Этиопатогенетические особенности рака щитовидной железы в Кировской области

Лучинин, Владимир Владимирович

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Этиопатогенетические особенности рака щитовидной железы в Кировской области

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лучинин, Владимир Владимирович Нижний Новгород 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Этиопатогенетические особенности рака щитовидной железы в Кировской области

ЛУЧИНИН Владимир Владимирович

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В КИРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ии^4и0401

003480401

ЛУЧИНИН Владимир Владимирович

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В КИРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава».

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Артифексов.а Анна Алексеевна

доктор медицинских наук, Татьяна Евгеньевна Потемина (ГОУ ВПО «НижГМА Росздрава»)

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор

Сергей Петрович Перетяган

(Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии, г. Нижний Новгород).

ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»

Защита состоится «___»_2009 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.03 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии (603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За).

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета д.м.н., профессор

Е.А. Дурново

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Заболеваемость онкологической патологией для большинства стран является одной из важнейших социальных и медико-биологических задач. Онкопатоло-гия является комплексной проблемой, включающей в себя вопросы влияния экологических факторов на канцерогенез, биологию опухолевого роста, а также проблемы диагностики, патоморфологии и лечения.

С середины прошлого столетия регистрируется постоянный рост заболеваемости опухолями разных локализаций, в том числе и раком щитовидной железы (Двойрин В.В., 1992; Morata-Aldea С., 1997). По данным ВОЗ за последние 15 лет заболеваемость раком щитовидной железы удвоилась, преимущественно, за счет лиц молодого и среднего возраста (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2000).

На долю рака щитовидной железы приходится 0,4-2%, в среднем 1-1,5% всех злокачественных неоплазм (Гнатышак А.И., 1962). Схожие показатели заболеваемости регистрируются как в странах Европы, так и в США (Johnson M.W., 1990; Ruschoff J., 1993). Заболеваемость раком щитовидной железы в России составляет около 1,6 на 100.000 женского и 0,34 на 100.000 мужского населения в год (Аширов A.A., 1994).

В отношении причин развития патологии щитовидной железы отечественные авторы утверждают: «Ни один из видов эндокринной патологии не связан так с окружающей средой, как болезни щитовидной железы, поскольку структура и функция щитовидной железы тесно связаны с поступлением извне йода и других микроэлементов. В связи с этим патологию щитовидной железы с полным правом можно рассматривать как маркер экологического благополучия» (Агеев И.С., 1997). Исследователями изучены особенности рака щитовидной железы как в сочетании с неопухолевой тиреоидной патологией, так и в «неизмененном» органе, однако данные литературы малочисленны и разрозненны.

Кировская область, располагается в нескольких климатических зонах, характеризуется экологическим разнообразием как по природным условиям, так и по индустриальной насыщенности регионов. Часть территории является эндемичной по йоду в сочетании с высокой степенью техногенного и химического воздействия на человека. Все это создает неблагоприятный фон для риска заболеваний щитовидной железы, в том числе и онкологической патологии (согласно данным Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Кировской области).

В связи с этим, исследования, посвященные изучению факторов риска развития опухолевых заболеваний щитовидной железы, сопоставлению данных по морфологическим особенностям опухолей с эколого-промышленными показателями территорий с последующим формированием групп риска по данной патологии, являются крайне актуальными и могут стать основой широкомасштабной профилактической работы в этом направлении исследования частоты, заболеваемости и патологической анатомии рака ЩЖ.

Из приведенного выше анализа отечественной и зарубежной литературы видно, что, несмотря на большое количество разнообразных научных исследова-

ний, посвященных патологии щитовидной железы, вопросы эпидемии, морфологической и иммуногистохимической диагностики рака щитовидной железы остаются дискутабельными; нет единого мнения в оценке значимости морфометриче-ских параметров опухолевых клеток дифференциальной диагностики разных гистологических форм тиреоидных опухолей, а описание региональных особенностей онкопатологии щитовидной железы в областях характеризующихся эколого-индустриальным разнообразием отсутствуют.

Цель исследования

Изучить эпидемиологический, экологический и морфологический профиль тиреоидной карциномы в Кировской области, а также определить ведущие факторы прогноза опухолевой и неопухолевой патологии щитовидной железы

Задачи исследования

1. Изучить заболеваемость раком щитовидной железы в Кировской области за период с 2000 по 2005 гг., определить зависимость между полом, возрастом, наличием или отсутствием фоновой патологии.

2. Определить значение йодной эндемии в развитии неопухолевой и опухолевой патологии щитовидной железы.

3. Изучить влияние урбанизации на заболеваемость и структуру рака щитовидной железы.

4. Охарактеризовать ведущие иммуногистохимические и морфометрические дифференциальные параметры различных гистологических вариантов карциномы щитовидной железы.

Научная новизна исследования

1. Впервые описан профиль неопухолевой и опухолевой патологии щитовидной железы в Кировской области.

2. Установлено закономерность распределения рака щитовидной железы в зависимости как от экологических особенностей районов Кировской области (в частности, от дефицита йода), так и от индустриальной напряженности территории.

3. Определена роль и оценено прогностическое значение фоновой патологии щитовидной железы в развитии рака щитовидной железы.

4. Определены прогностические критерии развития рака щитовидной железы для жителей кировской области.

Практическая значимость работы

1. Установленные морфологические, морфометрические и иммуногистохимические особенности новообразований щитовидной железы позволят совершенствовать патоморфологическую верификацию этих заболеваний. Данные внедрены в работу морфологических лабораторий и патологоанатомических отделений больниц города Кирова.

2. Полученные результаты внедрены в работу эндокринологических и онкологических отделений и кабинетов.

3. Основные положения научного исследования используются в Кировской государственной медицинской академии на кафедрах патологической анатомии, патологической физиологии, онкологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Средняя заболеваемость раком ЩЖ по Кировской области составляет 2,9 случаев на 100 тыс. населения в год с положительным трендом роста.

2. В структуре заболеваемости преобладают лица женского пола в соотношении с лицами мужского пола 5:1. Средний возраст больных составляет 50 лет.

3. Степень выраженности йодной эндемии не влияет на уровень заболеваемости раком ЩЖ, однако риск заболеть неопухолевой патологией ЩЖ в 1,3 выше в районах, где концентрация йода менее 0,122 мкг/дл3.

4. Показатель отношения шансов (ОШ) был достоверно высоким в Зуевском районе 2,19 и в Советском районе 5,6. Следует отметить, что данные районы признаны одними из самых экологически неблагоприятных среди районов Кировской области.

5. Самыми частыми гистологическими формами рака ЩЖ являются папиллярная и фолликулярная карциномы с частотой метастатического процесса около 12%.

6. Ведущими иммуногистохимическими маркерами при раке ЩЖ служат: Кл-67 - высокоэкспрессирован при анапластической карциноме и тиреоглобулин - положительный маркер дифференцированных карцином ЩЖ.

7. Главными цитоморфометрическими параметрами, отличающими анапла-стический рак ЩЖ от дифференцированного, являются более высокая площадь ядра, площадь опухолевой клетки и ядерно-цитоплазматическое отношение.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации были доложены и затем опубликованы в сборниках трудов следующих конференций, съездов: «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007); «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2007); «Нефть и здоровье» (Уфа, 2007); «Актуальные вопросы онкологии» (Киров, 2007); VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине» (Тула, 2007). По теме исследования опубликовано 9 печатных работ.

Внедрение результатов исследования

Основные теоретические и практические положения и выводы диссертации используются в преподавании патологической физиологии и анатомии студентам, клиническим ординаторам и аспирантам на одноименной кафедре, а также на кафедре онкологии Кировской государственной медицинской академии, в диагностической работе патологоанатомических отделений: МУЗ «Кировская городская клини-

ческая больницы № 1», Кировского областного клинического онкологического диспансера.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 102 страницах текста, содержит 19 таблиц, 32 рисунка, включает в себя: введение, обзор литературы, описание материала и методов, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы из 85 отечественных и 134 зарубежные работы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Объектом исследования являлись истории болезни и операционный материал 244 оперированных первичных больных леченных в Кировском областном клиническом онкологическом диспансере (главный врач, к.м.н. Репин В.Л.) с различными формами рака ЩЖ с 2000 по 2005 гг. Из них женщины - 204 (83,6%), мужчины - 40 (16,4%). Все больные с онкологической патологией щитовидной железы, требующие хирургического лечения, концентрируются только в данном учреждении. В работе использовались амбулаторные карты, операционные журналы, клинические истории болезни и парафиновые блоки патоморфологических лабораторий. Возраст больных составил от 11 до 81 лет, медиана - 50 лет (95% ДИ 47-52 года). Проводилось морфологическое исследование операционного материала с применением обзорных окрасок, морфометрии, а также иммуногистохимических методов анализа особенностей экспрессии специфических оюсомаркеров.

Распространенность опухолевого процесса у больных с карциномой щитовидной железы определялась по системе "ШМ пятого издания (рекомендованным Международным противораковым союзом 1996 году).

«Т» — первичная опухоль

Тх- недостаточно данных для оценки первичной опухоли

ТО - первичная опухоль не определяется

Т1 - опухоль диаметром до 1 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы

Т2 - опухоль диаметром до 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы

ТЗ - опухоль более 4 см в диаметре, ограниченная тканью щитовидной железы

Т4 - опухоль любого диаметра, распространяющаяся за пределы щитовидной железы

«¡4» - регионарные лимфатические узлы

Их - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов

N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов

N1 - имеется поражение регионарных лимфатических узлов

Nia - поражены шейные лимфатические узлы с одной стороны;

N16 - поражены шейные лимфатические узлы с обеих сторон, на противоположной стороне, медиастинальные лимфатические узлы

«М» - отдаленные метастазы

Мх- недостаточно данных для определения отдаленных метастазов

МО - нет признаков отдаленных метастазов

Ml - имеются отдаленные метастазы

В. работе использована гистологическая классификация опухолей щитовидной железы ВОЗ, 1986 г. (второе издание).

1. Эпителиальные опухоли:

А. Доброкачественные

1. Фолликулярная аденома

2. Другие

Б. Злокачественные

1. Фолликулярная карцинома

2. Папиллярная карцинома

3. Медуллярная (С-клеточная) карцинома

4. Недифференцированная (анапластическая) карцинома

5. Другие

II. Неэпителиальные опухоли

III. Злокачественная лимфома

IV. Смешанные опухоли

V. Вторичные опухоли

VI. Неклассифицированные опухоли

VII. Опухолеподобные поражения

В подавляющем большинстве наблюдений макроскопическое изучение операционного материала проводилось на серийных плоскопараллельных срезах с интервалом 0,5 см с целью выявления множественных раковых фокусов, их размеров, вида, расположения, взаимосвязи.

Срезы доли или долей щитовидной железы толщиной 0,5 см фиксировались в 10% нейтральном формалине, заливались в парафин для следующего гистологического исследования. Срезы окрашивались гематоксилином и эозином, пикрофук-сином по ван Гизон.

В сложных диагностических наблюдениях проводилось фенотипирование карциномы с помощью иммуногистохимических реакций на базе кафедры патологической анатомии Ханты-мансийского государственного университета (доцент Вотинцев A.A.). Такие исследования в 10 наблюдениях нами были предприняты с поликлональными кроличьими сыворотками, по схеме, разработанной в Казанском онкологическом центре, содержащими антитела к антигену Ki-67; р53; bsl-2; тиреоглобулину и цитокератинам. Системой визуализации был набор LSAB+ (DakoCytomation), основанный на стрептавидин-биотиновой технологии. В качестве красящей метки использовался хромоген - DAB (диаминобензидин). Затем срезы докрашивались гематоксилином и заключались в канадский бальзам после просветления в ксилоле. Учет экспрессии в клетках цитоплазматических маркеров

(тиреоглобулина, цитокератинов (ЦК), bcl-2 и р53) проводился полуколичественным методом: отсутствие - 0; слабая - + (1+); умеренно выраженная - ++ (2+); интенсивная - +++ (3+). Пролиферативная активность опухолевых клеток определялась по степени экспрессии Ki-67, выражаемая в процентах.

