Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эйкозаноиды и калликреин-кининовая система при хронических гепатитах и циррозах печени

О -? Я

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ХАРЬКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ГРИШИНА ЕЛЕНА ИГОРЕВНА

ЭЯКОЗАНОИДЫ И КАЛЛИКРЕИН-КИНИЮВАЯ СИСТЕМА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ /14.00.06 - внутренние болевни/

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ХАРЬКОВ - 1991

Работа выполнена в Харьковском научно-исследовательском институте терапии

Научный руководитель,

доктор медицинских наук ' Е И. ЯЕЛУЧАНСКИЙ

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки и техники УССР, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

В. Е ХВОРОСТИНКА

Е Ф. ДЕЙНЕКО ■

Ведущая организация, давшая отвыв о работе - Днепропет-ровкий научно-исследовательский институт гастроэнтерологии

Защцита диссертации состоится "/<£" оС^й^У^й 199/2. г. в часов на заседании специализированного Совета Д. 088. 23. 01 при Харьковскйм медицинском институте (310022, г. Харьков проспект Ленина 4)

С диссертацией можйо.ознакомиться в библиотеке Харьковского медицинского института

Автореферат разослан

¿У" иглх^а^ие.

_19921

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук

Л. И. ОВЧАРЕНКО

■JTVW.'I

сс*ртаций

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Исследованиями, проводимыми в последние годы, особенно в экспериментальной гепатологии, в патогенезе хронических гепатитов (ХГ) и циррозов печени (ЦП) исключительно большое внимание уделяют хроническому воспалению с учетом особенностей поражения тканей печени и состояния регулирующих систем организма /Маянский Д. Е , 1988, Струков А. И. , 1989, Ktovat Н. , 1985/. Среди этих систем важное место занимают метаболиты арахидоновой кислоты (эйкозаноиды) и калликреин-кининовая система. Без их участия не представляется возможным реализация любого воспалительного процесса /Hagmann W., 1987, -Brain S.D. , 1990, Kavada N, 1990/.

В клинической гепатологии изменения в системе эйкозаноидов изучались в свете нарушения липидного обмена при ХГ и ЦП и связывались с уменьшением содержания их предшественников - незаменимых ненасыщенных жирных кислот при данных заболеваниях / Маркова М. Е , 1982, Ткаченко Е. В. , 1988, СагЫе Е, 1988/. Между тем, экспериментальными исследованиями доказано наличие у прос-тагландинов класса Е гепатопротективных свойств /Mlzoduchi У., 1987/, а у цистеин-содержащих лейкотриенов, напротив, большого повреждающего потенциала, приводящего к развитию фульминантного гепатита /Nagai Н. , 1989/. Лейкотриен В4 является медиатором воспаления / Brain S. D. ,1990, Williams Т. J. , 1990/, а цисте-ин-содержащие лейкотриены опосредуют развитие холестаза /Keppler D. ,1985/. Все эйкозаноиды участвуют в иммуногенезе и формировании иммунного ответа /Кузник В. И. , 1989/, роль которого в развитии хронического воспаления трудно переоценить. Эйкозаноиды могут синтезироваться клетками печени, в первую очередь, клетками системы мононуклеарных фагоцитов, которой в настоящее время отводится большая роль в патогенезе хронических гепатитов и циррозов печени /Ouwendijk R. J. Т. , 1988, Fauler J. , 1989, Matsuura Т. ,1989/.

Исследования калликреин-кининовой системы проводились с тех же позиций, что и исследования эйкозаноидов. Печень синтезирует основные компоненты калликреин-кининовой системы и поэтому изменения в этой системе в целом связывают преимущественно с нарушением синтетической функции печени /Кожухова Е. А., 1986/. Доказано, что регуляция уровней компонентов калликреин-кининовой системы является составной частью метаболической функции печени, вследствие чего происходящие в калликреин-кининовой системе изменения объясняются нарушением синтетической Функции печени

/Adam A. , 1988/. В то же время калликреин-кининовая система, как сложная биологическая система, тесно взаимосвязанная с множеством других систем и процессов, принимает активное участие в реализации ответа организма на повреждение тканей (т.е, в развитии воспаления) /Hayashi I. , 1989/. Включающиеся в процесс фагоцитоза и иммунологические реакции лейкоциты содержат кининобразующие ферменты, которые катализируют образование кининов / Нагоев Б. С. , 1988/.

В связи с вышеизложенным представляет интерес исследование эйкозаноидов, калликреин-кининовой системы и клинических проявлений ХГ и ПП в зависимости от особенностей течения воспалительного процесса при данных заболеваниях.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы явилось определение закономерностей изменений эйкозаноидов и компонентов калликреин-кининовой системы у больных хроническими гепатитами и циррозами печени с учетом реактивности организма больных и тяжести воспалительного процесса в ткани печени с разработкой на этой основе новых методов их диагностики и дифференцированной терапии.

В соответствии с целью определены следующие задачи:

- изучить клинический проявления хронических гепатитов и циррозов с учетом особенностей течения воспалительного процесса в ткани печени;

- установить .зависимость содержания простагландинов в плазме крови от реактивности организма больных и состояния воспалительного процесса в ткани печени, их диагностическую значимость в оценке выраженности различных фаз воспаления;

- определить содержание лейкотриенов в плазме крови в зависимости от реактивности организма больных и состояния воспалительного процесса в ткани печени, их диагностическую значимость в оценке выраженности различных фаз воспаления;

- изучить содержание прекалликреина и калликреина в плазме крови в зависимости от реактивности организма больных и состояния воспалительного процесса в ткани печем:, их диагностическую значимость в оценке выраженности различных фаз Еоспаления;

- иоолслогать динамику клинических проявлений хронических гепатитов и циррозов печени, уровней простагландинов, лейкотриенов. прекалликреина и калликреина после проведения дифференциро-n-vmo:"? терапии.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

1. Клинические проявления хронических гепатитов и циррозов печени помимо морфологической формы заболевания определяются реактивностью организма больного, неспецифической гагеточной и гуморальной, и состоянием воспалительного процесса в ткани печени, включая выраженность различных его фаз и структуру воспалительных инфильтратов, которые находятся в тесной связи с изменениями уровней эйкозаноидов и компонентов калликреин-кининовой системы.

2. Изменения концентраций простагландинов Е1, Е2, Г2а; лей-котриенов В4, С4, 04, Е4; прекалликреина и калликреина в плазме крови больных хроническими гепатитами и циррозами печени зависят не только от морфологической формы заболевания, но и от реактивного состояния организма, особенностей течения воспалительного процесса в ткани печени, в том числе выраженности различных его фаз и клеточного состава воспалительного инфильтрата.

3. Дифференцированная терапия, дополняющая базисную коррекцией реактивного состояния организма больных с назначением при высокой реактивности и выражнных воспалительных реакций - анти-оксидантов, при необходимости глюкокортикоидов, а при низкой -биологических стимуляторов и иммуномодуляторов оказывает положительное влияние на течение воспалительного процесса в ткани печени и, соответственно, на клинические проявления хронических гепатитов и циррозов печени, приводит к оптимизации содержания в плазме крови эйкозаноидов, прекалликреина и калликреина.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Установлена зависимость клинических проявлений хронических гепатитов и циррозов печени от реактивности организма больных, включая неспецифическую клеточную и гуморальную реактивность, и от состояния воспалительного процесса в ткани печени, в том числе выраженности различных его фаз и структуры клеточных инфильтратов.

2. Описаны закономерности изменений простагландинов Е1, Е2, Г2а; лейкотриенов В4, С4, 04, Е4; прекалликреина и шллшсрёина в зависимости от реактивного состояния организма и состояния воспалительного процесса в ткани печени и их диагностическая значимость в оценке этих процессов.

