Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика сахарного диабета у детей в Удмуртской Республике

На правах рукописи

БЛИНОВ Андрей Владимирович

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ В УДМУРТСКОЙ РЕСПУБЛИКЕ

14.00.09 - педиатрия 14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск - 2008

003447896

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится «_» _ 2008 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д.208 050.01 в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (117997, г. Москва, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава

Автореферат разослан «__»_2008 г.

Коваленко Татьяна Викторовна Кураева Тамара Леонидовна

Делягин Василий Михайлович

Касаткина Эльвира Петровна

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Чернов В М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) является одной из важнейших проблем клинической эндокринологии в связи с неуклонным ростом числа больных как среди взрослого, так и детского населения в большинстве стран мира (Дедов И.И. и соавт., 2005; Patterson, 2007). Значительные экономические потери государства, связанные с расходами на лечение заболевания и его осложнений, ранней инвалидизацией пациентов с утратой трудоспособности, смертностью в трудоспособном возрасте, являются весомым аргументом в определении медико-социальной значимости проблемы СД (Сунцов Ю.И. и соавт., 2006; Дроздова Е.А., 2007). Именно эти обстоятельства обусловливают пристальный интерес исследователей к всестороннему изучению данной патологии.

До настоящего времени эпидемиологическая характеристика СД 1 типа у детей в Удмуртской Республике (УР) ограничивалась данными официальной статистики, не учитывающими распространенность и заболеваемость детского населения в зависимости от территории проживания, тендерные и возрастные особенности, результаты динамического клинического мониторинга пациентов. Вместе с тем, учет региональных закономерностей в динамике основных эпидемиологических показателей и их прогнозирование является практически важным моментом для совершенствования организации медицинской помощи пациентам с СД, обеспечения ее качества и доступности, управления финансовыми потоками, идущими на медицинские программы целевого назначения. Особенности заболеваемости СД 1 типа в зависимости от национальной принадлежности детей в республике не изучены. Интерес к подобной оценке обусловлен тем, что именно в странах с финно-угорским населением уровень заболеваемости СД 1 типа является наиболее высоким (Green et al., 2001).

В наследственной предрасположенности к СД 1 типа ведущая роль отводится генам HLA класса П. Генетическая гетерогенность этнических популяций по частоте встречаемости предрасполагающих и протекторных аллелей и гаплотипов HLA класса II в комплексе с факторами окружающей среды определяет особенности заболеваемости и клинического течения СД 1 типа (Курае-ва T.JI, 2005; Дедов И.И. и соавт., 2006). Среди удмуртской популяции единственное исследование касалось изучения аплельных вариантов HLA - гена II класса DRB1* у взрослых пациентов с СД 1 типа (Болдырева М.Н. и соавт., 2005).

Практически важным аспектом научных исследований по эпидемиологии СД является изучение характера и частоты специфических диабетических осложнений. В УР изучение частоты специфических диабетических осложнений среди пациентов детского возраста проводилось в 2000-2002 г.г. на фоне использования традиционных схем базисно-болюсной инсулинотерапии (Коваленко Т.В. и соавт., 2003). Представляет значительный интерес оценка этого вопроса в динамике с учетом внедрения в практику новых режимов лечения с назначением аналогов инсулина.

До настоящего времени являются немногочисленными сведения о распространенности автономной кардиальной нейропатии у пациентов детского воз-

раста (Дианов O.A. и соавт., 2007; Лукушкина Е.Ф. и соавт., 2007; Болотова Н.В. и соавт., 2007), что связано с отсутствием клинически значимых проявлений и методологическими трудностями доклинической диагностики этого диабетического осложнения у детей. В популяции больных СД 1 типа детского возраста в УР подобные исследования не проводились.

Вышеизложенное определяет актуальность проведения настоящего исследования.

Цель исследования. На основании изучения клинико-эпидемиологических особенностей СД 1 типа у детей в Удмуртской Республике определить прогноз заболеваемости и основные направления совершенствования медицинской помощи пациентам детского возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить основные эпидемиологические показатели (распространенность, заболеваемость, смертность) СД у детей в УР в динамике за период с 1988 по 2006 г.г.

2. Определить прогноз заболеваемости СД 1 типа среди детского населения республики.

3. Провести идентификацию предрасполагающих и протективных по отношению к СД 1 типа аллелей и гаплотипов генов HLA класса II DRB1*, DQA1 *, DQB1 * среди пациентов удмуртской национальности.

4. Оценить степень компенсации СД и частоту развития специфических диабетических осложнений у детей на фоне использования современных схем инсулинотерапии.

5. Определить частоту диабетической кардиалыюй автономной нейропа-тии у пациентов детского возраста, факторы, способствующие ее развитию, и пути профилактики.

Научная новизна. Получены новые данные об основных эпидемиологических показателях СД 1 типа среди детского населения УР с учетом территории проживания, возрастных, тендерных и национальных особенностей. Показано, что на фоне неуклонного роста распространенности и заболеваемости СД наиболее высокие показатели регистрируются среди жителей городов центральных территорий республики, у детей пубертатного возраста и подростков. Впервые установлена заболеваемость СД 1 типа детей удмуртской национальности. Определен прогноз заболеваемости детского населения республики СД 1 типа на ближайшие 5 лет, свидетельствующий о сохраняющейся тенденции к дальнейшему нарастанию ее уровня.

Впервые доказан вклад полиморфизма генов HLA класса II DRB1 *, DQA1 *, DQB1* в риск развития СД 1 типа в этнической группе удмуртов. В группе детей - удмуртов повышенный риск СД 1 типа ассоциирован с аллелями DRB1*04, DRB1*17(03), DQA 1*0301, DQB 1*0302 и гаплотипами DRB1*04-DQA1*0301-DQB 1*0302, DRB 1 * 17(03)-DQA 1 *0501 -DQB 1*0201 протектив-ными маркерами являются аллели DRB 1*07, DQA 1*0201, DQB 1*0303, DQB 1*0602-8 и гаплотипы DRB1*07-DQA1*0201-DQB1*0201, DRB1*07-DQ А 1*0201-DQB 1*0303.

При мониторинге специфических диабетических осложнений у пациентов детского возраста отмечена тенденция к снижению их частоты на фоне современных схем лечения с использованием инсулиновых аналогов.

Впервые установлена частота диабетической кардиальной автономной ней-ропатии (ДКАН) у детей с СД 1 типа в республике, выявлены факторы, предрасполагающие к ее развитию, в числе которых - неудовлетворительная метаболическая компенсация, длительное и осложненное течение заболевания. Определены критерии диагностики ДКАН в детском возрасте.

Практическая значимость. Анализ основных эпидемиологических показателей за длительный период времени позволил составить прогноз заболеваемости СД 1 типа среди детского населения УР и определить направления совершенствования медицинской помощи пациентам детского возраста. Прогнозируемый рост заболеваемости, значительная частота специфических диабетических осложнений требуют внедрения современных методов контроля и лечения заболевания, интенсификации диспансерного наблюдения и обучения больных в школе самоконтроля, что следует учитывать при организации медицинского обеспечения, планировании затрат на финансирование республиканской целевой программы "Сахарный диабет".

Результаты изучения полиморфизма генов НЬА класса IIОЯВ1*, БС>А1*, В()В1* в этнической группе удмуртов рекомендуется использовать при медико-генетическом консультировании семей больных СД 1 типа для определения индивидуального прогноза риска развития заболевания.

Полученные в ходе выполнения работы данные о характере и частоте специфических диабетических осложнений у детей целесообразно использовать при ведении регионального регистра больных СД и дальнейшего клинического мониторинга за пациентами.

На основании разработанной прогностической таблицы определены показания к проведению специальных методов исследования (анализ вариабельности ритма сердца, кардиоваскулярное тестирование) для своевременной диагностики ДКАН.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность детского эндокринологического отделения ГУЗ "Республиканская детская клиническая больница" Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, детского эндокринолога МУЗ "Детская городская клиническая больница №2" г. Ижевска, в учебный процесс кафедры педиатрии ГОУ ВПО "Ижевская государственная медицинская академия" Росздрава.

В соответствии с результатами исследования разработаны 1 информационное письмо для педиатров и эндокринологов, утвержденное коллегией Министерства здравоохранения УР, 1 учебно-методическое пособие для студентов педиатрического факультета, утвержденное центральным координационным методическим советом ИГМА.

Результаты работы являются фрагментом регионального регистра больных сахарным диабетом.

Предложения по формированию группы риска и диагностике ДКАН у детей рекомендуются к использованию в педиатрической практике в других регионах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Основными эпидемиологическими характеристиками СД 1 типа в республике являются неуклонный рост распространенности и заболеваемости детского населения с наиболее высокими показателями у жителей городов, детей пубертатного возраста и подростков, прогнозируемое дальнейшее нарастание уровня заболеваемости.

2. Повышенный риск СД 1 типа в этнической группе удмуртов предопределяют аллели генов HLA класса II DRB1*04, DRB1* 17(03), DQA1*0301, DQB 1*0302 и гаплотшты DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302, DRBl*17(03)-DQA1*0501-DQB1*0201. Маркерами пониженного риска заболевания являются аллели DRB1*07, DQА 1*0201, DQB1*0303, DQBl*0602-8 и гаплотипы DRB1 *07-DQA 1*0201 -DQB 1 *0201, DRB1 *07-DQA 1 *0201 -DQB 1 *0303.

3. Специфические диабетические осложнения ассоциированы с неудовлетворительной метаболической компенсацией заболевания и длительным его течением. На фоне использования современных схем инсулинотерапии у детей отмечается тенденция к снижению частоты осложнений СД.