Морфомепгрическое исследование операционно-биопсийного материала проводилось на кафедре патологической анатомии с секционным курсом ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» (доцент Новичков Е.В.). Для квантиметрической характеристики опухолевых клеток во всех 50 наблюдениях использовались системы анализа цифрового изображения Quantimet 500 С+ QWin (Leica Cambridge Ltd., 1998) и AxioVision 3.0 (Carl Zeiss GmbH, 2001) под управлением системы Windows ХР Professional на базе компьютера Intel Pentium Core2Duo. Цифровое изображение для анализа получали с микроскопа Leica REICHERT POLIVAR 2 с план-объективом FI АРО 40х/0,30, совмещённого с цифровой видеокамерой JVC разрешением 800x600 pixel. В автоматическом режиме («Measure Feature») вычислялись следующие морфометрические показатели: площадь ядра, площадь клетки и ядерно-цитоплазматическое отношение. С целью обеспечения высокой точности измерений в каждом наблюдении исследовалось по 100 клеток. Измерение гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, выполняли в 5 произвольных полях зрения.

Все вышеперечисленные методы применялись также для установления гистологического типа опухоли.

Локальная распространенность опухолевого процесса сопоставлялась с наличием регионарных или отдаленных метастазов. Объектом изучения в данном разделе исследования явились оперативно удаленные по поводу злокачественных новообразований ЩЖ регионарные к органу лимфатические узлы больных.

При статистическом анализе результатов исследования использовались методы эпидемиологической статистики (интенсивная и стандартизированная заболеваемость, показатель отношения шансов, относительный риск), вариационной статистики (арифметическая средняя, медиана, 95% доверительный интервал, тест Колмогорова-Смирнова на нормальное распределение, критерий Манна-Уитни, критерии Хг» точный критерий Фишера для малого числа наблюдений), корреляционный анализ методом ранговой корреляции Спирмена, построение ROC-кривых. Расчеты проводились с использованием программы Statistica 6.0 for Windows и Microsoft Office Excel 2003.

Результаты исследования и их обсуждение

Средняя интенсивная ежегодная заболеваемость карциномой ЩЖ в Кировской области за 5 лет составила 2,9 случаев на 100 тыс. населения (95% ДИ 1,943,86), что соответствует 44±6 новому больному в год (рис. 1). Заболеваемость раком ЩЖ в Кировской области в течение периода наблюдения увеличивалась.

Динамика изменения частоты рака щитовидной железы за эти годы свидетельствует об увеличении количества больных с 32 в 2000 году до 63 в 2005 году. Заболеваемость раком в 2000 году составляла 2,1 к 2003 году - возросла до 2,7, а в 2005 году - до 4,3 на 100 000 населения, то есть за 5 лег наблюдения увеличилась в 2 раза (рис. 1).

5 -4,5 -

4 3,5

3 -2,5 2

1,5 -1 -0,5 О

2000 2001 2002 2003 2004 2005

Рис. 1. Заболеваемость раком ЩЖ в Кировской области в период с 2000 по 2005 годы на 100 тыс. населения

Сравнение заболеваемости раком ЩЖ с общероссийским уровнем представлены в таблице 1. К 2004 году заболеваемость почти достигала общероссийских показателей и превышала таковые в 2005 году, однако достоверных отличий выявить не удалось (Критерий Манна-Уитни, р>0,06) (табл. 1).

Таблица 1

Заболеваемость раком щитовидной железы на 100.000 населения в Кировской области и по России

4,31

Годы Кировская область Россия

2000 2,12 3,10

2001 2,37 3,32

2002 2,12 3,50

2003 2,74 3,74

2004 3,72 3,95

2005 4,31 4,1

Гистологическая структура рака ЩЖ достоверно не менялась в течение периода наблюдения (табл. 2).

Относительная частота папиллярного рака ЩЖ уменьшилась с 2000 по 2005 годы с 81,2% до 65%, однако достоверного снижения не выявили, критерии Х2=1,948, р=0,163. Частота фолликулярного рака ЩЖ увеличилась с 12,5% до 33,3%, критерии ^2=3,736, р=0,053. Частота анапластического рака достоверно также не менялась (точный критерий Фишера, р=0,111). Гистологический вариант медуллярного рака ЩЖ встречался крайне редко.

Таблица 2

Гистологическая структура рака щитовидной железы в Кировской области за период с 2000 по 2005 годы

Формы рака Годы наблюдения

2000 2001 2002 2003 2004 2005

Папиллярный п 26 19 25 27 32 41

% 81,2 63,3 78,1 67,5 68,0 65,0

Фолликулярный п 4 . 9 6 11 . 14 21

% 12,5 30,0 18,7 27,5 29,7 33,3

Медуллярный п 0 0 0 1 0 1

% 0 0 0 2,5 0 1,5

Анапластический п 2 2 1 1 1 0

% 6,2 6,6 3,1 2,5 2,1 0

Наибольшее число больных раком ЩЖ за весь проанализированный период (32%) выявили в областном центре (табл. 3).

Таблица 3

Заболеваемость раком щитовидной железы в различных районах Кировской области в период с 2000 по 2005 годы

Район Количество случаев рака ЩЖ в период с 2000 по 2005 годы Заболеваемость раком ЩЖ на 100 тыс. населения Отношение шансов

1 2 3 4

Богородский 1 2,74 0,88

Шабалинский 1 1,38 0,44

Оричевский 6 3,57 1,15

Мурашинский 5 5,92 1,9

Кильмезский 1 1,16 0,37

Свечинский 1 1,90 0,61

Опаринский 2 2,68 0,86

Верхошижемский 1 1,75 0,56

Малмыжский 1 0,60 0,19

Зуевский 10 6,80 2,19

Афанасьевский 1 1,14 0,37

Киров 78 3,11 1

Кирово-Чепецкий 16 2,52 0,8

Нагорский 3 4,32 1,39

Нолинский 6 4,55 1,46

Слободской 12 3,30 1,1

Лузский 1 0,84 0,27

1 2 3 4

Белохолуницкий 2 1,67 0,54

Куменский 4 4,04 1,3

Санчурский 1 1,36 0,44

Вятскополянский 10 2,59 0,83

Даровской 1 1,26 0,4

Котельничский 6 2,32 0,74

Сунский 1 2,20 0,7

Советский 29 17,47 5,6

Юрьянский 6 5,13 1,65

Яранский 5 2,81 0,9

Унинский 3 5,00 1,6

Пижанский 2 2,84 0,91

Фаленский 1 1,27 0,41

Уржумский 5 2,78 0,89

Верхнекамский 4 1,81 0,58

Омутиинский 9 3,33 1,07

Лебяжский 1 1,69 0,55

Немский 3 5,77 1,86

Орловский 2 2,26 0,73

Тужинский 3 5,56 1,79

Шансы заболеть в Кирове приняли за 1. Показатель отношения шансов (ОШ) был достоверно высоким в Зуевском районе 2,19 (95% ДИ 1,13-4,23) и в Советском районе 5,6 (95% ДИ 3,7-8,6). В тоже время достоверно низкие показатели ОШ заболеть раком ЩЖ по сравнению с Кировым не выявлены ни в одном районе. Однако в трех районах Кировской области (Арбажский, Подосиновский, Кикнурский) не зарегистрировали случаев рака ЩЖ за все 5 лет наблюдения.

Отношение городского и сельского населения среди заболевших раком ЩЖ составило 84% против 16%. В тоже время средняя численность городского населения области в 2,4 раза превышала среднюю численность населения районов в течение всего исследовательского периода. Относительный риск (ОР) диагностики рака ЩЖ среди городского населения области составил 2,16 (95% ДИ 1,53-3,07).

Соотношение мужчин и женщин равнялось 1:5. Количество мужчин в исследуемой группе составило 16,8%, женщин - 83,2% (у2= 284,5, р<0,001). Таким образом, среди больных раком ЩЖ преобладали лица женского пола.

Средняя интенсивная заболеваемость среди мужчин составила 0,9 случаев (95% ДИ 0,7-1,06) на 100 тыс. мужского населения в год, женщин - 4,3 случаев (95% ДИ 2,65-5,92) на 100 тыс. женского населения в год (рис. 2).

Средняя заболеваемость женщин за весь период наблюдения превышала таковую у мужчин в 4,8 раза (£=5,3, р<0,001).

Рис. 2. Заболеваемость раком щитовидной железы мужчин и женщин в Кировской области в период с 2000 по 2005 годы на 100 тыс. населения

Возрастное распределение больных раком ЩЖ в зависимости от пола было различным (рис. 3).

1-20

0 п

□ Мужчины ш Женщины

19 f --

21-30 31-40 41-50

51-60 61-70

п —

3 4 1 I—и» 2tJ 1—г J Л; ' ñl> ДЛ

>70

Рис. 3. Возрастное распределение мужчин и женщин, больных раком щитовидной железы в период с 2000 по 2005 годы

Для получения коэффициентов заболеваемости, вычисленных при условии элиминирования влияния различной возрастной структуры, использовали метод прямой стандартизации. Средняя стандартизированная по возрасту заболеваемость раком ЩЖ женщин составила 4,99 на 100 тыс. женского населения в год, мужчин - 0,89 на 100 тыс. мужского населения в год. Таким образом, половые различия заболеваемости пациентов с карциномой ЩЖ объективны и абсолютно связано с самим полом больного.

Согласно данным Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Кировской области в регионе нет ни одного района, не имеющего дефицита йода по результатам проб в естественных водных источниках (табл. 4). Минимальная допустимая концентрация йода в воде составляет не менее 0,125 мкг/дм3.

Таблица 4

Среднее содержание йода в воде и почве по районам . Кировской области за период с 2000 по 2005 год

№ п/п Район Заболеваемость раком ЩЖ на 100 тыс. населения Концентрация йода (мкг/дм3)

1 Богородский р-н 2,74 0,094

2 Шабалинский р-н 1,38 0,001

3 Оричевский р-н 3,57 0,105

4 Мурашинский р-н 5,92 0,199

5 Кильмезский р-н 1,16 0,101

6 Свечинский р-н 1,90 0,0027

7 Опаринский р-н 2,68 0,103

8 Верхошижемский р-н 1,75 0,177

9 Малмыжский р-н 0,60 0,121

10 Зуевский р-н 6,80 0,01

11 Афанасьевский р-н 1,14 0,098

12 Киров 3,11 0,0094

13 Кирово-Чепецкий р-н 2,52 0,055

14 Нагорский р-н 4,32 0,199

15 Нолинский р-н 4,55 0,112

16 Слободской р-н 3,30 0,0183

17 Лузский р-н 0,84 0,165

18 Белохолуницкий р-н 1,67 0,151

19 Куменский р-н 4,04 0,097

20 Санчурский р-н 1,36 0,124

21 Вятскополянский р-н 2,59 0,112

22 Даровской р-н 1,26 0,029

23 Котельничский р-н 2,32 0,015

24 Сунекий р-н 2,20 0,135

25 Советский р-н 17,47 0,089

26 Юрьянский р-н 5,13 0,128

27 Яранский р-н 2,81 0,139

28 У пинский р-н 5,00 0,117

29 Пижанский р-н 2,84 0,0025

/ 2 3 4

31 Фаленский р-н 1,27 0,0103

32 Уржумский р-н 2,78 0,188

33 Верхнекамский р-н 1,81 0,055

34 Омутнинский р-н 3,33 0,198

35 Лебяжский р-н 1,69 0,162

36 Немский р-н 5,77 0,145

37 Орловский р-н 2,26 0,0185

Средняя концентрация йода в воде по Кировской области составила 0,0982±0,06 мкг/дм5, 95% ДИ средней 0,0769-0,1194, медиана - 0,103 (тест Колмогорова-Смирнова, р=0,452).

Для определения возможной зависимости заболеваемости рака ЩЖ и степени выраженности йодного дефицита в районах, мы проверили корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена (рис. 4).

& 1S

12 -

10 ■

4 ..................

........х>-

ъ 00

.JQ-o—-о"

0 ...................

----

.........................................-..........Т-...........i...............!...............

......

*.....h~~

-2

-0,02 0,00 0,02 0,04

0,06 0,08 0,10 0,12 0.14 0,16 0,18 0,20 0,22 Концентрация йода в воде

Рис. 4. График корреляции заболеваемости раком ЩЖ и концентрации йода в воде в разных районах Кировской области

Степень прямой линейной корреляции заболеваемости раком ЩЖ с концентрацией йода в воде обследованных больных была слабой и недостоверной (Spearman R=0,12, р=0,47). Это говорит об отсутствии прямой зависимости заболеваемости раком ЩЖ от уровня йодной эндемии в том или ином регионе области.

Нами проанализировано влияние йодной эндемии на средний возраст заболевших раком ЩЖ. Для этого мы определили прогностически значимое содержание йода в воде при помощи построения ЯОС-кривой (рис. 5). В качестве классифицирующей варианты было использовано значение возраста более и менее медианы 50 лет.

