Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Естественные киллеры, аутоиммунные и иммунокомплексные факторы при вирусном гепатите А у людей молодого возраста

РГ6 од

м, ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ - 7 /¿ЮН Ш1)3 ИМЕНИ С. М. КИРОВА

\

На провал рукописи

I

ТРИХЛЕБ Владимир Иванович

ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ, АУ ГОИЛШУННЫЕ И ИМ М У Н О К 0 МП Л Е КСНЫ Е ФАКТОРЫ ПРИ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ А

¥ ЛЮДЕЙ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

14.00.10 — инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степеии кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1993

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор Лншенко Ю. И.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Рахманова А. Г. доктор медицинских наук профессор Подлевский А. Ф.

Ведущая организация: Санкт-Петербургский медицинский

имстигоут им. И. П. Павлова

Защита состоится «¿¿^¿^^ 1993 г на заседании специализированного совета Д 106.03.05. Вошмнмедицин-■ской академии им. С. М. Кирова (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова

Автореферат разослан « 1ЯДЯ г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук профессор

Ляшенко Ю. И.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Вирусный гелатит А - одно из распространенных заболеваний, с наибольшей частотой поражающее людей молодого возраста. Им нередко страдают военнослужащие и особенно во время военных действий /Угрюмов В.Л.,1990; Перепелки« B.C. с соавт.,1991/. Вирусным гепатитом А весьма часто болели военнослужащие и в годы войны в Афганистане: в структуре инфекционной заболеваемости личного состава ограниченного контингента советских войск в различные годы на него приходилось от 28,2% до 50,5% больных /Перепежин B.C. с соавт. ,1991 ¡Иванов К.С.,1992/.

Среди причин временной нетрудоспособности на долю вирусного гепатита А приходится одно из ведущих мест. Кроме того, в экстремальных условиях, а также при сочетании с другими инфекционными болезням! он может приобретать злокачественное течение и быть причиной-смерти людей /Ляшенко Ю.И.,1985; Ляиенко Ю.И..Иванов А.И.,1989/.

Несмотря на обширную литературу, посвященную вирусному гепатиту А, имеется целый ряд -вопросов этой проблемы, которые не изучены вообще или выяснены в недостаточной степени. До сих пор нет единого мнения о значении аутоиммунных и иммунопатологических /иммунокомплексшх/ факторов в патогенезе вирусного гепатита А. Не определено значение в этом естественных киллеров /ЕК/ и вообще не исследована роль интерлейкинзависю,:ых лимфоидных клеток. Практически не выяснены возможности прогнозирования характера течения заболевания с помошью иммунологических показателей.

Представленные соображения определили цели настоящей работы: выяснить характер изменений при вирусном гепатите А клеточных факторов неспецифической противовирусной защиты Макроорганизма. состояние иммунной системы, в том числе формирование аутоиммунных .й иммуноксмшгексних факторов, а также их значение в патогенезе заболевания.

Задачи, исследования

1. Изучить изменения функционального состояния естественных киллеров, а также интерлейкинзависимых- лимфоидных клеток в динамике заболевания, вирусным гепатитом А.

2. Выяснить наличие, частот/, абсолютные показатели и срот появления при вирусном гепатите А аутоиммунных факторов против базальных мембран гепатоцитов.

3. Исследовать абсолютные показатели циркулирующих иммунных комплексов в различные периоды вирусного гепатита А в сопоставлении их с аналогичными значениями при вирусном гепатите В и других инфекционных болезнях.

4. Установить степень зависимости характера течения вирусного гепатита А от выраженности и продолжительности изменений различных видов иммунологических показателей.

Научная новизна

1. Впервые выяснены закономерности изменений функционального состояния естественных киллеров и ннтерлейкинзависишх Т-лиы-фоцитов при различных клинических формах и вариантах течения вирусного гепатита А.

2. Выявлены особенности показателей циркулирую;®« иммунных комплексов антиген - антитело при вирусном гепатите А, отличающие его от других нозологических форм болезней вирусной и бактериальной этиологии.

3. Определены условия, способствующие формированию антител против антигенов базальных мембран гепатоцитов•при вирусном гепатите А. Установлен характер их влияния на течение заболевания.