4. Частота ДКАН у детей в Удмуртской Республике достигает 16,2 (на 100 обследованных). С целью своевременной ее диагностики нуждаются в проведении специального обследования пациенты с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена, длительным и осложненным течением заболевания.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международном симпозиуме "Экология, демография и здоровье финно-угорских народов" (г. Ижевск, 2006), IV и V межрегиональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых ИГМА "Актуальные вопросы биологии и медицины" (г. Ижевск, 2007; 2008), IV Региональной научно-практической конференции "Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном Округе" (г. Казань, 2007), V Всероссийской научно-практической конференции "Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта "Здоровье"" (г. Москва, 2007 г.), XII Конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (г. Москва, 2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 1 главы собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 30 таблицами, 28 рисунками, 5 выписками из истории болезни. Указатель литературы включает 465 источников (163 отечественных и 302 иностранных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре педиатрии (заведующий - д.м.н., профессор

A.M. Ожегов) Ижевской государственной медицинской академии (ректор -д.м.н., профессор Н.С. Стрелков) на базе эндокринологического отделения Республиканской детской клинической больницы МЗ УР (главный врач -

B.В. Лопатин).

В соответствии с поставленными задачами в работе проанализированы эпидемиологические показатели (распространенность, заболеваемость, смертность) СД 1 типа у детей 0-17 лет в Удмуртской Республике с 1988 по 2006 г.г. Для мониторинга этих показателей использовались данные регистра сахарного диабета, функционирующего в УР в рамках федеральной целевой программы "Сахарный диабет" с 2001 года, официальных статистических отчетов лечебно-профилактических учреждений (форма №12). Среднегодовая численность детского населения определялась в соответствии со сведениями территориального органа Федеральной службы государственной статистики по УР.

При оценке динамики показателей заболеваемости учитывались:

• абсолютный прирост/убыль - это разность между абсолютными значениями уровней в данный и предыдущий периоды, характеризующая изменение явления за интервал времени;

• темп прироста - это отношение между абсолютным приростом показателя в данный период и абсолютным уровнем предыдущего периода;

Впервые в республике определены повозрастные показатели заболеваемости детей 0-4, 5-9, 10-14, 15-17 лет СД 1 типа, изучены эпидемиологические показатели с учетом пола детей, а также у сельских и городских жителей. Для исключения влияния различий в возрастной структуре населения рассчитывался также стандартизированный показатель заболеваемости детей СД 1 типа. Применяли прямой метод стандартизации, при котором стандартизированный показатель заболеваемости представляет сумму ожидаемых чисел заболеваний в отдельных возрастных группах, рассчитанных, исходя из фактических возрастных показателей заболеваемости и возрастного распределения показателей населения по стандарту (европейский стандарт возрастного распределения населения).

Для изучения дальнейшего прогнозирования динамики заболеваемости у детей с СД 1 типа было использовано уравнение II порядка полиномиальной аппроксимации (уравнение регрессии) (Зайцев В.М. и соавт., 2006).

Молекулярно-генетические исследования проведены в лаборатории иммунологии и генетики ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехно-логий (заведующий - к.м.н. С.А. Прокофьев). Обследовано 29 больных СД 1 типа удмуртской национальности (группа наблюдения). Контрольную группу составили 97 детей - удмуртов без аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности по ним. Выборка представлена удмуртами в третьем поколении. HLA-генотипировалие проводили методом мультипрай-мерной аллель-специфической полимеразной цепной реакции (тест - наборы ЗАО "НПФ ДНК-Технология", Россия). В 126 генотипах идентифицировано 12 специфичностей DRB1*, 8 - DQA1*, 14 - DQB1*. Определяли частоты аллелей и трехлокусных гаплотипов DRB1*-DQA1*-DQB1*. Достоверность различий частот аллелей / гаплотипов в двух группах обследуемых оценивали по точному двустороннему критерию Фишера или у?. Степень ассоциации аллели / гаплотипа с СД 1 типа определялась величиной показателя относительного риска (ОР), вычисляемому по методу Woolf ОР>1 рассматривался как положительная, ОР<1 - как отрицательная ассоциация с заболеванием.

Полное клинико-лабораторное обследование проведено у 152 пациентов (девочек - 77, мальчиков - 75) с СД 1 типа 1,3 - 17,9 лег (средний возраст -12,4±0,3 лет), в том числе с впервые выявленным СД - 31 (20,4%), с длительностью СД от ! до 5 лет - 60 (39,5%), с длительностью более 5 лет -61 (40,1%). Частота поздних осложнений СД 1 типа изучена также у 63 взрослых пациентов 18-52 лет (средний возраст - 24,2±1,0 лет) с дебютом заболевания в детском возрасте, госпитализированных в отделение обменных нарушений (заведующая - к.м.н. E.H. Украинец) I Республиканской клинической больницы МЗ УР.

Лабораторные методы диагностики включали исследования:

• показателей углеводного обмена - гликемии (глюкозооксидазный метод, тест-наборы фирмы "Human", Германия) и глюкозурии, гликированного гемоглобина Hb Al (тест-наборы «Glycochemoglobin HbAptest» фирмы "Human", Германия) и HbAlc (тест-наборы «NycoCard» фирмы "AXIS-SHIELD", Норвегия);

• параметров липидного обмена - кетонурии (тест-полоски «KetoPHAN» фирмы "LACHEMA", Чехия), холестерина и ß-липопротеидов общепринятыми методами;

• функционального состояния печени (с определением активности АЛТ, ACT, тимоловой пробы, общего белка и белковых фракций, билирубина и его фракций в крови общепринятыми методами) и почек (пробы Реберга и Зим-ницкого с поправкой на глюкозурию).

Скрининг на диабетическую ретинопатию (ДР) (классификация Kohner и Porta, 1992) и катаракту включал консультацию офтальмолога с проведением прямой офтальмоскопии, биомикроскопии сред глаза в щелевой лампе.

Обследование на диабетическую нефропатию (ДН) (классификация Mogensen et al. 1983) заключалось в определении скорости клубочковой фильтрации по пробе Реберга, микроальбуминурии полуколичественным или количественным методом (тест-полоски «MICRAL - TEST И» фирмы "Хофф-ман Ла Рош", Швейцария или тест-наборы «NycoCard» "U-Albumin" фирмы "AXIS-SHIELD", Норвегия), мониторинге АД.

Диагноз диабетической полинейропатии (ДПН) (классификация Dyck и Thomas, 1999) выставлялся с учетом клинических симптомов, исследования вибрационной (градуированный камертон), тактильной (с помощью монофи-ламента, 10 г), температурной, болевой чувствительности, консультации невролога с оценкой моторных и чувствительных нарушений периферических нервов, данных стимуляционной электромиографии.

В соответствии с задачами работы в протокол обследования у 83 пациентов школьного возраста (группа наблюдения) были включены специальные методы, позволяющие диагностировать ДКАН, которые проводились при достижении метаболической компенсации СД. Состояние вегетативной нервной системы (ВНС) оценивали методом кардиоваскулярного тестирования и исследования вариабельности ритма сердца - ВРС (аппаратно-комгтьютерный комплекс «Валента» с анализом временных и спектральных характеристик). Применяли пять стандартных кардиоваскулярных проб по Ewing (1985)' "глубокое дыхание", тест "30:15", Вальсальвы, Шелонга, с изометрической нагрузкой

Использовали классификацию вегетативной нейропатии по степени тяжести, предложенную Ewing (1985):

1. норма: результаты всех 5 тестов отрицательные или результаты одного теста пограничные;

2. начальное поражение: результаты 1 из 3 "ЧСС-тестов" положительные или результаты 2 тестов пограничные;

3. несомненное поражение: результаты 2 или более "ЧСС-тестов" положительные;

4. грубое поражение: положительные результаты 2 или более "ЧСС-тестов" плюс положительные результаты 1 или 2 "АД-тестов" или пограничные результаты обоих "АД-тестов".

Результаты кардиоваскулярных проб и анализа ВРС сравнивались с показателями, полученными при обследовании 19 практически здоровых детей школьного возраста, с нормотоническим состоянием ВНС (контрольная группа).

Обследование и лечение пациентов проводилось с соблюдением принципов биомедицинской этики на основе информированного добровольного согласия.

После сбора, проверки, группировки и сводки полученных данных была проведена статистическая обработка материала с использованием параметрических и непараметрических методов (программное обеспечение Microsoft Excel ХР, Statistica 6.0). Математический аппарат включал традиционные методики: вычисление относительных (Р) и средних величин (М) с определением их ошибок (±ш). Оценка достоверности различий показателей и средних проводилась по критериям согласия (х,2) и Стьюдента (t). Выявление связи между признаками проводилось по критерию согласия и методом парной корреляции Пирсона (г). Разработка скрининговой прогностической таблицы для определения показаний к об следованию на ДКАН проведена с использованием метода последовательного анализа Вальда.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение основных эпидемиологических характеристик СД 1 типа среди детского населения УР за период с 1988 по 2006 г.г. показало значительный рост распространенности СД у детей 0-14 лет (рис. 1). В 1988 - 1992 г.г. среднегодовой показатель распространенности составлял 13,6±1,4 на 100 тыс. детского населения (95% ДИ 10,8-16,4), в 1993 - 1999 г.г. - 31,4±1,1 (95% ДИ 29,2-33,6), в 2000 - 2006 г.г. - 52,7±1,6 (95% ДИ 49,4-56,0) (Р<0,001 между всеми сравниваемыми среднегодовыми показателями).