Прогностическое значение йодной концентрации в воде составило >0,112 мкг/дм3. Больные были разделены на 2 группы согласно рассчитанному прогностическому уровню йодной эндемии. Средний возраст больных в группе, проживающих на территории с уровнем йода в воде 112 мкг/дм3 составил 4б,6±13,9. В тоже время средний возраст больных раком ЩЖ в группе с концентрацией йода в воде >0,112 мкг/дм3 равнялся 52,1±14,5. Критерий Стьюдента, 1=2,4 (р=0,043). Таким образом, при более выраженном йодном дефиците средний возраст заболевших раком ЩЖ статистически ниже, чем в группе с умеренно выраженной йодной эндемией.

100

ео /

40 >0,112! /

20 I \ 1* ~ / *

0 Х >_,„..<.. 1 ,1,1 1 1 , ......

0 20 40 60 50 100 100-5ре<3«сЛу

Рис. 5. Прогностически значимое содержание йода в воде

В 2005 году выявлено 1400 случаев неопухолевой патологии щитовидной железы (ДТЗ, узловой зоб, аденома ЩЖ, тиреоидит). В районах Кировской области, где концентрация йода в воде составляла менее 0,112 мкг/дм3, число случаев неопухолевой патологии равнялось 1012, в тоже время в районах, где концентрация йода была более 0,112 мкг/дм3 выявлено 388 заболевших. Относительный риск развития неопухолевой патологии ЩЖ в зависимости от прогностического значения концентрации йода в воде равнялся 1,3, доверительный интервал от 1,19 до 1,51. Таким образом, риск заболеть неопухолевой патологией ЩЖ в 1,3 выше в районах, где концентрация йода менее 0,122 мкг/дл3 (табл. 5).

Таблица 5

Прогностическое значение йодной концентрации в заболеваемости неопухолевой патологии щитовидной железы в 2005 году

Концентрация йода в воде <0,112 мкг/дмЗ Неопухолевая патология ЩЖ

ДА НЕТ

ДА 1012 924000

НЕТ 388 476000 .

Относительный риск ~ 1,3 95% ДИ 1,19-1,51

Важной характеристикой рака ЩЖ является частота его развития на фоне неопухолевой патологии органа (табл. 6).

Таблица 6

Характеристика неопухолевой патологии органа у больных раком щитовидной железы

Частота, %

Формы рака Аденом? Д131 Хронический тиреои-диг Узловой зоб Нормальный фон

Папиллярный 3 2,4 0,8 3 90,8

Фолликулярный 7,8 1,7 1,1 3,3 86,1

Анапластическш 0 0 0 0 100

Медуллярный 0 0 0 0 100

1 - диффузный токсический зоб

У 76,9% больных рак ЩЖ был диагностирован на фоне отсутствия патологического процесса неопухолевой природы. В тоже время наиболее частым пре-морбидным фоном являлись аденома ЩЖ и узловой зоб в 10,8% и 6,3% случаев соответственно. Встречаемость аденомы ЩЖ и узлового зоба, а также отсутствие какой-либо фоновой патологии не ассоциировалось с конкретной формой рака (табл. 7).

Таблица 7

Сравнение частоты неопухолевой патологии у больных папиллярным и фолликулярным раком щитовидной железы

Папиллярный рак Фолликулярный рак Х2 Р

Аденома ЩЖ 3% 7,8% 1,57 0,21

Узловой зоб 3% 3,3% 0,14 0,708

Нормальный фон 90,8% 86,1% 0,562 0,453

Таким образом, исходя из полученных данных, выявили, что раком ЩЖ болели преимущественно женщины - 4,3 случаев на 100 тыс. женского населения в год, чем мужчины - 0,9 случаев на 100 тыс. мужского населения в год, что соответствует данным обзора литературы. Соотношение мужчин и женщин равнялось 1:5. Общая средняя заболеваемость раком ЩЖ составила 2,9 случаев на 100 тыс. населения в год, что сопоставимо с аналогичными показателями по России. Средний возраст заболевших составил 50 лет. Заболеваемость раком ЩЖ за 5 лет наблюдения увеличилась в 2 раза, однако достоверных изменений гистологической структуры рака в течение всего периода наблюдения не наблюдали. Самой частой из диагностируемых форм рака является папиллярный рак, составивший 69,7% всех наблюдений, далее по частоте следовали фолликулярный рак - 26,6%, ана-пластический - 2,9% и медуллярный - 0,8% наблюдений. Диагностика рака ЩЖ среди городского населения была в 5 раз выше, чем среди сельского населения области, относительный риск составил 2,16. Относительно Кирова высокие шансы заболеть раком ЩЖ определены в Зуевском районе (ОШ=2,19, 95% ДИ 1,134,23) и в Советском районе (ОШ=5,6, 95% ДИ 3,7-8,6). Достоверной корреляции уровня йодной эндемии и заболеваемости раком ЩЖ не получили. В тоже время степень дефицита йода в воде оказывала влияние на средний возраст больных. Прогностическое значение равнялось 0,112 мкг/дм3. При йодной эндемии ниже этого показателя средний возраст пациентов был достоверно ниже больных, проживающих на территории с уровнем йода в воде >0,112 мкг/дм3. Развитию рака ЩЖ в 23% случаев предшествовала разнородная неопухолевая патология ЩЖ. Наиболее частым преморбидным фоном являлись аденома ЩЖ и узловой зоб в 10,8% и 6,4% случаев соответственно. Характер фоновой неопухолевой патологии, а также ее отсутствие не ассоциировалось с конкретной гистологической формой рака.

Частота различных гистологических форм рака ЩЖ различалась среди больных женского и мужского пола (рис. 6).

120% -] 100% -80% -60% 40% ■ 20% -0%

100%

85%

82%

57%

43%

Женщины □ Мужчины

15%

18%

Папиллярный Фолликулярный Медуллярный Анапласлический

Рис. 6. Гистологическая структура рака щитовидной железы в зависимости от пола

Гистологическая форма папиллярного рака ЩЖ встречалась достоверно чаще среди женщин, чем среди мужчин - 85% против 15% случаев соответственно (^2= 166,6, р<0,0001). Фолликулярная форма рака также диагностировалась больше среди больных женского пола, чем мужского - 82% против 18% случаев соответственно (^2=49,2, р<0,0001). Различий по медуллярной форме рака не выявляли из-за малого числа наблюдений. Различий в частоте анапластической формы рака ЩЖ среди женщин и мужчин выявлено не было (точный критерий Фишера, р=1,0).

Самой частой гистологической формой опухоли щитовидной железы среди всей группы больных являлась папиллярная карцинома (69,7% случаев). Далее по частоте следовала фолликулярная карцинома, верифицированная в 26,6% случаев, медуллярная форма - в 0,8% и анапластический рак ЩЖ - в 2,9% случаев.

Средний возраст больных с различными гистологическими формами рака ЩЖ отличался (табл. 8).

Таблица 8

Средний возраст больных разными гистологическими формами рака щитовидной железы

Форма рака Средний возраст, медиана возраста (колебания)

Папиллярный 48,5±14,4,49 (11-81)

Фолликулярный 46,3±14,7, 50 (14-81)

Анапластический 61,0±19,4, 71 (27-81)

Медуллярный (2 случая) -

Таким образом, средний возраст больных папиллярным раком и фолликулярной карциномой ЩЖ не отличался друг от друга (р=0,424). В тоже время возраст пациентов с анапластической формой рака был достоверно выше, чем у лиц с папиллярной формой (р=0,049) и не отличался от больных с фолликулярной карциномой (р=0,064).

Метастатическое поражение при раке ЩЖ в исследуемой группе пациентов зарегистрировали у 13,8% пациентов. Метастазы в регионарные лимфатические узлы шеи регистрировали в 24 случаях (9,8%), паратрахеальные лимфатические узлы - в 7 случаях (2,8%), лимфатические узлы средостения - в 3 случаях (1,2%). У 210 больных раком ЩЖ метастазы в региональные лимфатические узлы не обнаружили.

ПАПИЛЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА

Особенностью папиллярной карциномы ЩЖ в отличие от других гистологических форм рака, является то, что она чаще возникает в молодом возрасте. Полученные результаты свидетельствуют о том, что самое большое количество больных с папиллярной карциномой было в возрасте 41-50 лет. Больные этой декады жизни составили 39,4% всех наблюдений с данной формой опухоли. У лиц

возрастной группы 51-60 лет опухоль диагностировалась в 24,1% случаев, 6170 лет-в 15,2%, в период с 31-40 лет - в 8,8% случаев и в 11-30 и 71-90 лет-в 12,3% всех наблюдений. У 5 больных папиллярный рак ЩЖ диагностирован в возрасте моложе 20 лет (2,9%).

При исследовании биопсийного материала микроскопическое строение папиллярных карцином характеризовалось большим разнообразием формируемых опухолью структур. Один или два нз главных микроскопических признаков этой опухоли (сосочковые структуры и линзовидные ядра эпителия) присутствовали практически всегда. Вид сосочковых структур был также крайне вариабелен. В одних случаях сосочки были толстыми и короткими, в других - тонкими и длинными. Сосочки в части опухолей свободно располагались в полостях, в других -бьши компактно расположены так, что при первом взгляде сосочковое строение опухоли было плохо различимо. Фолликулярные структуры в папиллярной карциноме в большем или меньшем количестве обнаруживались практически всегда. В таких фолликулах регистрировалось накопление коллоида. Соотношение папиллярных и фолликулярных структур в разных опухолях колебалось в широких пределах. В некоторых случаях опухолевая ткань целиком была представлена фолликулярными структурами. Однако эпителий, выстилавший фолликулы, имел черты эпителия папиллярной карциномы. В строме папиллярной карциномы нередко регистрировалась инфильтрация лимфоцитами и макрофагами различной интенсивности. В опухолевых узлах папиллярной карциномы нередко обнаруживались явления склероза, гиалиноза и кальциноза разной степени выраженности. Другим типичным проявлением папиллярной карциномы является формирование «псаммомных телец», представляющих собой округлые концентрические кальци-фицированные напластования. Они обнаруживаются как в самой опухоли, так и за ее пределами - в окружающей ткани щитовидной железы.

Больные на момент операции имели различные стадии опухолевого процесса по системе ТЫМ. Больше всего больных с папиллярной карциномой оперировано в Т1 стадии опухолевого процесса (56,4% наблюдений). Больные с Т2 стадией составили 20,6% наблюдений, с ТЗ стадией - 16,4% и с Т4 стадией - 6,5% наблюдений. Таким образом, 77% больных бьши оперированы с Т1 и Т2 стадиями опухолевого процесса по системе ТЫМ.

Метастатический процесс в регионарные лимфатические узлы зарегистрировали у 20 больных (11,7% наблюдений). Из них ни у одного пациента не выявлены отдаленные гематогенные метастазы в другие органы. Среди 96 больных с Т1 стадией опухолевого процесса метастазы выявлены у 4 больных (4,2% случаев). Отдаленные метастазы среди них не зарегистрированы. Из 35 больного с Т2 стадией метастазы обнаружены у 4 пациентов (11,4% наблюдений). Гематогенные метастазы также не диагностированы. В ТЗ стадии опухолевого процесса метастазы обнаружены у 5 больных из 28 (17,8% случаев). Отдаленные метастазы среди них не зарегистрированы. У больных с Т4 стадией первичной опухоли метастазы выявлены у 7 из 11 больных (63,3% наблюдений). Отдаленные метастазы среди них также не выявлены. Характерной чертой папиллярной карциномы является также нередкое метастазирование в различные части щитовидной железы - внут-рижелезистое или интратиреоидное метастазирование, но в нашем исследовании данный вид метастазов не выявили.

ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА

Фолликулярная карцинома диагностирована в 65 случаях рака ЩЖ, из них женщины - 53 пациента, мужчины - 12 больных. Средний возраст больных женского пола равнялся 44,5±1,5 года (колебания 12-80 лет), мужчин - 45,6± 3,5 лет (р=0,758). Самое большое качество больных с фолликулярной карциномой было оперировано в возрасте от 41 до 50 лет - 25 пациентов, которые составили 38,5% всех наблюдений с этой формой опухоли. Далее по частоте следовали больные возрастной группы 51-60 лет - 13 пациентов (20%), 31-40 лет - 9 больных (13,8%), 21-30 лет - 7 пациентов (10,7%), 61-70 лет - 5 больных (7,7%). Значительно меньше было больных в возрасте до 20 лет и старше 70 лет.