3. Показана эффективность дифференцированной терапии больных хроническими гепатитами и циррозами печени, проводимой с

учетом особенностей течения воспалительного процесса в ткани печени и состояния реактивности организма больных и ее влияние на клиническое течение данных заболеваний и содержание эйкозанои-дов, прекалликреина и калликреина в плазме крови больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Показана зависимость клинических проявлений хронических ге- . патитов и циррозов печени от реактивного состояния организма больного, в частности, от неспецифической клеточной и гуморальной реактивности; выраженности различных фаз воспалительного процесса и клеточного состава воспалительного инфильтрата в ткани печени. На этой основе разработаны дополнительные диагностические критерии для назначения дифференцированной терапии данным больным. Доказано, что изменения содержания эйкозаноИДов и компонентов калликреин-кининовой системы отражают тяжесть течения воспалительного процесса в ткани печени и могут служить дополнительным критерием в оценке эффективности терапии данных заболеваний. '

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ВНЕДРЕНИЕ

Основные материалы диссертации изложены на:

- научных конференциях Харьковского НШ терапии, 1989,1990г.

- научной конференции молодых ученых Харьковского НШ эндокринологии и химии гормонов, 1989г.

- научных конференциях ЦНШГЭ, г. Москва, 1990, 1S91 гг.

- IV всесоюзном съезде гастроэнтерологов, г. Ленинград, 1990 г.

- II республиканском съезде гастроэнтерологов УССР, г.Днепропетровск, 1989 г.

- научно-практической конференции "Применение иммунофер-ментного анализа в медицине", г. Харьков, 1989г.

- VIII республиканском съезде терапевтов БССР, г. Минск, 1990 г.

- пленуме правления республиканского научного общества терапевтов УССР, г. Полтава, 1989г.

- I съезде геронтологов и гериатров УССР, г. Днепропетровск, 1989г.

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, получены 2 положительных решения по заявкам на изобретения. Результаты работы внедрены в клиническую практику в Харьковском НИИ тера-

пии, Донецкой и Харьковском медицинских институтах, лечебно-профилактических учреждениях Харькова, оформлено 2 информационных письма

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 14 таблицами. Указатель' литературы содержит 139 источников, из них 66 отечественных и 73 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено обследование 125 больных хроническими гепатитами (ХГ) и циррозами печени (ЦП), находившимися на лечении в гастроэнтерологическом отделении Харьковского научно-исследовательского института терапии за период с 1987 по 1990 гг. , из них 86 лиц мужского и 39 лиц женского полов. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц - доноров.

В обследование включены пациенты периода зрелого возраста, соответственно, от 20 до 60 лет. Средний возраст обследованных -38,7+12,3 (М+б) лет.

Диагностика ХГ и ЦП основывалась на клинических, биохимических, иммунологических и морфологических критериях /Логинов А. С., Блок Е а , 1987, Серов В. Е , 1989/. У 56 диагностирован хронический персистирующий (ХПГ), у 30 - хронический активный (ХАГ) гепатиты и у 39 - ЦП. В группу больных ЦП не включены пациенты с первичным и вторичным билиарными и редко встречающимися формами ЦП.

В группу наблюдений включены больные без сопутствующих заболеваний других органов и систем, которые могли бы существенным образом повлиять на течение основного заболевания.

Изучены частоты встречаемости основных клинических синдромов хронических гепатитов (ХГ) и ЦП; содержание эйкозаноидов (Э) - Ьростагландинов (ПГ) El, Е2, F2a, лейкотриенов (JIT) В4, С4, D4, Е4; концентрация прекалликреина (ПК) и калликреина (КК) в плазме крови больных этими заболеваниями.

В качестве классифицирующих были выбраны: морфологический диагноз (ХПГ, ХАГ, ЦП); индекс сдвига лейкоцитов периферической

крови (ИСЛК), выделены группы больных с ИСЛК <1,5, от 1,5 до 2,5 и > 2,5; среднегеометрический диаметр розеолы (СГДР) в биологической пробе с продигиозаном (ИТ® - < 50 мм, от 50 до 70 мм и > 70 мм; тип клеточного инфильтрата в ткани печени по соотношению в них клеток моно- и лимфоцитарного рядов (I тип - соотношение < 0,25, II ТИП - ОТ 0,25 ДО 0,55, III ТИП - > 0,55); уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ) - группы с АлАТ < 0,67 ммоль/ч. л, умеренным, до 2,0 ммоль/ч. л/ и значительным, > 2,0 ммоль/ч. л, повышениями; уровень гамма-глобулинов - < 20%, от 20 до 30%, от 31 до 40% и > 40%; концентрация билирубина в сыворотке крови < 20 мкмоль/л, от 21 до 40 мкмоль/л. > 41 мкмоль/л. Содержание сывороточного альбумина - < 50% и > 50%.

Содержание Э определяли радиоиммунологическим методом при помощи наборов готовых реактивов фирм "Advanted Magnetic Ino" (ПГЕ1), "Seragen" (ПГЕ2), института изотопов Венгерской Академии наук (ÜTFga), "Amersham" (ЛТВ4, ЛТС4, JIID4, ЛТЕ4) в плазме крови /Greaves И ,1972, Ford-Hutchinsjn A.W. ,1984/.

Концентрацию ПК и КК определяли в плазме крови оптимализо-ванным методом /Пасхина Т. С., Кринская A.B. , 1975/.

Терапия ХГ и ЦП была дифференцированной и учитывала клинические проявления и морфологические формы заболеваний, структуру воспалительных инфильтратов ткани печени, состояние неспецифической клеточной и гуморальной реактивности, степень выраженности цитолйтического синдрома и гипергаммаглобулинемии. Использовались гепатопротекторы - карсил, силибор, шридоксина гидрохлорид (витамин В6); антиоксиданты -.токоферола ацетат (витамин Е), эссенциале; иммуномодуляторы - тактивин, тималин; биологические стимуляторы и адаптогены - пантокрин, элеутерококк; энгеросор-бент "Днепр-МН"; кортикостероиды (преднизолон)/Елюгер А. Ф. , 1988, Логинов А. С. ,1987, Подыкова С. Д. ,1984/.

Основным показанием к назначению биологических стимуляторов и адаптогенов была низкая реактивность больных (ИСЛК < 1,5, средний геометрический диаметр розеолы < 50 мм, III тип воспалительных инфильтратоЕ, отсутствие гипергаммаглобулинемии) и вялое течение воспалительного процесса в печени по данным их первичного обследования. При выраженной иммунодепрессии и отсутствии положительной динамики в клинической картине, биохимических, иммунологических показателях спустя две недели после начала лечения, пациентам назначали иммунимодуляторы. Гепатопротекторы использовали у больных с любым типом реактивности при умеренно выражен-

ном воспалительном процессе ( по уровню АлАТ). Показаниями к назначению антиоксидантов служили высокая реактивность организма, выраженные клинические, биохимические, морфологические проявления ХГ и ЦП: уровень АлАТ, превышающий более чем в 2 раза нормальные значения, выраженная реакция ГНТ (средний геометрический диаметр розеолы > 70мм), I тип воспалительных инфильтратов в ткани печени, гипергаммаглобулинемия, превышающая 30%. Кроме того, показанием для назначения эссенциале служил низкий уровень Э плазмы крови, поскольку препарат ' является донатором незаменимых ненасыщенных жирных кислот - предшественников 3.' При высокой активности воспалительного процесса в печени, выраженной, >2,0 ммоль/ч. л трансфераземии и при отсутствии положительной динамики в клинических, биохимических и иммунологических проявлениях заболевания и противопоказаний больным к лечению добавляли гормональные препараты. При наличии у больного признаков холесгаза проводилось лечение энтероеорбентом на основе активированного углерода "Днепр -МН". Заместительная терапия при нарушении белковосинтетической функции печени проводилась переливанием растворов человеческого альбумина и нативной плазмы.

Наличие у больных геморрагического, эндокринного синдрома, признаков портальной гипертензии требовало назначения симптоматического лечения, направленного на их уменьшение или устранение.

Контроль за эффективностью проводимой терапии осуществляли анализируя динамику клинических проявлений, биохимический и иммунологических показателей у больных ХГ и ЦП. Их улучшение давало основания переходить на поддерживающие дозы препаратов или вовсе их отменять.

Полученные до и после лечения результаты обработаны на ЭВМ "Искра-226" с использованием пакетов прикладных программ для статистической обработки медицинской информации.

СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что клиническая симптоматика у больных ХГ и ЦП зависит не только от мор-Зологической формы заболевания, но и от реактивности организма в целом, особенностей и характера течения воспалительного процесса в ткани печени. Развивающиеся при ХГ и ЦП изменения в ткани печени и организме в целом опосредуют превалирование в клинике тех или иных синдромов.

