Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Этиопатогенетические и клинические аспекты заболеваний легких, вызываемых известняководоломитовой пылью

а**» */у ^7"

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР (.У?

КАЗАНСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ '

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ С. В. КУРАШЕВА

На правах рукописи

КОСАРЕВ ВЛАДИСЛАВ ВАСИЛЬЕВИЧ

УДК 616.24—003.656.6—02—092:613.033

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ИЗВЕСТНЯКОВО-ДОЛОМИТОВОЙ ПЫЛЬЮ

14.00.16 — патологическая физиология 14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Казань, 1990

Работа выполнена в Куйбышевском медицинском институте им. Д. И. Ульянова.

Официальные оппоненты:

академик АМН СССР, доктор медицинских наук, профессор Б. Т. Величковский,

доктор медицинских наук, профессор Т. Б. Толпегина, доктор медицинских наук Л. Л\. Мальцева.

Ведущее учреждение — Первый Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. И. М. Сеченова.

Защита состоится «_» _ 1990 г. в_часов на заседании специализированного теоретического совета Д.084.29.01 Казанского ордена Трудового Красного Знамени государственно го медицинского института им. С. В. Курашева (420012, Казань ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке институт; по адресу: г. Казань, ул. Бутлерова, 49 б.

Автореферат разослан « _» ____1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Р. X. Ахмедзппо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на действующие в навей стране шитарно-гигиенические нормативы, регламентирупчне влияние на ор-IHI3M человека производственных вредностей, профессиональная за-«еваемость остается внсЬкой, особенно в профессиях и производст-ч, связанных с пылевыделением и пылеобразованием. В то же время создается впечатление, что в сложной хроническом патологическом гацессе, вызываемом длительным вдыханием фжброгенных пыл ей, сов-«енная профессиональная медицина пока еще вырывает крайние, наи->лев ярко очерченные варианты хлиничеокого течения заболевания" 1еличковский Б.Т., 1980). При этом определенная часть лиц "пыле-ос" профессий, имеющая нарушения легочной функции, ограничивавшие : трудоспособность, оотается вне врачебного поля зрения (Волкова М., 1983; Левченко Г.Ф. и др., 1988; Ulmer «.Т., 1982). Остается явственный пробел в исследованиях, посвященных этиоватогенетиче-ш, морфологическим и клинихо-физиологическим особенностям раз-[тия я течения заболеваний легких, которые вызываются малофибро-нными пылями. Все это затрудняет выявление профессиональных за-леваний легких на начальных стадиях их развития, проведение объ-тивной экспертизы трудоспособности и мер ранней производственной социально-бытовой профилактики (Мальцева Л.Ы. и др., 1981; Но-енкова A.M. и др., 1982; Шхутин А.Э., 1985; Зислин Д.М., 1988; ihmann G., 1986).

Отсутствуют работы, посвященные патогенным свойствам извеот-ково-доломитовой пыли, образующейся при крупномасштабных проиыш-нных разработках осадочных карбонатных пород. Имеющиеся же лите-турные данные о фиброгенной активности ее компонентов немного-сленны и крайне противоречивы (Лемясев М.Ф., 1977; Ретнев В.М. др., Z980; Домнин С.Г., 1982; Kuzan et al., 1965; Schraufnagel в. et al.,1987). Противоречивы и результаты клинических исследо-ний (Кочеткова Т.А., 1976; Спиридонова Л.В. ж др., 1982; Anaral-rquas Н. et at, 1980).

До конца не изучены механизмы патогенного действия на оргазм малофиброгенных пыл ей, значение их растворимости в развитии евмохониоза (ПКЗ) и пылевого бронхита (ПБ), роль неспецифичес-i факторов защиты и изменения метаболических функций легких в

процессах фиброгенеза я формирования бронхита, в патофизиологи функциональных изменений. Не ясны основные механизмы формирования дыхательной недйстаточностж на ранних стадиях пылевого патологического процесса. Остается дискуссионным вопрос о сходстве в различи двух основных форм пылевой патологи легких - ПКЗ и ПБ, вызываемых одним видом малофиброгенной пыле.

Нерешенные вопроса патогенеза, клиники, профилактики заболеваний легких от малофиброгенных пылей (в частности, известняково-доломитовой) сдерживают развитие этого направления не только в профессиональной, но и в общей патологии дыхания, хотя важность его очевидна, поскольку речь идет о здоровье и социально-адовой активности значительного контингента работающих, а также лиц, подвергающихся воздействию пыли как неблагоприятного этиологического фактора.

Вое это определяет теоретическую и практическую актуальность проблемы и требует ее всестороннего изучения.

Цель работы. Целью настоящего исследование являлась разработка и обоснование патофизиологической концепции развития пылевых заболеваний легких от известняково-доломитовой пыли, способов их ранней диагностики и мер профилактики.

Основные задали исследования.

1. Изучить потенциальные патогенные свойства известняково-доломитовой пыли, ее фиброгенную и токсико-химическую активность. Разработать способ оценки мембраноповрездапцего действия пыли.

2. Исследовать механизм морфологических, функциональных, био химических закономерностей ответной реакции организма на воздейст вив известняково-доломитовой пыли. Экспериментально обосновать профессиональный генез заболеваний легких у лиц, длительно работапцих в условиях повышенной запыленности.

3. Изучить клинические, рентгенологические, функциональные особенности ПКЗ и ПБ от известняково-доломитовой пыли, выявить ос новные факторы, способствующие их развитию в прогрессировали!).

4. Выяснить патофизиологические механизмы развития дыхательной недостаточности на ранних стадиях пылевого процесса, значение метаболической функции легких в их формировании. Разработать способ функциональной диагностики и дать количественную оценку нарушениям регионарной вентиляции легких.

5. Разработать и научно обосновать методические подхода по нней диагностике и профилактике заболеваний легких от кзвестня-во-доломитовой пыли и внедрить их в практическое здравоохранение.

Положения, выносимые на защиту.

1. Известняково-доломйтовая пыль, обладающая слабым фиброген-м и умеренно выраженным токсико-химическим действием, при дли-льной экспозиции приводит к развитии в легких патологического оцесса. У лиц, работапцих в условиях повышенной запыленности, онические заболевания легких, вызванные данным видом пыли, яеля-ся профессиональными. Их развитию и прогрессировали«) способству-: проживание в промышленной зоне предприятий по добыче и перера-тке карбонатных пород открытым способом, где уровень запыленно-и превышает ПДК - "бытовое" воздействие пыли, курение, инфекци-но-воспалительные осложнения.

2. В патогенезе пылевого процесса, вызванного известняково-ломитовой пылью и характеризующегося сочетанным поражением ле-чных структур, имеет значение и гибель гипертрофированных конио-гов, и непосредственно химическое повреждение с пооледуицим раз-тием тканевой гипоксии и дистрофических изменений в клетках аль-олярного и бронхиального эпителия, с исходом в пневмокониоз и рофический бронхит.

3. Основным патофизиологическим механизмом дыхательной недо-аточности при ПКЗ и ПБ, вызванных малофиброгенной пылью, являет-неадекватность вентиляционно-перфузионных отношений в легких, гментарная гиповентиляция, Клинико-физиологическое сходство ран-¡с стадий ПКЗ и ПБ от известняково-доломитовой пыли является ос-ванием унификации диагностических, лечебных и профилактических роприятий при этих заболеваниях.

Научная новизна. Проведено комплексное экспериментальное и анико-физиологическое исследование реакции легких, как единой рфофункциональной системы, на действие малофиброгенной известня-зо-доломитовой пыли, что представляет новое направление в клиникой патофизиологии дыхания при пылевых поражениях.

Впервые дана этиологическая характеристика известняково-доло-говой пыли, ее фиброгенной и токсико-химической активности. Раз-5отан способ оценки мембраноповреадавдих свойств пыли вне акта ?оцитоза, пригодный для предварительного гигиенического нормиро-

вания малофиброгенных растворимых пылевых аэрозолей..

Установлено, что пусковым механизмом пылевого процесса с последующим его исходом в интерстициальный, перибронхиальный и пери-васкулярный пневмосклероз и атрофический бронхит является сочетан-ное цитотокснческое и токсическое повреждение альвеолярных и бронхиальных легочных структур« стойкое энергодефицитное состояние клеток альвеолярного и бронхиального эпителия, изменения неспецифической реактивности организма.

Впервые описаны клинико-рентгенологические и функциональные особенности заболеваний легких от известняково-доломитовой пыли. Экспериментально доказан их-профессиональный характер.

Впервые материалами комплексных клинико-физиологического, морфологического, рентгено-функционального, биохимического исследований выявлено качественное сходство двух форм пылевой патологии легких (ПКЗ и ОБ), вызываемых одним видом пыли, обладающей фиброген-ной и токсико-химической активностью.

Разработан и внедрен в клиническую практику новый способ функциональной диагностики хронических заболеваний легких, позволяющий проводить прямое измерение сегментарной вентиляции. С помощью метода бронхоспирографии в комплексных функциональных исследованиях уточнен основной патофизиологический механизм дыхательной недостаточности при ранних стадиях пылевой патологии - неадекватность вентиляционно-перфузионных отношений в легких.

Впервые методом параллельного-исследования биохимических показателей артериальной и венозной крови больных изучена метаболическая функция легких при заболеваниях, вызванных малофиброгенной пылью, и значение ее нарушений в патогенезе клинических (одышка) и функциональных (нарушение вентиляционно-перфузионных отношений) расстройств.

