426

9. Kurumova K., Shestakova M., Shamkhalova M., Sitkin 1., llin A., Arbuzova M., Goncharov N., Katsaya G., Saveleva S. Renal interstitial fibrosis in type 2 diabetics patients: associating with renal artery stenosis. Abstract book of The 3rd World Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension. - 2010,- P.33 A

10. Kurumova K., Shestakova M., Shamkhalova M., Sitkin 1., llin A., Arbuzova M., Goncharov N., Katsaya G., Saveleva S. Factors associating with interstitial fibrosis in type 2 diabetics with renal artery stenosis and in type 1 and 2 diabetics with diabetic nephropathy. // NDT plus. - 2010. - Vol. 3, Suppl.3. - P. 419

11. Kurumova К., Shestakova M., Shamkhalova M., Sitkin I., Ilin A., Arbuzova M., Goncharov N., Katsaya G., Saveleva S. Factors associating with renal interstitial fibrosis in type 2 diabetics with renal artery stenosis and in type 1 and 2 diabetics with diabetic nephropathy. // 46"', European Association for study of Diabetes, Stockholm, Sweden, September 20-24,2010; in press.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБМА - асимметричный диметиларгинин

АН - ангиотензин II

Р\У - Фактор Виллебранда

НЬА1с - пикированный гемоглобин

1Ь-6 - интерлейкин-6

МСР-1 - моноцитарный хсмоаттрактантный протеина-1

ММР-9 - металлопротеиназа - 9

РА1 - ингибитор активатора плазминогена - 1

ЯАЫТЕ8 - фактор регуляции секреции и экспрессии нормальных Т-лимфоцитов

ТОЯ- (51 - трансформирующий фактор роста-Р1

УЕвР - эндотелиальный сосудистый фактор роста

У1САМ, э1СЛМ - молекулы адгезии

АГ - артериальная гипертония

АУ - альбуминурия

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II ДН - диабетическая нефропатия ДР - диабетическая ретинопатия

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИН - ишемическая нефропатия

СД - сахарный диабет

СД 2 - сахарный диабет 2 типа

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТИФ - тубулоинтерстициальный фиброз

ФВ - фракция выброса

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа больных сахарным диабетом (СД), преимущественно за счет роста численности пожилых пациентов больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2). Данные пациенты на момент верификации диагноза, как правило, уже имеют диабетические осложнения, прежде всего макроангиопатии [259]. Однако до сих пор малоизученным вопросом диабетологии остается поражение почек у больных СД 2 и факторы, определяющие темпы прогрессирования данного осложнения. Это тем более тревожно, что при первичной диагностике заболевания нередко выявляется почечная патология вплоть до хронической почечной недостаточности (ХПН) [23].

Увеличение распространенности СД, особенно СД 2, и артериальной гипертонии (АГ), приводящих к необратимой патологии почек, определило стремительный рост численности больных, нуждающихся в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ). В настоящее время актуальным вопросом сдерживания эпидемии «диабетической» почечной недостаточности стало определение механизмов утраты функционирующей почечной ткани и замещения ее соединительной тканью. Вместе с ростом числа больных с классическими проявлениями диабетической нефропатии (ДН) (диффузный или узелковый гломерулосклероз) у больных СД, в основном СД 2, все чаще выявляется почечная патология с преимущественным поражением интерстиция и канальцев почек: ишемическая нефропатия (ИН), инфекция мочевых путей, интерстициальный нефрит и др. Однако и при гломеруллярных заболеваниях почек (ДН, гломерулонефрит), скорость снижения фильтрации высоко коррелирует с выраженностью тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ), а не гломерулосклероза.

По данным экспериментальных исследований в развитии тубулоинтерстициального повреждения определена'роль сложных процессов межклеточных взаимодействий, которые активизируются под влиянием иммунных и неиммунных факторов [8]. Кроме того, в последнее время все больше внимания уделяется роли эндотелиальной дисфункции в развитии органной патологии, приводящей к гемодинамическим нарушениям в почке и, как следствие, к нарушению в структуре тубулоинтерстиция [25].

Исследования по определению спектра1 наиболее значимых молекулярных медиаторов воспаления и фиброза, ведущих к ремоделированию тубулоинтерстиция у больных СД, немногочисленны. В то же время^ их актуальность определяется возможностью прогнозирования почечной функции в целом и обоснования нефропротективной стратегии, основу которой составит целенаправленное воздействие на медиаторы воспаления и фиброза.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить профиброгенные медиаторы, маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза, у больных СД и хронической болезнью почек (ХБП).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить уровни профиброгенных медиаторов: моноцитарного хемоатттратантного протеина-1 (МСР-1), фактора регуляции секреции и экспрессии нормальных Т-лимфоцитов (RANTES), трансформирующего фактора» роста-pi (TGF- pi), интерлейкина-6 (IL-6), металлопротеиназы-9 (ММР-9), ангиотензина II (All) и их связь с маркерами почечной дисфункции у больных СД с ХБП, а также у лиц с СД 2 без почечной патологии.

2. Оценить функциональное состояние эндотелия по уровню адгезивных, ангиогенных, тромбогенных факторов: фактора Виллебранда (FW), ингибитора активатора плазминогена -1 (PAI -1), молекул адгезии сосудистых клеток (VICAM), молекул межклеточной адгезии (sICAM), эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF), а также факторов повреждения эндотелия (асимметричного диметиларгинина (ADMA), гомоцистеина) и их связь с профиброгенными цитокинами у этих же групп пациентов.