- ? -

Наиболее часто встречающимися общими клиническими синдромами при ХГ и ЦП явились - астеновегетативный ( от 94,4% при ХПГ до 98,8% при ХАГ), диспептический ( от 61,7% при ХПГ до 70, 4% при ЦП), абдоминально-болевой (до 95,9% при ЦП), суставной (до 42,5% при ЦП) и гипертермический (.до 28,1% при ЦП). Их частоты были тесно связаны.не только с морфологическими формами, но и показателями активности воспалительного процесса в ткани печени. ' Астеновегетативный синдром наиболее 4асто отмечался при I типе воспалительного инфильтрата - 99,3%, при развитии и утяжелении гипергаммаглобулинемии (89,3%), гипоальбуминемии (87,4%), развитии цитолитического синдрома (94,2%) и холестаза (96,8%). Диспептический синдром прзвалировал при гипо- и нормореактивном те) чении реакции ГШ, соответственно, 83,8% и 71,5%, I типе клеточного инфильтрата (99,4%), увеличении содержания гамма-глобулинов в плазме крови (71,1%) и снижении количества альбуминов (72,3%), утяжелении холестаза (89,7%). ^

Наличие абдоминально-болевого, синдрома было наиболее характерно для ИСЛК < 1,5 и величине диаметра розеолы в пробе с ПГН > 70 мм ( 90,3% и 99,8%). При I типе инфильтрата данный синдром встречался практически постоянно (98,3%). Утяжеление гипергаммаглобулинемии, гипоальбуминемии, цитолитического•синдрома и холестаза приводило в увеличению частоты встречаемости данного синдрома. Суставной синдром был наиболее характерен для больных с норморёактивным течением заболевания, как при разделении больных на группы по ИСЛК (25,6%), так и при разделении их на группы по результатам пробы с ПГН (35,7%). Также он часто встречался при I типе клеточного инфильтрата 17,1%, умеренном цитолитичес-ком синдроме (23,1%). Однако наибольшей частоты встречаемости он достигает при развитии и утяжелении гипергаммаглобулинемии (78,3%), гипоальбуминемии (81,6%) и холестаза (89,5%).

Гипертермический синдром преобладал при нормо- и гиперреактивном течении заболеваний (30,1% и 31,9% по ИСЛК И 62,3% и 22,3% в реакции ГНГ), III типе клеточного инфильтрата (61,0%), гипергаммаглобулинемии (45.4%) и гипоальбуминемии (51,2%).

Выраженность гепатомегалии была наибольшей при ЦП (97,8%), гиперреактивных состояниях как лри разделении больных на группы по ИСЛК (78,8%), так и по характеру течения реакции ГНТ (92,1%), III типе клеточного инфильтрата 81,4%, увеличении в плазме крови гамма-глобулинов (90,2%) и снижении альбуминов (91,4%), нарастании цитолиза (85,4%) и хо весгаза (91,62).

Спленомегалия с гиперспленизмом и без выявляется преимущественно у больных ЦП (65,42), при ИОМ от 1,5 до 2,5 и > 2,5 (28,7% и 30,5%), нормореактивном течении заболевания по результатам пробы с ПГН (36,4%), I и III типах клеточных инфильтратов (49,8% и 41,3%), выраженной гипергаммаглобулинемии (87,5%) и ги-поальбуминемии (82,9%), развитии цитолитического (30,2%) и хо-лестатического (89,7%) синдромов.

Портальная гипертензия - этот синдром достаточно часто встречался при ЦП (76,6%), нормо- и гиперреактивных состояниях, 111 типе воспалительного инфильтрата в ткани печени (40,8%),' гипергаммаглобулинемии (70,1%), гипоальбуминемии (74,6%), холеста-зе (93,5%).

Выраженность геморрагического синдрома была наибольшей у больных ЦП (28,2%), при ИСЛК >2,5 (24,8%), нормореактивном течении реакции ГНТ (35,7%), I и III типах клеточных инфильтратов (17,1% и 21,0%), выраженном цитолизе (17,9%). Наиболее часто данный синдром встречается при развитии гипоальбуминемии (46,9%), гипергаммаглобулинемии (50,0%) и холестаза 95,3%).

Эндокринный синдром также был наиболее характерен для больных ЦП (25,3%), ИСЖ < 1,5 (17,8%), диаметра розеолы от 50 до 70 мм (26,9%), I типа воспалительного инфильтрата в ткани печени (17,3%), выраженного цитолитического синдрома (19,1%), гирергам-маглобулинёмии (26,2%), гипоальбуминемии (30,1%) и гипербилиру-бинемии (89,7%).

Желтушный синдром наиболее часто встречался при ЦП (73,4%), нормо- и гиперреактивном течении реакции ГЬТ (72,3% и 54,9%), цитолизе (77,7%), гипергаммаглобулинемии (75,0%) и гипоальбуминемии (81, б%).

Изучение содержаний Э и компонентов ККС в плазме крови больных показало наличие зависимостей в их уровнях от большинства классифицирующих параметров.

У здоровых лиц концентрация ПГ в плазме крови составила: ПГЕ1 - 1,91+0,18 нмоль/л, ПГЕ2 - 1,3+0,12 нмоль/л, ГЛТ2а - 1,03 +0,03 нмоль/л. Уровень ПГ в плазме крови больных ХГ и ЦП снижается (табл.1), причем при ХАГ и ЦП (для ПГ класса Е) в большей степени.

Одним из существенных факторов, определяющих течение воспалительного процесса в ткани печени при ХГ и ЦП является реактивность организма /Сиротинин Я Н. ,1981/. Получены изменения уровней ПГ в зависимости от ИСЖ Так, концентрация IITE1 и ПГЕ2 в

Таблица 1.

Содержание простатландинов в плазме, крови больных хроническими гепатитами и циррозами печени в зависимости от морфологической формы заболевания, реактивности организма, типа клеточного инфильтрата в ткани печени, уровней АлАТ, альбуминов, гамма-глобулинов и билирубина.

Эйкозаноиды 1 1 группы 1 наблюдений ! ПГЕ1 нмоль/л 1 •• ПГЕ2 1 1 ' нмол/л 1 ттга нмоль

,'М 1 и 1 М ! ш 1 Ы 1 Л)

МОРФОЛО! ГИЧЕСКАЯ ФОРМА 1. ХПГ 1 ХАТ 1 ЦП 1 1.68 1.31* 1.07* 0.18 0.11 0. 20 0.99 0.75* 0.70* 0.16 0.09 0.10 0.75 0. 47* 0.69* 0.05 0.04 0.07

РЕАКТИВ! НОСТЬ 11 ПО ИСЛК! <1.5 1 .5-2.5 \ >2.5 1 ; 1.37* 2.05 1.06* 0.13 0. 25 0.11 0. 39* 8. 64* Й. 70* 0.03 0. 28 0.07 0. 61* 0. 65* 0.33* 0.05 0.06 0.03

ПРОБА 1 С ПГН ! 1 < 50 1 51-70 1 > 71 ! ' 1.87 I 1.22* ! 0.98* 0.21 0.16 0.09 1.10 0. 85*, 4 0. 62* 0.08 0.07 0. 07 0.67* 0.48* 0.38* 0.06 0.04 0.04

ТИП 1 ИНФИЛЬТРАТА 1 I 1 'II ! III ! ! 2.02 ! 1.14* 1 0.76* 0.12 0.09 0.06 1.07 0. 72* 0.37* 0.08 0. Об 0.03 0. 57* 0.38* 0. 24* 0.06 0.05 0.05

АлАТ К 0.67 I 1.50 0..15 2.04* 0.24 0.53* 0.05 ммоль 10.67-2.0! 1.14* 0.12 1.33 0.18 0.72 0.05 Ч/Л !> 2.0 I 1.92 0.17 2.45* 0.25 0.78 О. Об

ГАММА- : 15-20 ! 1.58 0.32 ГЛОБУЛИ! 21-30 I 1.48* 0.29 Ш (%) I > 31 I 1.86 0.31

АЛЬБУШ! <50 ! 2.33 0.34 НЫ {%) ! >51 I 1.35* 0.19

ВИЛИРУ-1 <20 I 1.08* 0.09

БИН ОБ-1 21-40 I 1.97 0.23

ИЩИ (мк! >41 ! 2.43* 0.35

моль/л)! !