Заболеваемость детей СД 1 типа в УР также неуклонно нарастает (рис. 2). В 1988 - 1992 г.г. среднегодовой уровень ее у детей 0-14 лет составлял 2,9±0,4 на 100 тыс. детского населения (95% ДИ 2,1-3,7), в 1993 - 1999 г.г. -5,5±0,4 (95% ДИ 4,7-6,3), в 2000 - 2006 г.г. - 8,5±0,7 (95% ДИ 7,1-9,9) (Р<0,001 между сравниваемыми среднегодовыми показателями). Среднегодовые темпы прироста заболеваемости за анализируемый период соответствуют 8,6%. Метод полиноминальной аппроксимации позволил получить достоверный тренд роста заболеваемости детей СД 1 типа (рис. 2) и определить дальнейший ее прогноз в республике. Прогнозируемая заболеваемость к 2011 г. составляет 10,9 на 100 тыс. детского населения

140 120 100 80 60 40 20 0

Распространенность (на 100 тыс.

населения соответствующего возраста)

122,1

_в_

104,4

106,0

"Л /о«;

подростки 15-17 лет у=0,0607х2+3,5431х+40,83

82,4у /

95,8

97,5

ИМ),7925 р<0,001 ,

55,0_________-^69,1

7^-^72,6 69,0 76'5 56,1

53,6 53,2 -------- 52.5 48.8 ц/

дети 0-14 лет у=0,0437х2+2,2151 х+7,1131 ЯМ),9817 р<0,001

т-1-11111-1-1-1 I I-1-1 ' I

1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 Рис. 1. Динамика распространенности СД 1 типа Годы

у детей 0-14 лет и подростков в Удмуртской Республике.

Условные обозначения:

— Распространенность у детей 0-14 лет

— Распространенность у подростков 15-17 лет

— Линия тренда дети 0-14 лет

—Линия тренда подростки 15-17 лет

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Заболеваемость (на 100 тыс. населения

соответствующего возраста) * 16.5

подростки 15-17 лет /\ у=-0,053х2+1,0826+5,1633 / \

Л2=0,1415 р>0,05 1 412,6 120 13,4 *»-—13,6

/ \ Л 11р / Л11'4 10,9

7,7 11^11 _ \ / ^

\ А9

4,0 /4,0 6Д 4,8 М

дети 0-14 лет \=-0.0042х2+0.4808х+1.7393

2,0 2'4 2,0 ЯМ),7965 р<0,001

1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2011

Рис. 2. Динамика заболеваемости СД 1 типа у детей 0-14 лет Годы

и подростков в Удмуртской Республике.

Условные обозначения:

- Заболеваемость детей 0-14 лет -Заболеваемость подростков 15-17 лет

- Линия тренда дети 0-14 лет •Линия тренда подростки 15-17 лет

Рост распространенности и заболеваемости детей СД 1 типа регистрируется как в большинстве регионов РФ, так и во многих странах мира, независимо от уровня их экономического развития и социального благополучия (Дедов И.И. и соавт., 2003; The DIAMOND Project Group, 2006; Patterson, 2007). Так, средние темпы прироста заболеваемости в РФ составили в 2001 г. - 1,9%, в 2004 г. - 18,7% (Щербачева Л.Н. и соавт., 2006; 2007).

Следующим этапом было' изучение повозрастной заболеваемости детей СД 1 типа. Все дети были разделены по возрасту на 3 группы: 0-4, 5-9 и 10-14 лет. Выделение таких возрастных групп принято во многих странах мира, что позволяет унифицировать и сравнивать динамику заболеваемости. Максимальный уровень заболеваемости в разные годы отмечался в возрасте 5-9 или 10-14 лет (табл. 1). Средний показатель за анализируемый период в этих группах составил 8,4±1,1 (95% ДИ 6,1-10,6) и 9,1±1,0 (95% ДИ 7,2-11,1) на 100 тыс. детского населения соответствующего возраста (Р>0,05). Среднегодовые темпы прироста заболеваемости соответствовали 10,1% и 11,4%. По данным ряда отечественных и зарубежных исследователей, наряду с пиком заболеваемости СД 1 типа у детей старше 10 лет в период раннего пубертата, близкие темпы ее прироста отмечаются также в возрастной группе 5-9 лет (Соломахина А.О. и соавт., 2004; Harjutsalo et al., 2006; Lipman et al., 2006).

Таблица 1

Повозрастные показатели заболеваемости СД 1 типа у детей в УР в 1999-2006 г.г. (на 100 тыс. детского населения соответствующего возраста)

Год Возрастные группы Стандартизованный показатель заболеваемости

0-4 года 5-9 лет 10-14 лет

1999 6,5 6,7 5,5 6,3

2000 3,9 11,6 9,1 8,0

2001 1,3 5,8 9,5 5,3

2002 8,9 3,8 5,5 6,2

2003 6,2 6,5 10,4 7,6

2004 9,7 9,3 14,4 11,0

2005 3,5 10,6 9,6 7,7

2006 2,3 13,1 11,7 8,7

Уровень заболеваемости у детей младшей возрастной группы был достоверно ниже (табл. 1), составляя в среднем 5,3±0,9 (95% ДИ 3,5-7,1) (Р<0,05 с группами 5-9 и 10-14 лет). Прироста заболеваемости за анализируемый период не выявлено. Тем не менее, значительные всплески заболеваемости зарегистрированы в 2002 и 2004 г.г. (табл. 1). Проблема роста заболеваемости СД 1 типа среди детей младшего возраста, отмечаемого в последние время в ряде стран, привлекает особое внимание в связи с трудностями в достижении компенсации заболевания у этой категории пациентов (Green et al., 2001; Chong et al., 2007).

Заметный рост распространенности СД 1 типа у подростков в УР отмечается с 1997 г. Если в предшествующий период (1991-1996 г г.) среднегодовой уровень составлял 50,9±3,3 (95% ДИ 44,3-57,5), то с 1997 по 2006 г. - 91,8±3,3 (95%

ДИ 85,2-98,4) (Р<0,001). Динамика показателя характеризуется достоверным положительным трендом (рис. 1). Особенностью эпидемиологической характеристики СД у подростков в республике является значительная вариабельность заболеваемости с выраженными подъемами и спадами (рис. 2), что нашло отражение в невысоком среднегодовом темпе прироста (1,1%) и не позволило определить достоверный прогноз ситуации в дальнейшем. Тренд характеризует отсутствие роста показателя в динамике. Следовательно, увеличение распространенности СД 1 типа у подростков определяется не столько первичной заболеваемостью, сколько достижением больными, заболевшими СД в детстве, подросткового возраста. Сравнивая основные эпидемиологические показатели СД у детей 0-14 лет и подростков, следует отметить более высокий уровень распространенности и заболеваемости в возрасте 15-17 лет (рис. 1 и 2).

Показатели распространенности и заболеваемости СД 1 типа в УР выше среди детского населения городов по сравнению с сельскими районами. Средний показатель распространенности за период с 1990 по 2006 г. в городах составил 42,3±1,1 на 100 тыс. детского населения 0-14 лет (95% ДИ 40,2-44,4), в сельских районах - 21,9±1,1 (95% ДИ 19,8-24,0) (Р<0,001), средние уровни заболеваемости - 6,9±0,4 (95% ДИ 6,1-7,8) и 4,3±0,5 (95% ДИ 3,4-5,2) соответственно (Р<0,001). Среднегодовые темпы прироста эпидемиологических показателей в городах и сельской местности достоверно не различались. По прогнозу ожидается дальнейший рост заболеваемости как в городах (к 2011 г. -12,3), так и сельских районах (к 2011 г. - 6,1) республики. В подростковом возрасте распространенность СД 1 типа также достоверно выше (Р<0,001) в городах, где средний ее уровень составил 83,5±3,0 на 100 тыс. населения (95% ДИ 77,5-89,6). Полученные результаты, очевидно, следует оценивать с позиции антропогенного загрязнения окружающей среды. Уровень урбанизации территории проживания, степень ее промышленного потенциала и антропогенной нагрузки рассматриваются в качестве одних из наиболее вероятных внешне-средовых причин роста заболеваемости СД (Черняк И.Ю. и соавт., 2007; Ryt-konen et al., 2003).

Изучение особенностей эпидемиологии СД 1 типа в зависимости от географического положения территории показало, что наиболее высокие уровни распространенности и заболеваемости СД 1 типа детей 0-14 лет в течение последних 16 лет регистрировались в центральных районах республики (42,5±1,1 и 6,8±0,5 на 100 тыс. детского населения соответственно), что, по нашему мнению, в значительной мере обусловлено расположением здесь двух крупных промышленных центров. Промежуточное положение занимают южные территории (среднегодовые уровни показателей 29,3±1,6 и 5,8±0,7). В начале 90-х годов в северных районах УР отмечались наиболее низкие значения эпидемиологических показателей (7,3±1,4 и 1,6±0,7 соответственно, Р<0,001 в равнении с центральными и южными районами). Однако с 1996 г. уровни распространенности и заболеваемости СД у детей на этой территории значительно (Р<0,001) выросли, составляя в среднем за 11 лет 31,0±2,2 и 6,0±1,0 на 100 тыс. детского населения, и фактически приблизились к показателям в южных районах. Представленная динамика в северных районах была прежде всего обусловлена значительным ростом показателей среди городского населения.

Анализ распространенности и заболеваемости СД 1 типа подростков в зависимости от географического положения территории проживания выявил те же закономерности, что и у детей 0-14 лет с наиболее высокими показателями в центральных районах республики.

Что касается феномена "градиента Запад - Восток", описанного для заболеваемости СД 1 типа в РФ в целом и характеризующегося снижением заболеваемости в направлении с севера на юг и с запада на восток, он не нашел подтверждения в наших исследованиях, что, вероятнее всего, связано с небольшой территорией республики.

Заболеваемость СД 1 типа среди детей-удмуртов колебалась от 1,3 до 10,3 на 100 тыс. населения 0-14 лет (2000-2006 г.г.), составив в среднем 4,6±1,0. В русской популяции детей уровень заболеваемости находился в пределах 3,6-8,8, средний показатель (6,0±0,7) не отличался от детей-удмуртов (р>0,05).