Практическая ценность работы

Заключается в том, что разработаны высокоинформативные критерии прогноза характера течения вирусного гепауита А с помощь» иммунологических показателей; найдены новые эффективные споеоСи оценки клеточных факторов иммунной системы при этом заболевание. а также возможности ранней дифференциальной диагностики его с другими' инфекционными болезнями, в том числе протекающий с нарушениями пигментного обмена.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав /современные представления о патогенезе вирусного гепатита А, характеристик наблюдавшихся больных и методов исследований, естественные киллеры и шуточные факторы иммунной си;.??«и при вирусном гепатите А.

гуморальные факторы иммунной системы при вирусном гепатите А/, обсуждения, выводов, литературы. Библиография включает 147 литературных источников.

Апробация

Материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференции "Иерсиниозы" в Ленинграде /1983/, на 6-ой Всесоюзной конференции по клинической биохимии, морфологии, и иммунологии инфекционных болезней з г.Рига /1983/, на итоговой конференции военно-научного общества слуиателей ВМедА им. С.М.Кирова /1883/, на итоговой военно-научной конференции слутателг й 1-го факультета ЗМедА им. С.Ы.Кирова /1992,1993/.

Реализация

Материалы диссертации используются в учебном процессе в -Военно-медицинской академии. По ним опубликовано 7 научных работ, в том числе 5 работ в центральной медицинской печати, получены 3 свидетельства на рационализаторские предложения.

Положения выносимые на защиту

1. Цитотоксичность естественных ютллеров при вирусном гепат тите А изменяется в соответствии с клинической формой и вариантом течения заболевания. При легкой форме болезни повышение активности клеток наступает на много раньше, чем при среднетяжёлой я тяжелой. При цикличном варианте инфекционного процесса сравнительно низкие ее показатели регистрируются только в начале заболевания, а при затяжном - также и в разгар его.

2. функциональное состояние интерлейкинчувсгвительных лимфоцитов при всех клинических формах ВГА характеризуется низкими показателями их активности в начальном периоде и кратковременным повышением, на'2-й неделе с момента появления желтухи. Затяжной Еариадт патологического процесса отличается от цикличного продолжительным угнетением активности клеток.

■ 3. Содержание циркулирующих иммунных Комплексов антиген -антитело при вирусном гепатите А в 1.5 раза превышает их показатели .при вирусном гепатите. Б и в 2,5 -/4 раза - при других инфекционных болезнях. ' Показатели ЦИК у больных гепатитом А также

отличаются от других болезней Солее высоким уровнем при легкой и среднетяжелой формах, чем при тяжелой. .При цикличном варианте этого заболевания иммунные комплексы характеризуются большими значениями в начале и в разгаре болезни, а при затяжном - только в начальном периоде.

4. Вирусный гепатит А в такой же мере, как и гепатит В, сопровождается формированием антител против антигенов базальшх мембран гепатоцитов. У больных с аутоантителами имеется высокий уровень сывороточных иммуноглобулинов и наблюдается более быстрое выздоровление, по сравнении с пациентами,, у которых они не выявляются.

Характеристика больных и методов исследования

На протяжении 10 лет /1981 - 1991 г.г./ нами обследовано 224 больных вирусным гепатитом к, поступивших из эпидемических очагов, а также в качестве контроля - 84 больных вирусным гепатитом В, 16 - ветряной оспой, 37 - гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями, 37 - корью, 23 - краснухой, 18 -микоплазмозом /пневмонической формой/, 54 - псевдотуберкудезом, 11 - кишечным иерсиниозом, 57- острой дизентерией, 27 - сальмонелле вами, 31 - токсоплазмозом, 24 - гельминтозами, 15 - функциональной гипербилирубинемией и 40 - здоровых людей.

Все обследованные мужского пола в возрасте 18 -.23 лет.

Диагноз вирусных гепатитов основывался на клшшко - эпидемиологических сведениях, результатах биохимических и специальных иммунологических исследований /у 46Х Сольных /103 чел./ ВГА подтвержден выявлением специфических антител - анти НАУ 1еМ /им-муноферментным методом/ и у 75% больных ВГВ - обнаружением Ш Ае и антител к нему / с помощью РЛГА/.

Для решения поставленных задач, наряду с общеклиническши и биохимическими методами применялись специальные исследования. У больных их проводили в начале заболевания, в период разгара и во время реконвалесценции, а у здоровых - однократно. В свяви со сравнительно большой продолжительностью течения вирусных гепатитов, а тже относительно поздним поступлением этих больных в стационар их обследовали в первые 10 сут. с момента маните стиро-ьанил инфекционного процесса я в последующем через каадые 10-14 дней.

