Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Система соединительной ткани печени, мононуклеарных лейкоцитов крови и костного мозга в клинике хронических гепатитов

м п я я г

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ХАРЬКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

БАБАК Олег Яковлевич

СИСТЕМА СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ ПЕЧЕНИ, МОНОНУКЛЕАРНЫХ ЛЕЙКОЦИТОВ КРОВИ

И КОСТНОГО МОЗГА В КЛИНИКЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ХАРЬКОВ — 1992

Работа выполнена в отделе гастроэнтерологии Харьковского научно-исследовательского института терапии.

Научный консультант: академик АМН, доктор медицинских наук, профессор Л. Т. Малая;

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор И. И. Дегтярева

доктор медицинских наук, профессор Н. В. Лукаш

доктор медицинских наук, профессор В. Н. Хворостинка

Ведущее научное учреждение — Днепропетровский научно-исследовательский институт гастроэнтерологии.

Защита диссертации состоится « 1992 г.

в ? Ъ — часов на заседании специализированного совета Д. 088.23.0! при Харьковском медицинском институте (310022, г. Харьков, проспект Ленина, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеках Харьковского медицинского института и НИИ терапии.

Автореферат разослан « 1

С&И^^брог1992 г.

»

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Л. И. Овчаренко

»ОССЧЙСКАЯ

:yfl/.i-'JT3iih/JA«

БИБЛИОТЕКА

?

r_l_L

" ОБЩАЯ'ХОТГОЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Хронические гепатиты (XF) занимают одно из ведуядах мест в структуре болезней органов пищеварения [ А. С. Логинов и соавт., 1990, 1991, 1992; XX Мансуров, 1990, 1992; Baumgarten К. et al., 1988}. Это связано с высокой заболеваемостью острыми вирусными гепатитами, злоупотреблением алкоголем и его суррогатами, повсемест-' ным использованием удобрений и ядохимикатов, бесконтрольным применением лекарственных препаратов С с. Н. Соринсон, 1987; С. Д. Подымова, 1990; S. Sherlock et al. , 19883. В подавляющем большинстве ХГ имеют вирусную этиологию С В. м. Жданов и соавт., 1986; С. Е Соринсон, 1987; А. Ф. Блюгер и соавт., 1988; Е. С. Кетиладзе и соавт., 1989 ]. Поражая преимущественно лиц работоспособного возраста, характеризуясь длительным, рецидивирующим течением, ХГ являются частой причиной утраты трудоспособности и инвалидизации больных. Сейчас изучение ХГ становится не только медицинской, но и социальной, экономической задачей СX X. Мансуров, 1990; А. С. Логинов, 1992;]. Отсюда необходимость и актуальность исследования этого заболевания.

До настоящего времени многие вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, профилактики й лечения ХГ глубоко не изучены и требуют дальнейшего исследования СО. А. Дунаевский, 1S85; 3. Г. Ап-росина и соавт., 1991; А.С.Логинов и соавт., 1991; J.Bredfeldt et al. 1985; A. Czaya et al:, 19983. К ним лрееде всего относятся определение роли и места соединительной ткани печени, мононуклеарных лейкоцитов крови и костного мозга в патогенезе, клинике и терапии больных ХГ.

Исследования именно в этом направлении способствовали разработке высокоинформатвных методов, позволяющих по характеру и распространенности наруяений в соединительной'ткани печени диагностировать активный и персистируотий ХГ, а по соотношению в портальных трактах клеточных форм - дифференцировать фазы обострения и ремиссии и даже определять этиологию заболевания IA. С. Логинов, JLHApy-ин, 1985; Я а Серов И соавт., 1989; J.Scullard et al. , 19813.

Наряду с патологическими изменениями в ткани печени у больных ХГ, были выявлены нарушения структурно-функционального состояния кроветворных клеток и лейкоцитов крови, регистрировалась их целенаправленная иммиграция в очаг воспаления t В. М, Диденко и соавт.,

1988; Д. Н. Маянский, 1991; Н. Shen et al., 1986).

Все же указанная проблема далека от полного решения. Одним из возможных, перспективных подходов может служить выяснение роли соединительной ткани печени, мононуклеарных лейкоцитов крови и костного мозга в клинике ХГ. Модифицирующее влияние реактивности организма больных на течение воспалительного процесса t А. Ф. Блюгер и соавт. , 1985; 3. Г. Апросина и соавт. , 1988; Ch. Anastasakos et al., 1987; N. Storch, 19883 приводит к выводу о необходимости рассмотрения проблемы и с этой точки зрения.

Несомненно, исследование в этом направлений будут способствовать лучшему осмыслению вопроса илиники, диагностики и терапии ХГ. '

Практическое значение полученных результатов будет заключаться прежде всего в совершенствовании системы мероприятий, направленных на' лечение и профилактику ХГ.

Диссертационная работа выполнена по плану Харьковского НИИ терапии в рамках НИР: "Типы фиброзирующих реакций и дифференцированная терапия хронических гепатитов" N госрегистрации Ю189.0007723.

Цель и задачи исследования.

Целью работы явилось изучение роли соединительной ткани печени, мононуклеарных лейкоцитов крови и костного мозга в клинических проявлениях хронических гепатитов, и разработка на этой основе рациональной дифференцированной терапии заболевания.

Задачи исследования:

1) изучить особенности клинических проявлений ХГ с учетом характера воспалительного процесса в ткани печени при различной активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета;

2) описать возаимосвяэь между воспалительным процессом в ткани печени, мононуклеарными лейкоцитами крови и костного мозга;

3) выяснить возможность системного поражения вирусом гепатита В соединительной ткани печени, лейкоцитов крови и костного мозга у одного и того же больного;

4) определить функциональную активность лейкоцитов в воспалительных 'реакциях у больных ХГ;

5) установить особенности концентрации в крови.маркеров воспалительных реакций - простагландинов класса El, Е2, Р2альфа, лей-котриена В4, орозомукоида, R-белков, глицина, пролина, оксипроли-

- 4 -

на, фибронектина, продуктов деградации фибрина и фибриногена, пре-калликреина и калликреина в зависимости от состояния воспалительного процесса в ткани печени;

6) выявить особенности содержания в крови маркеров воспалительных реакций при различной активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета;

7) разработать рациональные схемы лечения ХГ с учетом состояния воспалительного процесса в ткани печени при различной активности гуморального и клеточного иммунитета;

8) оценить эффективность и влияние дифференцированной терапии на клинические, биохимические и иммунологические показатели у больных ХГ.

Научная новизна работы.

Выявлены особенности клинических проявлений ХГ с учетом характера воспалительного процесса в ткани печени при различной активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета.

Установлена взаимосвязь мевду воспалительным процессом в ткани печени, мононуклеарными лейкоцитами крови и костного мозга. При этом нормальному балансу клеток грануло- и агранулоцитарных рядов в крови и костном мозге, соответствует наличие воспалительных инфильтратов, главным образом в портальных трактах, с незначительной степенью инфильтрации. При смещении баланса в сторону увеличения агранулоцитов или гранулоцитов в ткани печени определяется повышение степени инфильтрацию портальных трактов, вплоть до. формирования лимфоидных фолликул с реактивными центрами, поражением пограничной пластины и развитием некроза печеночной паренхимы.

Выявлена системность поражения вирусом гепатита В соединительной ткани печени, лейкоцитов крови и костного мозга у Сольных ХГ. Обнаружено замедление скорости миграции лимфоцитов и моноцитов в очаг воспаления у больных ХГ. Имеется прямая взаимосвязь между морфологическими формами заболевания и степенью нарушения функциональной активности лейкоцитов.

Описаны особенности концентрации в крови маркеров, отражающих альтеративную и восстановительную фазы воспалительных реакций, их зависимость от типов клеточных инфильтратов в ткани печени, активности гуморального и клеточного иммунитета.

Найден биохимический маркер - продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФ), позволяющий судить о типе воспалительных ин-

- 5 -

фильтратов в ткани печени. При смещении баланса в сторону увеличения в воспалительных инфильтратах количества лимфоцитов содержание указанного маркера в плазме повышается против нормы в 3 и более раза. При обратном соотношении, когда в инфильтратах увеличено содержание моноцитов, уровень ПДФ в крови регистрируется выше нормы не более чем в 2 раза.

Доказана эффективность рациональной дифференцированной терапии больных ХГ, проводимой с учетом типов клеточных инфильтратов в ткани печени, активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета

Научно-практическая значимость диссертации.

Предложено и внедрено в клиническую гепатологию оригинальное устройство для зхоконтрольной пункционной биопсии печени (A.C. N4649964)', позволяющее прицельно осуществлять забор материала из зоны интереса и при этом избегать серьезных осложнений.

Показано, что особенности клинических проявлений ХГ взаимосвязаны с типами клеточных инфильтратов в ткани печени и реактивностью организма. Это необходимо учитывать при диагностике стадии и прогнозировании течения заболевания.

Разработан оригинальный способ диагностики хронического гепатита вирусной В этиологии, позволяющий повысить точность и объективизировать этиологию заболевания, определить системность поражения ткани печени, лейкоцитов крови и костного мозга.

Описан характер нарушения функциональной активности лейкоцитов в воспалительной реакции при ХГ и важность учета этих нарушений для диагностики клинико-морфологических форм и прогноза течения заболевания.

Рекомендованы для практического использования экспресс-метод оценки активности неспецифического клеточного иммунитета по величине индекса сдвига лейкоцитов крови и активности гуморального иммунитета с использованием внутрикожной пробы с продигиозаном у больных ХГ.

Установлен дополнительный критерий для дифференциальной диагностики ХПГ и ХАГ по уровню фибронектина в плазме крови у больных ХГ.

~ Предложен способ, позволяющий судить о типах клеточных инфильтратов в ткани печени у больных ХГ по уровню продуктов деградации фибрина и фибриногена в плазме крови.

- 6 -

Разработаны алгоритмы рационального дифференцированного лечения ХГ с учетом особенностей воспалительных инфильтратов в ткани печени и реактивности организма.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Клинические проявления ХГ определяются не только их морфологическими формами, но и структурой воспалительных инфильтратов в ткани печени, активностью гуморального и неспецифического клеточ- ' ного иммунитета.