Достоверных тендерных различий в уровне заболеваемости СД 1 типа в ходе исследования не выявлено.

Подводя итоги анализа основных эпидемиологических характеристик СД 1 типа у детей и подростков в УР, следует констатировать, что уровень заболеваемости соответствует средним значениям, не превышающим 20 на 100 тысяч населения и характерным для большинства регионов РФ и европейских стран (Щербачева JI.H. и соавт., 2007; Patterson, 2007).

За период 1997-2006 г.г. в республике отмечены 6 случаев смерти детей (п=2) и подростков (п=4), больных СД 1 типа. Средние показатели смертности составляют для детей 0-14 лет - 0,07±0,05, подростков - 0,48±0,24, 0-17 лет -0,16±0,06 (на 100 тыс. населения соответствующего возраста). В структуре причин смерти регистрируются острые и хронические осложнения СД 1 типа: кетоацидотическая кома, ХПН, ДКАН.

Исследование полиморфизма генов HLA класса II DRB1*, DQA1*, DQB1* в этнической группе удмуртов, заболевших СД 1 типа в детском возрасте, являлось принципиально новым разделом работы. Удмурты относятся к европеоидной (кавказоидной) расе и представляют финно-угорскую группу народов, среди представителей которых (финны) зарегистрирована наиболее высокая заболеваемость СД 1 типа (Green et al., 2001; Podar et al., 2001).

Наши исследования показали, что ассоциированными с СД 1 тина аллелями у детей-удмуртов являются DRB1*04 (ОР=5,3), DRB1*17(03) (ОР=4,9), DQA1*0301 (ОР=3,7), DQB1*0302. Как следует из литературы, указанные аллели являются предрасполагающими в отношении СД во многих европеоидных популяциях, в том числе у русских и финно-угорских народов (финнов, венгров, эстонцев, мари, хантов) (Болдырева М.Н. и соавт., 2005; Hermann et al., 2004; Rajasalu et al., 2006). Наиболее выраженные ассоциации с СД 1 типа выявлены нами для аллели DQB 1*0302 (распределение частот в группах больных и здоровых 31% и 3,6% соответственно, Р<0,0001; ОР=12).

Выраженной протективиостью, по нашим данным, обладают четыре аллели - DRB1*07 (ОР=0,3), DQA 1*0201 (ОР=0,3), DQB1*0303 и DQBl*0602-8 (ОР=0,2), при этом наибольшую протекцию несет DQB 1*0303 - специфичность (распределение частот у больных и здоровых 0% и 12,4%, Р<0,01; ОР=0,1). В литературе указанные специфичности также рассматриваются в

качестве протективных в отношении СД 1 типа, в том числе и у финно-угорских народов (Иванова О.Н. и соавт., 2006; Kukko et al., 2004). Вместе с тем, следует отметить и некоторые отличия. Это касается аллелей DRB1*11, 13, 15, которые во многих исследованиях рассматриваются как протективные в европеоидных популяциях (Алексеев Л.П. и соавт., 1998; Nejentsev et al., 1999). В наших исследованиях это не нашло статистически значимого подтверждения. Отмечена лишь тенденция к снижению частоты специфичностей DRB1*11, DRB1*13 и DRB1*15 у пациентов с СД в сравнении с практически здоровыми детьми.

Достоверно ассоциированными с СД 1 типа в удмуртской этнической группе являются "классические" предрасполагающие для европеоидной расы гап-лотипы DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 и DRB1*17(03)-DQA1*0501-DQB 1*0201 (ОР=4,9), причем первый из них является наиболее предрасполагающим (распределение частот у больных и здоровых 24,1% и 2,6%, Р<0,0001; ОР=12) как и в других европеоидных популяциях. Практически важным аспектом полученных нами результатов является то, что частота предрасполагающего гаплотипа DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 в группе здоровых детей удмуртской национальности является низкой (2,6%) в сравнении с данными, полученными для других европеоидных популяций (8,0-15,0%), в том числе проживающих на территории России (Болдырева М.Н. и соавт., 2006; Lambert et al., 2004). Это же касается и другого предрасполагающего гаплотипа DRB 1*17(03)-DQA 1*0501-DQB 1*0201, частота которого в группе здоровых удмуртов составляет 3,6%, а в других популяциях достигает 10,7-12,4% (Болдырева М.Н. и соавт., 2006). На популяционном уровне следствием этого должна являться относительно невысокая заболеваемость СД 1 типа.

В группе больных СД удмуртской национальности нами выявлены негативно ассоциированные с заболеванием гаплотипы DRB1*07-DQA1*0201-DQB1*0201 (ОР=0,36) и DRB 1 *07-DQAl *0201 -DQB1 *0303 (ОР=0,2). По литературным данным, они являются "классическими" протективными гаплотипами для европеоидной популяции, в том числе и для финно-угорской группы (Алексеев Л.П. и соавт., 2003; Kantarova et al., 2007). Что касается группы здоровых детей-удмуртов, частота этих двух протективных гаплотипов является высокой, достигая 24,2% и 8,8% соответственно. Это отчетливо прослеживается при сравнении с результатами исследований в других популяциях европейской части России и СНГ, где наибольшая частота указанных гаплотипов находится на уровне 11,5-14,0% и 0,7-5,4% соответственно (Болдырева М.Н. и соавт., 2006). Полученные данные позволяют придти к заключению, что дети-удмурты подвержены заболеванию в меньшей степени, чем другие европеоиды.

В нашем исследовании не выявлена существенная значимость у детей-удмуртов гаплотипа DRB1*15-DQA 1*0102- DQB 1*0602-8, хотя во многих других популяциях он оценивается как высоко протективный в отношении СД 1 типа.

Таким образом, генотипирование аллелей и гаплотипов HLA-генов класса II позволило установить их значимость в отношении риска развития СД 1 типа в этнической группе удмуртов. Это повышает эффективность генетического консультирования семей, имеющих больных СД 1 типа. Учитывая, что локус

НЬА класса II является основным в наследовании чувствительности к развитию СД 1 типа, а также то, что существенная часть межэтнических различий в уровне заболеваемости связана с различной популяционной частотой протек-тивных и предрасполагающих гаплотипов (Яоптгщеп й а1., 2001; Рейгте й а1., 2002), можно утверждать, что дети-удмурты подвержены заболеванию меньше, чем европеоиды, так как нами отмечена существенно более высокая частота двух протективных гаплотипов и более низкая частота предрасполагающих гаплотипов в удмуртской популяции по сравнению с другими европеоидными. Это заключение подтверждено при анализе заболеваемости СД 1 типа среди детей-удмуртов.

Изучение состояния метаболической компенсации СД 1 типа, частоты специфических диабетических осложнений и особенностей их формирования проведено у 152 пациентов, которые находились на интенсифицированном режиме инсулинотерапии человеческими генно-инженерными инсулинами (14,5%) или современными ультракороткими и пролонгированными аналогами инсулина (85,5%). На момент обследования среди пациентов с длительностью заболевания 1 год и более стабильное течение СД с устойчивой компенсацией отмечено в 52,9% случаев (НЬА!=6,6±0,1%). В остальных случаях (47,1%) наблюдался неудовлетворительный метаболический контроль (НЬА]=10,9±0,2%, Р<0,001), что чаще всего объяснялось нечетким выполнением врачебных рекомендаций, плохим самоконтролем заболевания.

Специфические диабетические осложнения диагностированы у 55 пациентов с длительностью СД 1 год и более (45,5±4,5 на 100 обследованных) (табл. 2). Частота специфических осложнений нарастает с увеличением длительности СД (г - 0,63, Р<0,01). В числе наиболее рано формирующихся осложнений следует указать задержку физического развития (через 4,5±0,5 лет от дебюта заболевания) и гепатоз (через 6,1±0,8 лет). Катаракта, ДН, ДР, стопа риска, ДКАН формируются в среднем через 8,4-9,6 лет от начала заболевания. Выявлено, что некоторые диабетические осложнения формируются раньше у девочек в сравнении с мальчиками. Это относится к ДР (через 8,7±0,8 и 11,2±0,9 лет соответственно, Р<0,05) и ДН (через 7,7±0,4 и 9,5±0,6 лет соответственно, Р<0,01)

Выявлена зависимость частоты осложнений СД от степени метаболического контроля заболевания, отражением которого является НЬА, (г= 0,49, Р<0,01). В группе больных с удовлетворительной компенсацией углеводного обмена показатель частоты осложнений соответствовал 18,8±4,9 на 100 обследованных, при отсутствии устойчивой компенсации - 75,4±5,7 (Р<0,001). Это подчеркивает значение метаболического контроля в профилактике осложненного течения СД.

Отмечено достоверное различие в частоте специфических осложнений СД 1 типа в зависимости от возраста пациентов: у подростков 15-17 лет она существенно превышает показатели у детей до 15 летнего возраста (61,2±7,0 и 33,3±5,6 на 100 обследованных соответственно, Р<0,001). В определенной мере это может быть отражением разной длительности заболевания: если в возрастной группе 0-14 лет она составляла 4,4±0,3, то у подростков - 7,6±0,6 лет (Р<0,001).0днако немаловажное значение имеет и степень метаболиче-

ского контроля. По нашим данным, средний уровень НЪА! у подростков был достоверно выше (9,3±0,5%, Р<0,05), чем у детей 0-14 лет (8,2±0,1%).