1.05 0.16 0.59* 0.07 3.12* 0.27 0.79 0.06 0.64* 0.05 0.31* 0.05

0.80* 0.07 0.51* 0.04 2. 54* 0. 29 0. 69* 0. 05

1.87* 0.26 0.65* 0.05 3. 77* 0. 43 О. 72 0. 08 2. 80* 0. 35 0. 63* О. 06

плазме крови была наибольшей при ИСЛК в пределах от 1,5 до 2,5, что соответствует нормореактивному течению заболевания. При ИСЛК менее 1,5 (гипореактивное течение) содержание ПГЕ1 снижалось в 1,5 раза и ПГЕ2 - в 9,3 раза.- Снижение уровней ПГ класса Е происходило и при гиперреактивности (ИСЛК больше 2,5), соответственно в 1,9 и в 5,2 раза.

Для 1ПТ2а в группах с ИСЛК меньше 1,5 и с ИСЛК в пределах от'1,5 до 2,5 (гипо- и нормореактивность) существенных различий выявлено не было. При гиперреактивном ответе концентрация ПГГ2а снижалась в 2 раза в сравнении с'вышеуказанными группами.

Дополнительные данные о связи реактивности организма с системой ПГ были получены при проведении пробы с продигиозаном (ПГН), характеризующей течение реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) /Кобелев А. А. ,1982/. Так, содержание всех ПГ было наибольшим при гипореактивном ответе в реакции ГНТ, и наименьшим - при гиперреактивном ответе.

ПГ способны регулировать течение иммунологических реакций: гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ), связанную с образованием антител (АТ) класса иммуноглобулинов Пй) Е, клеточный иммунитет, синтез 1е, пролиферацию лимфоидной ткани и миграцию клеток. Наибольшее влияние на иммуногенез оказывают ПГ класса Е. С участием ПГ в реакции ГНТ связаны изменения их содержания в пробе с ПГН/Кульберг А. Я, 1986, БЬугЬ В,1988/.

Отмечены изменения в истеме ПГ в зависимости от типа клеточного инфильтрата в ткани печени. При I типе (т.е. в том олу-' чае, когда в инфильтрате увеличивается содержание лимфоцитов) содержание ПГ в плазме крови возрастает. Увеличение приданном типе инфильтрата уровней ПГЕ может быть связано с тем, что повышение количества лимфоцитов сопровождается более выраженными процессами альтерации, а ПГЕ обеспечивают гепатопротективный эффект. Соответственно увеличивающейся потребности в них возрастает и синтез. Повышение концентрации ШТга в данном случае может быть объяснено тем, что он подавляет функции лимфоцитов и не синтезируется ими. Это подавление необходимо для предотвращения массивного некроза. При II типе клеточного инфильтрата происходит снижение уровней ПГ, которое, однако, не достигает такового, как при III типе, что свидетельствует об относительной сбалансированности биохимических реакций при таком соотношении клеточных элементов. Увеличение в клеточном инфильтрате макрофагов в сочетании со снижением уровня ПГ модат быть объяснено неспособностью

этих клеток к: обеспечению своих простагландинзависимых функций ( супрессия бластогенеза, цитотоксичности лимфоцитов и секреция лимфокинов). вследствие дефектности системы мононуклеарных фагоцитов (СШ>) при ХГ и ЦП, особенно вирусной этиологии /Маянский Д.Н.,1988, Allison A. S. , 1984, Ouwendi jk. R. J. Th. ,1988/.

Проанализирована связь.между изменениями в содержании ПГ . и другими показателями, которые принято считать маркерами тяжести воспалительного процесса в ткани печени. ■ ■ •

Уровень сывороточных ферментов, отражая степень цитолиза или альтеративную фазу воспаления, позволяет судить об активности воспалительного процесса в эту фазу. Между аланинаминотранс-феразой (АлАТ) и ПГ класса Е получена средней силы положительная корреляционная связь (г=0,46). Содержание ПГЕ1 и ПГЕ2 было наибольшим при выраженном цитолизе и наименьшим в группе с умеренно выраженным цитолизом.

Поскольку ПГ класса Е являются модуляторами воспаления /Neil G. Е., 1985, Ueda U. 1989/, при активации альтеративной фазы воспаления можно было бы ожидать возрастания уровней ПГЕ. Но это предположение оказывается верным только для высокой активности хронического воспаления, то есть, при выраженном обострении заболевания, что сопровождается максимально возможным включением компенсаторных механизмов, в том числе и синтеза модуляторов воспаления - ПГЕ.

Уровень nrF2a при цитолическом синдроме повышается практически независимо от степени его выраженности (примерно в 1,4 раза), что может быть связано с увеличением его синтеза.

Рассмотрено изменение содержания ПГ в зависимости от уровня гамма-глобулинов сыворотки крови.

При нарастании гамма-глобулинов в интервале от 20% до 31% не происходило достоверного изменения содержания ПГЕ1, а уровни ПГЕ2 и ШТ2а возрастали, соответственно, в 3 и 1,5 раза. В интервале гипергаммаглобулинемии > 31% незначительно повышался уровень ПГЕ1, зато концентрация ПГЕ2 и ПГР2а становится ниже исходной, а в сравнении с предыдущим интервалом снижается в 5 и .2,5 раза. Полученные результаты подтверждают .участие ПГ в регуляции иммунологических реакций.

Следует обратить внимание на то, что при гипергаммаглобулинемии в интервале от 21% до 30% уровень ПГЕ1 не отличается от исходного, а количество ПГЕ2 довольно значительно нарастает. При дефиците ПГЕ1 в сочетании с избытком ПГЕ2 возможна активизация

B-клеток и подавление функции Т-клеток, что ведет к фиброзу. Применительно к нашим исследованиям создаются условия для пере: хода ХАГ в ЦП /Кузник Б. И., 1989/. Изменение концентрации nTF2a при утяжелении гипергаммаглобулинемии соответствует таковому при увеличении в инфильтрате ткани печени клеток лимфоцитарного ряда.

При снижении содержания альбуминов в плазме крови происходило увеличение синтеза ПГЕ1 - в 1,7 раза, снижение ПГЕ2 и ШТ2а, соответственно, в 3 и в 1,3 раза, что связано не столько со снижением относительного количества альбуминов, сколько с происходящим при этом увеличением уровня гамма-глобулинов, связь между которыми и ПГ была рассмотрена выше.

При наличии холестаза повышалась концентрация в плазме крови ПГ всех классов. Это.обьясняется увеличением синтеза ПГ эндотелием (в данном случае желчных ходов) в условиях констрикции /Matsuura Г. ,1989/, о чем свидетельствует наличие положительной корреляционной связи между ПГ класса Е и щелочной фосфатазой, являющейся маркером холестаза (г=0,60).

У здоровых лиц получены следующие значения содержания ЛТ в плазме крови: ЛТВ4 - 1,2+0,14 нмоль/л, ЛТС4 - 1,72+0,18 нмоль/л, MD4 - 2,69+0,21 НМОЛЬ/Л, ЛТЕ4 - 2,69+0,21 нмоль/л.

При ХГ и ЦП получено снижение уровня ЛТ, более выраженное при ХАГ и ЦП, чем при ХПГ (табл. 2). В норме их значения составили: . ЛТВ4 - 1,2+0,14 нмоль/л, ЛТС4 - 1,72+0,18 НМОЛЬ/Л, JITD4 -2,69+0,21 нмоль/л, ЛТЕ4 - 2,69+0,21 нмоль/л.

Снижение концентрации ц-ЛТ при ХГ и ЦП абсолютно необходимо и, как показывают наши исследования, возможно в условиях определенной адаптации организма к хроническому процессу, поскольку ц-ЛТ свойственен провоспалительный эффект. Кроме того, ц-ЛТ обладают большим флогогенным потенциалом, • повышение их содержания приводит к усилению процессов повреждения клетки, которые как раз наиболее выражены при ХАГ и ЦП. Отсутствие механизмов, инак-тивирукщих ц-ЛТ привело' бы к массивному некрозу гепатоцитов, т.е. к фульминантному течению гепатита /Green . F. А. ,1988, Mizoguchi Y. ,1988/.