Патоморфологическая характеристика фолликулярной карциномы значительно отличалась от папиллярного рака ЩЖ. Микроскопическое строение в большинстве случаев было представлено разного размера и формы фолликулами, гораздо реже регистрировалось трабекулярное строение опухолевой ткани. Полиморфизм эпителия в подавляющем большинстве фолликулярных карцином был выражен слабо. Поэтому главными диагностическими критериями фолликулярного рака являлись инвазия опухолевыми клетками капсулы и сосудов опухолевого узла. Больные на момент операции имели различные стадии опухолевого процесса по системе ТЫМ. Данные показывают, что 53,8% больных с фолликулярной карциномой щитовидной железы были оперированы в Т1 стадии опухолевого процесса. Пациенты с Т2 стадией составили 4,6% наблюдений, с ТЗ стадией опухоли - 24,6% больных, с Т4 - 16,9% пациентов. Метастатический процесс у этих больных регистрировался в 12% наблюдений и в подавляющем большинстве случаев был ограничен поражением регионарных лимфатических узлов, что сопоставимо с метастазами при папиллярном раке ЩЖ.

МЕДУЛЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА

Медуллярная карцинома диагностирована у 2 больных, что по отношению ко всем исследованным онкологическим больным составило 0,81%. Эти наблюдения расценены как спорадическая форма медуллярной карциномы. Все больные с этой формой опухоли были женщины. У обеих больных стадия первичной опухоли была Т2 с метастазами в периферические шейные лимфатические узлы.

Патоморфологическая характеристика медуллярной карциномы значительно отличается от двух предшествующих типов опухолей ЩЖ. Тип роста опухолевых клеток и формируемых ими структур крайне разнообразен, однако, типичным является формирование солидных скоплений клеток в виде тяжей, трабекул, долек. Тип опухолевых клеток также может быть различным: от округлых, овальных, полигональных, до веретено- и светлоклеточных видов. Типичным для этой формы опухоли также является накопление масс амилоида. Также встречались варианты светлоклеточной карциномы с альвеолярным строением и Д-оксифиль-ноклеточный (онкоцитарный) вариант тубулярного строения.

АНАПЛАСТИЧЕСКАЯ КАРЦИНОМА

Недифференцированная карцинома диагностирована у 7 пациентов (2,7% случаев). Среди больных было 4 женщины, средний возраст - 74,9±1,98 лет, и 3 мужчин, средний возраст - 48,6±3,96 лет (р=0,001). Недифференцированная (анапластическая) карцинома ЩЖ является высоко злокачественной опухолью, отличающейся от других форм опухолей данного органа быстрым ростом и агрессивным клиническим течением. Этой опухоли свойственна инвазия окружающей клетчатки, прилежащих органов и довольно быстрое возникновение регионарных метастазов. Данные демонстрируют, что случаи анапластического рака ЩЖ среди мужчин диагностировались в молодых возрастных группах, чем у женщин, о чем свидетельствует достоверное отличие средних значений возраста заболевших.

Почти 30% оперированных больных находились в Т4 стадии опухолевого процесса, что определило их неблагоприятный прогноз и характеризует анапла-стическую карциному как агрессивную опухоль ЩЖ. Одновременно метастазы выявлены у 3 из 7 больных (43%). Среди больных с метастатическим процессом во всех случаях были поражены группы регионарных лимфатических узлов.

В подавляющем большинстве наблюдений микроскопическое строение недифференцированных карцином было типичным для этой формы опухоли, представлено одним или несколькими компонентами отличающихся друг от друга по морфологии опухолевых клеток анапластической карциномы. Вид клеточных элементов и их соотношение варьировали от случая к случаю. Чаще наблюдалось сочетание гигантоклеточного, веретеноклеточного и плоскоклеточного компонентов.

Особенностью этой формы являлось наличие нейтрофильной инфильтрации стромы опухоли.

В нашем исследовании мы изучили степень и характер экспрессии таких иммуногистохимических маркеров рака ЩЖ, как: К1-67, р53, Ьс1-2, тиреоглобу-лин и цитокератин.

Антиген Кл-67 является димерной молекулой, имеющей тесную связь с 10-й хромосомой и состоит из 2 полипегггидных цепей с молекулярным весом 345 и 395 кДа. Экспрессия Ю-67 позволяет выделить опухолевые клетки, находящиеся во всех фазах (01, 8, в2 и М) клеточного цикла, кроме йО. Индекс экспрессии Ю-67 варьировал в зависимости от формы рака ЩЖ (табл. 9).

Таблица 9

Индекс пролиферативной активности (Кл-67) у больных с разными формами рака щитовидной железы

Форма рака п К1-67 (М ± т)

Фолликулярный 10 4,5±1,5%

Папиллярный 12 6,4±1,1%

Анапластический 6 15±5,4%

Гистологические варианты рака ЩЖ имеют различную пролиферативную активность: вариант фолликулярного рака обладает более низкой пролифератив-ной активностью (4,5±1,5%), как и вариант папиллярного рака (б,4±1Д%), чем форма анапластической карциномы (15±5,4%), р=0,036 (для фолликулярного рака), р=0,048 (для папиллярного рака)). Высокая пролиферативная активность при анапластическом раке ЩЖ является одним из факторов увеличения темпа роста опухоли и развития гематогенных метастазов.

При иммуногистохимическом исследовании с антителами к тиреоглобулину клетки рака ЩЖ давали неравномерную реакцию в зависимости от вида карциномы. Фолликулярный и папиллярный рак ЩЖ были преимущественно резко положительными по тиреоглобулину, в то время как анапластическая карцинома давала часто отрицательную реакцию. Резкопозитивное окрашивание на тиреогло-булин также было свойственно клеткам медуллярного рака ЩЖ. Клетки фолликулярной опухоли ЩЖ были позитивными при окраске на р53 и Ьс1-2. В тоже время клетки анапластической карциномы были негативными по экспрессии Ьс1-2. Реакция на цитокератин в исследуемом материале была отрицательной или слабоположительной при всех типах рака ЩЖ.

С целью определения параметров, характеризующих размеры и форму клеток карцином ЩЖ, нами проведен квантиметрический анализ 50 гистологических препаратов опухолей. Учитывались площадь ядра опухолевой клетки, площадь опухолевой клетки и ядерно-цитоплазматическое отношение. Полученные результаты представлены в таблице 10.

Таблица 10

Квантиметрическая характеристика опухолевых клеток различных гистологических вариантов рака щитовидной железы

Форма рака Площадь клетки, мкм2 (М±ш) Площадь ядра клетки, мкм2 (М±ш) Ядерно-цитоплазматическое отношение (М±щ)

Фолликулярный рак 59,8±4,1 15,4±2,4 0,258±0,1

Папиллярный рак 63,0±3,8 16,4±3,1 0,26±0,08

Анапластический рак 85,4±5,3 40,6±6,2 0,475±0,18

Оценив цитоморфометрические параметры различных гистологических форм рака ЩЖ, статистически достоверно большие размеры площади клетки и ее ядра установлены при анапластической карциноме в сравнении с фолликулярным и папиллярным раком (р=0,042 и р=0,046 соответственно). Кроме этого, анапла-стический рак ЩЖ характеризовался более высоким ядерно-цитоплазматическим отношением по сравнению с дифференцированными формами неоплазий.

Таким образом, клинически высоко злокачественная форма тиреоидной карциномы описывается более высоким ядерно-цитоплазматическим индесом и большими общими размерами опухолевых клеток.

выводы

1. Средняя заболеваемость раком ЩЖ по Кировской области составляет 2,9 случаев на 100 тыс. населения в год с положительным трендом роста. В структуре заболеваемости преобладают лица женского пола в соотношении с лицами мужского пола 5:1. Средний возраст больных составляет 50 лег.

2. Степень выраженности йодной эндемии не влияет на уровень заболеваемости раком ЩЖ, в тоже время степень дефицита йода в воде имеет прогностическое влияние на средний возраст больных и риск развития неопухолевой патологии. Чем. выше дефицит йода, тем ниже средний возраст больных раком ЩЖ и в 1,3 раза выше риск развития неопухолевой патологии органа (пограничное значение равно 0,112 мкг/дм3).

3. Шансы заболеть раком ЩЖ в экологически неблагоприятных районах Кировской области выше, чем в экологически благополучных. Достоверно высокий показатель отношения шансов отмечен в Зуевском районе и в Советском районе.

4. Заболеваемость раком щитовидной железы достоверно выше среди городского населения области. Частота диагностики рака в Т4 стадии достоверно выше среди больных сельской местности, что обусловлено качеством диагностики данного заболевания.

5. Ведущими иммуногистохимическими маркерами при раке ЩЖ служат: Ki-67 - высокоэкспрессирован при анапластической карциноме и тиреоглобу-лин - положительный маркер дифференцированных карцином ЩЖ. Главными цитоморфометрическими параметрами, отличающими анапластический рак ЩЖ от дифференцированного, являются более высокая площадь ядра, площадь опухолевой клетки и ядерно-цитоплазматическое отношение.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Лучинин В.В. Экологический мониторинг заболеваний щитовидной железы в районах Кировской области о напряженной экологической обстановкой /

B.В. Лучинин, О.В. Машковцев // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 28-30.

2.Лучинин В.В. Влияние экологических факторов на состояние щитовидной железы (по данным обследования людей Кировской области, живущих в районах с напряженной экологической обстановкой) / В.В. Лучинин, О.В. Машковцев // Сборник научных трудов межгородской конференции молодых ученых -актуальные проблемы патофизиологии. Санкт-Петербург, 24-25 апреля 2007 г. -Санкт-Петербург 2007. - С. 82-84.

3.Лучинин В.В. Здоровье населения районов Кировской области с напряженной экологической обстановкой (по данным обследования состояния щитовидной железы)/ В.В. Лучинин, A.A. Артифексова // «Нефть и здоровье». Сборник научных трудов всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию башкирской нефти. Уфа, 22-23 мая 2007 г. - Уфа, 2007. -

C. 109-111.

4.Лучинин B.B. Возрастно-половая структура рака щитовидной железы в районах Кировской области по данным областного онкодиспансера / В.В. Лучинин, O.B. Машковцев // Сборник материалов: «VI всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине». - Тула, 2007. -С. 150-151.

5. Лучинин В.В. Экологическое состояние и рак щитовидной железы в районах Кировской области/ В.В. Лучинин, О.В Машковцев, A.A. Артифексова // Сборник материалов: «VI всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине». - Тула, 2007. - С. 151-152.

6. Лучинин В.В. Влияние фоновых процессов на частоту рака щитовидной железы в Кировской области / В.В. Лучинин, О.В. Машковцев, A.A. Артифексова И Сборник материалов: «VI всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине». - Тула, 2007. - С. 152-153.

7. Лучинин В.В. Особенности рака щитовидной железы на фоне неопухолевой патологии в неизмененном органе В Кировской области за период 2002 по 2005 гг. / В.В. Лучинин, A.A. Артифексова // «Актуальные вопросы онкологии. Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Кировской области, 15-летию кафедры онкологии Кировской государственной медицинской академии 23 -24 мая 2007 года». -Киров, 2007. - С. 55-56.

8. Лучинин В.В. Метастазирование различных гистологических форм рака щитовидной железы у больных Кировской области в зависимости от пола / В.В. Лучинин, A.A. Артифексова // «Актуальные вопросы онкологии. Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Кировской области, 15-летию кафедры онкологии Кировской государственной медицинской академии 23-24 мая 2007 года». - Киров, 2007.-С. 56-57.

9. Лучинин В.В. Региональные особенности патологии щитовидной железы в Кировской области / В.В. Лучинин [идр]. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2008. - Том XV, № 1. - С. 79-82.

Подписано в печать 03.10.2009 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 785.

Издательство Вятского государственного гуманитарного университета, 610002, г. Киров, ул. Красноармейская, 26

Издательский центр Вятского государственного гуманитарного университета, 610002, г. Киров, ул. Ленина, 111, т. (8332) 673-674

Оглавление диссертации Лучинин, Владимир Владимирович :: 2009 :: Нижний Новгород

Введение.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна исследования.

Практическая значимость работы.

Основные положения, выносимые на защиту.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Эпидемиологический анализ рака щитовидной железы.

3.1. Общая структура патологии щитовидной железы в Кировской области.

3.2. Эпидемиология рака щитовидной железы в Кировской области в период с 2000 по 2005 годы.

3.3. Заболеваемость раком щитовидной железы в зависимости от района области и его эндемичности по йоду.

Глава 4. Патоморфологическая, иммуногистохимическая и морфометрическая характеристика новообразований щитовидной железы.

4.1-. Патоморфологическая характеристика рака щитовидной железы.

4.2. Иммуногистохимическая характеристика рака щитовидной железы.

4.3. Морфометрические аспекты рака ЩЖ.