Осп«4 проведенных исследований представлен в табл.1.

Таблица 1

Обгем проведении* исследований

М пп

Виды исследований

Определение вдтототаичности естественных киллеров Исследование количества Т-ЛИМфОШ!ТОВ

Определение функционаяь н ого состояния Т-лю.фоцитов: а) исследование реакции на фитогемзгглютинин О) исследование активности инлейкинзависимых Т-лим-фоцитов в про£? с фито-гемагглютинином и циклоспорином А Определение Количества В-лимфоцитов

Определение содержания сывороточных иммуноглобулинов Определение в крови антител против антигенов вазалышх мембран гепатоцитов Определение содрогания в крози циркулирующих иммунных комплексов антиген-антитело

Количество обследовашшх

275

158

136

128

128

142

Количество

исследований -------

578

342

368

330

338

376

708

1

5

7

Функциональную активность естественных киллеров определяли с помощью прямого цитотоксичного теста с ^Сг, основанного на способности эффекторных клеток лизировать клетки - мишени /Рыкова М.П. с соавг.,1981/. В качестве мишеней использовали культуру клеток миэлолейкоза человека К-562.

Т-лимфоциты определяли с помощью методики спонтанного розе ткообразования с эритроцитами барана по 1Ьогк1а1 с соавт. ,1972.

Функциональное состояние Т-лимфоцитов оценивали по их способности реагировать на неспецифический митоген-фитогемагглюти-иин (ФГА) методом ВопГогЬе в модификации Кейша Я.Д, /1979/, а , также в комбинированном тесте с фитогемагглютинином и циклоспорином А, выявляющем реакции, обусловленные интерлейкинчувстви-тельными клетками /Титов Л.П. с соавт.,1990/. -

В-лимфоциты выявляли в реакции спонтанного розеткообразова-ния с эритроцитами барана, сенсибилизированными комплементом по методике МепЗез с соавт. ,1973.

Зункциональное состояние В-лимфоцитов оценивали по показателям продуцирования ими иммуноглобулинов с помощью методики радиальной иммунодиффузии по Малс1п1 с соавт.,1965.

Антитела против антигенов Оазальных мембран гепатоцитов определяли в реакции непрямой гемагглютинацни /РНГА/ с таннизированньми бараньими эритроцитами, нагруженными антигенами клеточных мембран. Антигены готовили из лечени молодого /в воз- , расте 27 лег/ здорового человека с 0/1/ группой крови, погибшего при случайных обстоятельствах. Антигенные компоненты цитоплазма-тических мембран извлекали с помощью 0.252 раствора трилона Х-100. Эритроциты барана нагружали антигенами по методу Еойдена.

Исследование циркулирующих иммунных комплексов антиген -антитело проводили по методу Greight.cn с соавт. ,1973.

Результаты исследований заносили в специально разработанные статистические карты, которые кодировались и обрабатывались с помощью электронно-вычислительной техники с использованием критерия Стыодента и .Хи-г квадрат-Пирсона.

Результаты исследований

1. Функциональная активность естественных киллеров. Согласно литературным сведениям естественные киллеры активно участвуют в противовирусной задпч- микроорганизма.

Как следует из материалов табл.2., функциональная активность естественных киллеров в начале ВГА умеренно снижена, а в последующем - существенно повышается, достигая наиболее высоких значений /в полтора раза, превышающих исходные показатели/ через 15-30 сут. с момента манифестирования инфекционного процесса. Затем активность ЕК имеет тенденцию к нормализации.

При легкой форме ВГА цитотоксичность упомянутых клеток достигает максимального уровня на 10-15 сутки, а при среднетяжелой и тяжелой - на 24-30 сутки болезни.

В дополнение к материалам табл.2 следует отметить, что при цикличном течении гепатита А функциональное состояние естественных киллеров практически не нарушается в начальном его периоде /40,7+2,9%/ и сравнительно рано /на 12-15 сутки/ повышается /64,6+3,6%/. При затяжном варианте ВГА оно достоверно снижено не только в первые его дни /38,9+3,0%/, но и в стадии разгара /34,9 +4,2/ и лишь через месяц с момента манифестирования инфекционного процесса - повышается /42,2+5,0%/, достигая максимального уровня на 6-ой неделе болезни /47,1+4,8%/.