При оценке реактивного состояния организма по ИСЛК концентрация ЛТ наиболее высокой была в группе больных с гипореактивным ответом и наименьшей - при гиперреактивном ответе.

Содержание ц-ЛТ при разделении по данному классифицирующему признаку было наибольшим при нормореактивном ответе организма. При гипореактивности их содержание снижалось в 1,9 раза, а при

Таблица 2.

Содержание лейкотриенов в плазме крови больных хроническими гепатитами и циррозами печени в зависимости от морфологической формы заболевания, реактивности организма, типа клеточного инфильтрата в ткани печени,' уровней АлАТ, альбуминов, гамма-глобулинов и билирубина

Эйкозаноиды 1 1 группы 1 • наблюдений 1 ЛГВ4 нмоль/л 1 ЛТС4 1 нмоль/л 1 ЛТБ4/Е4 1 нмоль/л

М 1 т 1 М ! ш 1 М ! ш

МОРФОЛО! ГИЧЕСКАЯ ФОРМА 1 ХПГ 1 ХАТ 1 ЦП 1 0. 97 0. 07 0. 75* 0. 06 0. 54* 0. 04 1.46 1.05* 0. 96*. 0.07 0.05 0.04 2.28 1.64* 1.50* 0.09 0.10 0. 08

РЕАКТИВ! ГОСТЬ 1 ПО ИСЛК! <1.5 1 1.5-2.5 ! >2.5 1 1.02 0.08 0.91* 0.06 0.73* 0. 05 0. 62* 1.14* 0. 50* 0. 05 0.06 0. 04 0. 97* 1.78* 0. 78* 0.08 0.09 0.09

Проба 1 С ПГН ! 1 < 50 1 51-70 I > 71 1 1.63* 0.04 1.21 0.08 0.96* 0. Об 0. 74* 1.22* 0. 68* 0. 04 0.06 0.03 1.16* 1.91* 1.06* 0.07 0.11 0.10

ТИП 1 ИНФИЛЬТРАТА I I I II ! III 1 0.53* 0.04 2.02* 0.06 1. 41 0. 03 0. 61* 1.01* 1.64 0.04 0.06 0.08 0.95* 1.58* 2.56 0.09 0. 08 0.09

.АлАТ !< 0.67 1 ММОЛЬ 1 0. 67-2. 0! Ч/Л !> 2.0 ! 0.72* 0. 04 0.97 0.05 1.23 0.04 1.16* 1.03* 0. 51* 0.07 0.06 0.04 1.81* 1.61* 0.79* 0. 08 0. 09 0. 08

ГАММА- ! ГЛ0БУЛИ1 НЫ (X) 1 15-20 1 21-30 1 > 31 1 0. 68* 0. 05 0. 98 0. 05 1.12 0.06 1.20* 0. 86* 0.64-* 0.08 0. Об 0. 05 1. 88* 1.34* 1.00* 0.10 0. 09 0.09

АЛЬБУЩ НЫ (Г.) 1 <50 1 >51 ! 1.22 0.07 0. 81* 0. 06 0.60* 1.07* 0.05 0. Об 0. 94* 1.67* 0.10 0.11

БИЛИРУ-! БИН ОВ-1 ЩМ (ж! моль/л)! <20 1 21-40 1 >41 ! 1 1.04 0.07 0. 51* 0. 04 0. 73* 0. 06 1.17* 0. 94* 0. 59* 0. 07 0. 08 0. 04 1.83* 1.47* 0. 92* 0.10 0.11 0.09

гиперреактивности - в 2,3 раза в сравнении с нормореактивным состоянием организма.

Можно предположить, что снижение синтеза ц-ЛТ может быть либо одной из причин, либо следствием развития гипо- и гиперреактивных состояний организма.

Тенденции в изменения содержания•ЛТ в реакции ГНТ аналогичны таковым при разделении больных на группы по ИСЛК.

Поскольку ЛТВ4 супрессируют реакции клеточного и гуморального иммунитета, то нарушение их синтеза ( преимущественно в лимфоцитах и макрофагах) в, условиях хронического воспаления способствует снижению супрессии иммунологических реакций и развитию гиперреактивного ответа /Вгау М. А. ,1986/.

Ц-ЛТ являются медиаторами реакции ГНТ ( так называемая медленно реагирующая субстанция анафилаксии) и снижение их синтеза приводит к течению данной реакции не по нормо-, а по гипо- или гиперреактивному типу /Samuelsson В, 1983/.

Получены изменения в содержании ЛТ в плазме крови в зависимости от типа морфологического инфильтрата в ткани печени.

Концентрация ЛТВ4 при II типе инфильтрата была вше в ' 3,8 раза, чем при I типе и в 1,4 раза, чем при II типе. Наибольший уровень ЛТВ4 при 11 типе инфильтрата связан со способностью лимфоцитов и макрофагов продуцировать ЛТВ4 и сохранностью этих их функциональных свойств при таком течении патологического процесса. При увеличении в инфильтрате клеток лимфоцитарного ряда содержание ЛТВ4 снижается. Низкий уровень ЛТВ4 при преобладании в инфильтрате клеток моноцитарного ряда связан, по всей вероятности, с нарушением функции системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) при ХГ и ЦП. Результатом этого является то, что даже увеличение количества моноцитов/макрофагов не обеспечивает базального уровня ЛГВ4 /Ouwendi jk R. J.Th. ,1988, Laegreid W. W. ,1988/. '

Наибольшие значения ц-ЛТ отмечались при относительном . преобладании в воспалительном инфильтрате клеток моноцитарного.ряда и наименьшие - при относительном увеличении в нем лимфоцитов. Это является следствием того, что ц-ЛТ наиболее активно синтезируются клетками СМФ в условиях развития ХГ и ЦП. Причем, синтезируемые макрофагами флогогенные факторы, в состав которых входят ЛТС4 и JTTD4, обеспечивают самоподдержание инфильтрации и персистенции мононуклеарных инфильтратов печени при гепатитах /Маянский Л- Н- ,1988/.

При развитии цитолитического синдрома уровень ЛТВ4 нараста-

ет параллельно его утяжелению.. Это объясняется провоспалительным эффектом ЛТВ4 и его медиаторным действием в альтеративную фазу воспаления /БГитагаша Т. ,1990/. Несмотря на то, что ц-ЛГ также присущ провоспалительный эффект, их содержание при нарастании цитолиза снижается.. Возможно, причиной тому служит значительное повышение концентрации гамма-глкламилтранспептидазы (ГГТП) при гепатоцеллюлярном некрозе, фермента, который катализирует превращение этой группы ЛГ в менее активные метаболиты /Ыада1 Н.,1989/. Проведенный корреляционный анализ показал наличие сильной отрицательной корреляционной связи между уровнями ГГТП и ц-ДГ (г-0,7).

При выборе в качестве классифицирующего признака уровня гамма-глобулйнов получено увеличение содержания ЛТВ4 с развитием и утяжелением гипергаммаглобулинемии. Усиление синтеза ЛТВ4 связано с потребностью в нем; как супрессоре реакций клеточного и гуморального иммунитета. Содержание ц-ЛГ с развитием гипергам-маглобулинемии снижается.

.Развитие гипоальбуминемии сопровождалось повышением содержания ЛТВ4 и снижением содержания ц-ЛТ. Эти изменения аналогичны таковым при развитии гипергаммаглобулинемии и, по всей вероятности, с ней и связаны, так как развитие гипоальбуминемии при ХГ и ЦП происходит параллельно с развитием гипергаммаглобулинемии.