Глава-5. Обсуждение полученных.результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Лучинин, Владимир Владимирович, автореферат

Заболеваемость онкологической патологией для большинства стран является одной из важнейших социальных и медико-биологических задач. Онкопа-тология является комплексной проблемой, включающей в себя вопросы влияния экологических факторов на канцерогенез, биологию опухолевого роста, а также проблемы диагностики, патоморфологии и лечения.

На долю рака щитовидной железы приходится 0,4-2%, в среднем 1-1,5% всех злокачественных неоплазм (Гнатышак А.И., 1962). Схожие показатели заболеваемости регистрируются, как, в странах Европы, так и в США (Johnson M.W., 1990; Ruschoff J., 1993). Заболеваемость раком щитовидной железы в России составляет около 1,6 на 100.000 женского и 0,34 на 100.000 мужского населения в год (Аширов A.A., 1994).

В отношении причин развития патологии щитовидной железы отечественные авторы утверждают: «Ни один из видов эндокринной патологии не связан так с окружающей средой, как болезни щитовидной железы, поскольку структура и функция щитовидной железы тесно связаны с поступлением извне йода и других микроэлементов. В связи с этим патологию щитовидной железы < с полным правом можно рассматривать как маркер экологического благополучия» (Агеев И.С., 1997). Исследователями изучены особенности-рака щитовидной железы как в сочетании с неопухолевой, тиреоидной патологией, так и в «неизмененном» органе, однако данные литературы малочисленны и разрозненны.

Из приведенного выше анализа отечественной и зарубежной литературы видно, что,, несмотря; на: большое количество разнообразных научных 'исследований, посвященных патологии щитовидной железы, вопросы эпидемии; морфологической и иммуногистохимической диагностики рака щитовидной железы остаются дискутабельными; нет единого мнения в оценке значимости мор-фометрических параметров опухолевых клеток дифференциальной диагностики разных гистологических форм тиреоидных опухолей, а описание региональных особенностей онкопатологии щитовидной железы в областях характеризующихся эколого-эндустриалным разнообразием отсутствуют.

Цель исследования

Изучить эпидемиологический, экологический и- морфологический* профиль тиреоидной карциномы в Кировской области, а также определить ведущие факторы, прогноза опухолевой и неопухолевой'патологии щитовидной железы.

Задачи исследования

2. Определить значение йодной эндемии в развитии неопухолевой и опухолевой патологии щитовидной железы.

3. Изучить влияние урбанизации на заболеваемость и структуру рака щитовидной железы.

4. Охарактеризовать ведущие иммуногистохимические и морфометриче-ские дифференциальные параметры различных гистологических вариантов карциномы щитовидной железы.

Научная новизна исследования

1. Впервые описан профиль неопухолевой и опухолевой патологии щитовидной железы в Кировской области.

4. Определены прогностические критерии развития рака щитовидной железы для жителей кировской области.

Практическая значимость работы

1. Установленные морфологические, морфометрические и иммуногистохимические особенности новообразований щитовидной железы позволят совершенствовать патоморфологическую верификацию этих заболеваний. Данные внедрены в работу морфологических лабораторий и патологоанатомиче-ских отделений больниц города Кирова.

2. Полученные результаты внедрены в работу эндокринологических и онкологических отделений и кабинетов.

Основные положения, выносимые на защиту

3. Степень выраженности йодной эндемии не влияет на уровень заболеваемости раком ЩЖ, однако риск заболеть неопухолевой патологией ЩЖ в 1,3 о выше в районах, где концентрация йода менее 0,122 мкг/дл .

4. Показатель отношения шансов (ОШ) был достоверно высоким в Зуев-ском районе 2,19 и в Советском районе 5,6. Следует отметить, что данные районы признаны одними из самых экологически неблагоприятных среди районов Кировской области.

6. Ведущими иммуногистохимическими маркерами при раке ЩЖ служат: Ki-67 - высокоэкспрессирован при анапластической карциноме и тиреоглобу-лин - положительный маркер дифференцированных карцином ЩЖ.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации были доложены и затем опубликованы в сборниках трудов следующих конференций, съездов: «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007); «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2007); «Нефть и здоровье» (Уфа, 2007); «Актуальные вопросы онкологии» (Киров, 2007); VI всеросийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине» (Тула, 2007). По теме исследования опубликовано 9 печатных работ.

Реализация результатов исследования

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Этиопатогенетические особенности рака щитовидной железы в Кировской области"

ВЫВОДЫ

2. Степень выраженности йодной эндемии не влияет на уровень заболеваемости раком ЩЖ, в тоже время степень дефицита йода в воде имеет прогностическое влияние на средний возраст больных и риск развития неопухолевой патологии. Чем выше дефицит йода, тем ниже средний возраст больных раком ЩЖ и в 1,3 раза выше риск развития неопухолевой патологии органа (пограо ничное значение равно 0,112 мкг/дм ).

5. Ведущими иммуногистохимическими маркерами при раке ЩЖ служат: КЬ-67 - высокоэкспрессирован при анапластической карциноме и тиреог-лобулин - положительный маркер дифференцированных карцином ЩЖ. Главными цитоморфометрическими параметрами, отличающими анапластический рак ЩЖ от дифференцированного, являются более высокая площадь ядра, площадь опухолевой клетки и ядерно-цитоплазматическое отношение*.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Морфологическая диагностика заболеваний ЩЖ должна осуществляться с использованием морфометрического и иммуногистохимического методов, в качестве неотъемлемой части исследования, как для дифференциальной диагностики нозологических форм, так и для установления гистогенеза новообразований.

2. В клинической практике при диагностике рака щитовидной железы, выборе рационального метода лечения, установлении прогноза должен учитываться морфогенетический вариант неоплазии со свойственными ему клинико-анатомическими особенностями.

3. Прогнозирование заболеваемости раком ЩЖ должно строиться на основании ретроспективного анализа с учетом возрастно-полового распределения населения региона и уровня йодной эндемии.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные теоретические и практические положения и выводы диссертации используются в преподавании патологической физиологии и патологической анатомии студентам, клиническим ординаторам и аспирантам на одноименных кафедрах, а также на кафедре онкологии Кировской государственной академии, в диагностической работе патологоанатомических отделений: Кировской городской клинической больницы № 1, Кировского областного клинического онкологического диспансера.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Лучинин, Владимир Владимирович

1. Абелев Г.И. Иммунологический анализ канцерогенеза и прогрессии опухолей / Г.И.Абелев // Биология злокачественного роста / под ред. Ю.М. Васильева. М.: Наука, 1965. - Гл. 9. - С. 180-199.

2. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г. Автандилов. М., 2002. - 240 с.

3. Автандилов Г.Г. Оценка пролиферативной активности клеток в гисто-патологической диагностике / Г.Г. Автандилов, С.Г. Григорьева, И.Д. Лоран-ская, Н.В. Петренко // Тихоокеанский медицинский журнал 2000. - № 4. -С. 9-11.

4. Автандилов Г.Г. Научные открытия / Г.Г. Автандилов, И.А. Казанцева, Л.В. Червонная. М.; СПб., 2000. - С. 64-65.

5. Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. М., 2002. - С. 85-106.

6. Алтыбаев У.А. Функциональная и морфологическая характеристика узловатых зобов и определение частоты злокачественных изменений в них / У.А. Алтыбаев // Тезисы докладов II Всесоюзной конференции эндокринологов.-М., 1962. С. 25-26.

7. Агеев И.С. Рак щитовидной железы-онкоэндокринологическая проблема в условияхзобной эндемии. / И.С. Агеев // Архангельск, 1997. 114 с.

8. Амирова Н.М. Клинико-морфологические параллели у больных раком щитовидной железы / Н.М. Амирова, С.С. Слесаренко // Хирургия эндокринных желез: материалы 4-го Рос. симп. по хирургич. эндокринологии, Уфа, 26-28 сентября 1995 г. СПб., 1995. - С. 3-6.

9. Аристархов В. Г. К вопросу о раке и предраке щитовидной железы /

10. B.Г. Аристархов, Б.М. Варенов, Ю.Б. Кириллов и др. // Рак щитовидной железы: профилактика, заболеваемость и лечение: тез. межгос. симп., Псков, 8—9 июня, 1994. СПб., 1994. - С. 12-13.

11. Аширов A.A. Рак щитовидной железы у детей и подростков / A.A. Аширов, A.B. Гостимский, Т.В. Иванова и др. // Рак щитовидной железы: профилактика, заболеваемость и лечение: тез. межгос. симп., Псков, 8-9 июня, 1994.-СПб., 1994.-С. 17-18.

12. Доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Кировской области в 2005 году» / под ред. Л.П. Абросимовой; Центр государственного санитарно-эпидемиологического надзора в Кировской области. Киров, 2005. -166 с.

13. Бомаш Н.Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы / Н.Ю. Бомаш. М, Медицина, 1981. - 175 с.

14. Бронштейн М.Э. Зоб и рак щитовидной железы / М.Э. Бронштейн Н.П. Юрьева // I Всерос. съезд эндокринологов: тез. докладов. М., 1984.1. C. 145-146.

15. Бронштейн М.Э. Рак щитовидной железы / М.Э.Бронштейн // Пробл. эндокринологии. -1997. № 6. - С. 33-37.

16. Басинский В.А. Патоморфология щитовидной железы как маркер экологического неблагополучия // Экология человека . 2002. - № 3. - С. 7-21.

17. Басинский В.А., Рожко A.B., Мартинчик Д.И., Виноградов В.В. Ка-риометрическая характеристика эпителиального компонента щитовидной железы при различных формах её патологии // Медицинские новости, 1998. № 5. -С. 57-59.

18. Вагнер Р.И. Критерии подхода к диагностике и лечению рака щитовидной железы / Р.И.Вагнер // Рак щитовидной железы: профилактика, заболеваемость и лечение: тез. межгос. симп., Псков, 8-9 июня, 1994. СПб., 1994. -С. 23-25.

19. Валдина Е.А. Современные представления о патогенезе рака щитовидной железы с клинических позиций / Е.А. Валдина // Рак щитовидной железы: профилактика, заболеваемость и лечение: тез. межгос. симп., Псков, 8-9 июня, 1994. СПб., 1994. - С. 27-28.

20. Валдина Е.А. Узловой зоб и рак щитовидной железы / Е.А. Валдина // Вестн. хирургии. 1997. - № 2. - С. 23-26.

21. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы / Е.А Валдина СПб, 2001.-397 с.

22. Ветшев П.С., Шкроб О.С., Чилингариди К.Е., Кузнецов Н.С., Вануш-ко В.Э., Габидзе Д.И. Возможности предоперационной морфологической верификации при узловых эутиреоидных образованиях щитовидной железы // Хирургия. 1998. - № 2. - С. 4-8.

23. Воронецкий И.Б. Ранний рак и узловатые образования щитовидной железы: клинико-морфологические исследования: дис. канд. мед. наук / И.Б. Воронецкий.-М., 1980.

24. Ван Миддлсворт Л. Иоддефицитные состояния и рак щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. 1992. - № 5. - С. 56-59.

25. Воронецкий И.Б. Ранний рак и узловые образования щитовидной железы // Автореф. канд. дисс. М., 1980. - 30 с.

26. Гедингер Ш. Гистологическая классификация опухолей щитовидной железы / Ш. Гедингер, Л.Г. Собин. Женева: ВОЗ. 1980. - 24 с.

27. Гелыитейн В.И. Механизмы канцерогенеза, вызываемого химическими веществами Щ В.И.Гелыитейн II Биология злокачественного роста / под ред. Ю.М. Васильева. Гл. 3. - М.: Наука, 1965. - С. 38-68.

28. Герасимов Г.А. Ио до дефицитные заболевания в России: простое решение сложной проблемы / Г.А. Герасимов, В.В. Фадеева, Н.Ю. Свириденко и др. // М.: Медицина, 2002. 146 с.

29. Гнатышак А.И. Рак щитовидной железы / А.И.Гнатышак. М.; Киев, 1962. - 176 с.

30. Давыдовский И.В. Общая патология человека / И.В. Давыдовский. -М.: Медицина, 1969. 611 с.

31. Двойрин В.В. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России в 1990 г. / В.В. Двойрин, Е.М. Аксель // Вопр. онкологии. -1992.-№ 12.-С. 1413-1483.

32. Демидчик Е.П. Рак щитовидной железы: эпидемиология диагностика, лечение: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.П; Демидчик. М., 1986.-29 с.

33. Дильман В.М. Опухоли щитовидной железы / В.М.Дильман // Эндокринологическая онкология. Д.: Медицина, 1974. — С. 267-273.

34. Зинкевич О.И. Рак щитовидной железы в Ростовской области / О.И. Зинкевич, И.В. Зинкевич, В.И. Кудинов // Актуальные проблемы современной эндокринологии: тез. СПб., 2001. - С. ЗОЗ.