Следовательно, стойкое понижение активности ЕК предполагает к затяжному, а довольно быстрое ее повышение в желтушном периоде - к цикличному течению заболевания.

2. Клеточные факторы иммунной системы.

Количество Т-лимфоцитов. Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови больных вирусным гепатитом А в начале и в разгар заболевания было сниженным /соответственно, до 1,06+0,02 и 1,08+

3 9 ~ ~

0,03-10 /л; у здоровых - 1,22+0,05-10 /л: Р^-и Рг<0,01/,а в стадии выздоровления повышалось /до 1,26+0,35-10^/л; Р>0,05/.

Изменения показателей Т-клеток в значительной мере зависели от клинической формы и варианта течения заболевания. У больных легким ВГА в первые два периода наблюдения оно было незначительно сниженным /1,15+0,035-10и 1,18+0,039-10"^; и В, >0,05/, а в третьем - умеренно повышенным /1,31+0,04-10'5/л; Р >0,05/.

При среднетяжелой и тяжелой формах заболевания наблюдали

достоверно выраженное снижение количества клеток в течение пер-

9 9

вой /0,86+0,052-10 /л; Р<0,001/и второй /0,83+0,048-10 /Л;

Р<0,001/ декады манифестирования инфекционного пррцесса и тенденцию к его нормализации - на четвертой неделе болезни /1,13+ 0,052-10^; Р>0,05/.

При цикличном варианте ВГА в начале заболевания их средний показатель был достоверно снижен /1,06+0,03-J0 /л/ по сравнению.

Таблица 2

Показатели Ш+m) функциональной активности Ей у бальных вирусным гепатитом А

1-------- —.......— ! Контингента I обследованных "Г----------- ---------------Г-...... — ................ ....... ......... " ■ ! ) Количество | Периоды наблюдения i I обследованных Ь--г——-->----\---Н .1 (чел.) J I I 11 ! Ш 1 IV 1 t t t 1 1

¡Больные ЕГА . 1 t i 224 i 40,4+2,3 ) 52,4+3,1 1 54,0+3,5 | 50,S+3,3 } 1 ,'P >0,05 |?y>0,05; ?г<0.01!Р^>0,05; Pg<0,0i \J'f >0,05; P£<0,05| 'I I i !

1 i легкой ¡б ч!.формой i V 1 1 i 134 i . ! ! J i I 40,2+2,5. t ЕЗв,9+3,7 ! Г£,8+3,Е i . 49.1+3,S 1 ! ? >0,05 <0,05;?^ <0,001 iP, >0,05;P. <0,001 МЭ.05: P„>0,05| t ' t i f 1

1 >11 - |т с|ередяетяже-!о л¡лей формой -i 1 i' 61 1 39,5+2,9 | 48,7+3,7 \ БЕ,7_уЗ,9 i 51,8+4.4 1 ! P >0,05 >0,05; Р?<0,05|Р.--0,05:Рг <0,0011^.-0,05; J^'O.Olt

I тяжелой I 1 формой 1 1 1 1 1 59 i J ......1 ' i.......""( 143,2+4,5 1 "39,6+4,3 .1 .60,6+5,1 ! 52.6-r5,0 ! I P >0,05 >0,05; £,>0,05!^, <0,05;%, <0,001>0,05; Рг>0,05! < - i i i j

) Здоровые. I i 61 ] 47,3+3,2 J ...... ... — ------ ._ ., . ... - -_J

.Примечание.' Рj отражает достоверность различий с показателями у едоровых, a, Pj - с. ш значения!,и-:., к V периоде ваболевания.

со здоровыми /Р>0,01/, а в последующем - повышался, достигая самого высокого уровня на 4 неделе с момента заболевания /1,28+ s

0,0-1-10 /л /. Несколько иной характер этих изменений наблюдали у больных с затяжным течением заболевания. У них отмечалось сравнительно умеренное снижение количества упомянутых клеток в первые дни манифестнрования инфекционного процесса /1,10+0,04-Ю^'л; Р>0,05/. В отличие от обследованных предыдущей группы, оно продолжалось и в разгар заболевания /0,9810,048-10 /л; Р<0,001/ и лишь на 4-й неделе появлялась тенденция к нормализация этого показателя /1,19+0,056-10^; Р>0,05 /.