При развитии холестатического синдрома происходит незначительное снижение содержания ЛТВ4 и ц-ЛТ, вопреки тому,- что ц-ЛТ опосредуют развитие холестаза, при котором нарушается их выведение. Полученные результаты можно обьяснить тем,что при холестазе в плазме крови возрастает активность мембраносвязанных ферментов - щелочной фосфатазы (ЩФХ, ГГТП и аминопелтидазы, предотвращающих повышение концентрации ЛТ в условиях нарушения их выведения при холестазе за счет снижения высвобождения арахидоновой кислоты из фосфо'липидов мембран и превращения ЛТ04 в менее активный ЛТЕ4 /Иага! Н.,1989/. Проведенный корреляционный анализ показал наличие сильной отрицательной, связи между уровнями ЩФ и ц-ЛТ (г —0,72).

Получена зависимость уровней ПК и КК от предложенных классифицирующих параметров. У здоровых лиц уровни ПК и КК в сыворотки крови составили: 390+6,8 мед/мл и 6,0+0,32 мед/мл, соответственно. Результаты изучения ПК и КК в группах больных с различными морфологическими формами заболевания представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Содержание прекалликреина и калликреина в плазме крови больных 'хроническими гепатитами и циррозами печени в зависимости от морфологической формы заболевания, реактивности организма, типа клеточного инфильтрата в ткани печени, уровней АлАТ, альбуминов, гамма-глобулинов и билирубина.

Компоненты I Прекалликреин (мед/мл)I Калликреин (мед/мл) ККС I . I

группы I---------------------------------------------

н&блюдений 1 М 1 т 1 ,М 1 т

МОРЖМО! ХПГ 1 442* 7,4 7,1 0,9 '

ГИЧЕСКИЕ ХАТ 1 363* 5,"8 9,7* 0,8

ЗОРМЫ ! ЦП I 350* 5,5 11,5* 1,0

РЕАКТИВ! < 1,5 1 389 6,5 12,8* 0,7

НОСТЬ ! 1,5-2,5! 391 4,7 12,5* 0,6

по ИСЛК! > 2,5 1 398 5,2 12,2* 0,8

ПРОБА 1 < 50 1 327* 6,2 5,4* 0,6

С ПГН ! 51-70 ! 423*' .8,6 12,1* 0,8

1 > 71 ! 378* 4,2 7,3 0,9

ТИП ! I ! 363* 6,5 11,8* 0,9

ИНФИЛЬТ- II 1 361* 5,9 9,6* 0,7

РАТА 1 III ! 367* 7,7 8,5* 0,8

АЛТ 1 < 0,67 ! 404 6,2 13,9* 0,9

НМОЛЬ ! 0,67-2,0! 375* 7,3 12,7* 0,8

Ч/Л 1 > 2,0 ! 340* 7,5 11,3* 0,8

ГАММА- 1 15-20 I 431* 6,3 8,3* 0,5

ГЛОБУЛй! 21-30 ! 415* 5.4 11,8* 0,8

НЫ (%) ! > 31 ! 309л 5,9 15,8* 0,9

АЛЬЕУМИ! < 50 ! 374 9,6 13,8* 0,8

НЫ (%) ! > 51 ! 411* 7,1 11,2* 0,7

БИЛИРУ-! < 20 ! 420* 9,7 11,3* •' 0,3

ВИН 21-40 1 393 9,1 9,9* 0,2

ОБЩИЙ ! > 40 ! 383 5,2 15,0* 0,4

МКМОЛЬ/Л. 1

Уровень ПК при ХПГ был выше, а при ХАГ и ЦП ниже, чем в контрольной группе. Повышение активности КК отмечено во всех обследованных группах больных. '

Результаты показывают, что при ХГ и ЦП происходит активация КИС, типы которой различны и определяются их формами. При ХПГ она проявляется увеличением синтеза предшественников (синтетическая функция печени не страдает), а при ХАГ и ЦП - повышением активности КК, причем, степень ее более выражена при ЦП.

Изменений в. состоянии ККС в зависимости от неспецифической резистентности организма больных, оцениваемой по ИСЛК не было отмечено.

Изменения в состоянии ККС отмечены в пробах с ПГН. Наибольшие значения ПК и КК отмечены у больных' с нормореактивностью. При гипо- и гиперреактивности содержание ПК и активность КК снижались. Характерно, что при гипореактивности содержание КК. не повышается даже в сравнении с группой здоровых' лиц, а количество предшественника существенно снижается. При гиперреактивности наряду со снижением ПК отмечается все же повышение содержания КК, хотя и значительно менее выраженное, чем при нормореактивности. КК является одним из медиаторов гуморального иммунитета /Кузник Б. И. ,1987/, чем, вероятно, объясняется наиболее высокая активность ККС при нормореактивности по ГНТ. При гиперреактивности ,и, еще в большей степени при гипореактивности активация ККС страдает. ...

Тип клеточного инфильтрата.не влиял на содержание ПК в плазме крови. Однако, преобладание в воспалительном инфильтрате клеток того или иногб. ряда приводило к изменению уровня КК в плазме крови. Наибольшие его значения соответствовали I типу ин-'фильтрата и наименьшие - III типу.

Полученные результаты объясняются тем, что концентрация ПК в плазме крови зависит от степени нарушения белково-синтетичес-' кой функции печени, • которая страдает от степени выраженности и распространенности патологического процесса в ткани печени, а не от преобладания в _ инфильтрате тех или иных клеток. Шэтому не получено изменений данного ^параметра по этому классифицирующему признаку. Повышение содержания КК связано о тем, что эмигрировавшие в очаг воспаления лейкоциты нейтрофильного ряда выделяют в кислой среде (которая присуща данному очагу) кининобразующие ферменты, активирующие ККС и катализирующие-образование кининов. Помимо нейтрофилов эти ферменты высвобождаются также из сенсиби-

лизированных в присутствии антигена лимфоцитов. Таким образом, становится объяснимым тот факт, что, чем больше в очаге клеток лимфоцитарного ряда, тем выше содержание КК в плазме крови. Но даже низкое содержание этих форменных элементов не ведет к снижению уровня КК ниже нормы из за деятельности' нейгрофилов /Вере-Меннко RE ,1977, I versen 0. Н. ,1989/.

При развитии цитолитического синдрома, что характеризует альтеративную фазу воспаления, уровень ПК снижается, что, видимо, обусловлено уменьшением количества сохранных гепатоцитов, способных к его синтезу /Adam А. ,1988/. Уменьшение концентрации ПК происходит параллельно нарастанию цитолиза.

Активность КК- снижается пропорционально нарастанию уровня АлAT, что может зависеть как от усиленного потребления, связанного с активацией кининразрушающих систём, так и с уменьшением количества предшественника.

При увеличении гамма-глобулинов в сыворотке крови содержание ПК снижается.

Активность КК тем выше, чем более выражена гипергаммаглобу-линемия. В интервале 21% - 30% его концентрация возрастает в 1,4 раза, а в интервале >31% - в 1,9 раза. Это свидетельствует о зависимости активности КК от иммунной фазы воспаления.

При развитии гипоальбуминемии концентрация ПК в сыворотке крови снижается. Это, как и снижение уровня альбуминов, может быть следствием нарушения синтетической функции печени. Активность КК , напротив, повышается (в 1,2 раза).

У больных с холестатическим синдромом уровень ПК с утяжелением холестаза умеренно равномерно снижается, что может объясняться нарушением его выведения из гепатоцитов с нарастанием степени холестаза, а также тем, что холестатический синдром развивается при наиболее тяжелых поражениях печени, сопровождающихся нарушениями синтетической функции органа.

'Тенденция к снижению активности КК отмечается при гиперби-лирубинемии до 40 мкмоль/л, а при увеличении билирубина в сыворотке крови выше 40 мкмоль/л активность КК возрастает в 1,3 раза.

Проведение дифференцированной терапии привело к значительному ' улучшению состояния здоровья больных, что проявлялось уменьшением частот встречаемости основных клинических синдромов ( таблица 4) с оптимизацией содержания в плазм? крови Э и компонентов Ki'C.

Таблица 4

Частоты встречаемости основных клинических синдромов при хронических гепатитах и' циррозах печени до и после дифференцированного лечения, (X).

I

Клинические синдромы

ХПГ

!