Теоретическое и практическое значение работы. Результаты работы вносят вклад в формирование нового направления в профессиональной пульмонологии - изучение влияния на организм малофиброгенных, растворимых пылей. Полученные данные свидетельствуют о том,что механизм повреждающего действия таких пылей связан с их фиброгенной и токсико-химической активностью, обусловливающей сочетанное поражение бронхолегочных структур. Исследование патогенных свойств из-вестняково-доломитовой пыли является новым направлением в данной

юблеме. Сформулирована патофизиологическая концепция развития пы-шнх заболеваний от известняково-доломитовой пыли.

В результате проведенных исследований разработаны и переданы Московский ордена Трудового Красного Знамени НИИ гигиены им. Ф.Ф. шсмана методические рекомендации "Клиника, диагностика, экспертп-I трудоспособности, профилактика и лечение профессиональных забо-шаний от известняково-доломитовой пыли", материалы из которых лючены в проект методических рекомендаций "Диспансеризация рабо-IX промышленных предприятий" (Письмо МНИИГ им. Ф.Ф.Эрисмана за 14-26 от 27.05.88 г.).

Разработаны и защищены авторскими свидетельствами "Способ оп-деления цитотоксичности пыли" (A.c. № I2637I3 от 15.06.86 г.), пособ диагностики хронических заболеваний легких" (A.C. № I36430I 28.11.87 г.), внедрено четыре рационализаторских предложения дно - отраслевое).

По материалам исследования разработаны, утверждены МЗ РСФСР декабря 1985 г. и изданы методические рекомендации "Модифициро-нная методика двусторонней аспирационной бронхографии с примене-ем функциональных проб", методическое пособие для преподавателей рофессиональные заболевания" (издательство Саратовского универ-тета).

Утверждены ЦКМС Куйбышевского медицинского института методиче-ие разработки для студентов "Комплексный методический подход к учению иммунологической реактивности организма в эксперименте и инике", "Клиническая фармакология средств, влияющих на бронхиаль-ю проходимость". Они изданы и используются во время проведения нятий со студентами, слушателями факультета усовершенствования ачей в Куйбышевском медицинском институте им. Д.И.Ульянова и альском институте усовершенствования врачей.

Разработанные способы диагностики и патогенетической терапии рушений бронхиальной проходимости при заболеваниях легких успеш-применяются в Куйбышевском областном профпатологическом центре, аниках Куйбышевского медицинского института, медсанчастях № 5 и 12 г. Куйбышева, Пензенской и Ульяновской областных больницах.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуж-лись на научной конференции ЦНИЛ Куйбышевского медицинского инс-гута (Г. Куйбышев, 1984), на областных научно-практических конфе-

280

ренциях (г. Куйбышев, 1977-1988; г. Челябинок, 1981), Поволжских конференциях физиологов (г. Чебоксары, 1973), терапевтов Сг. Казань, 1981), на Всероссийской учредительной конференции пульмонологов (г. Рязань, 1986), на I и П Всесоюзных съездах патофизиологов (г. Баку, 1970, г. Ташкент, 1976), на Воеооюзных конференциях "Газообмен-70" (г. Казань, 1970), "Современные проблемы биохимии дыхания и клиника" (г. Иванов, 1970, 1972), "Дыхательная недостаточность в клинике и эксперименте" (г. Куйбышев, 1977), "Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение" (г. Москва, 1986), на расширенном пленуме проблемной комиссии АМН СССР "Дыхательная недостаточность, ее диагностика а лечение" (г. Куйбышев, 1988).

Объем и структура работы. Диссертация оостоит из введения, обзора литературы, & глав, отражавших методы и результаты экспериментальных £ клиничеоквх Есследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Изложена на 324 страницах, иллюстрирована 42 рисунками, содержит 31 таблицу. Список литературы включает 422 библиографических наименования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В качестве основной клинической группы с 1975 по 1989 год в клинике профессиональных болезней мы неоднократно обследовали 163 человека, длительно работавших на крупнейших предприятиях нерудных строительных материалов Среднего Поволжья, результаты наблюдений над которыми впервые были классифицированы как профессиональные заболевания легких от известняково-доломитовой пыли. Для сравнения было проведено клшшко-флзиологическое исследование 150 больных силикозом и 122 - ПКЗ от малофлброгенных пылей. У всех больных ПКЗ была диагностирована I стадия заболевания медленно прогрессирующего течения. Беле также обследованы 147 больных ПБ I я П стадий, 90 здоровых лац контрольной группы. Всего под наблюдением находилось 672 человека.

Для выяснения механизмов клинических л функциональных наруше-- ней, вызываемых шлофиброгеншши пылями, наряду с широко -распрост-раиенншн клиническими методами функциональной я инструментальной

иагностики (ЭКГ, ПКГ, реография легких, рентгеноскопия и рентгено-рафия, бронхоскопия, спирография, пневмотахсметрия) проведены сло-ующие исследования:

1 - комплексная оценка дыхательной функции легких по спирогра-ическкм показателям, газовому составу артериальной крови (по Ван-лайку), альвеолярного и выдыхаемого воздуха (по Голдену) о после-ущкм расчетом альвеолярной вентиляции (AB), ее эффективности (по тношенгаэ к минутному объему дыхания, AB/МОД), адекватности отно-эния к легочное кровотоку (по отношению величин функционального ертвого пространства к дыхательному объему, ШП/ДО и артерио-аль-эолярной разнице по углекислое газу, аАрС02 (Навратил М. и др., 367), а также по остаточному объему (00). я общей емкости легких ЭЕЛ), определяемых рентгенопланиметрическЕм методом - у 208 боль-ix и 47 здоровых лиц.

2 - комплексная оценка морфофункциональиого состояния бронхи-пьного дерева с помощью общепринятых и разработанных с нашим учас-IGM методов исследования: бронхоскопия с биопсией слизистой обо-1чки бронхов (фибробронхоскоп фирмы "Олимпус", Япония),функцио-ш>ная бронхография (Королюк И.П. и др., 1981) и суперселективная эонхоспирография, ступенчатое фармакологическое исследование па->генеза бронхиальной обструкции (Лозовский В.А., 1975) - у 227 ш>ных.

3 - изучение участия легких в метаболизме биологически актив-ос веществ (ацетилхолина (АХ), холинзстеразы (ХЭ), гистамина, шдолазы), определение содержания в крови промежуточных продуктов ¡мена (молочной, пировиноградной кислот, сульфгидрильннх групп), -липопротевдов и холестерина путам их параллельного исследования артериальной и венозной крови у 13 здоровых лиц и у 78 больных шевыми заболеваниями легких (Покровский A.A., 1969; Номенова

М., 1972).

4 - оценка общего и регионарного кровообращения в легких мето-1ми реопульмонографии (реоплатизмограф РПГ-2-02), сканирования и |рфузионной спинтиграфия (сканер "Сцинтикарт-М" фирмы "Гамма",

IP, гамма-камеры ГСК и MB-9I00 с компьютерной системой обработки [иных MB-9I00/A) у 31 здорового и 125 больных ПКЗ и ПБ.

Экспериментальная часть работы включала исследование физико-мических и потенциально патогенных свойств известняково-долоюзто-'й пыли и ео воздействие на организм животных. Химический и рацио-

нальный состав пыли, ее твердость определены по ОСТ 21-27-76, растворимость - тригонометрическим методом (Крешков А.П., 1971). Гемолитические свойства шли определялись спектрофотометрическим методом (спектрофотометр'"У ви.спек", Англия), а ее мембраноповрездаю-щее действие - биолюминесдентным способом по оригинальной методике (лшинометр-1250, Финляндия).

Изучение влияния на организм животных нэвестняково-доломито-вой пыли осуществлено в соответствии с рекомендациями Минздрава СССР "Обоснование предельно допустимых концентраций (1ВДО аэрозолей в рабочей зоне", 1983. Эксперименты проведены на 271 беспородной крысе (самцах) в 2-х сериях исследований. I серия - контрольная (86 крыс): животным внутритрахеально вводили I мл стерильного физиологического раствора; 2 серия - опытная (185 крыс): в начале эксперимента животным внутритрахеально вводили 50 мг известняковс доломитовой пыли в I мл физиологического раствора.

У части контрольных (24) и опытных (34) крыс во время экспер! мента развился спонтанный воспалительный процесс в легких(в основном, гнойный панбронхят). Результаты исследований этих групп живо' ных проанализированы отдельно от основных серий эксперимента.

Проведены следующие исследования:

1 - гистологическое изучение органов 194 животных (легкие, кавдая их доля, регионарные лимфатические узлы, селезенка, печень сердце) с окраской препаратов гематоксилином и эозином, пикрофукс: ном по Ван-Гизон, по Браше через I, 2, 3, 4 недели и через 3, 6, 9, 12, 18 месяцев после интратрахеального введения пыли.

2 - определение массовых и биохимических показателей фиброге неза (сухая масса легких и регионарных лимфоузлов, содержание в них общих липидов и оксипролина) у 72 животных I и 2 серий эксперимента спустя I, 3, 6 и 12 месяцев после пылевого воздействия (Еловская Л.Т. и др., 1983).

. 3 - гистохимическое изучение легочной ткани у 194 животных опытной и контрольной групп: определялся гликолитический фермент лактатдегядрогеназа (Лилли Р., 1969) и сукцинатдегидрогеназа (Nachlas М.М. et al., 1957). Количественная оценка активности ДЩ и СДГ проводилась цитоспектрофотометрическим методом (Углова М.В. 1976) в клетках альвеолярного и бронхиального эпителия.