2. У больных ХГ соединительная ткань печени, мононуклеарные лейкоциты крови и костного мозга - это единая система, участвующая в реализации воспалительного процесса.

3. При хроническом вирусном гепатите В имеет место системность поражения вирусом соединительной ткани печени, лейкоцитов крови и костного мозга.

4. При ХГ нарушена функциональная активность лейкоцитов в воспалительных реакциях, что проявляется прежде всего замедлением скорости миграции агранулоцитов в очаг воспаления. Обнаруживается взаимосвязь морфологических форм заболевания и степени нарушения функциональной активности лейкоцитов.

5. Изменения в плазме крови концентрации маркеров воспалительных реакций, отражавших преимущественно альтеративную (ПГЁ1, ПГЕ2, ШТ2альфа, ЛТВ4, орозомукоид, Я-белки, ВДФ, -ПК, КК) И восстановительную (Пр и ОксПр) фазы воспалительного процесса, взаимосвязаны с типами клетйчных инфильтратов в ткани печени, активностью гуморального и неспецифического клеточного иммунитета

6. Уровень продуктов деградации фибрина и фибриногена в плазме крови при ХГ отражает тип воспалительных инфильтратов в ткани печени. При смещении баланса в сторону преобладания в воспалительных инфильтратах лимфоцитов содержание указанного маркера в плазме увеличивается против нормы в 3 и более раз'а. При обратном соотно- 1 шении, когда в инфильтратах увеличено содержание моноцитов, уровень продуктов деградации фибрина и фибриногена в крови повышается не более чем в 2 раза

7. Рациональная дифференцированная терапия ХГ должна учитывать, наряду с клиническими и биохимическими показателями, типы воспалительных инфильтратов в ткани печени, состояние реактивности организма. При смещении баланса в сторону увеличения в воспали-тельнх инфильтратах количества лимфоцитов и гиперергической актив- 7 -

ности иммунитета Оазисными являются противовоспалительные и имму-нодепрессивные препараты, адаптогены и гепатопротекторы. При смешении баланса в сторону повышения содержания моноцитов и гипоерги-ческом ответе препаратами выбора должны быть иммуномодуляторы, стимуляторы неспецифической реактивности, адаптогены, гепатопротекторы. При сохранении баланса лимфоцитов, моноцитов и нормоер-гической активности иммунитета показаны гепатопротекторы и адаптогены.

Внедрение результатов исследования в практику.

По материалам диссертации получено 7 авторских свидетельств и положительных решений о выдаче авторских свидетельств на изобретение. В их числе: "Устройство для биопсии внутренних органов" (А.С.N 1528464); . "Устройство для пункции" (A.C. N 4649964); "Способ диагнбстики хронического гепатита В" (A.C. N 4702234/30-14); "Способ дифференциальной диагностики хронического активного гепатита и хронического гепатита" (заявка N 4665574, положительное решение от 25.07.90); "Способ дифференциальной диагностики острого и хронического активного гепатита В" (заявка N 4852250/14,. положительное решение от 28.06.91); "Способ дифференциальной диагностики хронических гепатитов и ранних циррозов печени" (заявка N 4852248/14, положительное решение от 28.06.91).

Разработанное в ходе выполнения диссертации "Устройство для биопсии внутренних органов" экспонировалось на ВДНХ Украины и от-мёчено дипломом. ' ,

Основные принципы работы внедрены в практику здравоохранения гастроэнтерологических и терапевтических отделений г. Сумы, Полтавы, Харькова, Чернигова, Киева и др.

Апробация работы состоялась 24.03.92 г. на заседании Ученого совета Харьковского научно-исследовательского института терапии. Диссертация рекомендована' к защите.

Основные материалы диссертации опубликованы в монографи, 4 препринтах, 50 работах и доложены на Всесоюзной конференции "Современные тенденции развития теоретической и практической медицины" (Вильнюс^ 1988 г.). Пленуме правления Всесоюзного научного'общества^ терапевтов (Харьков, 1989 г.), IV Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Санкт-Петербург, 1990 г.), V Международном конгрессе "Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных

- 8 -

действий лекарственных средств (Тбилиси, 1990 г.). Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Патогенез хронического воспаления (Новосибирск, 1991 г.), Президиуме правления Всесоюзного общества гастроэнтерологов (Смоленск, 1991 г.), XV-XIX итоговых годичных сессиях с международным участием Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 1988-1992 г.г.), II съезде терапевтов Киргизии (Фрунзе, 1988 г.), III съезде инфекционистов Украины (Харьков, 1988 г.), I съезде геронтологов и' гериатров {Днепропетровск, 1988 г.), VIII съезде терапевтов Грузии (Кутаиси, 1988 г.), И съезде гастроэнтерологов Украины (Днепропетровск, 1989 г.), научных и научно-медицинских обществах г. Харькова.

Результаты исследований используются в учебном процессе Харьковского медицинского института, Харьковского института усовершенствования врачей, Харьковского НИИ терапии на курсах для практических врачей.

! Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 263 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литература Диссертация иллюстрирована 67 таблицами, 46 рисунками, 8 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 324 источника, в том числе 180 отечественной и 144 зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ' _

г

Материалы и методы исследования

Обследовано 314 больных хроническими^гепатитами, находившихся на лечении.в Харьковском научно-исследовательском институте терапии и 22-ой городской клинической инфекционной больнице г. Харькова с 1986 по 1992 годы. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания имели место у 29, эндокринные - у 19, другие заболевания желудочно-кишечного тракта - у 26, прочие - у 24. Эти больные из анализа были исключены.

В работу включена только 216 больных ХГ у которых отсутствовала сопутствующая патология, в том числе 114 больных ХПГ и 102 -

- 9 -

ХАГ. Из них 161 мужчина и 55 женщин. Средний возраст больных -(38,7+12,4) лет.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц (20 мужчин и 10 женщин). Средний возраст (34,2+8,7) лет.

Кроме результатов субъективного и объективного обследования пациентов, материалами исследований являлись сыворотка и лейкоциты крови больных, биоптаты печени, стернальные пунктаты костного мозга. В сыворотке крови определялись биохимические показатели, являющиеся наиболее информативными для ХГ: билирубин, осадочные пробы (тимоловый тест), аминотрансферазы (АсАТ, АлАТ), белковый спектр крови (содержание альбуминов и гамма-глобулинов), холестерин, поверхностный антиген гепатита В НВзАв, маркеры хронического воспаления - 1?-белки, орозомукоид, фибронектин и продукты деградации фибрина и фибриногена, прекалликреин и калликреин, простагландины: ПГЕ1, ПГЕ2, ШТ2альфа и лейкотриен В4 (ЛТВ4), аминокислоты : глицин (Гл), пролин (Пр) и оксипролин (ОксПр), наличие КВзАе на лейкоцитах крови; иммунологические показатели: Т-лимфоциты, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), иммуноглобулины класса А, М, 6. В биоптате печени устанавливали морфологическую форму ХГ, проводили морфометрическую характеристику воспалительного инфильтрата. В пунктате костного мозга определяли клеточные соотношения и наличие НЕзАг.

В качестве дополнительных методов обследования больных использовали радиоизотопное сканирование печени с 99 м Тс на гамма Камере "МБ 9107 А" (ВНР), эхосоноскопию ("А1ока-СГО-220" Япония).

Пункционную биопсию печени проводили на базе и под контролем зхокамеры, имеющей режим работы "Биопсия" с использованием разработанного нами "Устройства для биопсии внутренних органов".

Использование эхоконтрольной пункционной биопсии печени и устройства для ее проведения позволило визуализировать процедуру и осуществлять забор материала из любой зоны интереса. При этом ни в одном случае не было осложнений, требующих специальных вмешательств.

При исследовании гистологических срезов оценивалось нарушение архитектоники дольного строения печени, степень расширения портальных трактов, выраженность портальной и внутридольковой инфильтрации, дистрофии гепатоцитов, степени развития портального внут-ридолькового фиброза.

Параллельно проводилась морфометрическая характеристика вос-

- 10 -

целительного инфильтрата ткани печени и определялась плотность упаковки клеток в инфильтратах по отношению к обшему количеству клеток зрелых и молодых форм фибробластов, тканевых моноцитов, лимфоцитов, эозинофилов и липоцитов.

Для классификации больных по типу клеточных инфильтратов ткани печени производился подсчет не менее 200 клеток с последующим вычислением процентных соотношений в воспалительных инфильтратах клеток моно- и лимфоцитарного рядов дифференцировки. В соответствии с рекомендациями Г. Г. Автондилова (1991) по величинам соотношений моноцитов и лимфоцитов выделены три типа воспалительных инфильтратов: I тип - соотношения менее 0,26; ÍI тип - 0,26-0,65; III тип - более 0,55.

Индекс сдвига лейкоцитов костного мозга (ИСЛКМ) определяли как отношение суммы нейтрофилов (миелоцитов, метамиелоцитов, па-лочкоядерных, сегментоядерных), эозинофилов (миелоцитов,метамиелоцитов, палочкоядерных, сегменоядерных) и базофилов всех групп к лимфоцитам и моноцитам. У здоровых лиц ИСЛКМ колеблется в пределах 4,5 - 6,5. Величина безразмерная.

Выделены группы больных с ИСЛКМ менее 4,6, от 4,5 до 6,5, более 6,5.

Индекс сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК) находили по отношению гранулоцитарных форм лейкоцитов (эозинофилов, базофилов, нейтрофилов) крови к агранулоцитарным (лимфоцитам, моноцитам). • Взличина безразмерная. По этому же показателю оценивали активность неспецифического клеточного иммунитета. Выделены группы больных с ИСЛК менее 1,5, от 1,5 до 2,5, более 2,5, что соответствует гипо-, нор-мо- и гиперергии [ Н. И. Яблу чане кий и соавт., 1983).

Поверхностный антиген вирусного гепатита В (HBsAg) определяли в плазме и лейкоцитах крови, костном мозге и ткани печени иммуно-ферментным методом с использованием наборов для иммуноферментной диагностики. *

Особеняости миграции лейкоцитов в зону воспаления изучали методом "кожного окна". Отпечатки наблюдали через каждые 4 часа в течение 24 часов. Полученные результаты сопоставляли с количеством лейкоцитов в клиническом анализе крови.