35. Казеев К.Н. Тиреотоксикоз и рак щитовидной железы / К.Н. Казеев, Э.Н. Базарова, A.B. Бабин и др. // Сов. Медицина. 1980. - № 9. - С. 46-49.

36. Камардин Л.Н. Решенные и спорные вопросы диагностике и лечении рака щитовидной железы / Л.Н. Камардин, А.Ф. Романчишен // Вестн. хирургии.-1983.-Т. 130.-№1.-С. 15-20.

37. Кириллов Ю.Б. Опухоли щитовидной железы в Рязанской области / Ю.Б. Кириллов, В.Г. Аристархов, Р.В. Аристархов и др // Актуальные проблемы современной эндокринологии тез. IV Всерос. конгр. эндокринологов. -СПб., 2001.-С. 310.

38. Ковалев М.М. Эндемический зоб и опухоли щитовидной железы у жителей Челябинской области / М.М. Ковалев // Научные труды Челябинской обл. клинич. больницы. Челябинск, 1965. - Вып. 3. - С. 125-131.

39. Кононенко С.Н. Ранняя диагностика и дифференцированное лечение рака щитовидной железы // Хирургия. 2000. - № 3. - С. 38-41.

40. Ковальский В.В. Геохимическая экология: очерки В.В. Ковальский. -М.: Наука., 1974. 299 с.

41. Корольков A.A. Философские проблемы теории нормы в биологии'и медицине / A.A. Корольков, В.П. Потленко. М., 1977. - 392 с.

42. Коршунов А.Г., Сычева Р.В. // Иммуногистохимическое изучение экспрессии антигена ядер пролиферирующих клеток в астроцитарных глиомах больших полушарий головного мозга // 1996. Арх. пат. Вып. 2. - С. 32-37.

43. Крижановский В.А Клинико-морфологические основы диагностики, вопросы патогенеза и лечения рака щитовидной железы: дис. . д-ра мед наук / В.А. Крижановский. Челябинск, 1969. - 509 с.

44. Лидский А.Т. Рак щитовидной железы в свете опыта хирурга и морфолога / А.Т. Лидский, В.М. Лумпова // Хирургия. 1967. - № 8. - С. 56-61.

45. Лукомский Г.И., Шулутко A.M., Семиков В.И. Клинико-морфоло-гическая характеристика и особенности течения дифференцированных форм рака щитовидной железы. // Хирургия.-1999.-№7.-С. 4—8.

46. Михайлов Ю.М. Выявление рака щитовидной железы при различной ее патологии в условиях в условиях отделения эндокринной хирургии / Ю.М. Михайлов, М.Н. Димова, Ф.А. Абрамова // Пробл. Эндокринологии. -1980.-№3.-С. 9-13.

47. Михайлов Ю.М. Аутоиммунный тиреоидит и рак щитовидной железы / Ю.М. Михайлов, Ф.А. Абрамова, М.Н. Димова и др. // Сов. Медицина. -1983.-34.-С. 101-104.

48. Мамедов А.З., Калинин А.П. Эпидемиология рака щитовидной железы: Обзорная информация // Медицина и здравоохранение: Серия Онкология. -М.,1984. Вып. 3. - С. 57-75.

49. Напалков Н.П. Морфологические особенности экспериментальных опухолей щитовидной железы, вызванных у крыс 6-метилтиоурацилом / Н.П. Напалков // Вопр. онкологии. 1959. - Т. V, № 11. - С. 578-592.

50. Окружающая среда и здоровье населения России / под редакцией М. Фешбаха. М.: ПАИМС, 1995. - 448 с.

51. Ольшанский В.О., Демидов В.П., Воронецкий И.Б. Рак щитовидной железы. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями II Руководство для врачей. Под ред. В.И. Чиссова. М., 1989.-С. 180-193.

52. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство / Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова. М. Медицина, 1982. - 511 с.

53. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2 томах. Т. 2 / Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова. М., Медицина. - 1993. - 688 с.

54. Пачес А.И. Рак щитовидной железы / Пачес А.И., Пропп P.M.; АМН СССР. М., Медицина, 1984. - 320 с.

55. Пирс Э. Гистохимия: Пер. с англ. / Э. Пирс. М.: Иностр. лит., 1962.-964 с.

56. Пинский С.Б. Опухоли щитовидной железы / С.Б. Пинский, В.В. Дворниченко, В.А. Белобородов // Иркутск, 1999. 320 с.

57. Плохинский H.A. Алгоритмы биометрии / H.A. Плохинский. М.: Изд-во МГУ, 1967. - 82 с.

58. Пономарев A.M. Рак в рецидивном зобе / A.M. Пономарев, A.JI. Акинчев, C.B. Борисов и др. // Рак щитовидной железы: профилактика, заболеваемость и лечение: тез. межгос. симп. Псков, 8-9 июня, 1994. — СПб, 1994.-С. 76.

59. Привалов В.А. Особенности рака щитовидной железы в эндемичном по зобу районе / В.А. Привалов, И.Д. Левит, A.A. Сапрыкин и др. // Сов. Медицина. 1988. -№ 11.-С. 113-115.

60. Пальцев М.А., Коган Е.А., Тунцова О.И. и др. // Морфологическая и молекуляно-генетическая характеристика рака, аденом и окружающей ткани щитовидной железы // 1998. Арх. пат. - Вып. 3. — С. 5-10.

61. Пальцев М.А., Коган Е.А., Тунцова О.И. // Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы // 1997. Арх. пат. -Вып. 6.-С. 18-23.

62. Пожарисский K.M. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / K.M. Пожарисский, Е.Е. Леенман // Архив патологии. 2000. — Т. 62. - № 5. - С. 3-11.

63. Раскин A.M. Аутоиммунные процессы и рак щитовидной железы / A.M. Раскин. // Аутоиммунные процессы в патологии щитовидной железы. -Л.: Медицина, 1973.-Гл. 11. С. 191-198.

64. Решетников Е.А., Гаранин C.B. Диагностика и лечение рака щитовидной железьь// Клинический Вестник 1997. - № 3. - С. 21-23.

65. Романчишен А.Ф. Клинико-патогенетические варианты новообразований щитовидной железы / А.Ф. Романчишен. СПб.: Наука, 1992. - 258 с.

66. Романчишен А.Ф. Морфологическая структура клинически определяемых узловых новообразований щитовидной железы / А.Ф. Романчишен //

67. Хирургия эндокринных желез: материалы 4-го (VI) Рос. симп. по хирургия, эндокринологии, Уфа, 26-28 сентября 1995 г. СПб., 1995. - С. 135-137.

68. Романчишен А.Ф. Тиреотоксикоз и рак щитовидной железы / А.Ф. Романчишен, Ф. Букайран // Хирургия эндокринных желез: материалы 5-го (VII) Рос. симп. по хирургич. эндокринологии, Ульяновск, 11-13 сентября 1996 г. СПб., 1996. - С. 110-112.

69. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии / Д.С. Саркисов. -М.: Медицина, 1988. 333 с.

70. Саркисов Д.С., Общая патология человека / Д.С. Саркисов, М.А. Пальцев, Н.К. Хитров. М.: Медицина, 1995. - 272 с.

71. Трушникова Е.В. Материалы о соотношении зоба и рака щитовидной железы в Челябинской области / Е.В. Трушникова // Тезисы II Всесоюзной конференции эндокринологов. М.,1962. - С. 389-390.

72. Тугаринов СМ. Диагностика рака щитовидной железы у больных узловым зобом / С.М. Тугаринов, А.Г. Кисличко, А.В. Мотовилов // Рак щитовидной железы: профилактика, заболеваемость и лечение: тез. межгос. симп., Псков, 8-9июня 1994. СПб., 1994. - С. 99-100.

73. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа сфера, 1998.-352 с.

74. Хмельницкий O.K. Дифференциальная диагностика заболеваний щитовидной железы при морфологическом исследовании: Учебное пособие для врачей / O.K. Хмельницкий, В.М. Котович. Санкт-Петербург, 1996. - 65 с.

75. Хмельницкий O.K. О возможностях и ограничениях морфологического изучения щитовидной железы / O.K. Хмельницкий // Арх. патологии. -1993.-Т. 55.- №5.-С. 5-11.

76. Хмельницкий O.K. Третьякова М.С., Киселев A.C., Басинский В.А. и др. Морфоэкологическая характеристика заболеваний щитовидной железы в различных регионах России и Белоруссии по данным операционного материала // Архив патологии. 2000. - № 4. - С.19-27.

77. Хмельницкий O.K. // Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы // 2002. SOTIS. Санкт-Петербург.

78. Шевченко С.И. Гистологические и иммуноморфологические характеристики дифференцированного рака щитовидной железы / С.И. Шевченко, Т.П. Якимова, P.C. Шевченко // Сов. медицина. 1991. - № 4. - С. 19-21.

79. Чегринец Г.Я. Содержание йода в окружающей среде и риск развития заболеваний щитовидной железы // Врачебное дело. 1992. - № 4. - С. 6-19.

80. Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Метод случайного отбора полей зрения в гистологических препаратах при патоморфологических исследованиях / Н.И. Яблучанский, В.Г. Губенко // Арх. патологии. 1978. -Т. 40.-№6.-С. 71-72.

81. Albores-Saavedra J. Fine structure of human papillary thyroid carcinoma • / J. Albores-Saavedra, M. Altamirano-Dimas, B. Alcorta-Anguizola et al. // Cancer. 1971. - Vol. 28, № 3. - P. 763-774.

82. Aldabagh S.M. Occult medullary thyroid carcinoma Unusua. histologic vanant presenting with metastatic disease / S.M. Aldabagh, Y.P. Trujillo, J.B. Taxy // Am. J. Clin. Pathol. 1986. - Vol. 85, № 2. - P. 247-250.

83. Aldinger K.A. Anaplastic carcinoma of the thyroid: a review of 84 cases of spindle and giant cell carcinoma of the thyroid / K.A. Aldinger NASamaan, M.lbanez et al. // Cancer. 1978. - Vol: 41, № 6. - P. 2267-2275.

84. Agrawal S. Histologic trends in thyroid cancer 1969-1993: a clinico-pathologic analysis of the relative proportion of anaplastic carcinoma of the thyroid / S. Agrawal, R.S. Rao, D.M. Parikh et al. // J. Surg. Oncol. 1996. - Vol. 63, № 4. -P. 251-255.

85. Arezzo A. Mucoepidermoid carcinoma of the thyroid gland arising from a papillary epithelial neoplasm / A. Arezzo, R. Patetta, P. Ceppa et al. // Am. J. Surg. -1998. Vol. 64, № 4. - P. 307-311.

86. Asanuma K. The relationship between multiple intrathyroidal involvement in papillary thyroid carcinoma and chronic non-specific thyroiditis / K. Atanuma, A. Sugenoya, Y. Kasuga et al. // Cancer. Lett. 1998. - Vol. 122, №4-2. - P. 177-180.

87. Baker H.W. Anaplastic thyroid cancer twelve years after radioiodine therapy / H.W. Baker // Cancer. 1969. - Vol. 23, № 4. - P. 885-890

88. Bakiri F. The relative roles of endemic goiter and socioeconomic development status in the prognosis of thyroid carcinoma / F. Bakiri, F.K. Djemli, L.A. Mokrane et al. // Cancer. 1998. - Vol.82, №6. -P.1146-1153.

89. Banner B.F. Characterization of the inflammatory cell populations in normal colon and colonic carcinomas / B.F. Banner, L. Savas, S. Baker et al. // Virchows. Arch. B. Cell. Pathol. Incl. Mol. Pathol. 1993. - Vol. 64, № 4. - P. 213-220.

90. Block M.A. Carcinoma of the thyroid after external radiation to the neck in adults / M.A. Block, M.J. Miller, R.C. Horn Jr. // Am. J. Surg. 1969. - Vol. 118, №5.-P. 764-769.

91. Basolo F. Apoptosis and proliferation in thyroid carcinoma: correlation with bcl-2 and P53 protein expression / F. Basolo, L. Pollina, G. Fontanini et al. // Br. J. Cancer. 1997. - Vol. № 4. - P. 537-741.

92. Beaumont A. The fine structure of papillary carcinoma of the thyroid / Beaumont, S.Ben Othman, P. Fragu // Histipathology. 1981. - Vol. 5, №4. -P. 377-388.

93. Blasius S. Anaplastic thyroid carcinoma with osteosarcomatous differentiation / S. Blasius, G. Edel, J. Grunert et ai. // Pathol. Res. Pract. -1994. Vol. 190, № 5. - P. 507-510.