4 - у 206 животных определены показатели неспецифической реактивности организма в сыворотке крови: активность пропердина и

активность комплемента - гемолитическим методом (Розенталь K.M., Завельвольф Г.Б., 1959; Резникова Л.С., 1967), активность лизоцима - нефелометрическим методом (Дорофейчук В.Г., 1968). В течение первого месяца наблвдения определяли количество Т-лимфоцитов крови с аомощью реакции розёткообразования с эритроцитами барана ( Jondai И. et al., 1972).

Физико-химическая характеристика известняково-доло-митовой пыли и ее потенциальных патогенных свойств

Образцы пыли отбирались непосредственно на рабочих местах в ]окском карьероуправлении. В исследованиях использовали свежемоло-гую пыль, состоящую, по данным микрометрических измерений, из частиц размерами до 7 мкм (75%) и 8-12 мкм (25%). Физико-химические свойства пыли приведены в табл. I. Ее рациональный состав: СаСОд -34,44; ^С03 - 34,04; э±02 - 1,5; ?е2о3 - 0,5 вес.$. Химический зостав: СаО - 46,19; 41«0 - 36,08; С02 - 16,21; зд.02 - 1,5; ?в203 - 0,5 вес./2. Твердость - 4,1 + 0,1. Растворимость по суммарному переходу в раствор ионов кальция и магния после суточной инкубации 107,6 г пыли в I л раствора при температуре 37°С была равной: в сислой среде (0,3$ раствор НС1, рН - 1,15) - 66,53 + 0,43 мг$ с изменением рН до 6,70; в нейтральной (раствор Рингера, ¡Я - 7,00) -[,68 + 0,04 мг$, рН - 8,65; в щелочной среде (0,22% раствор Ыа2С03 й - 10,70) - 1,31 + 0,03 мг$, рН -,10,85. Гемолитическая актив-нэсть известняково-доломитовой пыли (34,7 + 1,0%) в нейтральной ;реде оказалась выше кварцевой (26,5 + 1,0$) при спонтанном гемолизе - 5,4 + 1,1$. В буферной среде (рН - 7,75), нейтрализующей ток-зико-химические свойства шли, ее гемолитическая активность была значительно ниже (14,9 + 1,6$). Приведенные данные свидетельствуют э том, что потенциально патогенные свойства исследуемой пыли могут эпределяться и ее растворимостью, способностью к диссоциации. При )том образуются катионы кальция и магния, ощелачивается среда, обусловливая тем самым значительную гемолитическую активность пыли. 1оэтому, по нашему мнению, при анализе патогенных свойств растворимых пылей их гемолитическое действие не может рассматриваться как эквивалент фиброгенной активности. Ей могут соответствовать реак-даи на уровне биомембран, происходящие в достаточно стойких буфер-шх средах, например, разработанный нами биолюминесцентный способ

3-280

Таблица I

Физико-химические, гемолитические и мембранопоэреж-данцие свойства известкякоао-доломитовой пыли (М +т)

Признаки

Свойства пылей

известняково-доломитовой

кварцевой

Твердость, усл./ед.

Растворимость (по выходу ионов Са и мг/2) :

в растворе Рингера изменение рН

Гемолитическая активность пыли (2 мг/мл), % гемолиза: в растворе Рингера изменение рН в ТРИС-буферном растворе (рН - 7,75)

Мембраноповрежданцее действие Смг/мл, рН - 7,75)

4,1 + 0,1

1,68 ± 0,04 + 1,65 (8,65)

34,7 ± 1,0 26,5 + 1,0 + 0,65 (7,65) + 0,50 (7,50)

14,9 + 1,6

0,2

25,7 + 1,6

0,002

определения мембраноповреждащего действия пыли. Он применяется в отвечанцей химическим свойствам известняково-доломитовой пыли буферной среде (ТРИС-ЭДГА буфер, 0,1 М, рН - 7,75). Проведенные в этих условиях параллельные исследования повреждающих свойств известняково-доломитовой и кварцевой пыли (в субгемолитических кощен-трациях) по выходу АТФ из эритроцитов человека, регистрируемому биолтшесцентным методом, показали, что при нейтрализации токсик химических свойств известняково-доломитовая пыль обладает меньшим мембраноповреждакщим действием. При этом она вызывает повреждение эритроцитарных мембран в более высоких концентрациях (0,2 мг/мл), чем кварцевая (0,002 мг/мл, Р< 0,001). Результаты исследований $ зико-химических, гемолитических и мембраноповреадаицих свойств ис следуемой пыли, таким образом, свидетельствуют о ее по'тенциальнс патогенности, обусловливаемой фиброгенным и токсико-химическим де ствяем.

Результаты экспериментального изучения влияния на организм известняково-доломитовой пыли

По данным гистологического исследования интратрахеальное введение экспериментальным животным 50 мг пыли вызывает ответную ре-зкдшо в виде скопления макрофагов и гипертрофированных кониофагов з просвете бронхов, альвеолах, межальвеолярных перегородках, пери-5ронхиально. На I недели эксперимента патологические изменения в югких проявлялись отеком легочных структур, их лимфоидно-клеточ-юй инфильтрацией, дистрофическими изменениями клеток альвеолярно-'о и бронхиального эпителия. О последних свидетельствует достоверна снижение активности гликолиза, т.е. основного источника энер-'оснабжения легочной ткани, выявленное гистохимическими исследова-шями. Одновременно происходит активация гуморальных факторов не-¡пецифической защиты организма (табл. 2), обусловливающих дальней-iee нарастание клеточных реакций за счет их активного хемотаксиче-¡К0Г0 действия ( Brody А.H., Hill L.H..Warheit D.B., 1985). Учи-'ывая, что в продукции факторов неспецифической защиты, в частнос-:и пропердина и комплемента, активное участие принимают макрофаги Nathan С.P., Murray H.W., Cohn I.A., 1980), можно полагать, что юрмируется своеобразный порочный круг, стабильность которого подчеркивается присутствием в легких большого количества частиц изве-:тняково-доломитовой пыли. Описанные защитные и патоморфологичес-:же явления нарастают и достигают максимального развития через 3 [едели после запыления, когда в легких (интерстециально, периброн-нально, периваскулярно) на фоне диффузной и очаговой макрофагаль-:ой и лимфоддно-клеточной инфильтрации (неинфекционное иммунное оспаление, Алексеева О.Г., 1987) формируются клеточно-пылевые чажки. У большинства животных развивается катаральный бронхит, стречаются участки альвеолита и микроателектазов. В конце I меся-;а после интратрахеального введения пыли, когда выраженность кле-очных и гуморальных защитных реакций несколько уменьшается, по ;анным гистологического и гистохимического исследований происходит ктивизация легочных соединительнотканных элементов и начинается убыточное формирование соединительной ткани в межальвеолярных пе-егородках, перибронхиально и периваскулярно (табл. 2). Развитие

Таблица 2

Динамика коллагенообразования и неспецифической реактивности организма при пылевом воздействии Ш ±ш)

Показатели Контроль 1 Изменение показателей в зависимости от сроков эксперимента

2 недели ) I месяц { 6 месяцев ] 12 месяцев

Сухая масса легких, мг/100 г массы крысы 126,3+3,0 158,9±4,2 179,8±4,8 - 146,1±3,1* 211,9±3,4* 186,7±3,6

Суммарные лшщцы, мгДОО мг массы легких 12,7+1,0 16,8±1,1 17,0±1,4 - 16,6±0,7* 22,1+1,2* 17,9+1,3

Оксяпролин, мкгДОО мг массы легких 853+31 1068+64 1091+38 1003+52* 1138^55 П27±42

Пропердин, ед./мл 3,9+0,3 9,8±1,8* 8,4+1,2* 4,1+0,8 3,1+0,5

Комплемент, ед. 0,037±0,005 0,055+0,01 0,042+0,006 0,035+0,004 0,037+0,006

Лизоцго.:, % 29,9+1,4 36,1+Х,5К 23,6±2,8 30,1+1,8 31,2+3,1

х - показатели, достоверно отличные от контрольных (Р< 0,05)

прогрессирование шевмосклероза под воздействием известняково-до-эмитовой пыли происходит, в основном, в ее присутствии в легочной уши. "Самоочищение" легких от пыли, которое осуществляется пре-«ущественно бронхогенным путем (отсутствие выраженной гистологи-зской и биохимической реакрти со стороны регионарных лимфатических злов), приводит к стабилизации процессов неофиброгенеза, начиная 6 месяца эксперимента. В этот срок в легких уже не обнаруживаются I свободно лежащая пыль, ни кониофаги. Макрофагальная и лимфоид->-клеточные реакции практически нормализуются. На 6, 9, 12 месяце наблюдения отмечается незначительное нарастание интерстициаль->го, перибронхиального и периваскулярного пневмосклероза, у боль-шетва животных выявляется диффузный атрофический бронхит и эмфи-)ма легких. На протяжении всего эксперимента сохраняется энерго-фицитное состояние клеток альвеолярного и бронхиального эпителия, юявлявдееся достоверным снижением активности гликолитических ¡рментов (ДЦГ и СДГ). Оно, по-видимому, свидетельствует, а, воз->жно, и лежит в основе продолжающихся дистрофических процессов в шзистой оболочке бронхов и альвеол, исходом которых является формование хронического атрофического бронхита и эмфиземы легких.