I 1

2

ХАГ ,' I I 2 I

ЦП 1 I 2

Астено-вегетативный 94. 4 54.3*

Диспепсический 61.7 31.8*

Абдоминально-болевой 87.9 58.1* Суставной ' 6.3 1.5* Гипергермический 12.3 3.7* Геморрагический 5.3 1.2* Эндокринный 5.4 5.4 • Желтушный 8.3 1.3*

Гепатомегалия 67.3 47.9*

Портальная гипертензия О О Спленомегалия о

гиперспленизмом и без 1.5 1.5

98.8

46.5

94.6 22.4 19.8 12.4

7.9 40.1 70.1 7.5

65. 7* 29. 9* 73. 4* 12.8* 12.3* 7.5* 7.9 25.2* 51.9* 7.5

95.1

70.4 95.9

42.5 28.1 28.2.

25.3

73.4 97.8

76.6

74.1*'

51. 3*

70. 6*

23.1*

18.7*

22.1

25.3

64.6

92.1

76.6

14.2 14.2 65.4 65.4

1 - до лечения, 2 - после лечения

* - р < 0.05

В целой, из 125 пролеченных больных о переходе процесса в стадию ремиссии можно говорить у 123 больных.

При переходе патологического процесса в результате проводимой терапии в стадию ремиссии у больных ХГ и ЦП возрастало содержание в плазме крови всех классов Э, не достигая, однако, значений нормальных величин. Их значения составили при ХПГ; ЛГЕ1 - 1,82+0,20 НМОЛЬ/Л, ПГЕ2 - 1,21+0,17 нмоль/л, ШТ2а - 0,87+0,05 нмоль/л, ЛТВ4 - 1,10+0,08 нмоль/л, ЛТС4 - 1,61+0,06 нмоль/л, ЛЮ4/Е4 - 2,51+0,10 НМОЛЬ/Л; при ХАГ: ПГЕ1 - 1,65+0,13 НМОЛЬ/Л, ПГЕ2 - 0,96+0,09 НМОЛЬ/Л, ПГГ2а - 0,69+0,05 НМОЛЬ/Л, ЛТВ4 -0,91+0,07 НМОЛЬ/Л, ЛТС4 - 1,42+0,07 нмоль/л, ЛТ04/Е4 - 2.21+0,11 нмоль/л; при ЦП: ПГЕ1 - 1,51+0,22 нмоль/л, ПГЕ2 - 0,87+0,11 нмоль/л, ШТ2а - 0,76+0,07 НМОЛЬ/Л, ЛТВ4 - 0,72+0,07 нмоль/л, ЛГС4 - 1,28+0,07 нмоль/л, ЛТ04/Е4 - 2,00+0,09 нмоль/л. При ХПГ отмечалось некоторое снижение уровня ПК (различия с контрольной группой недостоверны) и уменьшение активности КК до 6,5 мед/мл.

При ХАГ и ЦП уровень ПК повышался (435+6,4 мед/мл и 376+6,7 Мед/мл), а активность КК падала (8,5+0,8 мед/мл и 9,5+0,9 №ед/мл).

При разделении больных на группы по ИСЛК при гипореактивном ответе уровни ПГ и ЛГ повышались, причем наибольшие изменения происходили с ПГЕ2, концентрация которого возрастала в 2,4 раза Активность КК снижалась. В группе больных с нормореактивностыо происходило снижение уровня ПГЕ2, однако его значения продолжали оставаться достаточно высокими и превышали нормальные в 2,1 раза. Повышались концентрации ШТ2а и всех классов ЛТ, оставаясь все же ниже, чем в группе здоровых лиц. В этой группе больных происходит наиболее выраженное снижение активности КК - ъ 1,5 раза. Терапия, проведенная группе больных с гип^рреактивным ответом, привела к повышению содержания в плазме крови всех Э и падению активности КК.

При оценке реактивности организма по характеру течения ГНТ вследствие проводимой терапии в группе больных с гипореактивным ответом снизились уровни ПГ и ЛТВ4 и увеличилось содержание ц-ЛТ, ПК и активности КК, значения последнего достигли нормальных величин. Нормореактивный ответ организма характеризовался умеренным повышением уровней всех классов Э, практически стабильным содержанием ПК и значительным снижением активности КК. При гиперреактйвном ответе также происходило повышение • происходило повышение концентраций всех классов Э, наиболее выраженное для ц-ЛГ, содержания ПК и активности КК.

В группе больных с выраженной гипергаммаглобулинемией после проведенной терапии содержание ПГЕ1 снизилось в 1,5 раза, содержание ПГЕ2 увеличилось в 2,6 раза, nTF2a - в 1,7 раза, ЛТВ4 - в -1,2 раза и ц-ЛТ - практически в 2 раза. Также возрос уровень ПК и снизилась активность КК в 1,3 раза.

В результате проводимой терапии содержание ПГ возрастало при всех типах инфильтратов. Концентрация же ЛТВ4 увеличивается при I,и III типах, а при II остается стабильной. Уровни ц-ЛТ при умеренно повышались при I типе, значимо снижались при III типе и практически не изменялась при II типе. Концентрация КК при всех типах инфильтрата в результате лечения снижалась.

Уменьшение цитолитического синдрома сопровождалось снижением концентрации ПГ', наиболее выраженным для ПГ класса Е и повышением содержания ЛТ, наиболее выраженным для ц-ЛТ; повышением содержания ПК и снижением активности КК.

У Сольных с наличием холестатического синдрома- в процессе лечения уменьшалось содержание ПГ и увеличивалось содержание ЛТ, не достигая, однако, нормальных значений. Происходило также некоторое повышение концентрации ПК и уменьшение активности КК.

Лечение пациентов с гипоальбуминемией повлекло за собой из- ; менения, схожие по своим тенденциям с таковыми в группе Сольных с выраженной гипергаммаглобулинемией.

Таким образом, проведенное исследование показало существование взаимосвязей в клинических проявлениях ХГ и ЦП, реактивном состоянии организма, особенностях течения воспалительного процесса в ткани печени, включая такие его важные маркеры, как Э и ККС.

Проведение дифференцированной терапии приводило к снижению частот встречаемости основных клинических синдромов и оптимизации содержания в плазме крови Э и компонентов ККС с более быстрым и более полным переходом процесса в стадию ремиссии.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления хронических гепатитов и циррозов ', печени определяются не только морфологической формой заболевания, но и реактивностью организма, выраженностью различных фаз воспалительного процесса, характером клеточного инфильтрата в ткани печени, уровнями и соотношениями в уровнях эйкоааноидов и компонентов калликреин-кининовой системы.

2. Частоты встречаемости основных клинических синдромов повышаются при увеличении в воспалительном инфильтрате ткани печени лимфо- или моноцитов, развитии и утяжелении цитолиза, гипер-гаммаглобулинемии, гипоальбуминемии, холестаза. Преобладание в клинике тех или иных синдромов зависит также от состояния реактивности организма.

3. При хронических гепатитах и циррозах печени происходит снижение концентрации простагландинов в плазме, более выраженное при активном гепатите и циррозе печени и менее выраженное при персистирующем гепатите. Содержание простагландинов в плазме крови больных хроническими гепатитами и циррозами печени наибольшее при нормореактивности, оцениваемой по индексу сдвига лейкоцитов в периферической крови, преобладании в воспалительном инфильтрате ткани печени клеток лимфоцитарного ряда, выраженной■ альтеративной фазе воспаления, гипергаммаглобулинемии, гипоаль-

буминемии, холестазе. Увеличение в воспалительном инфильтрате содержания моноцитов приводит к снижению уровней простагландинов в плазме крови. В реакции гиперчувствительносги немедленного типа содержание простагландина Е2 увеличивалось при нормо-, а простагаландина Е1 й простагландина Р2а - при'гиперреактивности. При гипореактивном ответе их значения снижаются.

4. При хронических гепатитах и циррозах печени происходит снижение лейкотриенов всех классов, более выраженное при хроническом активном гепатите и циррозе печени. Наибольшие значения лейкотриена В4 отмечаются при гипореактивном ответе, сбалансированном соотношении клеточных элементов в воспалительном инфильтрате, гипергаммаглобулинемии, гипоальбуминемии, нарастании цитолиза; -цистеинсодержащих лейкотриенов - при нормореактивном ответе преобладании в воспалительном инфильтрате моноцитов, нормальном содержании гамма-глобулинов, альбуминов и трансаминаз. При гиперреактивности и развитии холесгатического синдрома значения всех классов лейкотриенов снижаются.