3. Определить особенности выработки медиаторов воспаления и фиброгенеза у больных СД 2 с ИН.

4. Определить ассоциацию исследуемых факторов и развитие ремоделирования миокарда у больных СД 2 с почечной патологией.

5. Оценить прогностическую * значимость изучаемых показателей для больных СД с почечной патологией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые исследованы профиброгенные медиаторы, маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза при различных вариантах поражения почек у больных СД 2: ишемической и диабетической нефропатии, а также у больных СД 1 типа (СД 1) с ДН; оценена их роль в выраженности почечной патологии. Определены особенности выработки медиаторов воспаления и фиброза при ИН у больных СД 2. Показана ассоциация исследуемых факторов и развитие фиброза миокардиальной ткани у больных СД 2 с почечной патологией. Проведена оценка прогностической значимости изучаемых показателей для больных СД с почечной патологией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенное исследование позволило установить вклад профиброгенных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции в развитие поражения почек у больных СД, а также их взаимосвязь с маркерами почечной дисфункции - альбуминурией (АУ) и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Определенные особенности выработки медиаторов воспаления и фиброза при ИН в сочетании с клиническими проявлениями позволят выделить группы больных СД 2 с повышенным риском" сосудистых поражений почек. Установленная взаимообусловленность патологических процессов ремоделирования тубулолинтерстиция и миокарда в рамках кардиоренального синдрома (КРС) у больных СД 2 обосновывает использование современных средств максимально эффективной нефро — и кардиопротекции.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Работа выполнена на базе отделения диабетической нефропатии и гемодиализа Института диабета (директор — д.м.н., профессор Шестакова М.В.) ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН Дедов И.И.). Апробация диссертации состоялась на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 26.04.2010 г. Результаты работы были представлены на 45 и 46 Конгрессах Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета EASD, (Вена, 2009 г., Стокгольм, 2010 г., ), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва 2010 г.); 3 Международном конгрессе по проблемам ожирения, диабета и гипертонии CODHY (Прага 2010 г.), XLVII Конгрессе Европейского нефрологического общества - Европейского общества диализа и трансплантации (ERA-EDTA) (Мюнхен, 2010 г.,).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

выводы

1. У больных СД с хронической болезнью почек при сравнении с лицами с СД 2 без почечной патологии и контрольной группой выявлен повышенный уровень профиброгенных цитокинов (МСР-1, TGF-|31 и IL-6), а также фактора деградации внеклеточного матрикса (ММР-9) в крови, независимо от типа диабета и причины нефропатии, что показывает участие этих молекулярных медиаторов в поражении почек, в основном, за счет универсального механизма формирования тубулоинтерстициального фиброза.

2. Активация профиброгенных цитокинов у больных СД с патологией почек тесно ассоциирует с эндотелиальной дисфункцией, определяемой повышенной продукцией в крови адгезивных, ангиогенных, тромбогенных факторов (FW, PAI, VICAM, sICAM, VEGF), а также факторов повреждения эндотелия (ADMA, гомоцистеин), что придает процессам взаимно индуцирующий характер, усугубляя ренальные повреждения.

3. Медиаторы воспаления и фиброгенеза вовлечены в процессы тубулоинтерстициального повреждения у больных СД и хронической болезнью почек, что подтверждается их отрицательной корреляционной связью с СКФ и положительной - с АУ - основными маркерами почечной дисфункции.

4. Положительная корреляционная связь AT II с TGF-(31, МСР-1 IL-6 во всех группах больных СД с патологией почек определяет его важную функцию в синтезе профиброгенных цитокинов и опосредованное влияние на прогрессирование почечной дисфункции.

5. У пациентов с СД 2 и верифицированной ИН значимый вклад в ремоделирование тубулоинтерстиция вносит максимальное повышение уровней ключевых профиброгенных цитокинов TGF-p 1 и IL-6 и факторов эндотелиальной дисфункции, что может отражать более выраженные процессы тубулоинтерстициального фиброза и генерализованного атеросклероза.

6. Факторы фиброгенеза, прежде всего TGF-(31 и ММР-9, ассоциированы со значимым нарастанием случаев различных типов ремоделирования миокарда у больных СД с хронической болезнью почек, приводящих к развитию ХСН.

7. Факторами риска снижения фильтрационной функции почек у больных СД с хронической болезнью почек, являются гиперурикемия, TGF-pi, ADMA, МСР-1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уровень профиброгенных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции при различных вариантах поражения почек у больных СД отражает выраженность тубулоинтерстициального фиброза и может быть использован для определения ренального прогноза, а также служить основанием активизации мер вторичной профилактики почечной недостаточности.

2. Значительное повышение TGF-pl, IL-6 и факторов эндотелиальной дисфункции в сочетании с высокой частотой ИБС, изолированной систолической гипертонией, недостаточной эффективностью многокомпонентной антигипертензивной терапии, злоупотребление никотином позволяет выявить больных СД 2 с высоким риском ишемического повреждения почек.

3. Взаимообусловленность патологических процессов ремоделирования тубулолинтерстиция и миокарда в рамках кардиоренального синдрома у больных СД 2 предполагает использование средств максимально эффективной нефро- и кардиопротекции (ИАПФ, БРА, статины и др.).