Степень активности В-клеточного звена иммунитета оценивали по характеристике иммунного ответа больных на биологическую пробу с продигиозаном, вводимого внутрикожно в дозе 0,2 мл 0.005Z раствора. Выделены группы больных со средним геометрическим диаметром

- И -

розеолы до 60 мм, от 60 до 70 мм, более 70 мм, что соответствуют гипо-, нормо- и гиперергии С Д. А.. Кобеле в и соавт,, 10823.

R-белки определяли с использованием специфической анти-й-сы-воротки, изготовленной в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Е Ф. Гамалеи (г. Москва), в реакции торможения гемагглютинации (РТГА). Показатели максимального разведения исследуемой сыворотки, при которых наблюдалась реакция, логарифмировали (Натуральный логарифм) , получая безразмерную величину, которую и учитывали.

Концентрацию ороэомукоида в плазме крови определяли твердофазным иммуноферментным методом на основе "сендвич-модификации" с использованием реактивов НПО "Иммунопрепарат" (г. Уфа).

Аминокислоты глицин, пролин и оксипролин, образующие основу коллагенового белка, определяли хроматографически на аминокислотном анализаторе АА339 (ИСФР). Исследование аминокислот проводили на фоне трехдневной диеты, лишенной желатина, так как их уровень возрастает при наличии в пище дериватов коллагена.

Содержание фибронектина и продуктов деградации фибрина и фибриногена в плазме крови определяли твердофазным иммуноферментным методом с использованием отечественных тест-систем, разработанных в ЦНИИ гематологии и переливания крови (г. Москва).

Учет результатов определения ороэомукоида, фибронектина и продуктов деградации фибрина и фибриногена осуществляли на комплекте обурудования иммуноферментного анализа фирмы "Flow" (Великобритания) .

Концентрацию прекалликреина и калликреина устанавливали пос-редствам кратковременного контакта сыворотки крови с суспензией ДЭАЭ-сефадекса А-БО.

Концентрацию простагландинов и лейкотриенов в плазме крови определяли радиоиммунным методом с использованием наборов готовых реактивов фирм "Seragen" (ПГЕ2) - США, "Advances Magnetics Inc" (ПГЕ1) - США, "Amarshajri" (ЛТВ4) - США и набором института изотопов Венгерской Академии наук (ШТ2а). Для учета результатов использовали счетчик "Бета". Анализ измерений содержания в плазме крови поименованных вещэств в отобраных пробах той или иной группы больных проводился на основе данных, полученных при использовании реактивов одного набора.

Образцы крови брались до и после курса лечения.

Основные принципы лечения сводились к следующему.

Все больные ХГ находились в стационаре и соблюдали режим,

- 12 -

позволяющий поддерживать компенсацию функции печени. Диетические мероприятия соответствовали диете N5 по Ы. И. Певзнеру. Часть больных ХПГ не требовала медикаментозного вмешательства При выраженном обострении процесса лечение проводили по тем ж принципам, что и больных ХАГ.

Мадикаментозная терапия ХГ была дифференцированной и проводилась с учетом клинических и биохимических проявлений ваболевания, типов воспалительных инфильтратов в ткани печени, активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета

При сохраненном балансе лимфоцитов й моноцитов, что соответствовало II типу воспалительных инфильтратов и нормоергической активности гуморального и клеточного иммунитета, больным ХПГ проводились исключительно диетические мероприятия, соблюдение охранительного режима Больным ХАГ назначались препараты из группы гепа-топротекторов (карсил), улучшавшие обмен в печеночных "клетках, витамины группы В, адаптогены (пантокрин).

При I типе инфильтратов, когда в них баланс содержания клеток смещается в сторону увеличения лимфоцитов и гиперергической активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета, а также имели место выраженные клинические, биохимические и иммунологические проявления, в том числе уровень АлАТ превышал более чем в 3-6 раз нормальные значения, определялась гипергаммаглобулине-мия, назначали противовоспалительные и иммунодепрессивные препараты (преднизолон, делагил), антиоксиданты (эссенциале) и гепатопро-текторы (карсил). ^

При смещении баланса в сторону повышения содержания моноцитов в воспалительных инфильтратах ткани печени - III тип и гипоерги-ческой активности гуморального и клеточного иммунитета назначали иммуномодуляторы (тимолин или Т-активин), стимуляторы неепецифи-ческой резистентности (продигиоаан), адаптогены (пантокрин), гепа-топротекторы (карсил). "

Результаты обработаны на ЭВМ IBM PC с использованием пакетов прикладных программ для статистической обработки медицинской информации.

Результаты исследования

Наша работа базировалась на тщательном клиническом исследовании больных с обязательным учетом для диагноза ХГ в каждом отдельном случае данных биопсии печени. Системный многоплановый подход позволил судить о характере течения заболевания в целом и особенностях изменения в системе соединительной ткани печени, мононукле-арных лейкоцитов костного мозга и крови, сдвигах в активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета, метаболических нарушениях в содержании маркеров воспаления и их взаимосвязи с типами воспалительных инфильтратов печени.

Диагноз ХПГ и ХАГ устанавливался соответственно общепринятым критериям и обязательно с учетом морфологических изменений в печени.

Приступая к исследованию нарушений в системе клеток соединительной ткани печени, мононуклеарных лейкоцитов крови и костного мозга при ХГ, мы считали необходимым провести подробное клиническое исследование заболевания.

Больных ХПГ и ХАГ были преимущественно в возрасте 21-60 лет.

При ХПГ давность заболевания составляла в основном 2-5 лет, реже - 6-10 лет и в отдельных случаях - свыше 10 лет. Длительность заболевания у большинства больных ХАГ составляла до 5 дет и значительно реже - до 10 лет. У отдельных пациентов длительность болезни устанавливалась ориентировочно, так как больные не могли точно указать начало заболевания, поздно обращались за медицинской помощью.

При сборе анамнеза у больных ХГ особое внимание уделяли перенесенному в прошлом острому вирусному гепатиту К Ориентировались на тяжесть течения острого периода и на обнаружение в плазме крови поверхностного антигена гепатита Е Среди больных ХПГ в 67Х случаев имелись указания на перенесенный острый вирусный гепатит В в легкой и среднетякелой формах. В группе больных с ХАГ в 71% случаев отмечался в анамнезе острый вирусный гепатит В, причем наиболее часто в среднетяжелой и тяжелой формах.

У больных ХГ выявлены нарушения пигментного обмена, повышенное содержание в крови билирубина, нарушение белково-синтетической функции печени - повышение уровня общего белка за счет увеличения гамма-глобулинов, показателей тимоловой пробы. Вместе с тем отмечалась гиперферментемия, свидетельствующая о цитолизе гепатоцитов.

- 14 -

Нарушения в иммунологическом статусе больных • характеризова-' лись снижением общего количества Г-лимфоцитов в плазме крови, преимущественно за счет Т-супрессоров. При этом соответственно возрастало количество циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов класса G.

Выраженность указанных нарушений коррелировала с морфологической формой заболевания.

У больных ХПГ и ХАГ выявлены различия в количестве клеток • лейкоцитарного ростка костного мозга по сравнению с нормой и между собой.

У больных ХПГ в отличие от контроля отмечалось повышение содержания в пунктате костного мозга клеток гранулоцитарного и агра-нулоцитарного ряда Это свидетельствовало в пользу усиления лейко-поэза. Регистрировалось достоверно увеличенное содержание нейтро-фильных миелоцитов.сегментоядерных эозинофилов и лимфоцитов.

Аналогично и у больных ХАГ имело место усиление пролиферации практически всех клеток лейкоцитарного ростка костного мозга. Процент нейтрофильных миелоцитов, эозинофильных метамиелоцитов, сег-ментоядерных эозинофилов и лимфоцитов определялся достоверно выше не только по отношению к контролю, но и к больным ХПГ. Это свидетельствовало о значительном раздражении лейкоцитарного ростка костного мозга у больных ХАГ.

В каждом случае содержание клеток агранулоцитарного-и гранулоцитарного рядов широко варьировало, что затрудняло^ проведение детального анализа. В этйй связи у больных ХГ использовался индекс сдвига лейкоцитов костного мозга (ИСЛКМ).

У большинства больных ХПГ (64%) ИСЛКМ был II типа соотношений, что соответствовало нормальному „балансу содержания клеток гранулоцитарного и агранулоцитарного рядов. В то же время у трети больных ХПГ отмечен I тип ИСЛКМ, когда в миелограммэ смешался баланс в сторону увеличения клеток агранулоцитарного ряда. Лишь в 6% случаев в -пунктате костного мозга больных ХПГ регистрировался III тип ИСЛКМ с перераспределением в сторону увеличения клеток гранулоцитарного ростка. У больных ХАГ II тип ИСЛКМ определялся более чем у четверти больных, а 1 тип ИСЛКМ регистрировался в 2,5 раза чаще, чем при ХПГ. Примерно во столько же раз чаще в группе больных ХАГ, по сравнению с ХПГ, (14Z против 6Х) имел место III тип ИСЛКМ.

Следовательно, у больных ХПГ в большинстве случаев лейкопоэз

- 15 -

сопровождался сбалансированным созреванием клеток грануло- и агра-нулоцитарного ростка, что характерно для здоровых лиц. Смещение баланса отмечалось в сторону увеличения как количества лимфоцитов, так и моноцитов. Для ХАТ усиление лейкопоэза осуществлялось в основном 8а счет клеток агранулоцитарного ряда и значительно реже -гранулоцитов. .Это, очевидно, обусловлено активностью воспалительного процесса, прогрессирующим характером течения заболевания.

У больных ХПГ прослеживалась тенденция к снижению содержания в периферической крови сегментоядерных лейкоцитов при одновременном увеличении процента лимфоцитов и моноцитов.

У больных ХАГ сохранялась та же закономерность. На фоне лейкопении регистрировалось достоверное увеличение процентного содержания лимфоцитов и моноцитов и пониженное - сегментоядерных лейкоцитов.