Таблица № 2

Частота специфических осложнений СД у детей и подростков в УР в зависимости от длительности заболевания (Р±тр)

Частота на 100 обследованных

№ п/п Признак Длительность СД от 1 до 5 лет (п=60) (1) Длительность СД более 5 лет (п=61) (2) Всего (п=121) (3) Р

1. Специфические осложнения не выявлены 83,3±4,8 26,2±5,6 54,5±4,5 Р<0,001

2. Специфические осложнения выявлены, в том числе: 1б,7±4,8 73,8±5,6 45,5±4,5 Р<0,001

Диабетическая полинейропатия 6,7±3,2 47,5±6,4 28,1 ±4,1 Р<0,001

Гепатоз 6,7±3,2 34,4±6,1 22,3±3,8 Р<0,001

Задержка полового развития (из 68 обследованных старше 13 лет) 8,3±5,6 29,5±6,9 22,1±5,0 Р<0,05

Задержка физического развития 6,7±3,2 27,9±5,7 18,2±3,5 Р<0,01

Хайропатия - 36,1±6,1 17,4±3,4 -

Диабетическая кардиальная автономная нейропатия (из 68 обследованных) - 34,4±8,4 16,2±4,5 -

Диабетическая ретинопатия - 29,5±5,8 14,9±3,2 -

Диабетическая нефропатия - 31,1±5,9 14,9±3,2 -

Диабетическая катаракта - 24,6±5,5 12,4±3,0 -

Стопа риска - 8,2±3,5 4,1±1,8 -

Липоидный некробиоз - 6,6±3,2 3,3±1,6 -

Энцефалопатия - 1,6±1,6 0,8±0,8 -

Примечание. Указаны лишь достоверные значения Р.

Нами не установлено тендерных различий в частоте специфических осложнений СД. У мальчиков они встречались с частотой 43,9±6,6, у девочек 46,9±б,2 на 100 обследованных.

Еще одним фактом, заслуживающим внимания, явились установленные в ходе исследования корреляционные связи между различными осложнениями. По нашим данным, наличие хайропатии тесно коррелировало с ДР (1=0,67, Р<0,01), ДН (г=0,61, Р<0,01), ДПН (г=0,64, Р<0,01), ДКАН (г=0,46, Р<0,01), наличие задержки полового развития - с ДР (г=0,48, Р<0,01), ДН (г=0,48, Р<0,01), что объясняется общими патогенетическими механизмами формирования осложнений. Практически важным выводом из этого является то, что

наличие легко выявляемых осложнений СД (хайропатия, задержка полового развития) заставляет врача направить поиск на выявление осложнений, требующих сложных диагностических методик.

Сравнительный анализ частоты диабетических осложнений у детей и подростков с результатами, полученными в 2002-2003 г.г., показал тенденцию к снижению их частоты за последние годы. Положительная достоверная динамика в разрезе отдельных осложнений касается хайропатии, задержки физического развития, ДР, стопы риска. Представленные результаты согласуются с динамикой НЬА, у больных детского возраста в течение последних 6 лет, положительные сдвиги в уровне которого зарегистрированы с 2004 г., когда в практику внедрены современные аналоги инсулина (2002 г. - 9,1±0,4%, 2004 г. - 8,6±0,3%, 2006 г. - 8,1±0,3%, Р<0,05).

Обследование взрослых пациентов с дебютом СД 1 типа в детском возрасте показало значительно более высокую частоту диабетических осложнений в сравнении с детьми (Р<0,05-0,001), преобладание более выраженных их стадий.

Таким образом, специфические диабетические осложнения являются актуальной проблемой для пациентов детского возраста в Удмуртской Республике. Частота их определяется длительностью заболевания, степенью метаболического контроля СД.

В числе клинических симптомов, позволяющих предположить наличие ДКАН, отмечались тахикардия покоя (у 18,1±4,2% обследованных) и ортоста-тическая гипотензия (у 16,4±5,0%). Частота этих симптомов варьировала в зависимости от длительности сахарного диабета. Так, тахикардия покоя выявлена у 5,6±3,8% обследованных со "стажем" заболевания 1-5 лет и у 40,6±8,7% - более 5 лет (Р<0,001), ортостатическая гипотензия - у 4,8±4,7% и 36,4±10,3% соответственно (Р<0,01). При впервые выявленном СД описанные клинические симптомы зарегистрированы не были.

СД приводит к изменениям вегетативной регуляции деятельности сердечно- сосудистой системы, причем наиболее рельефно это проявляется в группе пациентов с длительностью СД более 5 лет (табл. 3). По мере увеличения длительности заболевания существенно снижаются парасимпатические влияния, и растет роль симпатического отдела ВНС в регуляции ритма сердца: регистрируется уменьшение длительности кардиоинтервалов, увеличение ЧСС, достоверно снижается Мо, нарастают ИН и ИВР, соотношение мощности медленных и быстрых волн, отражающее симпато-парасимпатический баланс. Все пациенты с впервые выявленным заболеванием и большинство (77,8±6,9%) - с длительностью СД от 1 до 5 лет имели ИН менее 300 н.е., что свидетельствовало о достаточных функциональных резервах регуляторных систем управления ритмом сердца. При длительном течении диабета удельный вес таких больных снижался до 59,4±8,7%. Одновременно нарастало количество больных с ИН от 300 до 900 н.е. (15,6±6,4%), что с учетом имеющихся литературных данных расценивалось нами как признак выраженной симпатикотонии со снижением функциональных возможностей организма. Более того, у 25,0±7,7% обследованных с длительностью заболевания более 5 лет ИН превышал 900 н.е., отражая гиперсимпатикотонию с истощением функциональных резервов в управлении ритмом сердца.

Таблица 3

Показатели вариабельности ритма сердца при различной длительности СД у детей (М±т)_

Показатели Пациенты с длительностью СД Здоровые (4) п=19 Р

до 1 года(1) п=15 1-5 лет (2) п=3б более 5 лет (3) п=32 1-2 1-3 2-3

Статистический (временной) анализ

М, с 0,828±0,044 0,724±0,021 0,661±0,019 0,749±0,062 Р<0,05 Р<0,01 Р<0,05

ЧСС 76,7±4,2 86,6±2,0 95,7±2,6 87,7±6,5 Р<0,05 Р<0,01 Р<0,01

СКО, с ^ОМЫ) 0,069±0,007 0,062±0,005 0,049±0,005 0,057±0,007 — Р<0,05 —

р№450,% 29,9±5,5 21,6±3,4 8,7±2,3 23,9±7,6 — Р<0,01 Р<0,01

Геометрический анализ (вариационная пульсометрия)

Мо, с (Мода) 0,816±0,048 0,692±0,017 0,642±0,017 0,719±0,072 Р<0,05 Р<0,01 Р<0,05

АМо, % (Амплитуда моды) 36,6±2,6 46,0 ±2,3 56,5±4,3* 40,9±4,3 Р<0,01 Р<0,001 Р<0,05

АХ, с (Вариационный размах) 0,301 ±0,029 0,260±0,020 0,184±0,023* 0,292±0,040 — Р<0,01 Р<0,05

Триангулярный индекс 11,010,6 9,6±0,6 7,3±0,8* 10,2±1,2 — Р<0,001 Р<0,05

Ширина базовой линии, мс 170,9±8,9 148,4±9,3 107,6±11,0* 159,0±19,5 — Р<0,001 Р<0,01

ИН (Индекс Напряжения) 93,7±19,4 190,7±29,7 626,1±133,3*** 132,6±22,5 Р<0,01 Р<0,001 Р<0,01

ИВР (Индекс Вегетативного Равновесия) 153,2±26,9 250,8±32,3 707,4± 142,2*** 169,0±32,4 Р<0,05 Р<0,001 Р<0,01

Спектральный анализ

Быстрые волны (НБ), мс2 1342,9±279,4 1324,1±316,7 451,2±105,7 1413,8±455,8 — Р<0,01 Р<0,01

Медленные волны (ЬБ), мс2 385,1±90,5 274,3±58,7 134,0±28,9 384,0±159,2 — Р<0,01 Р<0,05

Индекс вагосимпатического взаимодействия (ЬБ/НБ) 0,32±0,0 6 0,27±0,03 0,53±0,08*** 0,20±0,04 — Р<0,05 Р<0,01

ТР, мс2 (Общая мощность спектра) 2348,8±405,5 1950,3±406,1 860,8±182,2 2476,7±819,2 — Р<0,01 Р<0,05

Функциональные пробы

30/15 1,55±0,07 1,44±0,03 1,33±0,03* 1,54±0,08 — Р<0,01 Р<0,01

Дыхательная проба 1,59±0,05 1,58±0,03 1,44±0,05 1,57±0,08 — Р<0,05 Р<0,05

Проба Вальсальвы 1,98±0,13 1,91±0,10 1,96±0,11 1,94±0,10 — — —

Примечание. 1. Указаны лишь достоверные значения Р. 2. Звездочками обозначена достоверность различий с группой практически здоровых детей (* - Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001)

Длительное течение СД сопровождается также появлением признаков снижения вариабельности сердечного ритма в виде снижения р№^50, вариационного размаха кардиоинтервалов, триангулярного индекса, ширины базовой линии, общей мощности спектра, увеличение амплитуды Мо, изменения показателей кардиоваскулярных тестов (табл. 3). Учитывая, что указанные тесты в основном отражают состояние парасимпатического отдела ВНС, следует опять же констатировать снижение парасимпатических влияний на регуляцию ритма сердца.

Динамика изменений показателей КИГ при проведении ортопробы (табл. 4) свидетельствует, что у здоровых детей при переходе в вертикальное положение активируется центральный контур регуляции в управлении ритмом сердца с ростом Индекса Напряжения и Индекса и/Ш7, что является отражением высоких адаптационных возможностей организма. Эта закономерность сохраняется во всех группах пациентов, однако степень участия симпатической нервной системы значительно превышает таковую у здоровых детей, свидетельствуя о высокой напряженности регуляторных механизмов. Наиболее отчетливо это проявляется при высокой длительности СД.