У части животных опытной и контрольной групп (соответственно > и 27 крыс) в процессе хронического эксперимента развилась спон-1нная инфекционно-воспалительная реакция в легких, которая выявитесь при морфологических исследованиях после выведения животных I опыта. Результаты гистологических, гистохимических, биохимичес-к исследований в этих группах животных были проанализированы отдано. Оказалось, что воспалительная реакция у интактных (конт-(льных ) животных сопровождается диффузной лимфоидно-клеточной [фильтрацией непораженной воспалительным процессом легочной ткани I основном, перибронхиально) с последующим развитием перибронхи-ъного пневмосклероза. Воспаление на фоне пылевого воздействия араняло повышенный уровень коллагенообразования (превышение пока-1телей по сравнению с опытной группой животных по оксипролину -

1 23,6$, по липидам - на 34,7$) и в поздние сроки эксперимента

2 месяцев), когда при изолированном воздействии пыли он практи-юки не отличался от контрольного (табл. 2).

Изучение морфологических особенностей реагирования внутренних >ганов на пылевое воздействие показало, что оно сопрововдается не 1Лько патологическими изменениями легких и регионарных лимфатиче-

2 4-280

ских узлов, но в системной реакцией лимфоидных органов в виде гиперплазии лим$овдных элементов, а также дистрофическими изменениями со стороны печени (жировая и белковая дистрофия гепатоцитов) и миокарда (кардиосклероз). Это свидетельствует об определенных об-щерезорбтгвных свойствах известняково-доломитовой пыли.

Полученные данные являются объективным экспериментальным под-твервдением патогенных свойств известняково-доломитовой пыли, ее способности при определенных условиях вызывать развитие хронических (профессиональных) заболеваний легких - интерстициального пнев-москлероза (ПКЗ) и атрофического бронхита (ПБ). Патогенные свойства изучаемой пыли проявляются ее слабым фиброгенным и токсико-хи-мическим действием, способностью к одновременному повреждению респираторных, бронхиальных и сосудистых структур легких. Развивающийся под воздействием известняково-доломитовой пыли патологический процесс в лёгочной ткани прогрессирует при наличии в легких частиц пыли, а также при воспалительных осложнениях. В патогенезе экспериментального ПКЗ и хронического атрофического бронхита, как показали проведенные исследования, определенное значение имеют первичная активация факторов местной неспецифической защиты организма (ферментные системы пропердина, комплемента, лизоцим), а также нарушения энергетического обмена, энергодефицитное состояние клеток альвеолярного и бронхиального эпителия, способствующее развитию дистрофических изменений в них. В какой-то степени подобные изменения могут возникнуть в результате влияния именно известняково-доломитовой пыли: ее способности к диссоциации в биосредах с образованием активных катионов кальция и магния, которые принимают участие во многих биологических процессах, в частности, в альтернативном пропердиновом пути активации комплемента с последующим выделением хемотаксических факторов, в поддержании стабильности биомембран ( Barnea P.A., 1983; iäggleston P.A. et al., 1984). А за счет своих основных (ощелачивающих) свойств пыль, возможно, участвует в усилении гликолитических процессов в активно метабо-лирующих клетках - фибробластах.

Клиническая характеристика заболеваний легких, вызываемых известняково-доломитовой пылью

Особенности клинических проявлений заболеваний легких (ПКЗ и

ПБ) от известняково-доломитовой пыли, их рентгенологических и ункциональных проявлений, характера течения и осложнений были зучены в течение 14-летних динамических наблюдений 163 высокоета-ированных рабочих. Полученные данные сравнены с результатами кли^-' ического обследования больных силикозом (узелковый и интерстици-льной формы), ПКЗ и ПБ от других видов малофиброгенной пыли, а зкжа с результатами функциональных обследований здоровых людей и итературными данными.

Среди лиц, длительно подвергавшихся воздействию известняково-эломитовой пыли, 63 человека не имели явных клинических признаков ¿левой, легочной патологии (ПКЗ 0, 0-1), у 72 был диагностирован Í3 I стадии, у 28 - ПБ. Все больные ПКЗ и ПБ имели длительный гаж работы в условиях повышенной запыленности (соответственно -Э,3 + 0,5 и 19,5 + 0,8 лет). Основной жалобой в обеих группах баз одышка, которая выявлялась в 86,3$ при ПКЗ и 89,6$ при ПБ. Каш>, преимущественно сухой, беспокоил 66,7$ больных ПКЗ и 89,3$ 3. При I стадии у 53,6$ пациентов он сопровождался выделением не- . ышпого количества слизистой мокроты. Половину обследованных (со-гветственно 51,6 и 57,1$) беспокоили неинтенсивные колющие боли нижних отделах грудной клетки, связанные с актом дыхания. Физи-1лыш ¡при ПКЗ и ПБ от известняково-доломитовой пыли выявлялся ковочный оттенок перкуторного звука (соответственно у .59,1 и 57,1$ ш>ных), ослабленное (у 37,9 и 35,7$) или жестковатое (у 37,9 и ',!%) везикулярное дыхание, выслушивались хрипы, преимущественно -хие у всех больных ПБ и у 33,4$ больных ПКЗ. Рентгенологически 3 проявлялся тонкими линейными и сетчатыми (у 49 больных), реже ашстыми (у 15) и в единичных случаях груботяжистыми, местами [тнистыми затемнениями. Распространенность этих изменений огранивалась первой (у 36) или второй (у 30) категориями рентгено-мор-логических проявлений, что соответствует I стадии заболевания, й ПБ у 25$ больных рентгенологически обнаруживались признаки эм-:земы легких, для П стадии заболевания было типичным наличие :евмосклероза: деформация и усиление легочного рисунка, линейные сетчатые затенения, плевральные изменения.

При исследовании функции внешнего дыхания у большинства обс-дованных выявлялись ее нарушения в виде вентиляционной недоста-чности (при ПКЗ - у 71,3$ больных, при ПБ - у 81,2$), преимуще-венно обструктявного типа при ПБ и смешанного при ПКЗ.

280

Клинически наиболее часто выявлялись следувдие особенности обеих форм пылевой патологии: эмфизема легких {соответственно у 40,9 и 25$ больных), дыхательная недостаточность, преимущественно I степени (у 53,1 и 51,7$),. довольно редко - осложнение туберкулезом легких (у 8,3$ больных ПКЗ).

Многолетние динамические наблюдения позволяют отнести заболевания легких от известняково-доломитовой пыли к медленно прогрессирующим. Их прогрессированию способствует продолжающийся контакт с производственной пылью, пылевое воздействие в "бытовых" условиях (40,9$ больных проживали в промышленной зоне предприятия, где уровень запыленности превышал допустимые нормативы), табакокурение инфекционно-воспалительные осложнения. При исключении воздействия на организм названных факторов, прежде всего производственного кон такта с пылью за счет трудоустройства больных уже при I стадии заболевания, возможна стабилизация процесса, а при I стадии ПБ - его обратное развитие.

Патофизиология дыхания пои ПКЗ и ПБ. вызванных малоФибоогеущыми пылями

Результаты исследования вентиляционной и газообменной функцш легких при ПКЗ и ПБ, вызванных малофиброгенными пылями, интегрально характеризующие функцию внешнего дыхания, представлены в таблице 3.

Полученные данные свидетельствуют о том, что уже при X стада: интерстициального ПКЗ, в отличии от узелкового, снижается эффективность легочного газообмена, развивается хотя и незначительная, но достоверная артериальная гипоксемия. Она не сопровождается арт риальной гиперкапнией, так как компенсируется общей и альвеолярно гипервентиляцией, хотя эффективность последней значительно снижен и составляет 53,1$ от МОД. По нашим данным, снижение эффективное! АВ связано, прежде всего, с ухудшением вентиляционно-перфузионных отношений в легких, что косвенно подтверждают увеличение доли фуя ционального мертвого пространства в дыхательном объеме и величинь артерио-альвеолярной разницы по углекислому газу. Одной из причиг нарушения адекватности вентиляции и кровотока в легких при ПКЗ т ляется значительное и достоверное ухудшение бронхиальной проходимости (снижение индекса бронхиальной проходимости, ИБП).

Показатели функции внешнего дыхания здоровых лиц и больных пылевыми заболеваниями легких (М ± ш) .

Группы больных

Показатели ( Здоровые ; лица ; Силикоз, 1 узелковый | ПКЗ, интер- | \ стициальный ; 1 ПБ I ст. ! 1 ПБ П ст.

Нв02, % 94,44±0,29 93,43±0,39 91,66*0,31я 93,84+0,44 91,04±0,87*

раС02, кПа мм рт. ст. 5,3±0,03 39,5±0,2 5,2±0,04 38,9±0,3 5,2±0,04 39,1+0,3 5,2±0,04 38,9±0,3 5,5±0,05* 41,4±0,4*

МОД, л/мин 7,7+0,2 II,2+0,6х 10,4+0,6й 9»7±0,4* Ю,3±1,0*

00/0ЕЛ, % 31,2±1,1 39,1±1,4* 46,8±2,0* 38,8±3,5 47,7±2,1*

«МП/ДО, % 29,1+0,7 33,3±1,9 42,1+1,0х 34,9±2,7 50,4*1,8*

ЖЕЛ, л 4,22+0,12 3,77+0,19* 3,0110,23* 3,86±0,46 2,94*0,55*

ИШ, ед. 17,71±0,41 15,08±0,92 13,34±0,56* 14,02+0,56* 12,63*0,74*

АВ/МОД, % 66,8±0,77 58,9±1,8* 53,1+1,12* 64,7+1,94 48,1*0,89*

аАрС02, кПа мм рт. ст. 0,01+0,03 0Д±0,2 0,05+0,01 0,4±0,1 , 0,12±0,03 0,Э±0,2* 0,04±0,03 0,3±0,2 0,36*0,05* 2,7±0,4*

н - показатель достоверно отличен от контрольного (Р< 0,05)

При I стадии ПБ функция внешнего дыхания по большинству ее интегральных показателей, кроме критериев состояния бронхиальной проходимости, практически не отличается от показателей здоровых лиц. Бронхиальная обструкция (ИБП на 3,69 единиц ниже контрольных величин) компенсируется общей гипервентиляцией и не приводит к . развитию явной дыхательной недостаточности. Лишь у 18,5$ обследованных больных насыщение артериальной крови кислородом не соответствовала должным величинам, т.е. определенному уровню напряжения кислорода в альвеолярном воздухе, что свидетельствовало о наличии у таких больных скрытой формы дыхательной недостаточности (ее I степени).