94. Block M.A. Clinical characteristics distinguishing hereditary from from sporadic medullary thyroid carcinoma. Treatment implications / M.A. Block, C.E.Jackson, K.A. Greenwald et al. // Arch. Surg. 1980. - Vol. 115, №2. -P. 142-148.

95. Bodey B. Immunophenotypic characterization of infiltrating polynuclear and mononuclear cells in childhood brain tumors / B. Bodey, B. Bodey Jr., S.E. Siegel // Mod. Pathol. 1995. - Vol. 8, № 3. - P. 333-338.

96. Boehm T. Metastatic occult follicular thyroid carcinoma / T. Boehm, L. Wartofeki I I JAMA. 1976. - Vol. 235, № 22. - P. 2420-2421.

97. Boultwood J. N-myc expression in neoplasia of human thyroid C-cells / J. Boultwood, F.S. Wyllie, E.D. Williams et al. // Cancer. Res. 1988. - Vol. 48, № 14.-P. 4073-4077.

98. Brasanac D. Immunohistochemical analysis of malignant tumors of the thyroid gland using 6 relevant markers / D. Brasanac, M. Jancic-Zgurics, R. Jankovic et al. // 3$. Arh. Celok. Lek. 1993. - Vol. 121, № 3-7. - P. 70-73.

99. Buleyl.D. Expression of intermediate filament proteins in normal and diseased thyroid gland / I.D. Buley, K.C. Gatter, A. Heryet et al. // J. Clin. Pathol. 1987. - Vol. 40, № 2. - P. 136-142.

100. Burtin P. CEA and non-specific cross-reacting antigen (NCA) in medullary carcinomas of the thyroid / P. Burtin, C. Calmettes, M.C. Fondaneche// Int. J. Cancer. 1979. - Vol. 23, № 6. - P. 741-745.

101. Bussolati G. Medullary carcinoma of the thyroid with atypical patterns / G. Bussolati, G. Monga // Cancer. 1979. - Vol. 44, № 5. - P. 769-777.

102. Cady B. Changing clinical, pathologic, theraputic, and survival patterns in differentiated thyroid carcinoma / B. Cady, C.E. Sedgwick, W.A. Meissner et al. // Ann. Surg. 1976. - Vol. 184, № 5. -P: 541-553.

103. Cady B. Risk factor analysis in differentiated thyroid cancer / B. Cady, C.E. Sedgwick, W.A. Meissner et al. // Cancer. 1979. - Vol: 43, № 3. - P. 810-820.

104. Cady B. Further evidence of the validity of risk group definition in diferentiated thyroid carcinoma / B. Cady, R. Rossi, M. Silverman et al. // Surgery. 1985. - Vol. 98, № 6. - P. 1171-1178.

105. Calandra D.B. Total thyroidectomy in irradiated patients. A twenty-year experience in 206 patients / D.B. Calandra, K.K. Shah, A.M. Lawrence et al. // Ann. Surg. 1985. - Vol. 202, № 3. - P. 356-360.

106. Carcangiu M.L. Papillary carcinoma of the thyroid A Cinicopathologic study of 241 cases treated at the University of Florence. Italy / M.L. Carcangiu, G. Zampi, A. Pupi et al. // Cancer. -1985. Vol. 55, № 4. - P. 805-828.

107. Carcangiu M.L. Anaplastic thyroid carcinoma. A study of 70 cases / M.L. Carcangiu, T. Steeper, G. Zampi et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1985. - Vol. 83, №2.-P. 135-158.

108. Carcangiu M.L. Papillary thyroid carcinoma: a study of its many morphologic expressions and clinical correlates / M.L. Carcangiu, G. Zampi, J. Rosai // Pathol. Ann.- 1985.-Vol. 20, pt. l.-P. 1-44.

109. Chan J.K. The grooved nucleus. A useful diagnostic criterion of papillary carcinoma of the thyroid / J.K. Chan, D. Saw // Am. J. Surg. Pathol. 1986. -№ 10. - P. 672-679.

110. Chan J.K. Mucin production in metastatic papillary carcinoma of the thyroid / J.K. Chan, C C. Tse // Hum. Pathol. 1988. - Vol. 19, № 2. - P. 195-200.

111. Chong GC, Beahrs OH, Sizemore GW, Woolner LH. Medullary carcinoma of the thyroid. Cancer 1973; 35 : 695-704.

112. Chou F.F. Hyperthyroidism and concurrent thyroid cancer / G.C. Chong, O.H. Beahrs, G.W. Sizemore et al. // Int. Surg. 1993. - Vol. 78, № 4. - P. 343-346

113. McCormack K.R. Bone metastases from thyroid carcinoma / KR McCormack // Cancer. 1966. - Vol. 19, № 2. - P. 181-184

114. Costello R. Le cancer medullaire de la thyroide / R. Costello // Concours. Med. 1993. - Vol. 115, № 40. - P. 3637-3640

115. Crile G. Relationship of the age of the patient to the natural history and prognosis of carcinoma of the thyroid / G. Crile, J.B. Hazard // Ann. Surg. 1953. -Vol. 138, № 1.- P. 33-38.

116. Crile G. Jr. Transformation of low grade papillary carcinoma of the thyroid to an anaplastic carcinoma after treatment with radioiodine / G. Crile Jr., D.H. Wilson // Surg. Gynec. Obstet. 1959. - Vol.108, № 3. - P. 355-360.

117. Crile GJr. Changing end results in patients with papillary carcinoma of the thyroid IG. Crile Jr. // Surg. Gynecol. Obstet. 1971. - Vol. 132, № 3. - P. 460-468.

118. Cuello C. Geographic pathology of thyroid carcinoma / C. Cuello P. Correa, H. Eisenberg // Cancer. 1969. - Vol. 23, № 1. - P. 230-239

119. Deandrea M. Thyroid cancer histotype changes as observed in a major general hospital in a 21-year period / M. Deandrea, G. Gallone, M. Veglio et al. // J. Endocrinol. Invest. 1997. - Vol .20, № 2. - P. 52-58.

120. Dietl J. Dysgerminoma of the ovary. An immunohistochemical study of tumor-infiltrating lymphoreticular cells and tumor cells / J. Dietl, H.P. Horny, P. Ruck et al. // Cancer. 1993. - Vol. 71, № 8. - P. 2562-2568.

121. Dun Q.Y. Growth factors for thyroid neoplasms / Q.Y. Duh, O.H. Clark // Prog. Surg. 1988. - № 19. - P. 205-222.

122. Esik O. Malignant thyroid tumors in Hungary: morbidity and mortality / O. Esik, Z. Szentirmay, G. Tusnady et al. // Orv Hetil. 1996. - Vol. 17, № 137. -P. 905-11.

123. Erickson L.A., Jin L., Wollan P.C. at al. // Expression of p27kipl and Ki-67 in benign and malignant thyroid tumors // 1998. Mod Pathol; 11:169-74.

124. Eisner B. Carcinoma folicular de la glandula tiroides. Estudio clinicopa-thologico / B. Eisner, H.P. Curutchet, M.S. Bellotti et al. // Medicina (Buenos Aires). 1980. - Vol. 40, № 5. - P. 501-510.

125. Erturk E. A retrospective analysis of thyroid cancer / E. Erturk, E. Tuncel, O.Yerci et al. // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 1996. - Vol. 15, № 2-4. - P. 245-249.

126. Fernandes B.J. Mucus-producing medullary cell carcinoma of the thyroid gland / B.J. Fernandes, Y.C. Bedard, I. Rosen // Am. J. Clin. Pathol. 1982. - Vol. 78, № 4. - P. 536-540.

127. Festuccia F. Latent thyroid diseases in obesity / F. Festuccia. A. Romiti, R. Buzzetti et al. // Recenti. Prog. Med. 1998. - Vol. 89, № 4. -P. 165-168.

128. Fisher E.R. The derivation of so-called "giant-cell" and "spindle-cell" undifferentiated thyroid neoplasms / E.R. Fisher, R. Gregorio, R. Shoemaker et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1974. - Vol. 61, № 5. -P. 680-689.

129. Francis I.M. Role of nuclear grooves in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma: a guantitive assessment of fine needle aspiration smears / I.M. Francis, D.K. Das, Z.A. Sheikh et al. // Acta. Cytol. 1995. - Vol. 39, № 3. - P. 409-415.

130. Franssila K.O. Follicular carcinoma / K.O. Franssila, L.V. Ackerman, C.L. Brown et al. // Semin. Diagn. Pathol. 1985. - Vol. 2, № 2. - P. 101-122.

131. Fernandes B.J. Mucus-producing medullary cell carcinoma of the thyroid gland / B.J. Fernandes, Y.C. Bedard, I. Rosen // Am. J. Clin. Pathol. 1982. -Vol. 78, № 4. - P. 536-540.

132. Festuccia F. Latent thyroid diseases in obesity / F. Festuccia. A. Romiti, R. Buzzetti et al. // Recenti. Prog. Med. 1998. - Vol. 89, № 4. - P. 165-168.

133. Francis I.M. Role of nuclear grooves in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma: a guantitive assessment of fine needle aspiration smears / I.M. Francis, D.K. Das, Z.A. Sheikh et al. // Acta. Cytol. 1995. - Vol. 39, № 3. - P. 409^15.

134. Franssila K.O. Follicular carcinoma / K.O. Franssila, L.V. Ackerman, C.L. Brown et al. // Semin. Diagn. Pathol. 1985. - Vol. 2, № 2. - P. 101-122.

135. Fujiwara K. Mononuclear cell thyroiditis in rats with graft-versus-host disease / K. Fujiwara, M.J. Peszkowski, A. Larsson et al. // J. Pathol. -1995. Vol. 175, № 3. - P. 349-355.

136. Galanti M.R. Is residence in areas of endemic goiter a risk factor for thyroid cancer? / M.R. Galanti, P. Sparen, A. Karlsson et al. // Int. J. Cancer. 1995. -№61. -P. 615-621

137. La Gamma A. Nodular goiter. Retrospective analysis of 608 cases / Ala Gamma, J.P. Letoquart, J. Kunin et al. // Chir. Paris. 1993. - Vol. 130, № 10. -P. 91-96.

138. Grant C.S. Operative and postoperative management of patient with follicular and Hurthle cell carcinoma: Do they different? // Surg. Clin. North Am. 1995. Vol. 75, № 3. - P. 395-403.

139. Gillenwater A.M. Thyroid carcinoma / A.M. Gillenwater, R.S. Weber // Sancer. Treat. Res. 1997. - № 90. - P. 149-162.

140. DeGroot L.J. Natural history, treatment, and course of papillary thyroid carcinoma / LJ. DeGroot, E.L. Kaplan, M. McConnick et al. // J. Clin. Endocr. Me-tab. 1990. - Vol. 71, № 2. - P. 414424.

141. Haapala A.M. Thyroid antibodies in association with thyroid malignancy! Simultaneous occurrence of thyroiditis and thyroid malignancy / A.M. Haapala, E. Soppi, P. Morsky et al. // APMIS. 1994. - Vol.102, № 5. P. 390-394.

142. HabibK. Undifferentiated carcinomas of the thyrcid corpus: apropos of 10 cases / K. Habib, M. Auriol, E.Sarfati et al. II Arch. Anat. Cytc. Pathol. 1993.-Vol. 41, №3-4. -P. 129-139.

143. Herrmann C., Muller CI., Schumm-Draeger P.-M. et al. // Immunohisto-chemical Quantification of Tumour Cell Proliferation in Different Types of Thyroid Carcinoma // 1993. Clin. Endjcrinol. - 101- P. 23-27.

144. Hadar T. Anaplastic carcinoma of the thyroid / T. Hadar, C. Mor j. Shvero et al. // Eur. L Surg. Oncol. 1993. - Vol.19, № 6. - P. 511-516.

145. Harach H.R. Thyroid carcinoma and thyroiditis in an endemic goitrere-gion before and after iodine prophylaxis / H.R. Harach, D.A. Escalante A. Onativia et al. // Acta. Endocrinol. (Copenh). 1985. - Vol. 108, № 1. - P. 55-60.

146. Harach H.R. Thyroid cancer and thyroiditis in the goitrous region Salta, Argentina, before and after iodine prophylaxis / H.R. HaracI ED.Williams // Clin. Endocrinol. 1995. - Vol.43, № 6. - P. 701-706.

147. Hay I.D. Papillary thyroid carcinoma / I.D.Hay // Endocrinol. Met. Clin. North. Am. 1990. - Vol. 19, № 3. - P. 545-576.