.Анализ дшшмкки гшдизидуальных показателей Г-лимфоцитов показал, что у 1/4 части больных с цикличным течением ВГА в момент второго исследования /конец 3-й - начало 4-й недели болезни/ количество этих клеток оставалось практически таким же, как и в начале бслеиши у :!./<: - повышалось и еще у 1/4 - понижалось по сравнению с исходным уровнем. Подобные изменения при заболевании с затяжным течением регистрировалось по периода),!, соответственно у 1/2, 0 и у 1/2 части обследованных.

Таким обр-уюм, количество Т-лимфоцитов в остром периоде вирусного гепатита А понижается пропорционально тяжести заболевания, а пз мере выздоровления повышается до уровня, превышающего эти 3Hi43K!ifl у едсроЕых людей. Понижение этого показателя у больных с затгтш течением патологического проце-еса более лродолжи-тельноэ, а его нормализация несколько замедленна, по сравнению с оОследзв:-шнь№ п цикличным гепатитом. Достоверным прогностическим признаком цлкслчного течения заболевания является повышение количества Т-а.иыфщитсв на 10-14 сутки желтушного периода, по сравнению с нзчгшьньи.

Зуи-ицюнеллпое состояние Т-лимфоцитов.Реакция на внутрикож-ное ввецениз стандартной дозы фитогемагглютинина на протяжении всего периода заболевания вирусным гепатитом А умеренно была сзжкена / в 1 перчоце - 11,5+2,0 мм, во 2-м - 11,7+3,0 и в 8-м -13.Я+3.6; у здор.твыз: - 14,1+2.4/ и не зависела от клинической Форш зз0олев?з1,;я, Эместе с тем, при затяжном варианте заболеваний покакатолл ;>екк.иш при первом и втором исследованиях были более визгами 'B',ü¿3,l и 8,0+2,0 мм/,, . чем , при цикличном /:.1,8+й,й'и И -5 .£3,2 мм/.

?еЕ1Льтатн комбинированной пробы с. - фитогемагглютиником и циклоспорином Л, характеризующей функциональное состояние интер-лейкклчу^ет^итслтн Г-лимфоцитов, з первые 10 дней ВГА-были дос-

товерно сниженными /9,9+0,4 мкг/мл; у здоровых - 14,1+0,8; Р<0,001/. Через 10 - 14 суток они существенно повышались /до 20,8 ±0,7 мкг/мл/, а затем опять понижались /до 8,2+0,5/.

Показатели активности итерлейкинчуветвительных клеток также зависели от клинической формы и варианта течения болезни. При легком вирусном гепатите А саше низкие их значения регистрировали в начале болезни, самые больиие - в разгар ее, а при тяжелой - наоборот. Низкие значения результатов этого исследования регистрировались сравнительно редко /1/5 части случаев/ в разгар цикличного течения болезни и очень часто /у всех обследованных/ - при затяжном ее варианте.

3. Гуморальные факторы иммунной системы.

В-лимфоцити и сывороточные иммуноглобулины. У наблюдавшихся больных вирусным гелатигсм А отмечалось умеренное снижение коли-чествч В-клеток в начале заболевания /О,17+0,025*10-/л; У здоровых 0,23+0,042-Ю^/л: Р>0,05/ и повышение во время реконвалесцен-ции /0,22+0,045-Ю^/л/. Эти изменения .били незначительными при легкой форме заболевания и более существенными - при среднетяже-лой и тяхелой.

Как следует из материалов табл.3, вирусный гепатит А сопровождается гипергаммаглобулнномиэй. Она была наиболее выраженной в начале заболевания и обусловлена 1§А (2,Си0,11 г/л), 1еМ (1,88+ 0,08 г/л), 1еС (17,3910,4 г/л). В разгар болезни наблюдали некоторое снижение уровня IеЛ и ДО и нормализацию 1еМ. Во время ре-конвалесценции уменьшались показатели 1еМ.

Содержание сывороточных иммуноглобулинов (Min)

вирусным гепатитом А (г/л) . -1------------

Таблица 3 у больных

| Больные ВГА по периодам заболеваний

Классы

1

I

II

п - 89 I

89

III

п - 89

I 2,3+0,11 I 2.-1010,10 ! 2,5+0,16

I 1,83+0,08 I 1.е8*,0.09 1 1,3+0.04

I 17,39+0,11 I 16.g0t0.60 ! 15,5±0,5

Здоровые

п - 25.