Таблица 4

Некоторые показатели временного и спектрального анализа вариабельности

ритма сердца в покое и при проведении ортостатической пробы (М±т)

Показатели Группы обследованных

Здоровые Пациенты с длительностью СД Пациенты сДКАН

до 1 года | от 1 до 5 лет | более 5 лет

Состояние покоя

ТР, мс2 2476,7±819,2 2348,8±405,5 1950,3±406,1 860,8±182,2 119,2±24,9*

и, % 14,6±3,1 16,3±2,2 14,6±1,0 19,1±1,9 23,6±3,2*

Ш, % 59,9±4,6 57,2±4,5 62,2±2,5 50,6±3,9 36,2±7,4**

и/НР 0,20±0,04 0,32±0,06 0,27±0,03 0,53±0,08*** 0,95±0,18*

ИН 132,6±22,5 93,7±19,4 190,7±29,7 626,1±133,3*** 1409,21226,7***

чсс 87,7±6,5 76,7±4,3 87,8±2,3 95,7±2,6 110,4±3,5*

При ортостатической щ зобе

ТР, мс2 1092,6±298,9 1604,5±438,8 1072,2±246,0 847,5±180,3 140,6±42,3*

% 16,9±3,6 19,0±3,1 22,7±1,8 23,1±2,3 27,7±5,4

НР, % 45,5±5,8 30,1 ±4,3* 39,0±2,8 30,7±2,8* 26,9±3,0**

и/нт 0,37±0,06 0,74±0,12** 0,72±0,08*** 0,83±0,09*** 1,1±0,2*

ИН 253,3±74,0 154,1±26,1 253,9±34,3 380,8±76,9 725,4±200,5*

чсс 110,8±5,9 102,4±3,1 107,3±1,9 112,8±2,4 121,8±3,9

Примечание. Звездочками обозначена достоверность различий с группой практически здоровых детей (* - Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001).

Корреляционный анализ подтвердил наличие связи между длительностью СД и изменением вегетативной иннервации сердца в виде роста симпатических влияний и снижения вариабельности ритма (рис. 3).

Изменения параметров вариабельности ритма сердца определялись и уровнем компенсации заболевания. Так, отмечена прямая связь показателя НЬА1 со значениями индексов напряжения (г= 0,30, Р<0,05), вегетативного равновесия

(г= 0,30, Р<0,05), вагосимпатическо-го взаимодействия (г= 0,25, Р<0,05), что отражало нарастание симпатических влияний, и отрицательная связь - с результатами кардиоваскулярных тестов "30/15" (г= -0,34, Р<0,01), "глубокое дыхание" (г= -0,36, Р<0,01), Вальсальвы (г= -0,49, Р<0,01), что характеризовало снижение ВРС.

Индекс ЬБ/НР Щ1 "30/15" ЛЯ "выдох/вдох"

Рис. 3 Корреляция длительности СД с показателями КИГ (* - Р<0,05, ** - Р<0,01).

Диагноз ДКАН выставлен нами 11 пациентам. Основанием для постановки диагноза явились клинические симптомы в виде тахикардии покоя (у всех обследованных) и ортостатической гипотензии (у 3/4 пациентов), а также значительные изменения показателей, характеризующих ВРС (Р<0,001 в сравнении с пациентами без ДКАН). В стандартных условиях покоя регистрировались отчетливые симптомы симпатикотонии с нарастанием ЧСС (110,5±3,5 ударов в минуту), ИН (1409,2±226,7), ИВР (1570,7±252,0), отношения и/Ш7 (0,95±0,18). Значения базового показателя ИН в покое характеризовали степень симпатикотонии как выраженную или резко выраженную, сопряженную с нарушением функциональных резервов в регуляции ритма сердца. Достоверное (в сравнении как со здоровыми детьми, так и с остальными пациентами с СД) снижение показателей рЫЫ50 (0), ПИББО (7,5±1,2), вариационного размаха (0,065±0,010 с), триангулярного индекса (3,3±0,3), ширины базовой линии (50,6±5,4 мс), нарастание амплитуды Мо (0,545±0,018 с) убедительно свидетельствовало о снижении вариабельности сердечного ритма. Кроме того, у каждого пациента результаты как минимум 2 тестов имели пограничное (ниже М- 1а) или низкое (ниже М-2а) значение по сравнению с показателями у здоровых детей, что аргументировало начальное или несомненное нарушение вегетативной регуляции сердечной деятельности.

Более чем у половины пациентов с ДКАН (п=6) при исходно высоком ИН регуляторных систем отношение ИН в орто - положении к ИН в покое соответствовало менее 0,7, что являлось признаком недостаточности симпатической активности в условиях нагрузки.

Что касается клинической характеристики пациентов с ДКАН, следует отметить, что средний их возраст на момент постановки диагноза автономной нейропатии составил 14,6±1,3 лет, длительность сахарного диабета превышала

5 лет (в среднем - 9,6±1,0 года). Дебют СД отмечался в дошкольном возрасте (в среднем в 4,7±1,0 года). Все пациенты имели неудовлетворительные показатели компенсации заболевания (НЬА, = 11,3±0,7%), что привело к формированию специфических диабетических осложнений (в среднем 5,9 осложнений на одного больного).

Разработана скрининговая прогностическая таблица, позволяющая определить группу пациентов, нуждающихся в проведении КИГ и кардиоваскулярного тестирования (табл. 5). Для этого использован метод последовательного анализа Вальда. Пороговыми значениями для принятия решения являются суммы прогностических коэффициентов - 13, и + 13,0. При сумме - 13,0 баллов и ниже пациенты нуждаются в проведении специального обследования с целью выявления ДКАН, +13,0 баллов - необходимости в проведении КИГ нет.

Таблица 5

Скрининговая таблица для выявления пациентов, нуждающихся в проведении КИГ

№ Категории Прогностические коэффициенты в баллах

1. Возраст пациента до 12 лег старше 12 лет + 3,8 -1,6

2. Возраст при манифестации СД до 7 лет старше 7 лет -1,9 + 2,9

3. Длительность СД до 7 лет более 7 лет + 6,5 -6,3

4. Постпубертатная длительность СД <3 лет > 3 лет + 2,2 -2,9

5. Пол женский мужской -3,1 + 5,2

6. Наличие других осложнений да нет -4,1 + 8,5

7. БРБ роста ниже-1,0 ББЗ выше - 1,0 ЭБЗ -4,1 + 2,4

8. Уровень НЬА, >9% <9% -5,4 + 9,1

9. Превышение ЧСС выше возрастной нормы более 25% да нет -8,9 + 3,0

10. Наличие ортостатической гипотензии по клино-ортостатической пробе да нет -6,4 + 5,2

ВЫВОДЫ

1. В Удмуртской Республике регистрируется неуклонный рост распространенности и заболеваемости детей 0-14 лет СД 1 типа. За период с 1988 по 2006 г.г. показатель распространенности увеличился с 10,0 до 69,0, заболеваемости - с 2,0 до 8,9 (на 100 тыс. детского населения). Уровень основных эпидемиологических показателей у подростков выше значений у детей 0-14 лет.

2. Эпидемиологическими особенностями СД 1 типа у детей и подростков в УР являются наиболее высокие показатели распространенности и заболевае-

мости у жителей городов и центральных территорий республики, детей пубертатного возраста. Заболеваемость детей удмуртской национальности характеризуется низким уровнем, составляя 4,6±1,0 (на 100 тыс. детского населения).

3. В соответствии с прогнозом динамика заболеваемости СД 1 типа в регионе будет характеризоваться дальнейшим ростом в группе детей 0-14 лет с достижением к 2011 г. уровня 10,9 (на 100 тыс. детского населения). Отмеченная тенденция касается жителей как городов, так и сельской местности.

4. Смертность при СД 1 типа в УР у детей 0-17 лет, причинами которой являются острые и хронические диабетические осложнения, соответствует в среднем 0,16±0,06 (на 100 тыс. населения).

5. Доказан вклад полиморфизма генов HLA класса II DRB1*, DQA1*, DQB1* в риск развития СД 1 типа в этнической группе удмуртов. В группе детей - удмуртов повышенный риск СД 1 типа ассоциирован с аллелями DRB1*04, DRB 1*17(03), DQA1*0301, DQB1*0302 и гаплотипами DRB1*04-DQA1*0301-DQBI*0302, DRB 1*17(03)-DQA1*0501-DQB 1*0201. Протектив-ными маркерами являются аллели DRB1*07, DQA1*0201, DQB1*0303, DQB 1*0602-8 и гаплотипы DRB1*07-DQA1*0201-DQB1*0201, DRB1*07-DQA1*0201-DQB1*0303.

6. Частота специфических диабетических осложнений у пациентов детского возраста в Удмуртской Республике составляет 45,5±4,5 (на 100 обследованных), значительно увеличивается по мере прогрессирования длительности заболевания (73,8±5,6) и зависит от состояния компенсации углеводного обмена (г= 0,49, Р<0,01). На фоне внедрения современных схем терапии отмечается тенденция к снижению частоты осложнений СД 1 типа у детей и подростков.

7. Диабетическая кардиальная автономная нейропатия относится к распространенным осложнениям СД 1 типа в детском возрасте (16,2±4,5 на 100 обследованных), характеризуется малосимптомным течением и выявляется с помощью специальных методов исследования (кардиоинтервалография, кар-диоваскулярное тестирование).

8. Развитие ДКАН характерно для сахарного диабета длительностью более 5 лет, протекающего с наличием других специфических диабетических осложнений и неудовлетворительным метаболическим контролем. Поддержание устойчивой компенсации СД 1 типа является важным направлением профилактики ДКАН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные региональные закономерности в динамике основных эпидемиологических показателей и их прогноз следует учитывать при организации медицинского обеспечения пациентов детского возраста с СД 1 типа. Внедрение современных методов контроля и терапии заболевания потребует расширения объемов финансовых затрат в рамках республиканской целевой программы "Сахарный диабет".