При П стадии ПБ нарушения функции внешнего дыхания были более значительными (см. табл. 3). Несмотря на общую гипервентиляцию, альвеолярная вентиляция была на 0,2 л/мин ниже контрольных величин. Эффективность же ее (АВ/МОД) была снижена более значительно, что проявлялось умеренно выраженной артериальной гипоксемией и незначительным повышением напряжения углекислого газа в артериальной крови, т.е. у части больных (8,5® артериальная гипоксемия сопровождалась гяперкапнией (клинически - Ш степень дыхательной недостаточности) . Нарушение газообмена в легких при П стадии ПБ, в основном, связано с неадекватностью венткляционно-перфузионных отношений: избыточной вентиляцией плохо перфузируемых альвеол (рост ФМП/ДО) и, по-видимому, главным образом, - с избыточной перфузией венозной крови через плохо или невентилируемые альвеолы, что проявляется значительным ростом, по сравнению со всеми другими группами больных, артерио-альвеолярного градиента напряжения 00%. Вентиляционные нарушения во многом определяются обструкцией бронхов (снижение ИБП) и рестриктивными расстройствами (снижение ЖЕЛ, увеличение 00/0ЕЛ).

Полученные данные свидетельствуют о том, что при I стадии ин-терстициального ПКЗ и П стадии ПБ расстройства вентиляционной функции легких, приводящие к снижению эффективности легочного газообмена, имеют смешанный механизм развития, обструктиввый и рест-риктивный, и в значительной степени определяются нарушениями бронхиальной проходимости.

Морфофункциональное состояние бронхиального дерева обследовано при всех изученных нами формах легочной патологии. Фибробронхо-скопическими исследованиями обнаружено, что при узелковой форме

силикоза, ПКЗ и ПБ от малофиброгенных палей визуальные и татогисто-логические изменения слизистой оболочки бронхов качественно однородны и проявляются разной степенью выраженности атрофическим бронхитом и трахеобронхиальной дискинезией. Эти изменения были связаны не столько с формой пылевой легочной патологии (ПКЗ или ПБ), сколько с агрессивностью вызвавшей их пыли, степенью ее фиб-рогенной активности. Наиболее выраженные изменения выявлены при силикозе. У 78,9$ больных силикозом обнаружен атрофический трахеит, атрофический бронхит, который распространялся до бронхов 5-6 порядка, несколько уменьшаясь к дистальным отделам. У остальных больных атрофический процесс в трахее и бронхах был менее выражен (субатрофия). У 63,2% больных силикозом обнаружена трахеобронхи-альная дискинезия. При гистологическом исследовании атрофический бронхит проявлялся выраженными дистрофическими изменениями эпителия: уменьшением размера клеток, пикнотизацией их ядер, плоскоклеточной метаплазией, уменьшением количества бокаловидных клеток, избыточным разрастанием соединительной, ткани с лимфоцитарной инфильтрацией и большим количеством фибробластов в подслизистом слое.

У больных ПКЗ от малофиброгенной пыли при бронхоскопическом и гистологическом исследованиях наблюдались те же изменения, но выраженность их была несколько меньшей. У 50$ отмечены атрофичес-кие изменения в сочетании с трахеобронхиальной дискинезией, у остальных - субатрофические.

У больных ПБ, нарвду с атрофическими (у 27,6$ больных) и суб-атрофическими (65,5$) изменениями слизистой оболочки, в 34,5$ случаев выявлены признаки гипертрофических изменений преимущественно в верхних долях легких (повышенная складчатость слизистой оболочки, диффузное усиление сосудистого рисунка, явления гиперсекреции, иногда с обтурацией мелких бронхов). В этих случаях при гистологическом исследовании на фоне атрофических изменений встречались участки гипертрофированных бокаловидных клеток с накоплением в них слизи. Как и при ПКЗ, при ПБ в подслизистом слое бронхов обнаруживались явления фиброза, значительная лимфоцитарная инфильтрация и обилие фибробластов. Трахеобронхиальная дискинезия при ПБ выявлялась у 31$ больных. Подобные изменения при ПКЗ и ПБ однородны при воздействии пылей разной степени фиброгенности. Они более выражены при действии высокофиброгенных пылей, при развитии ПКЗ, чем при ПБ. По-видимому, это связано с суммацией патогенных влия-

ний на бронхиальную стенку: непосредственное воздействие пылей на слизистую оболочку и нарушение ее трофики за счет имеющегося диффузного пневмосклероза. При ПБ П стадии, для которого типичен пе-рибронхиальный пневмосклероз, эти различия нивелируются. Патомор-фологические изменения бронхиального дерева существенно влияют на его функциональную характеристику, изученную нами при ингаляции лекарственными веществами с известным фармакологическим действием Ы ^-адреномиметики, М-холинолитик).

Оказалось, что только цри отсутствии пневмосклеротических изменений в легких (I стадия. ПБ) ведущее значение в патогенезе об-структивного синдрома имеют функциональные обратимые изменения, поддающиеся коррекции адреномиметйческими црепаратами. При П стадии ПБ и I стадии интерстициального ПКЗ нарушение бронхиальной проходимости обусловлено функциональными и морфологическими компонентами. Применение адреномиметиков и М-холинолитиков вызывает при этом существенное и достоверное улучшение бронхиальной проходимости, но полностью ее не нормализует. Сложный механизм функционального компонента бронхиальной обструкции при заболеваниях легких, вызванных малофиброгенными пылями, требует комбинированного применения лекарственных средств, влияющих как на парасимпатическую, так и на симпатическую нервную систему, уменьшающих отек слизистой оболочки бронхов и процессы слизеобразования.

Глубина и распространенность поражения бронхов, их функциональная характеристика изучены также методом функциональной бронхографии. Дополнение ее спирографией отдельных легочных сегментов, разработанным нами методом, позволило дать и количественную характеристику регионарных нарушений, в частности, произвести прямое измерение сегментарной вентиляции. При узелковом силикозе выявлены преимущественно локальные морфологические симптомы поражения бронхов (их сближение и цилиндрическое расширение, деформация, отсутствие контрастирования мелких ветвей шестого и выше порядка, заполнение выводных протоков слизистых желез, отсутствие смещаемости бронхов на фоне нагрузочной, выдыхательной пробы).

При интерстициальном ПКЗ у большинства вольных (88,2$) морфологические симптомы поражения бронхиального дерева были диффузными. Причем, у 64,5$ больных в соседних с пораженными бронхами участках легочной ткани выявлялись и функциональные симптомы вентиляционных "нарушений (ограничение дыхательных смещений бронхов,

не имепцих рентгеновыявляемых признаков поражения, замедление эвакуации контрастного вещества из них, незначительная амплитуда его движений при дыхании).

у больных ПБ I стадии поражение бронхиального дерева носило функциональный характер. При П стадии заболевания выявлялись преимущественно распространенные морфологические симптомы поражения бронхиального дерева и, как и при интерстициальном ПКЗ, они сопровождались функциональными изменениями в соседних участках легочной ткани.

Данные бронхолегочных исследований являются объективным доказательством морфофункционального поражения бронхиального дерева при пылевых легочных заболеваниях. При заболеваниях, вызванных из-вестняково-доломитовой пылью, они весьма сходны при ПКЗ, которому во всех случаях присуще поражение бронхиального дерева (пневмоко-ниоз-бронхит) и при ПБ с перибронхиальным пневмосклерозом (брон-хит-пневмосклероз), и, несомненно, влияют на вентиляционную функцию легких, будучи структурной основой ее оботруктивных нарушений.

Прямая запись вентиляционной функции пораженных сегментов показала, что во всех обследованных группах больных на фоне общей гипервентиляции имеется сегментарная гиповентиляция разной степени выраженности. В группах больных интерстициальным ПКЗ и ПБ П стадии она была значительной и достоверной (соответственно 0,11 + 0,05 и 0,10 ± 0,04 л/мин, в контрольных исследованиях МВС - 0,56 * 0,06) и связана с уменьшением емкости пораженных сегментов (0,05 ± 0,01 и 0,08 ± 0,02 л, в контроле - 0,32 + 0,04) и снижением скоростных показателей вентиляции: объемной скорости выдоха (соответственно 0,02 и 0,01 л/с. в контроле - 0,2) и отношения времени выдоха к времени вдоха (1,4 * 0,4 и 1,1 ± 0,3, в контрольных исследованиях - 2,8 ± 0,5).

Полученные данные служат прямым подтверждением значения альвеолярной (сегментарной) гиповентиляции в происхожнении газообменныХ; расстройств при пылевых заболеваниях легких, что ранее выявлялось косвенными методами. При неадекватной перестройке легочного кровообращения АВ может быть одним из основных патофизиологических механизмов развития дыхательной недостаточности.