БольШе чем у половины больных ХПГ встречался II тип индекса сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК), который характеризовался сохранением нормального баланса грануло- и агранулоцитов. У трети - баланс смещался в сторону увеличения содержания агранулоцитов (I тип ИСЛК). Значительно реже (10%) при ХПГ определялся Ш тип ИСЛК, когда баланс в крови смещался в сторону увеличения содержания гранулоцитов.

При ХАГ более чем у половины пациентов (57%) в крови происходило перераспределение клеток в сторону увеличения агранулоцитов -I- тип ИСЛК. Лишь у трети больных ХАГ сохранялся нормальный баланс содержания грануло- и агранулоцитов.

Следовательно, у больных ХПГ в большинстве случаев определялся нормальный баланс содержания грануло- и агранулоцитов, характерный для здоровых лиц. Наблюдаемые смещения баланса содержания лейкоцитов происходили преимущественно эа счет увеличения лимфоцитов и моноцитов. При ХАГ значительно реже встречался нормальный баланс содержания лейкоцитов крови. Примечательно его смещение в сторону повышения количества агранулоцитов, что характерно для прогрессирующего течения воспалительного процесса.

Корреляционный анализ показал наличие сильной положительной связи между ИСЛКМ и ИСЛК у больных ХПГ (г=0,86) и ХАГ (г=0,74). Это свидетельствует об однотипной лейкоцитарной реакции со стороны костного мозга и периферической крови у больных ХГ.

ХПГ характеризовался наличием воспалительного инфильтрата, главным образом в портальных трактах без существенного нарушения

- 16 -

клетками инфильтрата пограничной пластинки, с умеренным развитием коллагеновых волокон и сохранением дольковой структуры печени. Пролиферация протоков в пораженных портальных трактах, как правило, отсутствовала. В гепатоцитах имели место зернистая и гидропи-ческая дистрофии.

При ХАТ в пунктате определялись ступенчатые, мостовидные или мультилобулярные некроэы, клетки воспалительных инфильтратов проникали за пределы пограничной пластинки, наблвдались новообразо- ■ ванние коллагеновых волокон, различные виды дистрофии и регенерации гепатоцитов. Структура печеночной дольки при этом была сохранена или начинался процесс ее перестройки.

Гепатоциты при ХГ претерпевали полиморфные дистрофические изменения с преобладанием вакуольной дистрофии. Часто встречались гепатоциты в состоянии коагуляционного некроза. Отмечалось повышенное содержание макрофагов и лимфоцитов в синусоидах и перисину-ссидальном пространстве. В портальных трактах обнаруживались фиб-робласты и фиброциты. В отдельных случаях соединительнотканные септы, инфильтрированные лимфоцитами и макрофагами, проникали вглубь дольки. Нередко в биоптатах наблюдался перигепатоцеллюляр-ный фиброз.

У больных ХАТ, по сравнению с ХПГ, в структуре воспалительных инфильтратов определялось достоверное увеличение содержания молодых и зрелых форм фибробластов. Отмечены достоверно повышенное содержание лимфоцитов и тенденция к повышению количества тканевых макрофагов. *

Следовательно, утяжеление воспалительного процесса в ткани печени от ХПГ к ХАТ сопровождалось закономерным увеличением в структуре инфильтрата процентного содерыкания лимфоцитов, тканевых макрофагов, молодых и зрелых форм фибробластов.

У большинства больных ХПГ воспалительный инфильтрат соответствовал 11 типу, когда содержание моноцитой и лимфоцитов находилось в нормальном соотношении. Почти у трети больных баланс сменился В сторону увеличения количества лимфоцитов, что соответствовало I типу соотношения. Значительно реже определялся III тип, когда баланс смещался в сторону увеличения количества моноцитов.

Таким образом, у большинства больных ХПГ было наиболее оптимальное соотношение клеточных форм мононуклеарных лейкоцитов, что, очевидно, существенно влияло на благоприятное течение заболевания. При смг-шрнии баланса содержания мононуклеаров в ту или иную сторо-

- 17 -

ну, характер течения заболевания приближался к ХАГ.

В отличие от ХПГ, у большинства больных ХАГ имелся I тип соотношений со смещением баланса в сторону повышения содержания в воспалительных инфильтратах лимфоцитов. III тип регистрировался вначительно реже, чем II, и наблюдался лишь у 37% больных.

Больные с I типом клеточных соотношений соответствовали ХАГ с высокой активностью, а с III типом - ХАГ с умеренной активностью по А. С. Логинову (1990).

У больных ХПГ при II типе ИСЛК воспалительные инфильтраты определялись, главным образом, в портальных трактах с незначительной степенью их инфильтрации. В случае повышения степени инфильтрации портальных трактов, вплоть до формирования лимфоидных фолликул с реактивными центрами и незначительным проникновением клеток инфильтрата из отдельных портальных трактов за пределы пограничной пластинки) регистрировались, в основном, I тип и значительно реже -III тип ИСЛК '

У больных ХАГ 1 типу ИСЛК соответствовала распространенная инфильтрация портальных трактов с поражением пограничной пластинки и развитием некроза печеночной паренхимы, когда в инфильтрате преобладали лимфоциты и макрофаги.

При III типе ИСЛК у больных ХАГ находили ограниченное количество зон некроза и повышенное содержание в клеточных инфильтратах молодых форм фибробластов.

Таким образом, у больных ХПГ и ХАГ прослеживалась четкая взаимосвязь между воспалительным процессом в ткани печени, грануло- и агранулоцитарными клетками костного мозга и крови, что дало право рассматривать у этих ббльных соединительную ткань печени, лейкоциты костного мозга и крови как единую систему, участвующую в реализации воспалительного процесса

Подход к соединительной ткани печени, лейкоцитам крови и костного мозга у больных ХГ как к единой системе, участвующей в реализации воспаления, предполагал возможность поражения патогенным фактором, в частности вирусом гепатита В, не только печени, но и клеток крови, костного мозга.

Мы провели специальное исследование по обнаружению маркера вирусной В этиологии в плазме, лейкоцитах крови, костном мозге и ткани печени у больных ХГ по оригинальному способу, защищенному авторским свидетельством.

В качестве маркера вирусной В этиологии использовали HBsAg.

- 18 -

В плазме крови НВэАе выявлен у 76 (67%) наблюдавшихся больных ХПГ И у 72 (71%) - ХАГ.

Одним из доказательств поражения вирусом гепатита В системы соединительной ткани печени, лейкоцитов крови и костного мозга явилось обнаружение в них НВзАв у одного и того же больного ХГ.

Наиболее часто НВзАг находили в лейкоцитах крови, реже - в костном мозге.

У больных ХПГ в одном биологическом объекте НВвАг обнаруживался в 23%, в двух - 64%, во всех трех - в 13%; при ХАГ - у 17%, 73%, 10% обследованных соответственно.

Следовательно, у больных ХГ маркер вирусного гепатита В преимущественно регистрировался в двух, реже в одном и трех поименованных биологических объектах.

Следует подчеркнуть, что у больных ХАГ частота выявления маркера вирусного гепатита В в указанных биологических средах была выше, чем у пациентов с ХПГ.

Полученные факты убедительно свидетельствовали, что у больных ХГ вирус гепатита В имел системное распространение, включая ткань печени, лейкоциты крови и костный мозг.

Объективным методом, позволяющим судить о функциональной активности гранулоцитарных и агранулоцитарных лейкоцитов в воспалительной реакции, является "кожное окно".

Качественные закономерности изменений количества грануло- и агранулоцитарных форм лейкоцитов в "кожном окне" были одинаковыми у больных различными формами ХГ и соответствовали таковым у здоровых.

Количество гранулоцитарных форм после первоначального повышения закономерно понижалось, а количество агранулоцитарных форм клеток монотонно возрастало. •

В то же время при ХПГ имела место явно выраженная тенденция к замедлению скорости миграции агранулоцитов в очаг воспаления.

При ХАГ скорость миграции агранулоцитов в очаг воспаления была достоверно замедлена не только по отношению к контролю, но и к больным ХПГ. К концу исследования их содержание в отпечатках было значимо ниже, чем в контроле.

Полученные данные свидетельствуют о нарушении при ХГ функци-оналыой активности лейкоцитов, причем степень ее прямо зависит от морфологической формы заболевания.

- 19 -

Эйкозаноиды - биологически активные производные арахидоновой кислоты, через воздействие на лимфоциты и моноциты оказывают влияние на иммуногенез и неспецифическую реактивность организма в физиологических условиях и при воспалительном процессе.

У больных ХПГ снижалось содержание в плазме крови ПГЕ1, ПГЕ2 в 1,2, 1,3 раза и ИТгальфа, ЛТВ4 - в 1,4, 1,2 раза, соответственно, по сравнению с группой контроля.

У больных ХАГ отмечалась та же закономерность. Содержание в плазме крови ПГЕ1 в 1,6, ПГЕ2, ЮТ2альфа в 1,7 и ЛШ в 1,6 раза ниже, чем у лиц контрольной группы.

У больных ХПГ и ХАГ была обнаружена взаимосвязь между типами воспалительных инфильтратов и -содержанием эйкозаноидов в плазме крови. Так, наибольший уровень ПГЕ1, ПГЕ2, ПГР2альфа регистрировался при смещении баланса в сторону увеличения количества лимфоцитов в клеточных инфильтратах ткани печени, наименьший - в сторону моноцитов. Наибольший уровень ЛТВ4 наблюдался при сохранении нормального баланса.

Обнаружена взаимосвязь между содержанием эйкозаноидов в плазме крови и активностью гуморального и клеточного иммунитета у больных ХПГ и ХАГ: нормоергическому ответу соответствовали наиболее высокие показатели концентрации простагландинов по сравнению с гипо- и гиперергией.

К маркерам функционального состояния клеточных популяций, принимающих участие в воспалительном процессе и оказывающих влияние на метаболизм основного вещества и коллагеновых волокон соединительной ткани, относятся й-белки, представляющие собой наружные части клеточных рецепторов. К таким же маркерам пренадлежат гли-копротеины, в частности, а1-кислый гликопротеин-орозомукоид, мета-болизируемый в печени белок острой фазы воспаления.