2. Результаты изучения полиморфизма генов HLA класса II DRB1*, DQA1*, DQB1* в этнической группе удмуртов рекомендуется использовать при медико-генетическом консультировании семей больных СД 1 типа.

3. Данные о частоте и характере специфических диабетических осложнений у детей и подростков в Удмуртской Республике рекомендуется использовать для динамического клинического мониторинга за пациентами в рамках регионального регистра больных сахарным диабетом.

4. С целью диагностики ДКАН у пациентов детского возраста рекомендуются специальные методы исследования - кардиоинтервалография и кардиова-скулярное тестирование. Для определения показаний к проведению обследования следует использовать разработанную прогностическую таблицу.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Коваленко, Т.В. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа у детей и подростков в Удмуртской Республике / Т.В. Коваленко, A.B. Блинов, T.JI. Кураева // Журнал «Сахарный диабет». - 2006. - №2. - С. 8-10.

2. Блинов, A.B. Заболеваемость сахарным диабетом I типа у детей в Удмуртской Республике / A.B. Блинов, Т.В. Коваленко, Е.В Ибрагимова //«Экология, демография и здоровье финно-угорских народов». Материалы международного симпозиума. - Ижевск, 2006 - С. 66-69.

3. Блинов, A.B. Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета 1-го типа у детей в Удмуртской республике / A.B. Блинов, Т.В. Коваленко, Е.В. Ибрагимова // Труды Ижевской государственной медицинской академии. - Ижевск. - 2006. - Т. XXXXIV-С. 87-88.

4. Блинов, AB. Особенности диабетической кардиальной нейропатии у детей / A.B. Блинов // «Актуальные вопросы биологии и медицины». Материалы IV межрегиональной межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов - Ижевск, 2007. - С. 51-54.

5. Коваленко, Т.В. Диагностика диабетической кардиальной нейропатии в детском возрасте / Т.В. Коваленко, А В. Блинов, IO.JI. Кузелин // Труды Ижевской государственной медицинской академии. - Ижевск. - 2007. -Т. XXXXV- С. 93-95.

6. Блинов, A.B. Некоторые аспекты осложнений сахарного диабета у детей в Удмуртской республике / A.B. Блинов, Т.В. Коваленко // Труды Ижевской государственной медицинской академии. - Ижевск. - 2007. -Т. XXXXV - С. 104-105.

7. Коваленко, Т.В. Генетика сахарного диабета у детей. Избранные лекции по педиатрии: учебное пособие / Т.В. Коваленко, A.B. Блинов. - Ижевск,

2007.-С. 199-204.

8. Блинов, A.B. Нарушения вегетативной нервной системы у детей с сахарным диабетом типа 1 / A.B. Блинов, Т.В. Коваленко // «Актуальные проблемы педиатрии». Материалы XII конгресса педиатров России - Москва,

2008.-С 46.

9. Блинов, A.B. Некоторые эпидемиологические аспекты сахарного диабета I типа у детей в Удмуртской Республике / А В. Блинов // «Современные аспекты медицины и биологии». Материалы V межрегиональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов - Ижевск, 2008.-С 153-155

10. Блинов, A.B. Диабетическая кардиальная автономная нейропатия: диагностика, профилактика и лечение в детском возрасте, инф. письмо / A.B. Блинов, Т В. Коваленко. - Ижевск, 2008. - 16 с.

Подписано в печать 6.05.2008 Тираж 100 экз. Заказ № 09-2008. Формат 60x90/16

Издательство РМИАЦ МЗ УР 426076, Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул. Свободы, 139

Отпечатано на предприятии ООО "Мединформсервис" С оригинал-макета Заказчика 426076, Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул. Свободы, 139

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) является одной из важнейших проблем клинической эндокринологии в связи с неуклонным ростом числа больных как среди взрослого, так и детского населения в большинстве стран мира [10,54,380]. Развитие тяжелых и необратимых осложнений, определяющих качество жизни и жизненный прогноз пациентов, позволяет, несомненно, отнести СД к заболеваниям, имеющим медико-социальное значение [11,108,136]. Значительные экономические потери государства, связанные с расходами на лечение заболевания и его осложнений, ранней инвалидизацией пациентов с утратой трудоспособности, смертностью в трудоспособном возрасте, являются весомым аргументом в определении медико-социальной значимости проблемы СД [53,135]. Именно эти обстоятельства обусловливают пристальный интерес исследователей к всестороннему изучению данной патологии.

Эпидемиологические исследования являются неотъемлемой частью планирования профилактических и лечебных мероприятий в группе пациентов с СД [38,136]. До настоящего времени эпидемиологическая характеристика СД 1 типа у детей в Удмуртской Республике (УР) ограничивалась данными официальной статистики, не учитывающими распространенность и заболеваемость детского населения в зависимости от территории проживания, тендерные и возрастные особенности, результаты динамического клинического мониторинга пациентов. Вместе с тем, учет региональных закономерностей в динамике основных эпидемиологических показателей и их прогнозирование является практически важным моментом для совершенствования организации медицинской помощи пациентам с СД, обеспечения ее качества и доступности, управления финансовыми потоками, идущими на медицинские программы целевого назначения [16,53].

Удмуртская Республика, входящая в состав Приволжского Федерального Округа, считается многонациональной по составу населения, 26% которого составляют удмурты, относящиеся к финно-угорской группе народов. Особенности заболеваемости СД 1 типа в зависимости от национальной принадлежности детей в республике не изучены. Интерес к подобной оценке обусловлен тем, что именно в странах с финно-угорским населением (например, в Финляндии) уровень заболеваемости СД 1 типа является наиболее высоким, достигая 43,9 на 100 тыс. детского населения [289].

СД 1 типа - многофакторное аутоиммунное заболевание с полигенным типом наследования [36,354]. Наследственная предрасположенность к СД 1 типа определяется комбинацией аллелей ряда предрасполагающих генов, что в сочетании с внешними факторами может приводить к развитию заболевания [24]. Среди всех генетических локусов предрасположенности к СД 1 типа ведущая роль отводится генам локусаНЬА класса II [14,162,178,339].

Различные этнические группы имеют отличия по частоте встречаемости предрасполагающих и протекторных в отношении СД 1 типа аллелей и гапло-типов НЬА класса II [70,335,368]. Генетическая гетерогенность этнических популяций в комплексе с факторами окружающей среды определяет особенности распространенности и клинического течения СД 1 типа [80,111]. В последние годы установлены предрасполагающие и протекторные в отношении СД 1 типа аллели НЬА - генов и их комбинации в популяциях русских, башкир, бурят, тувинцев, якут, татар, проживающих на территории Российской Федерации [2,12,14,63,111,122]. Среди удмуртской популяции единственное исследование касалось изучения аллельных вариантов НЬА — гена II класса БШ31* у взрослых пациентов с СД 1 типа [95].

Практически важным аспектом научных исследований по эпидемиологии СД является изучение характера и частоты специфических диабетических осложнений. Несомненно, что использование современных инсулиновых препаратов и средств их введения, способных существенно улучшить гликемический контроль, позволяет задержать развитие поздних осложнений СД [33,79,96,103]. В Удмуртской Республике изучение частоты специфических диабетических осложнений среди пациентов детского возраста проводилось в

2000-2002 г.г. на фоне использования традиционных схем базисно - болюсной инсулинотерапии [71,132]. Представляет значительный интерес оценка этого вопроса в динамике с учетом внедрения в практику новых режимов лечения с назначением аналогов инсулина.

Начало формирования осложнений СД 1 типа приходится на детский возраст [108]. Описаны особенности клинического течения, критерии диагностики, принципы лечения целого спектра поздних диабетических осложнений у детей - ретинопатии, нефропатии, хайропатии и др. [47,102,251]. Однако до настоящего времени являются немногочисленными сведения о распространенности автономной кардиальной нейропатии у пациентов детского возраста [5,15,19,31], что связано с отсутствием клинически значимых проявлений и методологическими трудностями доклинической диагностики данного осложнения у детей. В популяции больных СД 1 типа детского возраста в Удмуртской Республике подобные исследования не проводились. Вместе с тем, значимость их обусловлена возможностью регресса ранних стадий диабетических осложнений в детском возрасте в случае их своевременной диагностики и коррекции.

Вышеизложенное определяет актуальность проведения настоящего исследования.

Цель исследования. На основании изучения клинико-эпидемиологических особенностей СД 1 типа у детей в Удмуртской Республике определить прогноз заболеваемости и основные направления совершенствования медицинской помощи пациентам детского возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить основные эпидемиологические показатели (распространенность, заболеваемость, смертность) СД у детей в Удмуртской Республике в динамике за период с 1988 по 2006 г.г.

2. Определить прогноз заболеваемости СД 1 типа среди детского населения республики.

3. Провести идентификацию предрасполагающих и протективных по отношению к СД 1 типа аллелей и гаплотипов генов НЬА класса II Б11В1*, БСХА1*, БС£В1* среди пациентов удмуртской национальности.

4. Оценить степень компенсации СД и частоту развития специфических диабетических осложнений у детей на фоне использования современных схем инсулинотерапии.

5. Определить частоту диабетической кардиальной автономной нейропатии у пациентов детского возраста, факторы, способствующие ее развитию, и пути профилактики.

Научная новизна. Получены новые данные об основных эпидемиологических показателях СД 1 типа среди детского населения Удмуртской Республики с учетом территории проживания, возрастных, тендерных и национальных особенностей. Показано, что на фоне неуклонного роста распространенности и заболеваемости СД наиболее высокие показатели регистрируются среди жителей городов центральных территорий республики, у детей пубертатного возраста и подростков. Впервые установлена заболеваемость СД 1 типа детей удмуртской национальности. Определен прогноз заболеваемости детского населения республики СД 1 типа на ближайшие 5 лет, свидетельствующий о сохраняющейся тенденции к дальнейшему нарастанию ее уровня.