Результаты исследования общего (реопульмонография) и регио- . нарного (сканирование и сцинтиграфия) кровообращения в легких выявили различия в его перестройке при узелковых и диффузно-склероти-

ческих формах пылевого поражения. При силикозе у 68,8$ обследованных больных обнаружено снижение кровенаполнения легких. На скано-граммах и сцинтиграммах это проявлялось снижением капиллярного кровотока в медиальных и базальных сегментах легких, преимущественно справа, где по данным бронхоспирографии выявлялись гиповен-тиляционные расстройства. Это свидетельствует о сохранности при силикозе механизмов, регулирующих адекватность вентиляции и кровотока в легких и препятствующих развитию артериальной гипоксемии.

При I стадии иктерстициального ПКЗ по данным реопульмоногра-фии у большинства больных кровенаполнение легких было не изменено, что подтвердили и радионуклидные методы исследования. Только у 37,больных при этом выявлено незначительное снижение капиллярного кровотока в средних и нижних отделах легких, где по данным бронхоспирографии, как правило, обнаруживалась сегментарная гипо-вентяляция П-Ш степени. Сравнение результатов бронхоспирографии, сцинтиграфия и сканирования показало, что при данной форме пылево! патологии, когда пневмосклеротический процесс носит диффузный характер, затрагивая респираторные, бронхиальные и сосудистые структуры легких, происходит расстройство механизмов, регулирующих соответствие вентиляции и кровотока отдельных зон (сегментов) легки: Там, где имеется гиповентиляция (бронхоспирография), кровоток может быть сохранен на обычном уровне (радионуклидные исследования) Это создает условия для сброса части венозной крови через плохо вентилируемые участки легких в большой круг кровообращения, разви вается артериальная гипоксемия и дыхательная недостаточность.

. При П стадии ПБ подобные нарушения адекватности вентиляцион-но-перфузионных отношений еще более выражены, что приводит не только к развитию у части больных артериальной гипоксемии, но и к гиперкапнии. Сравнение регионарных функций легких у больных I и П стадиями ПБ показало, что вгжное значение в происхождении их нару шений имеют пневмосклеротичзские изменения. Наличие пневмосклероз при П стадии заболевания, вовлечение в патологический процесс легочного интерстиция и сосудов, что характерно для патоморфологш сформировавшегося ПБ, и определяют, по нашему мнению, как и при интерстициальном ПКЗ, неадекватность вентиляционно-перфузионных отношений. Следовательно, "пылевое легкое" на определенном этапе развития патологического процесса теряет функции саморегулирующей ся системы, а это в определенной степени может быть связано с гу/

моральными факторами. Некоторые из них у больных пылевой патологией были исследованы путем параллельного изучения артериальной и венозной крови.

Обнаружено, что при всех формах пылевых заболеваний выявляется существенное повышение содержания'ацетилхолина и гистамина в артериальной и венозной крови (табл. 4). При этом несколько пони--жается активность сывороточной холинэстеразы в артериальной крови и эритроцитарной - в венозной. Гиперацетилхолинемия при ПКЗ и ПБ имеет сложный механизм происхождения. Она может быть связана: с гиперпродукцией ацетилхолина вследствие накопления в легких молочной и пировиноградной кислот (Федосеев Г.Б., Сергеев B.C., 1985), а также повышения тонуса парасимпатической"нервной системы, что характерно для начальных стадий пылевых заболеваний (Навакатикян А.О., 1967; Pauli G., Lundry I., 1982); с уменьшением активности холинэстеразы; со стимуляцией синтеза. АХ и блокадой ХЭ гистамином (Гембицкий Е.В., Печатников Л.М., 1985). Выявленные биохимические изменения являются показателями нейрогуморальных нарушений, которые, по нашему мнению, участвуют в формировании патологического процесса, развивакщегося в легких при пылевом воздействии и обусловливаемых им клинических и функциональных проявлений пылевых.заболеваний. Так, избыточное накопление в легочной ткани гистамина может стимулировать хемотаксис клеточных элементов, вызывать клеточную инфильтрацию легочных структур, стимулировать избыточное образование соединительной ткани (Архипова О.Г. и др., 1988; Cásele I.B., Магои Z., 1983; Peter S.P. et al., 1987), т.е. те изменения, которые обнаружены нами при экспериментальном воздействии известняково-доломитовой пыли и при патогистологических исследованиях биоптатов слизистой оболочки бронхов больных ПКЗ и ПБ.

В условиях тканевой гипоксии, которая выявлена при экспериментальном пылевом воздействии (гисто..имические исследования) и у больных с пылевыми заболеваниями легких (накопление в легких не-доокисленных продуктов), гистамин действует на легочные сосуды не как вазоконстриктор, а как вазодилятатор ( Tuker А., 1980), что может обусловливать сохранение избыточной перфузии в плохо вентилируемых' участках легких и способствовать развитию артериальной гипоксемии.

Расстройства легочной вентиляции, кровообращения и газообмена, в происхождении которых важная роль, как свидетельствуют по-

Таблица 4

Биохимические показатели артериальной (а) и венозной (в) крови здоровых лиц и больных ПКЗ и ПБ (М * т )

Показатели г - 1 1 I $Контрольная! ! группа ! ! * ! Обследованные больные

силикозом ; ПКЗ 1 ПБ

Ацетил- а 90,6+6,5 104,3*12,0 104,7*1,7 114,2*11,1

холин, в 95,5*8,5 105,3±Ю,6 108,0*4,0 101,8*11,1

мкг/л Р > 0,5 > 0,5 < 0,5 < 0,5

ХЭ эрит- а 737,9+29,8 734,4*49,4 728,2+17,8 729,7*34,0

роцитов , в 781,5+29,6 720,4*39,9 729,1+14,5 747,9*20,7

у/л Р < 0,5 >0,5 >0,5 >0,5

ХЭ сыво- а 331,8+24,7 319,4+20,7 287,7*11,3 290,3*30,3

ротки, в 323,2*20,4 316,3*24,9 299,5*23,3 323,3*50,5

у/л Р > 0,5 > 0,5 >0,5 < 0,5

Гистамин, а 0,027*0,004 0,031*0,004 0,034*0,003 0,041*0,003*

опт. ед. в 0,024+0,004 0,032*0,005 0,029*0,002 0,033*0,005

Р >0,5 >0,5 <0,1 < 0,5

Молочная а 610,5*81,7 1398,6*136,9* 1554,0*44,4* 1665,0+66,6*

кислота, в 667,1+82,9 999,0*131,0 1198,8*33,3* 1476,3*82,1*

мкмоль/л Р > 0,5 < 0,05 < 0,001 < ОД

Пировяно- а 29,5*7,0 118,1+20,6* 52,2*3,4* 89,7*10,2*

градная в 31,8*6,9 52,2*22,3 59,1+5,7* 102,2+11,0*

кислота, Р > 0,5 < 0,05 С 0,5 < 0,5

мкмоль/л

Бета-ли- а 4,01+0,24 3,79+0,12 4,50+0,15 3,57*0,27

попротеи- в 4,31*0,48 4,93+0,23 4,54*0,18 4,51*0,44

ды, г/л Р > 0,5 < 0,05 > 0,5 < ОД

Холесте- а 4,61+0,33 4,45*0,29 4,92+0,14 4,45*0,16

рин, в 4,70*0,32 5,60*0,28 5,16*0,15 4,93*0,26

ммоль/л Р > 0,5 < 0,05 < 0,1 < 0,5

* - показатель, достоверно отличный от контрольного (Р< 0,05) Р - достоверность различия показателей артериальной и венозной крови

лученные данные, принадлежит АХ и гистамину, вызывают развитие гипервентиляции, направленной на поддержание необходимого газообмена и являющейся наиболее постоянным признаком пылевой патологии. Кроме того, определенная роль в ее происхождении принадлежит внут-рилегочному метаболизму липидов (см. табл. 4). Во. всех группах обследованных больных в венозной крови выявлено повышение содержания холестерина и бета-липопротеидов. Причем, если в контрольных исследованиях положительная вено-артериальная разница по бета-липо-протеидам и холестерину незначительна, то при силикозе она существенна и достоверна. При ПКЗ и ПБ от малофиброгенной пыли возрастала вено-артериальная разница по холестерину. Полученные данные о метаболизме липидов в легких при пылевых поражениях подтверждают возможность его участия в развитии гипервентиляционного синдрома, особенно при силикозе (Величковский Б.Т., 1980). Однако мы считаем, что усиление липопексической функции легких является лишь одним из звеньев сложного нейрогуморального механизма нарушения регуляции дыхания при пылевых заболеваниях, в котором важную роль играют обнаруженные нами расстройства холинэргической регуляции, а также повышенная афферентация с патологически измененных легких в дыхательный центр (Низовцев В.П., 1978).

Таким образом, проведенные экспериментальные и клинические исследования позволили вскрыть некоторые новые этиопатогенетичес-кие закономерности влияния на организм малофиброгенной пыли и па- ' тогенетические особенности клинических и функциональных проявлений, развивахщихся под ее воздействием легочных заболеваний. При воздействии на организм известняково-доломитовой пыли она оказывает не только фиброгенное, но и токсико-химическое (ощелачивакщее) действие. Установлено, что пусковым ьоментом пылевого повреждения с исходом его в диффузный интерстициаяьный, перибронхиальный и периваскулярный пневмосклероз и атрофический бронхит является не только гибель гипертрофированных кониофагов, но и непосредственное' химическое повреждение бронхолегочных структур, развитие тканевой гипоксии и дистрофические изменения в клетках альвеолярного и бронхиального эпителия.