У больных ХПГ отмечалось повышенное содержания в плазме крови орозомукоида и й-белков по сравнению с контрольной группой Отличия в уровне Я-белков были достоверны. У больных ХАГ содержание орозомукоида было более низкое, чем у лиц контроля. Однако эти различия были недостоверны. В то же время содержание 1?-белков у больных ХАГ было также достоверно выше, чем в контроле.

Отсутствие значимых различий в концентрациях орозомукоида в контрольной группе и у больных ХПГ можно объяснить локализацией

- 20 -

воспалительного процесса внутри портальных трактов без существенных дистрофических изменений гепатоцитов. Достоверное повышение содержания R-белков указывало на наличие воспалительного процесса как такового.

Выявленные различия в содержании орозомуковда и R-белков у больных ХПГ и ХАГ могут быть обусловлены неодинаковой распространенностью воспалительного процесса при этих заболеваниях.

У больных ХАГ имеют место повреждения пограничных пластинок, ' вовлеченных в воспалительный процесс гепатоцитов, и активация- тканевых макрофагов. При этом происходит нарушение процессов синтеза и утилизации орозомукоида в печени. Более высокий, чем при ХПГ уровень R-Селков, обеспечивает участие в реализации воспаления и регулирует влияние на репаративную регенерацию гепатоцитов, инги-бируя пролиферацию и дифференцировку клеток.

У больных ХПГ наиболее высокие показатели орозомукоида и R-белков в плазме крови регистрировались при I типе, когда в воспалительных инфильтратах баланс смешался в сторону повышения 1толи-чества лимфоцитов, а самые низкие - при III типе, когда он смещался в сторону увеличения количества моноцитов. ■

Аналогичная закономерность наблюдалась и у Сольных ХАГ. Содержание орозомукоида в плазме крови при I типе воспалительных инфильтратов значимо превышало таковое при III типе. Содержание R-белков также наибольшее было при I и наименьшее - при III типе.

Используя в качестве классифицирующего признака активность гуморального иммунитета, \ мы не обнаружили зависимости между ней и содержанием в плазме крови орозомукоида у больных ХПГ и ХАГ. В то же время у больных ХПГ при гипо- и гиперергии содержание R-белков в плазме крови было повышенным.

Сходные результаты получены при использовании в качестве классифицирующего признака активность неспецифического клеточного иммунитета. Содержание орозомукоида у больных ХПГ и ХАГ также не зависело от типа клеточной реактивности. В то же время содержание R-белков в плазме крови было повышено и при гипоергии, и при гипе- . рергии.

Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между содержанием R-белков в плазме крови и состоянием активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета у больных ХПГ и

- 21 -

ХАТ.

Плазменный фибронектин (ФН) является одним из маркеров нарушений метаболизма соединительной ткани при заболеваниях печени.

У больных ХПГ концентрация ФН достоверно не отличалась от уровня контрольной группы. Вместе с тем при ХАГ происходило заметное и эначимое его снижение. Фибронектин определялся в 1,3 раза ниже, чем в контроле и при ХПГ. Это следует рассматривать как признак значительного нарушения процессов метаболизма соединительной ткани, прежде всего в печени.

Содержание ЦДФ в крови оказалось более чувствительным маркером нарушения обмена соединительной ткани, чем ФН. Указанный пока-8атель у больных ХПГ был в 3 раза выше, чем в контроле. При ХАГ, хотя содержание ПДФ и уменьшалось (почти вдвое), оно все же оставалось значимо и резко повышенным.

У больных Л1Г с I типом воспалительных инфильтратов обнаруживалась наиболее низкая концентрация ФН. При III типе, напротив, содержание ФН оказалось самым высоким.

У больных ХАГ имелась сходная закономерность. I типу соответствовал самый низкий уровень ФН, III типу - высокий.

Следовательно, у больных ХГ содержание ФН в крови зависело от типов клеточных инфильтратов. Преобладание в них лимфоцитов приводило к достоверному снижению уровня ФН по сравнению с контролем, что свидетельствовало в пользу нарушения метаболизма соединительной ткани. При нормальном соотношении или смещении баланса в сторону увеличения количества моноцитов содержание ФН в крови сохранялось в пределах уровня контроля.

Содержание ЦДФ у больных ХПГ при I типе оказалось достоверно выше, чем при II и III типах. Аналогичные результаты были получены при.ХАГ. Самый высокий уровень ЭДФ определялся при I типе, низкий - при III типе.

Таким образом, у больных ХГ содержание ЦДФ в плазме зависело от типов клеточных инфильтратов. При смещении баланса в сторону увеличения содержания в инфильтратах лимфоцитов происходило повышение в плазме уровня ПДФ в 3 и более раза по сравнению с контролем. При обратном соотношении, когда в инфильтрате преобладали моноциты, также происходило возрастание против нормы уровня ЦДФ в крови, но не более, чем в 2 раза Полученные результаты могут_быть

- 22 -

использованы в качестве биохимических критериев для суждения о типах клеточных инфильтратов в ткани печени у больных ХГ.

У больных ХПГ и ХАГ выявлена также взаимосвязь между активностью гуморального и клеточного иммунитета и концентрацией в крови ФН и ПДФ.

При ХГ патологический процесс развивается главным образом в соединительной ткани и характеризуется, прежде всего, избыточным синтезом белка-коллагена. Первичная структура коллагена состоит преимущественно (около 60%) из трех аминокислот: глицина, лизина, пролина. Воспаление печени сопровождается повышением активности коллагенсинтетических процессов. При этом увеличивается продящия фермента пролингидроксилазы, который путем гидроксилирования переводит Пр в ОксПр.

У больных ХПГ концентрация в плазме крови Гл и Пр регистрировалась на уровнях контроля, а содержание ОксПр оказалось достоверно выше.

У больных ХАГ определялось в плазме крови достоверное увеличение концентрации Гл, Пр и ОксПр как в сравнении с контрольной группой, так и с больными ХПГ. Содержание Гл и Пр было в 1,5 раза и ОксПр в 3 раза выше нормы.

ОксПр является наиболее чувствительным маркером воспаления. Достоверное изменение его содержания в крови у больных'ХПГ свидетельствовало о нарушении метаболизма соединительной ткани, фи ХАГ значительное повышение содержания в крови ОксПр указывало на более глубокие изменения в системе обмена коллагена, что можно расценивать как предтечу фиброза.

У больных ХПГ наиболее высокие показатели содержания в плазме крови всех изучаемых АК были при I типе воспалительной инфильтрации, а самые низкие - при III типе. Такая же закономерность была зарегистрирована и в отношении указанных АК в плазме крови больных ХАГ. При смещении баланса в сторону увеличения в воспалительных инфильтратах клеток лимфоцитарного ряда - I тип, содержание Гл, Пр и ОксПр было выше, чем при относительном увеличении количества моноцитов. Промежуточное положение по уровню изучаемых АК занимал II тип клеточной фильтрации.

Таким образом, у больных ХГ прослеживалась взаимосвязь между процессами коллагенообразования, оцениваемого по концентрации в

- 23 -

плазме крови Гл, Пр, ОксПр и структурой воспалительных инфильтратов в ткани печени.

У больных ХПГ содержание в плазме крови Гл не зависело от типов активности гуморального и клеточного иммунитета и оказалось практически одинаковым во всех группах. При этом изменения уровней Пр и ОксПр имели однонаправленный характер. Наиболее высокие значения содержания Пр и ОксПр определялись у пациентов с нормоерги-ческим ответом. У больных с гипер- и гипоергией уровни указанных аминокислот были ниже, чем в норме.

Аналогичная закономерность определялась у больных ХАГ. Содержание Гл в плазме крови достоверно не отличалось при всех типах реактивности. Уровень Пр и ОкПр имел наибольшие значения у больных ,с нормоергическими реакциями и наименьшие - с гипоергией.

Калликреин-кининовая система участвует в развитии воспаления. Существуют плазменные и тканевые калликреины. Плазменные калликре-ины по иммунологическим и физико-химическим свойствам отличаются друг от друга и вырабатываются в печени как неактивные предшественники - прекалликреины. Калликреины являются медиаторами воспаления и действует на всех его стадиях.

У больных ХПГ и ХАГ содержания ПК в сыворотке крови было дос-трверно выше, чем в контроле. Содержание КК также было повышено, однако эти изменения недостоверны.

У больных ХАГ содержание ПК в сыворотке крови было достоверно ниже, а содержание КК определялось выше, чем в контроле и при ХПГ.

У больных ХПГ содержание ПК не зависело от типа клеточного инфильтрата. В то же время преобладание в воспалительных инфильтратах клеток уого или иного ряда приводило к изменению уровня КК в сыворотке крови. Наибольшее его значение наблюдалось при I типе, наименьшее - при III типе.

Выявлено.наличие взаимосвязи между содержанием КК в сыворотке крови и состоянием активности гуморального и клеточного иммунитета у больных ХПГ и-ХАГ.

Лечение больных ХГ до настоящего времени продолжает оставаться одной из нерешенных проблем. Учитывая отсутствие этиотропных средств, тяжесть поражения печени и хроническое прогрессирующее течение процесса, мы считали целесообргяным использовать комплексный дифференцированный подход в тактике ведения чтих больных. В

- 24 -

комплексном лечении предусматривалась диетотерапия, диспансеризация, трудоустройство. Дифференцированная терапия больных ХГ строилась с учетом не только клинических и биохимических проявлений, но, главным образом, типов воспалительных инфильтратов в ткани печени, активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета.

Совокупность указанных критериев позволила наиболее полно оптимизировать течение воспалительного процесса у конкретного больного. Наибольшее значение при этом придавалось определению типа клеточных инфильтратов в ткани печени и активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета.

Результаты изучения частоты встречаемости основных клинических синдромов у больных ХГ с различными типами воспалительных инфильтратов ткани печени показали, что у больных ХПГ с I типом воспалительных инфильтратов в ткани печени в клинической картине превалировали астено-вегетативный, диспепсический, абдоминально-боле-еой и гепатомегалический синдромы. Практически у половины обследованных встречался желтушный синдром. Остальные клинические проявления регистрировались значительно реже. При II типе воспалительных инфильтратов в ткани печени астено-вегетативный, диспепсический и болевой синдромы встречались достаточно часто, но реже, чем при I типе. Нередко обнаруживались желтушный синдром и гепатомега-лия. В два раза реже при II типе, чем при I, встречался эндокринный синдром, реже регистрировались суставной и лихорадочный синдромы. При III типе воспалительных инфильтратов в ткани печени лишь в 2/3 случаев отмечались астено-вегетативный, диспепсический и аб-0 доминально-болевой синдромы. В то: же время, значительно чаще встречались гепатомегалия, желтушный, лихорадочный и геморрагический синдромы.