Впервые доказан вклад полиморфизма генов НЬА класса II ББШ1*, БС>А1*, БС®1* в риск развития СД 1 типа в этнической группе удмуртов. В группе детей — удмуртов повышенный риск СД 1 типа ассоциирован с аллелями БКВ1*04, БЫВ 1*17(03), 0(^1*0301, БдВ1*0302 и гаплотипами Б11В1*04-БдА1*0301-Б(ЗВ1*0302, БЯВ1 * 17(03)-Б(ЗА1*0501 -БС>В 1*0201 протекшвными маркерами являются аллели Б1Ш1*07, БС>А1*0201, БС®1*0303, БС>В1*0602-8 и гаплотипы БИВ 1 *07-БС>А1 *0201 -БС© 1*0201, БЫВ 1 * 07-БС>А1*0201-БС>В 1 *0303.

При мониторинге специфических диабетических осложнений у пациентов детского возраста отмечена тенденция к снижению их частоты на фоне современных схем лечения с использованием инсулиновых аналогов.

Впервые установлена частота диабетической кардиальной автономной нейропатии (ДКАН) у детей с СД 1 типа в республике, выявлены факторы, предрасполагающие к ее развитию, в числе которых - неудовлетворительная метаболическая компенсация, длительное и осложненное течение заболевания. Определены критерии диагностики ДКАН в детском возрасте.

Практическая значимость. Анализ основных эпидемиологических показателей за длительный период времени позволил составить прогноз заболеваемости СД 1 типа среди детского населения Удмуртской Республики и определить направления совершенствования медицинской помощи пациентам детского возраста. Прогнозируемый рост заболеваемости, значительная частота специфических диабетических осложнений требуют внедрения современных методов контроля и лечения заболевания, интенсификации диспансерного наблюдения и обучения больных в школе самоконтроля, что следует учитывать при организации медицинского обеспечения, планировании затрат на финансирование республиканской целевой программы "Сахарный диабет".

Результаты изучения полиморфизма генов НЬА класса II БКВ1*, Б(2А1*, БрВ1* в этнической группе удмуртов рекомендуется использовать при медико-генетическом консультировании семей больных СД 1 типа для определения индивидуального прогноза риска развития заболевания.

Полученные в ходе выполнения работы данные о характере и частоте специфических диабетических осложнений у детей целесообразно использовать при ведении регионального регистра больных СД и дальнейшего клинического мониторинга за пациентами.

На основании разработанной прогностической таблицы определены показания к проведению специальных методов исследования (анализ вариабельности ритма сердца, кардиоваскулярное тестирование) для своевременной диагностики ДКАН.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность детского эндокринологического отделения ГУЗ "Республиканская детская клиническая больница" Министерства здравоохранения Удмуртской Республики, детского эндокринолога МУЗ "Детская городская клиническая больница №2" г. Ижевска, в учебный процесс кафедры педиатрии ГОУ ВПО "Ижевская государственная медицинская академия" Росздрава.

В соответствии с результатами исследования разработаны 1 информационное письмо для педиатров и эндокринологов, утвержденное коллегией Министерства здравоохранения УР, 1 учебно-методическое пособие для студентов педиатрического факультета, утвержденное центральным координационным методическим советом ИГМА.

Результаты работы являются фрагментом регионального регистра больных сахарным диабетом.

Предложения по формированию группы риска и диагностике ДКАН у детей рекомендуются к использованию в педиатрической практике в других регионах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Основными эпидемиологическими характеристиками СД 1 типа в республике являются неуклонный рост распространенности и заболеваемости детского населения с наиболее высокими показателями у жителей городов, детей пубертатного возраста и подростков, прогнозируемое дальнейшее нарастание уровня заболеваемости.

2. Повышенный риск СД 1 типа в этнической группе удмуртов предопределяют аллели генов НЬА класса II 011В1*04, ОКВ1* 17(03), ОС>А1*0301, БдВ1*0302 и гаплотипы 01^1*04-0(^1*0301-0(261*0302, ОКВ1*17(03)-ОС)А1*()5()1-ОС)В1*()2()1. Маркерами пониженного риска заболевания являются аллели БЫВ 1*07, Е>дА1*0201, 0(}В 1*0303, 0(}В 1*0602-8 и гаплотипы ЭКВ1 *07-ОС)А1 *0201 -БС^В 1*0201, ЭКВ1 *07-0(2А1 *0201-БдВ 1 *0303.

3. Специфические диабетические осложнения ассоциированы с неудовлетворительной метаболической компенсацией заболевания и длительным его течением. На фоне использования современных схем инсулинотерапии у детей отмечается тенденция к снижению частоты осложнений СД.

4. Частота ДКАН у детей в Удмуртской Республике достигает 20,5 (на 100 обследованных). С целью своевременной ее диагностики нуждаются в проведении специального обследования пациенты с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена, длительным и осложненным течением заболевания.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международном симпозиуме «Экология, демография и здоровье финно-угорских народов» (г. Ижевск, 2006), IV и V межрегиональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых ИГМА «Актуальные вопросы биологии и медицины» (г. Ижевск, 2007; 2008), IV Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном Округе» (г. Казань, 2007), V Всероссийской научно-практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта "Здоровье"» (г. Москва, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Москва, 2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 1 главы собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 30 таблицами, 28 рисунками, 5 выписками из истории болезни. Указатель литературы включает 465 источника (163 отечественных и 302 иностранных).

ВЫВОДЫ

1. В Удмуртской Республике регистрируется неуклонный рост распространенности и заболеваемости детей 0-14 лет СД 1 типа. За период с 1988 по 2006 г.г. показатель распространенности увеличился с 10,0 до 69,0, заболеваемости — с 2,0 до 8,9 (на 100 тыс. детского населения). Уровень основных эпидемиологических показателей у подростков выше значений у детей 0-14 лет.

2. Эпидемиологическими особенностями СД 1 типа у детей и подростков в УР являются наиболее высокие показатели распространенности и заболеваемости у жителей городов и центральных территорий республики, детей пубертатного возраста. Заболеваемость детей удмуртской национальности характеризуется низким уровнем, составляя 4,6±1,0 (на 100 тыс. детского населения).

3. В соответствии с прогнозом динамика заболеваемости СД 1 типа в регионе будет характеризоваться дальнейшим ростом в группе детей 0-14 лет с достижением к 2011 г. уровня 10,9 (на 100 тыс. детского населения). Отмеченная тенденция касается жителей как городов, так и сельской местности.

4. Смертность при СД 1 типа в УР у детей 0-17 лет, причинами которой являются острые и хронические диабетические осложнения, соответствует в среднем 0,16±0,06 (на 100 тыс. населения).

5. Доказан вклад полиморфизма генов НЬА класса II Б11В1*, БС)А1*, БС)В1* в риск развития СД 1 типа в этнической группе удмуртов. В группе детей - удмуртов повышенный риск СД 1 типа ассоциирован с аллелями БИВ 1*04, БИВ 1*17(03), Б(2А1*0301, Б(2В1*0302 и гаплотипами БКВ1*04-БдА1*0301-БС>В1*0302, БИВ 1 * 17(03 )-БС)А 1*0501 -БдВ 1*0201. Протекгавными маркерами являются аллели БЫВ 1*07, БС>А1*0201, БС>В1*0303, БС>В1*0602-8 и гаплотипы БЫВ 1 *07-Б(2А1 *0201 -БС>В 1 *0201, БШЗ1*07-БС>А1*0201-БС>В 1 *0303.

6. Частота специфических диабетических осложнений у пациентов детского возраста в Удмуртской Республике составляет 45,5±4,5 (на 100 обследованных), значительно увеличивается по мере прогрессирования длительности заболевания (73,8±5,6) и зависит от состояния компенсации углеводного обмена (г= 0,49, Р<0,01). На фоне внедрения современных схем терапии отмечается тенденция к снижению частоты осложнений СД 1 типа у детей и подростков.

7. Диабетическая кардиальная автономная нейропатия относится к распространенным осложнениям СД 1 типа в детском возрасте (16,2±4,5 на 100 обследованных), характеризуется малосимптомным течением и выявляется с помощью специальных методов исследования (кардиоинтервалография, кардио-васкулярное тестирование).

8. Развитие ДКАН характерно для сахарного диабета длительностью более 5 лет, протекающего с наличием других специфических диабетических осложнений и неудовлетворительным метаболическим контролем. Поддержание устойчивой компенсации СД 1 типа является важным направлением профилактики ДКАН. г

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные региональные закономерности в динамике основных эпидемиологических показателей и их прогноз следует учитывать при организации медицинского обеспечения пациентов детского возраста с СД 1 типа. Внедрение современных методов контроля и терапии заболевания потребует расширения объемов финансовых затрат в рамках республиканской целевой программы «Сахарный диабет».

2. Результаты изучения полиморфизма генов HLA класса II DRB1*, DQA1*, DQB1* в этнической группе удмуртов рекомендуется использовать при медико-генетическом консультировании семей больных СД 1 типа.

3. Данные о частоте и характере специфических диабетических осложнений у детей и подростков в Удмуртской Республике рекомендуется использовать для динамического клинического мониторинга за пациентами в рамках регионального регистра больных сахарным диабетом.

4. С целью диагностики ДКАН у пациентов детского возраста рекомендуются специальные методы исследования — кардиоинтервалография и кардио-васкулярное тестирование. Для определения показаний к проведению обследования следует использовать разработанную прогностическую таблицу.