148. Hedinger C.E. Histological typing of thyroid tumors. WHO international classification of tumors / C.E. Hedinger, E.D.Williams, LH.Sobin et al. 2-nd ed. -Berlin: Springer-verlag, 1988. — 20 p.

149. Hofstadter F. Freguency and morphology of malignant tumours of the thyroid befor and after the introduction of iodine prophylaxis / F. Hofstadter // Virchows. Arch. A. Pathol. Anat. Histol. 1980. -Vol. 385, №3.-P. 263-270.

150. Hoie J. Distant metastases in papillary thyroid cancer: a review of 91 patients / J. Hoie, A.E. Stenwig, G. Kullmann // Cancer. 1988. - № 61. - P. 1-6.

151. Twasa K. Anaplastic thyroid carcinoma producing the granulocyte colony stimulating factor (G-CSF): report of a case / K. lwasa, M. Noguchi, K. Mori et al. // Surg. Today. 1995. - Vol.25, №2. - P. 58160.

152. Johnson M.W. Poorly differentiated thyroid carcinoma with focal "insular" patern: abstract / M.W. Johnson, J.W. Hunnicutt, J.E. Bilbao et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1990. - № 94. - P. 497-498.

153. Jotereau F. Different activation levels are provided by human melanoma eels, axpressing theappropriate MHC-peptide comply to tumor-specific T-cel. Cones / F. Jotereau, Y. Guiloux, N. Gervos et al. J. Cel. Bio-chem. 1994. - Supp.l8d. - C. 309.

154. Karmakar T. Role of AgNOR in diagnosis of thyroid follicular neoplasms on fine-needle aspiration smears / T. Karmakar, P. Dey // Diagn. Cytopa-thol. 1995. - Vol. 12, № 2. - P. 148-149.

155. Katoh R. Sguamous differentiation in thyroid carcinoma with special reference to histogenesis of sguamous cell carcinoma of the thyroid / R. Katoh, A. Sakamoto, N. Kassai et al. // Acta. Pathol. Jpn. 1989. - Vol. 39, №> 5. - P. 306-312.

156. Katoh R. Alteration of the basement membrain in human thyroid diseases: an immunohistochemical study of type IV collagen, laminin and heparan sulphate proteoglycan / R. Katoh, A. Muramatsu, A. Kawaoi et al. // Virchows. Arch.

157. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1993. - Vol. 423, № 6. - P. 417-424.

158. Katsumoto Y. Analysis of cytotoxic activity of the CD4+ T lymphocytes generated by local immunotherapy I Y. Katsumoto, T.Monden, T. Takeda et al. // Br. J. Cancer. 1996. - Vol.73, №1. -P. 110-116.

159. Kirchgrabber P.R. Fine needle aspiration cytology of Langerhans cell histiocytosis involving the thyroid. A case report / P.R. Kirchgrabber, M.G. Weaver,

160. B.M. Arafah et al. // Acta.Cytol. 1994. - Vol. 38, № 1. - P. 101-106.

161. KlimekT. Histomorphological characteristics of non-metastatic lym-phnodes in patients with head and neck cancer according to their site in the neck / T.KIimek, H. Glanz, T. Dreyer // Acta. Otolaryngol. Stockh. 1996. - Vol. 116, №2.-P. 336-340.

162. Kuijpens J.L. Trends in treatment and long-term survival of thyroid cancer in southern Netherlands, 1960-1992 / J.L. Kuijpens, B. Hansen J.E. Hamming et al. // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol. 34, № 8. - P. 1235-1244.

163. Katon R., Suzuki K., Hemmi A. et al. // Growth Activity in Hyperplastic and Neoplastic Human Thyroid Determined by an Immunohstochemical Staining

164. Procedure Using Monoclonal Antibody MIB-1 I I 1995. Human Pathlogy. - Volume 26. - № 2. - P. 139-146.

165. Liaw K.Y. Management of thyrcid cahcers diagnosed histologically after surgery / K.Y. Liaw, Y.C. Chien // J. Formos. Med. Assoc. 1993. - Vol. 92, № 4. -P. 312-316.

166. Mizukami Y. Primary lymphoma of the thyroid: a clinical, histological and immunohistochemical study of 20 cases / Y. Mizukami, T. Michigishi, A. Nonomura et al. // Histopathology. 1990. - Vol. 17, № 3. - P. 201-209.

167. Moore J.R. Thyroid cancer in children / J.R. Moore, A.D. McKenzie // Cannad. J. Surg. 1959. - Vol. 2, № 2. - P. 175-179.

168. Moore D. Apoptosis in thyroid neoplasms: relationship with p53 and bcl-2 expression / D. Moore. D. Ohene-Fianko, B. Garcia et al. // Histopathology. -1998. Vol. 32, № 1. - P. 35-42.

169. Morata-Aldea C Synchronous presentation of thyroid carcinoma and malignant lymphoproliferative disease: report of 3 cases / C. Morata-Aldea, A. Oltra-Ferrando, J. Todoli-Parra et al. // Rev. Clin. Esp. 1997. - Vol. 197, № 11.-P. 768-770.

170. Naik R. Distribution of mast cells in the axillary lymph nodes of breast cancer patients / R. Naik, P. Baliga, R. Bansal et al. // J. Inctan. Med. Assoc. -1997. Vol. 95, № 12. - P. 606-607.

171. Nishimura R. S-100 protein is a differentiation marker in thyroid carcinoma of follicular cell origin: an immunohistochemical study / R. Nishimura, T. Yokose, K. Mukai // Pathol. Int. 1997. - Vol.47, №10.-P. 673-679.

172. Noguchi M. Bilateral cervical lymph node metastases in well differentiated thyroid cancer / M. Noguchi, T. Kumaki, T. Taniya et al. // Arch. Surg. 1990. -№ 125.-P. 804-806.

173. Reiners С 1311 therapy of thyroid cancer patients / C. Reiners, J. Farahati // Quart. J. Nucl. Med. 1994. - Vol. 43, № 4. - P. 324-335.

174. Rivilla Parra F. Carcinoma papilar de tiroides multicentrico en la infancia / F. Rivilla Parra, J. Carcia Casillas, L. Ortega Medina // Ann. esp. pediat. -1994. Vol. 41, № 4. - P. 274-276.

175. Rosai J. // Atlas of Tumor Pathology.Tumors of the thyroid Gland // 1992. Bethesda, Maryland.

176. Ross J.S. // DNA Ploidy and Cell Cycle Analysis in Pathology // 1996. IGAKU-SHOIN. NTW YORK-TOKYO.

177. Ruschoff J. Diagnostic value of AgNOR staining in follicular cell neoplasms of the thyroid: comparison of evaluation methods and nuclear features / J. Ruschoff, C. Prasser, T. Cortez et al. // Am. J. Surg. Pathol. 1993. - Vol. 17, № 12.-P. 1281-1288.

178. Sasai K. Non-Hodgkin's lymphoma of the thyroid! A clinical study of twenty-two cases / K. Sasai, H. Yamabe. H. Haga et al. // Acta. Oncol. 1996. -Vol. 35, № 4. - P. 457-462.

179. Sawasaki Т. Противоопухолевая активность лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль и лимфоцитов периферической крови / Т. Sawasaki // Med. J. Hiroshima. Univ. 1994. - Vol. 42, № 1. - C. 13-23.

180. Schindler A.M. Prognostic factors in papillary carcinoma of the thyroid / A.M. Schindler, G. Van Melle, B. Evequoz et al. // Cancer. 1991. - Vol. 68, № 2. -P. 324-330.

181. Schlichter A. Cyto- and molecular genetic studies of renal cell carcinoma with special reference to multifocal carcinoma lesions / A. Schlichter. K. Junker, H. Kosmehl et al. // Urologe. A. 1996. - Vol. 35, № 4. - P. 305-309.

182. Sclafani A.P. Hashimoto's thyroiditis and carcinoma of the thyroid-optimal management / A.P. Sclafani, M. Valdes, H. Cho // Laryngoscope. -1993. Vol. 103, № 8. - P. 845-849.

183. Scopa CD. The significance of the grooved nucleus in thyroid lesions / C.D. Scopa, M. Melachrinou, C. Saradopoulou et al. // Mod. Pathol. 1993. - Vol. 6, №6.-P. 691-694.

184. Segal K. Surgery of thyroid cancer in children and adolescents / K. Segal, J. Shvero, Y. Stern et al. // Head. Neck. 1998. - Vol. 20, № 4. - P. 293-297.

185. Shaha A.R. Low-risk differentiated thyroid cancer: the need for selective treatment / A.R. Shaha, J.P. Shah, T.R. Loree // Ann. Surg. Oncol. 1997. - Vol. 4, № 4. - P. 328-333.

186. Solymosi T. Diagnostic va.ue of AgNOR method in thyroid cytopathology: correlation with morphometry measurements / T. Solymosi, V. Toth, Z. Sapi et al. // Diagn. Cytopathol. 1996. - Vol. 14 №2.-P. 140-144.

187. De-Souza F.M. Role of subtotal thyroidectomy in the management of the follicular neoplasm of the thyroid / F.M. De-Souza // Laryngoscope. 1993. -Vol. 103, №5.-P. 477-493.

188. Sugino K. An analysys of lymphocyte subsets in the regional lymph nodes of patients with papillary thyroid carcinoma / K. Sugino // Surg. Today. -1994. Vol. 24, № 4. - P. 323-327.

189. Shimizu T., Usuda N., Yamanda T. et al. // Proliferative Activity of Human Thyroid Tumors Evaluated by Proliferating Cell Nuclear Antigen / Cyclin Im-munohistochemical Studies // 1993. Cancer. - Volume 71. № 9. - P. 2807-2811.

190. Soares P., Sobrino-Simoes M. //Proliferative Activity of Human Thtroid Tumors Evaluated by Proliferating Cell Nuclear Antigen/Cyclin Immunohistochemi-cal Studies // 1994. Cancer, June 1, Volume 73, № 11, p. 2879-2881.

191. Suzuki Y. A case of primary thyroid T-cell lymphoma with infiltration of lymphoma cells in peripheral blood: diagnosed by DNA analysis / Y.Suzuki, S. Sakane, M. Sasaki et al. // Nippon. Naibunpi. Gakkai. Zasshi. 1994. - Vol. 70, № 10.-P. 1055-1062.

192. Telander R.L. Medullary thyroid cancer in children / R.L. Telander, C.R. Moir // Semin. Pediatr. Surg. 1994. - Vol. 3, № 3. - P. 188-193.

193. Tseleni-Balafouta S Simultaneous occurrence of a medullary and a papillary thyroid carcinoma in the same patient / S. TselenHBalafouta, S.I. Grigorakis, M. Alevizaki et al. // Gen. Diagn. Pathol. 1997. - Vol. 142, № 5-6. - P. 371-374.

194. Turner R.R. Histopathologic validation of the sentinel lymph node hypothesis for breast carcinoma / R.R. Turner. D.W. Ollila, D.L. Krasne et al. // Ann. Surg. 1997. - Vol. 226, № 3. - P. 271-276.

195. Vaideeswar P. Differentiation of follicular adenoma and carcinoma of thyroid by immunohistochemical demonstration of ceruloplasmin / P. Vaideeswar, A.A. Pandit, P.H. Khilnani et al. // Indian. J. Pathol. Microbiol. 1994. - Vol. 37, №2.-P. 165-169.

196. Vanderpump M.P. An audit of the management of thyroid cancer in a district general hospital / M.P. Vanderpump, L. Alexander, J.H. Scarpello et al. // Clin. Endocr. 1998. - Vol. 48, № 4. - P. 419-424.

197. Winter J. Surgical therapy and prognostic factors in medullary thyroid carcinoma / J.Winter, F.Raue // Oncologie. 1994. - № 17. - P. 594-599

198. Yamakawa M. Dendritic cells in various human thyroid diseases / M. Yamakawa, H. Kato, S. Takagi et al. // In. Vivo. 1993. - Vol. 7, № 3. - P. 249256.

199. Yamakawa M. Protection of thyroid cancer eels by complement regulatory factors / M. Yamakawa, K. Yamada, T. Tsuge et al // Cancer 1994. Vol. 73, №11.- P. 2808-2817.

200. Yamashita H. Thyroid cancer associated with adenomatous goiter an analysis of the incidence and clinical factors / H. Yamashita, S. Noguchi, S. Watanabe et al. // Surg. Today. 1997. - Vol. 27, № 6. - P. 495-499.

201. Yoshida A. Proliferative activity in thyroid tumors / A. Yoshida, H. Kamma, T. Asaga et al. // Cancer. 1992. - Vol. 69, № 10. - P. 2548 -2552.