У больных ХАГ регистрировалась аналогичная закономерность взаимосвязи частоты встречаемости основных клинических синдромов и типов воспалительных инфильтратов в ткани печени. При I типе также были наиболее часты астено-вегетативный, диспепсический, абдоминально-болевой синдромы и гепатомегалия. Реже, и все же достаточно часто, определялись желтушный, суставной и лихорадочный синдромы. При этом типе воспалительных инфильтратов в ткани печени у 14Z больных находили спленомегалию с гиперспленизмом или без.

- 25 -

При II типе воспалительных инфильтратов в ткани печени реже, чем при I, встречались диспепсический, суставной, геморрагический эндокринный синдромы. В то же время несколько чаще определялась гепатомегалия.

I При III типе воспалительных инфильтратов в ткани печени чаще встречались гепатомегалия, геморрагический, желтушный, раже - диспепсический и эндокринный синдромы.

Следовательно, у больных ХПГ и ХАГ прослеживалась четкая зависимость частоты встречаемости основных клинических синдромов от типов воспалительных инфильтратов в ткани печени.

Изучена частота встречаемости основных клинических синдромов у больных ХГ в зависимости от активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета

У больных ХПГ при гипоергии наиболее часто встречались асте-но-вегетативный, диспепсический, геморрагический и эндокринный синдромы, при нормоергии - гепатомегалия. При гиперергий чаде регистрировались абдоминально-болевой, суставной, лихорадочный и желтушньй синдромы.

У больных ХАГ при гипоергии также чада встречались астено-ве-гетативный, диспепсический, геморрагический, эндокринный синдромы, определялась спленомегалия с гиперспленизмом и без. При гиперергии чаще регистрировались абдоминально-болевой, суставной, лихорадочный, желтушный.синдрома При нормоергическом ответе частота встречаемости клинических синдромов занимала промежуточное положение между гипо- и гиперергическим.

Следовательно, у больных ХПГ и ХАГ имела место взаимосвязь между частотой встречаемое^ основных клинических синдромов и степенью активности гуморального и клеточного иммунитета.

Дифференцированная терапия с учетом типов клеточных инфильтратов и реактивности организма больных ХПГ и ХАГ оказывала выраженное положительное влияние на клинические проявления заболевания (табл. 1).

Таблица 1

Частота встречаемости основных клинических синдромов у больных ХПГ и ХАГ до и после лечения (% безразм.)

1 Клинические | ХПГ ХАГ

синдромы | 1 1

1 1 1 1 2 1 1 1 1 2

Астено-вегета-

тивный 84 48* 96 70*

Диспепсический 60 36* 69 42*

Абдоминально-

болевой 86 59* 96 76*

Суставной 6 2* 22 13*

Лихорадочный 7 4* 20 13*

Геморрагичес-

кий 3 1* . И 6*

Эндокринный 3 3 9 9

Желтушный 52 12* 61 47*

Гепатомегалии 68 51* 92 63*

Портальной

гипертензии 0 0 2 2

Спленомегалии

с гиперспле-

низмом и без 2 2 12 12

1 - до лечения, 2 - после лечения

* р<0,05 для показателей в группе до и после лечения

Данные динамики биохимических и иммунологических показателей крови у больных ХПГ и ХАГ под влиянием дифференцированной"терапии изложены в таблице 2.

У больных ХПГ после лечения наблюдались нормализация боль- ' шинства биохимических и отдельных иммунологических показателей.

Динамика содержания маркеров воспалительного процесса в крови у больных ХПГ и ХАГ под влиянием дифференцированной терапии отражена в таблице 3.

Таблица 2

Биохимические и иммунологические показатели крови у больных ХПГ и ХАГ до и после лечения (М±ш)

Изучаемые показатели 1 ХПГ 1 1 | ХАГ

1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 2

1 1 м I т | | М 1 т I 1 М | I т | М т

Общий билирубин,

мкмоль/л 23,1 0,5 19,8 0,7 26,8 0.7 22,9 0,8*

Общий белок

крови, г/л 83,0 1,1 76,4 1,2* 85,3 1.5 80,4 1,7

Альбумины, X 55,6 1,0 57,2 1,4 50,6 1,1 51,6 1,3

Гамма-глобулины,

% 19,2 0,8 18,7 0,6 24,0 0,9 21,4 0.8*

Тимоловая проба,

ед. 16,5 4,9 14,4 2,6 52,7 7,5 43,5 6,9

АсАТ, мкмоль/л 0,68 .0,2 0,46 0,04* 1,2 0,1 0,96 1,02

АлАТ, мкмоль/л 1,58 0,2 1,04- 0,06* 3,75 0,2 2,67 0,06*

Холестерин,

мкмоль/л 5,20 0,3 4,9 0,4 4,80 0,4 4,7 0,06

Т-ЛИМфОЦИТЫ:

"общие", X 61,8 2,1 68,2 1,7 53,4 2,5 59,8 2,6

"активные", X 43,4 2,2 44,7 2,5 42,3 2,2 40,9 2,7

"супрессоры",% .14,4 ЦИК, ед. 0,374

Иммуноглобулины: А МГ, % 339,7

М МГ, X ИЗ

б МГ, Г. 2957

6,9 18,6 0,8* 11,8 1,1 16,2 0,9* 0,06 0,142 0,09* 0,667 0,035 0,412 0,08*

23,6 14,4 232

216,2 122 18064

21,8 12,7 264*

279 151 3308

20,0 28,5 270

256 146 2286

18,3 21,8 276*

1 - до лечения

2 - после лечения

* - р<0,05 для показателей в группе до и после лечения

Таблица 3

Содержание маркеров воспалительного процесса в крови

больных ХПГ и ХАГ до и после лечения (Мыл) -:-

т

Маркеры воспалительного процесса

ХПГ

—I—

ХАГ

1 ... , М | m 1 1 М | 1 m | 1 М | | 1 ш 1 | м m

Фибронектин,

мкг/мл 337,3 9,4 340,4 10,5 250,6 14,3 287,8 12,3

Продукты дегра-

дации фибрино-

гена/фибрина,

мкг/мл 11.7 1,1 4.6 0,9* 6,6 0,5 5,8 0,8*

Орозомукоид,

мкг/мл 916,1 34,7 904,1 32,6 876,9 48,4 903,6 50,2

R-белки,

беэразм. 10,07 0,08 9,68 0,1* 10,29 0,1 9,91 0,13*

ПГЕ1, нмоль/л 1,68 0,08 1,72 0,20 1,31 0,18 1,75 0,13*

ПГЕ2, нмоль/л 0,97 0,07 1,31 0,17* 0,75 0,06 0,96 0,09

ГПТ2альфа,

нмоль/л 0,76 0,02 0,97 0,05* 0,47 0,03 0,79 0,05*

ЛТВ4, нмоль/л 0,97 0,07 1,10 0,08 0,75 0,06 0,91 0,07*.

Прекалликреин,

мед/мл 422 7,4 413 8,6 363 5,8 425 6,4*

Калликреиноген,

мед/мл 7.1 0,09 • 6,5 0,7 9,7 0,8 8,5 0,8

Глицин мкмоль/мл 0,28 0,01 0,26 0,01 0,38 0,02 0,36 0,02

Пролин мкмоль/мл 0,23 0,01 0,28 0,01 0,31 0,01 0,24 0,01*

Оксипролин

мкмоль/мл 0,38 0,02 0,46 0,02* 0,95 0,02 0,72. 0,03*

1 - до лечения, 2 - после лечения * р<0,05 для показателей в группе до и после лечения

У больных ХПГ и лечебные мероприятия приводили к нормализации содержания в плазме крови большинства маркеров, отражающих преимущественно альтеративную и восстановительную фазы воспалительного процесса в ткани печени.

Эффективность дифференцированного лечения в наших исследованиях следует связывать.с тем обстоятельством, что указанная терапия проводилась с учетом типов воспалительных инфильтратов в ткани печени и была направлена на восстановление нормальной активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета.

Мы надеемся, что представленные данные расширят представления о патогенезе, повысят точность и объективность диагностики хронических гепатитов и будут способствовать повышению эффективности терапии больных ХПГ и ХАГ.

ВЫВОДЫ:

1. Клинические проявления хронических гепатитов определяются не только морфологической формой заболевания, но и типом воспалительных инфильтратов в ткани печени, уровнями и соотношениями в уровнях маркеров воспалительных реакций, активностью гуморального и неспецифического клеточного иммунитета.

2. При хронических гепатитах имеет место усиленная пролиферация лейкоцитарного ростка костного мозга, что проявляется в увеличении содержания мононуклеарных лейкоцитов. С утяжелением морфологической формы заболевания, от хронического персистирующего до1 хронического активного гепатита, закономерно повышается процентное содержание лимфоцитов и моноцитов в миелограмме. Более тяжелым формам соответствуют более частые нарушения баланса в содержании грануло- и агранулоцитарных лейкоцитов костного мозга.

3. При хронических гепатитах закономерности динамики мононуклеарных лейкоцитов костного мозга сохраняются в периферической крови. Имеется тесная прямая зависимость баланса содержания клеток грануло- и агранулоцитов костного мозга и крови от морфологических форм заболевания.

4. При более тяжелых морфологических формах заболевания в структуре воспалительных инфильтратов в ткани печеми увеличивается

- 30 -

процентное содержание тканевых макрофагов, лимфоцитов, молодых и зрелых форм фибробластов.

б. В большинстве случаев хроническому персистирующему гепатиту соответствует нормальный баланс содержания моноцитов и лимфоцитов в клеточных инфильтратах. При прогрессировании воспаления, свойственного хроническому активному гепатиту происходит смещение нормального соотношения клеток либо в сторону повышения в инфильтрате количества лимфоцитов, либо - моноцитов.