Впервые описаны клинические проявления профессиональных заболеваний легких от известняково-доломитовой пыли, показана способность продолжающегося пылевого воздействия, производственного и

бытового, воспалительных осложнений, табакокурения стимулировать прогрессирование пылевой патологии. Обоснована необходимость тру-1оустройства больных вне контакта с пылью уже с I стадии заболевания. Клинико-физиологическими, морфофункциональными и биохимическими методами исследования ввделен ведущий механизм, определявший недостаточную эффективность легочного газообмена при заболеваниях, вызванных малофиброгенными пылями: нарушение адекватности вентиля-дионно-перфузионных отношений в пораженных легких и некоторые гуморальные факторы (изменение холинэрггческой регуляции) его развития.

Изучение влияния на организм малофиброгенной пыли в экспериментальных и клинических условиях и сравнительный анализ патогенетических, латоморфологических, биохимических и клинических особенностей ПКЗ и ПБ показали, что эти два нозологически самостоятельных профессиональных заболевания, особенно на ранних стадиях их развития, имеют достаточно сходные качественные этиопатогенетичес-кие я клиншсо-физиологические характеристики. Предлагается следующая концепция развития пылевых заболеваний легких от известняково-доломитовой шиш. При воздействии на организм пыли, обладающей определенными фиброгенными и токсико-химическими свойствами, ее патогенное (фиброгенное) действие с исходом в пневмокониоз связано не только со способностью вызывать активацию и последующую гибель гипертрофированных кониофагов, но и с первичным токсико-химическим (щелочным) повреждением легочных структур.. А развивающийся под влиянием пыли атрофяческий бронхит обусловлен не только прямым физико-химическим повреждением бронхиального эпителия, но и, как свидетельствуют исследования последних лет (Чучалин А.Г., 1987) и наши данные, изменениями функций альвеолярных макрофагов, хемотаксисом клеточных элементов, лимфоидно-клеточной инфильтрацией бронхиальных стенок, активацией протеолиза, перикисного окисления ли-пидов и повреждением межуточнШ ткани легких.

Качественное сходство клинических и функциональных проявлений ПКЗ и ПБ, вызванных одним видом малофиброгенной пыли, требует унификации диагностических, лечебных и профилактических мероприятий при данных формах пылевой легочной патологии. Их внедрение может дать существенный экономический эффект. Так, осуществление комплекса унифицированных мер медицинской, гигиенической и социально-бытовой профилактики на одном из крупнейших предприятий Среднего

Поволжья, включавдих своевременный, перевод больных на работы, не связанные с воздействием пыли, мероприятия по обеспыливанию промышленных и жилых зон, переселение работающих из промзоны предприятия, прекращение курения, профилактика инфекционных осложнений привело за 10-летний период наблюдений к существенному снижению общей заболеваемости (на 43$) и заболеваемости органов дыхания (на 53$, документ № 3-7 от 17.07.85 г., веданный Куйбышевским облздрав-отделом).

ВЫВОДЫ

1. Известняково-доломитовая пыль, содержащая двуокись кремния в незначительных количествах, но растворимая в биосредах, при длительной экспозиции способна вызывать развитие патологического процесса в легких за счет своей фиброгенности и токсико-химического действия. По степени выраженности патогенных свойств данный вид пыли относится к классу малофиброгенных.

2. Патологический процесс, вызываемый известняково-доломито-вой пылью (неинфекционное иммунное воспаление), развивается в респираторных и бронхиальных структурах легких, в дальнейшем трансформируясь в интерстициальный пневмосклероз и атрофический бронхит. Его гистологическая (пневмосклероз) и биохимическая (прирост общих липвдов и оксипролина) характеристика служит экспериментальным доказательством профессионального генеза заболеваний легких у лиц, длительно работавших в производственном контакте с пылью.

3. В первичном патогенном действии пыли имеет определенное значение изменение гуморальных факторов неспецифической реактивности организма, стимулирующих клеточные реакции. В последующем прогрессировал™ патологического процесса в легких важная роль принадлежит активации гликолиза в фибросластах и энергодефицитному состоянию клеток альвеолярного и бронхиального эпителия.

4. Заболевания легких, вызываемые известняково-доломитовой пылью, по основным клинико-рентгенологическим, функциональным признакам, характеру возникновения и течения, осложнениям сходны с профессиональными заболеваниями от других видов малофиброгенной пыли.

5. Ведущим патофизиологическим механизмом дыхательной недостаточности при пневмокониозах и пылевых бронхитах, вызываемых ма-

лофиброгенной пылью, является неадекватность вентлляционно-лерфу-зионных отношений в легких, обусловленная преимущественно обструк-тивными расстройствами вентиляции вследствие развития атрофическо-го бронхита и диффузного пневмосклероза.

6. В происхождении функциональных расстройств при пылевых заболеваниях легких (бронхиальная обструкция, гипервентиляция, неадекватность вентиляционно-перфузионных отношений) важное значение имеют усиление холинэргической медиации и липопексической функции легких, выявляемые параллельным исследованием артериальной и веноз ной крови. Наиболее эффективной коррекции нарушений бронхиальной проходимости можно добиться патогенетически обоснованным селективным или комбинированным применением лекарственных средств, обладающих адреномиметическим и холинолитическим действием.

7. Пневмокониоз и пылевой бронхит от известняково-доломитовой пыли, вызываемые токсико-пылевым воздействием этиологического фактора на ранних стадиях развития имеют качественно сходные патогенетические и клинико-физиологические проявления, что требует унифв кации диагностических, экспертных и профилактических мероприятий при этих формах легочной патологии.

8. Прогрессировала пылевых заболеваний легких, возникших от известняково-доломитовой пыли, связано с продолжающимся производственным контактом с пылью, пылевым загрязнением окружанцей среды, курением, инфекционными осложнениями. Поэтому необходимо раннее трудоустройство больных, начиная- уже с I стадии заболевания, а в системе профилактических мероприятий - оздоровление производственной и "бытовой" среды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В нормировании промышленных аэрозолей дан предварительной гигиенической оценки патогенных свойств пылей может быть использован разработанный наш "Способ оценки цитотоксических свойств пыли".

2. Работникам "пылевых" производств, имеющим более чем 10-ле' ний контакт с малофиброгенными пылями, профилактические осмотры (в дополнение к приказу МЗ СССР № 700 от 19.06.84 г.) необходимо проводить в поликлинических отделениях специализированных профпа-тологических центров. При этом следует использовать функциональны

(спирография, пневмотахометрия) и бронхоскопические метода исследования.

3. В условиях специализированных пульмонологических стационаров для исследования регионарной вентиляции и прямого определения альвеолярной вентиляции сегментов может быть рекомендован разработанный нами "Способ диагностики хронических заболеваний легких".-

3. При функциональных исследованиях легочной функции степень дыхательной недостаточности рекомендуется оценивать по выраженности изменений газового состава артериальной крови: I степень ДН -фактическое насыщение артериальной крови кислородом не выходит за нижнюю границу физиологических колебаний, но ниже "должной величины", определяемой индивидуально предложенным нами способом; П степень - артериальная гипоксемия, нормо- или гипокапния; Ш степень -артериальная гипоксемия и гиперкапния.

5. В профилактике возникновения и прогрессирования пылевых заболеваний легких важное значение должно иметь прекращение пылевого загрязнения окружащей среды, перенос рабочих поселков из промышленных зон предприятий по добыче и переработке строительных пород открытым способом, а также борьба с курением.

6. При пересмотре классификации пылевых заболеваний легких, необходимо дополнить этиологическую группировку пневмокониозов пневмокониозами от пыли карбонатных пород; включить в раздел "Течение заболевания" форму - "без прогрессирования".

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Низовцев В.П., Косарев В.В. О получении кривых связывания кислорода с гемоглобином в легких по аналогии с кривыми диссоциации оксигемоглобина Баркрофта // Современные проблемы биохимии дыхания и клиника: Материалы Всесоюзн. тсонф. - Иваново, 1970. - Т.1. - С. 320-325.

2. Косарев В.В. К оценке механизмов, определяющих эффективность газообмена в легких // Механизмы регулирования жизнедеятельности организма в условиях патологии: Материалы I Всесоюзн. съезда (У Всесоюзн. конф.) патофизиологов. - Баку, 1970. - С. 439.

3. Косарев В.В. О некоторых особенностях функции внешнего дыхания у больных хроническими бронхитами профессиональной этиологии // Современные проблемы биохимии дыхания и клиника: Материалы

П Всвсоюзн. конф. - Иваново, 1972. - Т. 2. - С. 297-298.

4. Нязовцев В.П., Косарев В.В. О некоторых методических приемах я аппаратуре для исследования газового состава альвеолярного воздуха в сопоставлении его о газовым составом артериальной крови // Новые приборы газового анализа в современной медицине и физиологии: Материалы Всесоюзн. конф. - Казань, 1972. - С. 60-62.

5. Косарев В.В. К вопросу о должных величинах насыщения артериальной крови кислородом // Материалы У1 Поволжской конф. физиологов. - Чебоксары, 1973. - Т. I. - С. 106.

6. Нкзовцов В.П., Косарев В.В. Гиперкапния, гипероксия, гипоксия // Пат. физиология и эксп. терапия. - 1976. -КЗ.- С. 89.

7. Клинико-физиологические и экспериментальные исследования дыхательной недостаточности /Низовцев В.П., Челпанов Э.Ф., Косарев В.В. и др. // Механизмы повреждения, резистентности, адаптации и компенсации: Тез. докл. П Всесоюзн. въезда патофизиологов. - Ташкент, 1976. - Т. I. - С. 441-442.