5. При хронических гепатитах и циррозах печени происходит активация калликреин-кинииовой системы. Наибольшая концентрация прекалликреина и калликреина в реакции гиперчувствительности немедленного типа соответствует нормореактивному ответу организма. Уровень прекалликреина не зависит от индекса сдвига лейкоцитов в периферической крови и типа воспалительного инфильтрата, а при развитии гипергаммаглобулинемии, гипоальбуминемии, цитолиза, хо-лестаза снижается. Активность калликреина в данных случаях, а также при увеличении в воспалительном инфильтрате лимфоцитов нарастает.

6. Дифференцированная терапия с учетом реактивного состояния организма и характера течения воспалительного процесса в ткани печени способствует более быстрому купированию клинических проявлений хронических гепатитов и циррозов печени с оптимизацией течения воспалительного процесса, что проявляется положительной динамикой уровней модуляторов воспаления - эйкозаноидов, со снижением активности калликреина и повышением содержания прекалликреина.

7. Комплексная оценка характера течения воспалительного процесса по выраженности различных его фаз, структуре воспалительного инфильтрата в ткани печени, реактивности организма, уровням эйкозаноидов и состоянию калликр-г-ин-кининовой системы позволяет проводить дифференцированную терапию хронических гепа-

титов и циррозов печени, направленную на оптимизацию течения воспалительного процесса, способствует более быстрому достижению ремиссии у больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Диагностика хронических гепатитов и циррозов печени должна включать в себя определение показателей состояния реактивности организма больных и активности воспалительного процесса в ткани печени с определением состава клеточного инфильтрата и содержания эйкозаноидов ( простагландинов El, Е2, F2a, лейкотриенов В4, С4, D4, Е4) и компонентов калликреин-кининовой системы (прекал-ликреина, калликреина), что обеспечивает дифференцированный подход к лечению данных заболеваний. Уровень лейкотриена В4 в плазме крови с высокой степенью надежности может быть использован для дифференциальной диагностики острого и хронического гепатитов В этиологии (заявка N 4852250/14 от 16.07.90, положительное решение ВНИИГПЭ от 26.06.91)

Базисная терапия хронических гепатитов и циррозов печени с целью оптимизации течения данных заболеваний должна быть дополнена коррекцией реактивного состояния организма больных с назначением при высокой реактивности и выраженных воспалительных реакциях«- антиоксидантов, при необходимости глюкокортикоидов, а при низкой реактивности и вялом течении воспалительного процесса - биологических стимуляторов и иммуномодуляторов. При нормальном реактивном ответе организма и умеренно выраженных проявлениях воспалительных реакций терапия должна быть умеренной и не нарушать естественного течения патологического процесса.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гемосорбция и энтеросорбция при хронических гепатитах /Бабак 0. Я. , Гришина Е. И. , Ланчук С. Н., Яблучанский Е И. // Тез. докл. пленума правления республиканского научного общества терапевтов УССР, Полтава, 28-29 сентября 1989, Полтава, 1989. -С. 105.

2. Гипотеза о роли нарушений системы клеток соединительной ткани в патогенезе хронических гепатитов. /Панчук С. Н. , Яблучанский Е И. , Бабак о. Я., Гришина Е. И. и др. //Рукопись депонирована в НПО "Союэмединформ" N Д-20847. - 18 января, 1991г.

3. Гришина Ё, И. , Позднякова И. А. , Яблучанский II И. Эйкоза-

ноиды при хронических воспалительных заболеваниях печени./ Материалы IV всесоюзного съезда гастроэтерологов,. Ленинград, 17-20 октября 1990 г. , Т. II. - M.-JL, 1990.- с! 72-74.

4. Гришина Е. И., Яблучанский IL И., Амелина R М. Роль кал-ликреин-кининовой системы в патогенезе хронических гепатитов и циррозов печени./ В сб. "Актуальные• проблемы гастроэнтерологии". Тез. докл., Днепропетровск, 3-5 окт. 1989, Дн-ск, 1989.-С. 336 - 337.

5. Гришина Е. и., Панчук С. Н. , Бабак 0. Я. Содержание плазменных простагландинов El и Е2 при хронических гепатитах. / Тез. научн. конф. молодых ученых и специалистов Харьковского НИИ эндокринологии и химии гормонов, Харьков, 25-26 апреля 1989г., Харьков. - 1989. - С.-12.

6. Гришина Е. И., Панчук С. Н., Кушнир И. Э. Диагностическая значимость эндогенных простагландинов El и ЕЗ при хронических гепатитах. / В сб. "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины". - Ереван. - 1989. - С. -29.

7. Гришина Е. И., Бабак О. Я , Вдовченко В. Г. Зависимость содержания эйкозаноидов и компонентов калликреин-кининовой системы в плазме крови больных хроническими воспалительными заболеваниями печени от реактивности организма. / Тез. докладов VIII респ. съезда терапевтов БССР, Минск, 1990, декабрь, С.91-92.

8. Гришина Е. И., Лазарева С. А., Панчук С. Е Корреляционный анализ зависимостей в изменениях уровня плазменного простаглан-дина Е2 и активности сывороточных ферментов у больных хроническим гепатитом. / Тез. обл. научно-практ. конф., Харьков,' 28-29 декабря 1989г., Харьков. - 1989. - С. 171-173.

9. Диагностическая значимость клинических,лабораторно-биохимических и иммунологических показателей хронических гепатитов по данным шагового дискриминантного анализа / Бабак 0. Я, Яблучанский Н. И., Панчук С. Н, Гришина Е. И., Кушнир И. Э., Амелина Е М.// Препринт. АН УССР ИРЭ.-1989.-N389.

10. Особенности медикаментозной терапии больных хроническими гепатитами в пожилом и старческом возрасте. / Бабак 0. Я , Яблучанский Н. И., Гришина Е. И., Панчук С. Н. , Амелина В. М. //Тез. I съезда геронтологов и гериатров УССР, Днепропетровск, 4-6 октября 1989, Дн -ск, 198ÍI, С. 11.

11. Панчук С.Е , Гришина Е. И. . Бабак О. Я. Содержание фибро-нектина в пла?ме больных хроническими гепатитами и циррозами печени // В сб. "Применение иммуноферментного анализа в медицине"

Тез. докл. Харьков, 28-29 ноября, 1989г., Харьков, 1989.-С40.

12. Роль реактивности организма больных в клинико-биохимических проявлениях хронических воспалительных заболеваний печени. / Яблучанский Е И. , Еабак О. Я , Панчук С. К , Гришина Е. И. и др. //Препринт. АН УССР ИРЭ. - 1990. - N 90-24.

13. Содержание свободных аминокислот в сыворотке крови больных хроническим персистирующим гепатитом / Бабак 0. Я , Панчук С. Е , Гришина Е. И., Шаров Е. И., Амелина В. М. //Тез. обл. на-учно-практ. конфер., Харьков, 27-29 декабря 1989 г. .Харьков, 1989. - С. 169-171.

14. Структура диагноза больного хроническим гепатитом и циррозом печени. /Бабак О. Я , Яблучанский а И., Оадеенко Г. Д., Панчук С. Е , Гришина Е. И. , Кушнир И. Э., Амелина КМ.// Информационное письмо. - Киев. - 1991.

15. Уровень анти-НВс1д М при острых и хронических вирусных Гепатитах /Икров Е. И. , Амелина В. М., Панчук С. Е , Гришина Е. И. // Тез. обл. научно-практ. конфер., Харьков, 27-29 декабря 1989г., Харьков, 1989.- С. 175-176.

16. Эйкозаноиды при хронических воспалительных заболеваниях печени. / Малая Л. Т., Гришина Е. И., Яблучанский Е И., Бабак О. Я// Клин, медицина. - 1991. - N3. - с. 12-17.

Заявки на изобретения:

1'. Заявка N 4702234/30 "Метод диагностики хронических гепатитов В", положительное решение ВНИЙГПЭ от 10.08.1990г.

2. Заявка N 4852250/14 "Способ дифференциальной диагностики острого и хронического активного гепатитов В", положительное решение ВНИИГПЭ ОТ 28.06.1991Г.