6. При хронических гепатитах вирусной в этиологии вирус имеет системное распространение, включая ткань печени, лейкоциты крови и костный мозг. Наиболее часто он регистрируется в двух, реже в одном и трех поименованных биологических объектах.

7. При хронических гепатитах характерно нарушение функциональной активности лейкоцитов, с замедлением скорости миграции аг-ранулоцитарных форм в очаг воспаления, степень нарушения которой прямо зависит от морфологической формы заболевания.

8. Содержание в плазме крови маркеров воспалительных реакций, отражающих преимущественно альтеративную (ПГЕ1, ПГЕ2, ШТ2альфа, ЛТВ4, орозомукоид, ФН, ГЩФ, ПК и КК) и восстановительную (Пр и Ок-сПр) фазы воспалительного процесса, взаимосвязано с морфологической формой и типами клеточных инфильтратов в ткани печени больных • хроническими гепатитами. Вместе с тем обнаруживается взаимосвязь концентрации в крови маркеров воспалительных реакций с активностью гуморального и клеточного иммунитета.

9. Содержание оксипролина в плазме крови служит чувствительным маркером нарушения метаболизма соединительной ткани (обмена ■ коллагенов), определяется морфологической формой заболевания и характером воспалительных инфильтратов в ткани печени.

10. Уровень продуктов деградации фибрина и фибриногена в крови у больных хроническими гепатитами - чувствительный маркер нарушения метаболизма соединительной ткани, зависящий от морфологической формы заболевания. Его содержание в плазме крови целесообразно использовать в качестве биохимического критерия для суждения о ти- ■ пах воспалительных инфильтратов в ткани печени. При смещении баланса в сторону преобладания в воспалительных инфильтратах количества лимфоцитов уровень указанного маркера в плазме увеличивается против нормы в 3 и более раза. При обратном соотношении, когда

•■ 31 -

в инфильтратах повышено содержание моноцитов, уровень продуктов деградации фибрина и фибриногена в крови повышается не более чем в 2 раза.

11. Дифференцированная терапия ббльных хроническими гепатитами с учетом характера течения воспалительного процесса в ткани печени, уровней и соотношений в уровнях маркеров воспалительных реакций, активности гуморального и клеточного иммунитета способствует исчезновению основных клинических проявлений заболевания с оптимизацией течения воспалительного процесса, что подтверждается положительной динамикой клинических, биохимических, иммунологических проявлений, маркеров воспалительных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для проведения биопсии печени рационально использовать вхокамеру и оригинальное "Устройство для биопсии внутренних органов", позволяющие визуализировать процедуру, прицельно осуществлять забор материала из зоны интереса» избегать серьезных осложнений.

2. Для практического использования у больных хроническими гепатитами рекомендован метод оценки активности неспецифического клеточного иммунитета по величине индекса сдвига лейкоцитов крови, определяемого как отношение гранулоцитов к агранулоцитам. Показатель менее 1,5 свидетельствуют о гипоергии, от 1,5 до 2,5 - нормо-ергии, более 2,6 - гиперергии.

3. Для оцерки активности гуморального иммунитета у больных хроническими гепатитами предлагается экспресс-метод с использованием внутрикожной пробы с продигиозаном. Средний геометрический диаметр розеолы до 50 мм соответствует гипоергии, от 50 до 70 мм -нормоергии, более 70 мм - гиперергии.

4. При диагностике стадии и прогнозировании течения заболевания целесообразно ориентироваться не только на морфологическую форму, но и типы клеточных инфильтратов в ткани печени, активность гуморального и неспецифического клеточного иммунитета. Наиболее благоприятное течение хронические гепатиты имеют при нормальном балансе содержания клеток в воспалительных инфильтратах, когда от- 32 -

ношения количества моноцитов и лимфоцитов находятся в пределах 0,25 - 0,55, активность гуморального и клеточного иммунитета соответствует нормоергии.

5.. Степень изменения концентрации фиОронектина в плазме крови можно использовать в качестве дополнительного критерия для определения морфологической формы заболевания. При снижении в крови содержания указанного маркера более чем в 1,5 раза, по сравнению с нормой, диагностируется хронический активный гепатит.

6. При определении типов клеточных инфильтратов в ткани печени, кроме морфометрии биоптата, возможна их оценка по содержанию в плазме крови продуктов деградации фибрина и фибриногена. Уровень указанного маркера в плазме увеличивается против нормы в 3 и более раз при смещении баланса в сторону преобладания в воспалительных инфильтратах количества лимфоцитов. При повышении уровня продуктов деградации фибрина и фибриногена в крови не более Чем в 2 раза имеет место обратное соотношение, когда в инфильтратах повышено содержание моноцитов.

7. Для повышения точности и объективизации этиологии хронических гепатитов необходимо проводить системный поиск характерного маркера, в частности, поверхностного антигена гепатита К Начать анализ необходимо с плазмы, затем исследовать лейкоциты крови,' ткань печени, костный мозг. При обнаружении на любом из этапов определяемого маркера дальнейший поиск прекращается.

8. Рациональное дифференцированное лечение хронических гепа- 1 титов должно учитывать, наряду с клиническими и биохимическими проявлениями заболевания, типы воспалительных инфильтратов в ткани печени, активность гуморального и клеточного иммунитета.

При сохраненном балансе лимфоцитов и моноцитов, что соответствует II типу клеточных инфильтратов и нормоергической активности гуморального и клеточного иммунитета, больным ХПГ следует проводить исключительно диетические мероприятия, соблюдение охранительного режима. Больным ХАГ целесообразно назначать препараты из группы гепатопротекторов, улучшающие обмен в печеночных клетках, витамины группы В, адаптогены.

При I типе воспалительных инфильтратов, когда баланс содержания клеток в них смещается в сторону увеличения лимфоцитов и гипе-рергической активности гуморального и неспецифического клеточного

- 33 -

иммунитета, а также имеют место выраженные клинические, биохими-' ческие и иммунологические проявления, в том числе уровень АлАТ превышает более чем в 3-5 раз нормальные значения, определяется гипергаммаглобулинемия, рекомендуется назначение противовоспалительных и иммунодепрессивных препаратов, антиокеадантов и гепатоп-ротекторов.

При смещении баланса в сторону повышения содержания моноцитов в воспалительных инфильтратах ткани печени -(III тип) и при гипо-ергической активности гуморального и клеточного иммунитета показаны иммуномодуляторы, стимуляторы неспецифической резистентности, адаптогены, гепатопротекторы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммуноферментная биохимическая диагностика активности воспалительного процесса в ткани печени при хронических гепатитах // Тёз. докладов II съезда терапевтов Киргизии, г.Фрунзе, 1988, С. 151 (соавт. Яблучанский Н. И.).

2. Диагностически значимые клинические показатели хронических гепатитов по данным шагового дискриминантного анализа // Сб. Современные тенденции развития теоритической и практической медицины. 4-я секция. Вильнюс, 22-23 сентября 1988, часть 3. Вильнюс, 1988, С. 443 (соавт. Яблучанский Е И.).

3. Определение фибронектина в плазме крови для дифференциальной диагностики острых гепатитов и других заболеваний печени // Тез. докладов J11 съезда инфекционистов УССР 21-23 сентября 1988 Харьков, Киев, 1988, С. 84 (соавт. Малая Л. Т., Яблучанский Е И., Шаров Е. Е , Ивашина Е И.).

4. Особенности медикаментозной терапии больных хроническими гепатитами в пожилом и старческом возрасте // Тез. и реф. докладов I съезда геронтологов и гериатров УССР, 4-6 сентября 1988. Днепропетровск-Киев, 1988, С. 11 (соавт. Яблучанский Н.И., Гришина Е. И. , Панчук С, Е).

5. Наш опыт эхоконтрольной пункционной биопсии печени // Материалы VIII съезда терапевтов Грузии. Кутаиси 26-28 октября 1988, Тбилиси, 1988, С. 534-535 (соавт. Яблучанский IL И

- 34 -

6. Эхоконтрольная пункционная биопсия печени // Изд. ИРЭ АН УССР, препринт N 367, Харьков 1988, 42 с. (соавт. Яблучанский Я И.).

7. Роль системы соединительных клеток в гомеостазе структурно-функциональной единицы печени // Тез. докл. научной конф. "Структурно-функцион. единицы органов: теоретические и прикладные аспекты" Харьков, 12-17 июня, 1989, С. 88-90 (соавт. Яблучанский а И., Фадеенко Г. Д., Панчук С. а ).

8. Эхоконтрольная пунквдонная биопсия печени // Врачебное дело 1989, N1, С. 89 (соавт. Яблучанский НИ., Горб Ю. Г., Фадеенко Г. Д.).

9. Особенности клинических проявлений НВзАг+ и НВзА^- хронического гепатита по данным многофакторного статистического анализа // Советская медицина, депонирована ВНИИМИ, 04.11.88, N Д-16504 (соавт. ИванинзНЙ., Шаров Е. К , Яблучанский К И.).

10. Диагностическая значимость клинических, лабораторно-биохимических показателей хронических гепатитов (по данным шагового дискриминаятного анализа) // АН УССР, институт радиофизики и электроники, Харьков, 1989, С. 35 (соавт. Яблучанский Н. И. , Панчук С. Н., Гришина Е. И. и др.).

11.. Структура диагноза хронических гепатитов. Второй съезд 1 гастроэнтерологов УССР // Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Днепропетровск, 3-5 октября 1989. Тезисы доклада, С. 71-72 (соавт. Яблучанский Н. И.).

12. Роль гематогенных клеток-предшественников соединительной ткани в патогенезе хронических гепатитов // Второй съезд гастроэнтерологов УССР. Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Днепропетровск, 3-5 октября 1989. Тезисы докладов, С. 336-337 (соавт. Яблучанский Н. И. , Панчук С. а ).

13. Роль плазменного фибронектина крови в дифференциальной диагностике хронических гепатитов // Пленум правления Всесоюзного научного общества терапевтов 14-15 сентября 1989 г., С. 10-12 (соавт. Яблучанский а И., Панчук с. а ).