8. Данилин В.А., Косарев В.В. Клинико-функциональные особенности пневмокониозов, развивающихся в условиях Куйбышевской области // Дыхательная недостаточность в клинике и эксперименте: Тез. докл. науч. конф. - Куйбышев, 1977. - С. 163-164.

9. Косарев В.В. Определение общей емкости и остаточного объема легких методом рентгенопланиметрии // Там же. - С. 174-175.

10. Косарев В.В., Данилин В.А. К вопросу о патогенезе нарушений бронхиальной проходимости при пневмокониозах // Там же. - С. 256.

11. Пневмокониоз и хронические пылевые бронхиты от доломитовой пыли / Данилин В.А., Карханин Н.П., Косарев В.В. и др. // Легочное сердце и атеросклероз / Под ред. Ю.А.Панфилова. - Куйбышев, 1977. - С. 86-89.

12. Косарев В.В., Карханш Н.П. Некоторые особенности функция внешнего дыхания при доломитовом пневмокониозе как предпосылки развития легочного сердца // Там же. - С. 89-92.

13. Косарев В.В. Функциональные дифференциально-диагностические критерии при пылевой патологии легких // Молодые ученые Куйбышевской области - производству: Тез. докл. науч.-тех. конф. - Куйбышев, 1977. - С. 124-125.

14. Косарев В.В., Балакшина И.В. Планиметрическое определение остаточного объема одного легкого // Тез. докл. обл. конф. мед.

работников. - Куйбышев, 1980. - С. 137-138.

15. Косарев В.В., Гришунина С.Д. Сравнительная оценка спирографии и пневмотахография в исследовании функции внешнего дыхания // Там же. - С. 139-140.

16. Косарев В.В. Изучение бронхиальной проходимости при хронических пылевых бронхитах // Функциональная диагностика в пульмонологии я кардиологии: Тез. докл. 71 Поволжской конф. терапевтов.

- Казань, 1981. - С. 54-55.

17. Косарев В.В., Гришхнина С.Д. Пневмотахометрия при. пневмо-яониозах // Там аэ. - С. 55-56.

18. Королюк И.П., Шаров В.Б., Косарев В.В. К вопросу диагностики хронического бронхита при пневмокониозах // Научные и практические основы снижения заболеваемости рабочих и инженерно-технических работников промышленных предприятий: Тез. докл. обл. конф. -Челябинск, 1981. - Т. 3. - С. 37-38.

19. Шаров В.Б., Косарев В.В. Диагностическая ценность бронхографии в выявлении нарушений вентиляции у больных с профессиональными- заболеваниями легких // Там же. - С. 28-39.

20. Профилактическое лечение рабочих вредных профессий в условиях санатория-профилактория: Метод, рекомендации для врачей / Данилин В.А., Косарев В.В. и др. - Куйбышев, 1981. - 16 о.

21. Шаров В.Б., Косарев В.В. Значение аспирационной бронхографии з выявлении нарушений вентиляции у больных профессиональными заболеваниями легких // Гиг. труда и профзаболевания. - 1982.

- й 8. - С. 46-47.

22. Косарев В.В., Шаров В.Б. Неравномерность вентиляции у больных с пзевмокониозами // Санитарная оценка окруаащей среды

з Среднем Поволжье: Сб. науч. тр. Моск. НШ гигиены им. §.Ф.Эрис-мана. - М.: МНИИГ, 1982. - С. 79-83.

23. Данилин В.А., Косарев В.В., Данилин A.B. Течение пневмо-кониоза, зкгзанного пылью известнякозо-карбонатных пород // Казанский мед. нуряал. - 1283. - )Ь I. С. 13-15.

24. Косарев В.В., Шаров В.Б. К выявлению хронического бронхита при гяззмохониозах // Гигиеническое значение факторов малой интенсивности э условиях производства и населенных пест: Сб. науч. тр. Моск. НШ гигиены SM. б.Ф.Эрлсмана. - Ы.: КЗЙЙГ, IS83. -С. 18-20.

25. Косарев В.В., Данзлет A.B., Шув-элоза Т.В. Модадгрзвапзо

известняково-доломитового пневмокониоза // Система органов и тканей в эксперименте и клинике / Куйбышев, мед. ин-т. - Куйбышев, 1984. - Т. 2. - С. 187-192: Библиограф. 6 назв. - Деп. в ВИНИТИ 2.08.84., Ä 5639.

26. Косарев В.В. Фармакологическое изучение патогенеза бронхиальной обструкции при пылевых бронхитах // Гигиена труда и проф-патология и токсикология в машиностроительной и нефтехимической промышленности: Сб. науч. тр. Моск. НИИ гигиены им. Ф.Ф.Эрисмана. - М.: МНИИГ, 1984. т С. 27-29.

27. Профессиональные заболевания: Метод, пособие для преподавателей / Крсарев В.В. и др. - Саратов, изд-во Саратов, ун-та, 1984. - 112 с.

28. Комплексный методический подход к изучению иммунологической реактивности организма в эксперименте и клинике: Метод, рекомендации для студентов / Угяова М.В., Косарев В.В. и др. - Куйбышев, 1965. - 42 с.

29. Косарев В.В. Специализированная диспансеризация в профпа-тологии: Тез. докл. обл. науч.-лрактич. конф. - Куйбышев, 1986. -С. 88-90.

30. Королюк И.П., Шаров В.Б., Косарев В.В. Модифицированная методика двусторонней аспирационной бронхографии с применением функциональных проб: Метод, рекомендации, МЗ РСФСР. - Куйбышев, 1986. - 15 с.

31. Шпигель A.C., Косарев В.-В., Королюк И.П. Биолюминесцентная индикация пороговых уровней повреждения мембран эритроцитов человека химическими и физическими факторами // Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение: Тез. докл. УШ Всесоюзн. конф. - М., 1986. - С. 210.

32. Косарев В.В. Значение поражения бронхов в развитии пнев-мокониозов // Овтрые и хронические заболевания органов дыхания: Тез. докл. Всероссийск. учредят, конф. пульмонологов. - Рязань, 1986. - Ч. I. - С. I6I-I63.

33. Косарев В.В. Клинико-функциональные особенности первой стадии интерстициального пневмокониоза // Клинико-гигиенические аспекты профилактики профзаболеваний на предприятиях Среднего Поволжья: Сб. тр. Моск. НИИ гигиены им. Ф.Ф.Эрисмана. - М.: МНИИГ, 1986. - С. 77-81. '

34. Косарев В.В. Клиническая фармакология средств, влияющих

ш бронхиальную проходимость: Метод, рекомендации для студентов. - Куйбышев, 1987. - 15 с.

35. Косарев В.В., Лотков B.C. Центральная гемодинамика и сократительная способность миокарда у работающих в контакте с пылью

I вибрацией // Казанский мед. журнал. - 1987. - Л 5. - С. 338-341.

36. Косарев В.В., Лотков B.C. Гемодинамические" нарушения у вольных пневмокониозом и вибрационной болезнью // Научно-техничес-сий прогресс и медицина: Тез. докл. обл. науч.-практич. конф. -Суйбышев, 1988. - С. 34-36.

37. Косарев В.В. Функциональная характеристика пылевой болез-1И легких // Актуальна вопросы гигиены труда и проф. заболеваний: !б. науч. тр. - Куйбышев, 1989. - С. 54-62.

38. Шаров В.Б., Лотков B.C., Косарев В.В. Значение комплекса функциональных и радиологических методов исследования в изучении сровотока малого круга кровообращения при хронических профессио-гальных заболеваниях легких // Там же. - С. 62-65.

39. Косарев В.В. Пылевое легкое или пылевая болезнь легких !к дискуссии о хронической пылевой болезни легких) // Гиг. труда I профзаболевания. - 1989. - Л 8. - С. 34-36.

ИЗОБРЕТЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. A.c. I2637I3 СССР. Способ определения цитотоксичнооти пыли 'В.В.Косарев, А.С.Шпигель, B.C.Лотков (СССР). - 3730414/28-14; ¡аявлено 21.04.84; Опубл. 15.10.86. Бюл. Л 38 // Открытия. Изобретения. -" 1986. - № 38. - С. 104.

2. A.c. I36430I СССР. Способ диагностики хронических заболе->аний легких / В.Б.Шаров, В.В.Косарев iCCCP) - 3232599/28-14; ¡аявлено 28.11.80; Опубл. 07.01.88. Бюл. Л I // Открытия. Изобретения. - 1988. - № I. - С. 14.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Косарев В.В., Шаров В.Б. Способ исследования регионарной сегментарной) вентиляционной функции легких. Удост. на ОТРАСЛЕВОЕ >ац. предл. Л 0-1609 МЗ РСФСР от 18.10.81., 2-й МОЛМИ им. Н.И.Пи-югова.

2. Косарев В.В., Шаров В.Б., Балакшина И.В. Способ суперсе-

лективной бронхоспирографии. Удост. на рац. предл. № 170/80 от 29.05.80., Куйбышев, мед/ ш-т им. Д.И.Ульянова.

4 3. Косарев В.В., Шаров В.Б. Способ исследования регионарной (сегментарной) вентиляционной функции легких. Удост. на рац. предл £ 233/80 от 28.10.80. Куйбышев, мед. ин-т им. Д.И.Ульянова.

4. Косарев В.В. Способ определения долнной величины насыщения артериальной крови кислородом. Удост. на рац. предл. № 23/80 от 31.01.80., Куйбышев, мед. ин-т им. Д.И.Ульянова.