14. Роль вируса гепатита В в системных нарушениях соединительной ткани у больных хроническими гепатитами и циррозами печени // Тезисы областной научно-практической конференции "Научно-технические проблемы современной терапии", Харьков, 1989, С. 171-173

- 35 -

(соавт. Панчук С. Н ).

16. О клинических проявлениях хронических гепатитов // Курн. "Врачебное дело", Киев, N 1, С.. 7-11 (соавт. Яблучанский Е И., Шаров Е. Е, Иванина Е И. и др.).

16. Эффективность терапии больных хроническими гепатитами и циррозами печени в профилактике инвалидности // Тез. докладов. Республиканская и научно-практическая конференция "Социальные и медицинские проблемы профилактики инвалидности и реабилитации инвалидов. Днепропетровск, 1989, С. 35-26 (соавт. Яблучанский Е И.).

17. Содержание свободных аминокислот в сыворотке крови больных хроническим персистирумвдм гепатитом // Тезисы областной научно-практической конференции "Научно-технические проблемы современной терапии". Харьков, 1989, С. 169-171 (соавт. Панчук С. Е , Гришина В. И., Шаров Е. Д и др.).

18. Развернутый диагноз хронического гепатита в клинике внутренних болезней // Тезисы областной научно-практической конференции "Научно-технические проблемы современной терапии". Харьков, 1989, с. 166-169 (соавт. Яблучанский Е И., Тверетинов А.В.).

19. Применение метода 31Р-ЯМР для исследования эритроцитов при некоторых заболеваниях печени // Тезисы областной научно-прак-тцческой конференции "Научнотехнические проблемы современной терапии". Харьков, 1989, С. 177-179 (соавт. Зинченко В. Д. , Мусатов Е И., Моисеев С. А. и др.).

20. Содержание фибронектина в плазме больных хроническими гепатитами и циррозами печени // В сб.: Применение иммуноферментного анализа в медицине. Тез. докл. респ. конф. 28-29 ноября 1989, Харьков, С. 40 .(соавт. Панчук С. Н., Гришина Е. И.).

21. Количественное иммуноферментное определение'альфа1-кисло-го гликопротеина (орозомукоида) человека в биологических жидкостях // В сб.: Применение иммуноферментного анализа в медицине. Тез. докл. респ. конф. 28-29 ноября 1989, Харьков, С. 53-54 (соавт. Шу-ляк Л Е , Панчук С. Е , Поэнахарева И. А.).

22. Содержание плазменных простагландинов Е1 и Е2 при хронических гепатитах // Тез. докл. научи, конф. молодых ученых и спец-тов. ХНИИ зндокр. и химии гормонов. "Актуальные вопросы современной эндокринологии и химии гормонов". 25-26 апреля 1989. Харьков, С. 12 (соавт. Гришина Е. И. , Панчук С. Н.).

- 36 -

23. Гемосорбция и энтеросорбция при хронических гепатитах // Тез. докл. на пленуме правления PHOT "Неотл. состояния в клнинике внутренних болезней" 28-29 сентября 1989 г. Полтава, С. 105 (со-авт. Гришина Е. И., Панчук С. а , Яблучанский Н. И.).

24. Фибронектин орозомукоид, R-белки крови в связи с особенностями воспалительного процесса у больных хроническими гепатитами и циррозами печени // Материалы IV Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. Ленинград, 17-20 октфбря, 1-П-М.Л 1990, С. 201-202 (со-авт. Панчук С. К, Панченко Г. Ю.).

25. Структура воспалительного инфильтрата ткани печени и реактивность организма больных хроническими гепатитами // Материалы

IV Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. Ленинград, 17-20 октября, ICII-M. Л. 1990, С. 201-202 (соавт. Фадеенко Г. Д.).

26. Новые подходы к лечению хронических гепатитов с учетом оптимизации воспалительного процесса в ткани печени // Тез. докл.

V Мевдун. конф. "Проблемы клин. И экспер. фармакологии и побочных действий лекарственных средств". Октябрь, 1990. Тбилиси, С.394 (соавт. Яблучанский Н. И.).

27. Морфологическая характеристика воспалительного инфильтрата ткани печени // Ш съезд анатомов,гистологов, эмбриологов и топографоанатомов УССР. "Актуальные проблемы морфологии". Черновцы, 19-21 сентября 1990, С. 368 (соавт. Яблучанский Н. И., Панков Е. Я., Фадеенко Г. Д. и др.).

28. Особенности структуры воспалительного инфильтрата ткани печени у больных хроническими гепатитами и циррозами при различной активности R-клеточного иммунитета // В кн.: Новые приложения морг, фометрии и математическое моделирование в медико-биол. исследовании. Тез. докл. научн. -практ. конф. 9-11 октября 1990. Харьков, С. 162 (соавт. Панчук С. а , Фадеенко Г. Д.).

29. Структура воспалительного инфильтрата ткани печени у больных хроническими гепатитами и циррозами при различных типах реактивности организма // В кн.: Новые приложения морфометрии и математическое моделирование в медико-биол. исследовании. Тез. докл. научн. -практ. конф. 9-11 октября 1990. Харьков, С. 17 (соавт. Панчук С. Я , Фадеенко Г. Д.).

30. Иммуноферментная диагностика хронических гепатитов вирусной природы определением в различных биологических средах организ-

- 37 -

ма больного // В кн.: Новые методы диагностики СПИД, других вирусных и бактериальных инфекций в практике инфекционной и противоэпидемической службы. Тез. докл. респ. конф. Алушта, 1990, С. 11-12 (соавт. Яблучанский Е И.).

31. Фибронектин при остром и хроническом гепатите // Клиническая медицина, N11,1990 С. 37-39 (соавт. Малая Л.Т., Яблучанский й И., Шаров Е.И.).

32. Диагностика воспалительного процесса в печени при различных морфологических формах хронических гепатитов // Тезисы докладов VIII республиканского съезда терапевтов Белорусской ССР, Минск, 1990, декабрь, С. 139-140 (соавт. Панчук С. 1L, йадеенко Г. Д.).

33. Зависимость содержания эйкозаноидов и компонентов каллик-реин-кининовой системы в плазме крови больных хроническими воспалительными заболеваниями печени от реактивности организма // Тезисы докладов VIII республиканского съезда терапевтов Белорусской ССР, Минск, 1990, декабрь, С. 91-92 (соавт. Гришина Е. И. , Вдовчен-ко Е Г.).

34. Структура диагноза больного хроническим гепатитом и. циррозом печеии // Информационное письмо. Киев, 1991 г. (соавт. Яблучанский Е И., Заде ен ко Г. Д., Панчук С. Н. и др.).

35. Эйкозаноиды при хронических заболеваниях печени // Клин, мед. 1991, N 3, С. 12-14 (соавт. Малая Л Т., Яблучанский ЕИ.).

36. Роль системы клеток соединительной ткани в патогенезе хронических гепатитов // Врачебное дело. 1991, N 1, С. 3-9 (соавт. Малая Л. Т., Панчук С. Е , Фадеенко Г. Д. и др.).

37. Гипотеза о роли "системы клеток соединительной ткани в патогенезе хронических гепатитов // Рукопись депонирована в НПО "Со-юзмединформ". N Д-20847, 18 января, 1991 г. (соавт. Яблучанский Е И., Панчук С. Е и др.).

38. Роль реактивности организма больных в клинико-биохимичес-ких проявлениях хронических воспалительных заболеваниях печени // Препринт 90-24, Харьков, 1990, 31 с. (соавт. Яблучанский Е И. , Панчук С. Е и др.).

39. Патогенетические механизмы хронизации острых гепатитов // В кн.: Патогенез хронического воспаления. Тез. докл. Всесоюзного симпозиума с международным участием. 11-13 сентября 1991 г., Ново- 38 -

сибирск, С. 41. (соавт. Малая Л. Т., Яблучанский Н. И., Панчук С. Е).

40. Диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения в клинике внутренних болезней //Иэ-во "Основа", Харьков, 1991. 272 с. (соавт. Дейнеко Е Ф., Яблучанский Ей.).

41. Особенности миграции лейкоцитов в зону воспаления у больных хроническими гепатитами и циррозами печени // Научно-практическая конференция "Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварения". Тез. докладов. 8-12 октября 1991 г., Харьков, С. 8-9. (соавт. Фадеенко Г. Д.).

42. Система клеток соединительной ткани и HBsAg у больных хроническими гепатитами // Научно-практическая конференция "Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварения". Тез. докладов. 8-12 октября 1991 г. , Харьков, С. 69-70. (соавт. Фадеенко Г. Д.);

43. Особенности клинических проявлений хронических гепатитов в зависимости от реактивности организма // В кн.: Актуальные проблемы современной терапии 1992 С. 167-171 (соавт. Фадеенко Г. Д.).

Авторские свидетельства на изобретения

44. А. С. N 1528454 Устройство для биопсии внутренних органов ' (соавт. Яблучанский Е И., Злобинская Л. С., Шаров Е. Е).

45. A.C. N 4649964 Устройство для пункции (соавт. Яблучанский Е И., Васильев С. А., Злобинская Л. С.).

46. А. С. N 1597172 Устройство для фиксации датчика при функциональных исследованиях (соавт. Яблучанский ЕИ., Злобинская

,, лс., горб кхг.).

47. A.C. N 1702309. Способ дифференциальной диагностики хронического активного гепатита и хронического персистирующего гепатита (соавт. Яблучанский Е И., Панчук С. Н., Фадеенко Г. Д.).

48. Положительное решение о выдаче А. С. по заявке на изобретение N 4702234 от 30.08.90 Способ диагностики хронического гепатита В (соавт Яблучанский Е И., Панчук С. Е , Фадеенко Г. Д.).

49. Положительное решение о выдаче А. С. по заявке на изобретение N 4852250/14 от 28. 06. 91 Способ дифференциальной диагностики острого и хронического активного гепатита 3. (соавт. Яблучанский Е И., Гришина К. И. и др.).

60. Положительное решение о выдаче А. 0. по заявке на изобретение N 4852248/14 от 28.06.91 Способ дифференциальной диагностики хронических гепатитов и ранних стадий цирроза печенй. (соавт. Яб-лучанокий а И., Гришина Е. И. и др.).