2,12±0,15

1,62+0,11

14.80+0,50

А

М

К материалам табл.3 следует добавить, что изменения содержания иммуноглобулинов при различных клинических формах ВГА носила не одинаковый характер. Гипергаммаглобулинемия при легкой форме заболевания была обусловлена 1сА (2,82+0.18 г/л) и (18,3+ 0,5 г/л), а при средне-тяжелой и тяжелой - 1дА (2,'в±0,23 г/л) и 1гМ (3,1+0,16 г/л).

Антитела против антигенов базальних мембран гепатоцитов.

В связи с тем, что возможное влияние на макроорганизм могут оказывать только аутоиммунные факторы, обладающие возможностью вступать в контакт с гомологичными их антигенами, у наблюдавшихся больных вирусными гепатитами исследовали антитела к базальным мембранам гепатоцитов.

Нами установлено. что упомянутые антитела формируются при ВГА, при ВГВ, • а также и при псевдотуберкулезе и не встречаются у здоровых людей, а также при других инфекционных болезнях, протекающих без выраженного поражения печени.

Аутоантитела против базальных мембран гепатоцитов появлялись в период ранней реконвалесценции почти у половины наблюдавшихся больных вирусным гепатитом А /у 45,77./ и вирусным гепатитом В /у 47,3%/. Бри этом у перенесших легкую форму заболевания они обнаруживались сравнительно редко / у 1/3 части обследованных /, относительно рано / на 2-й - 3-й неделе болезни /ив невысоком титре 1:4 - 1:8. При среднетяжелом и тяжелом гепатите они выявлялись в 2 раза чаще и более поздно / на 5 - 7 неделе / и преимущественно в высоком титре / 1:16 - 1:32 /. При затяжном варианте > •течения заболевания они регистрировались на 1 - 2 неделю позже, чем при цикличном.

Появление аутоантител против антигенов базальных мембран гепатоцитов в период, предшествовавший выздоровлению больных, являлось основанием для предположения о благоприятном их влиянии на течение патологического процесса. Эта гипотеза подтверждена результатами клинических наблюдений. У больных с аутоантителами выздоровление наступало достоверно раньие, чем у тех, у которых их не обнаруживали. Следовательно, аутоиммунные факторы при вирусном гепатите не оказывают патогенного влияния на макроорганизм. Имеются основания полагать, что при ВГА они участвуют в резорбции поврежденных вирусами клеток печени и тем самым способствуют более быстрому развитию репаративно-восстановитель-иых процессов.

Сопоставление интегральных гуморальных показателей иммунной системы с результата»«! аутоиммунных факторов в значительной мере объяснило и механизмы появления антител против антигенов печеночных клеток. У больных, у которых регистрировались аутоантите-ла, уровень ]£А, Iи во все периоды наблюдения существенно превышал его значения у пациентов, у которых они не обнаружены. ■Эти сведения позволяют считать, что формирование аутошмунитета, по всей видимости, наблюдается у всех больных вирусным гепатитом А. Однако в случаях со значительно выраженной иммунной реактивностью титры антител достаточно болъвие и поэтому они выявляются е помощью применявшейся методики исследования. Высокая функциональная активность иммунной системы, в сгою очередь, способствует благоприятному течению болезни и более быстрому выздоровлению больны:?.

Цйркулируюди? иммунные комплексы антиген-антитело.Результаты наиих исследовании (табл.4) свидетельствуют, что вирусный гепатит А отличается от других инфекционных заболеваний, в том числе лро-текающих с нарушениями пигментного обмена, наряду с клиническими и лабораторными показателями, многократным увеличением содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов антиген - антитело. Уровень продуктов иммунных реакций гуморального типа при этом заболевании в начальном и желтушном периодах Б 1,5 раза лревыиает 4'х значения при ьирусном гепатите В и в 2,5 - 4 раза при лелто-•агтроае /в том числе при желтушной форме болезни/, иерсишзозах, дизентерии, савьмонеллезе, краснухе, кори, микоплазмозе, гриппе и других острых респираторных заболеваниях. К материалам табл.4 следует добавить, что абсолютные показатели этих структур при легкой и среднетяжелой формах вирусного гепатита А достоверно больше, чем при тяжелой, а высокий их уровень сохранялся не только в начале, но и б разгар заболевания.

Содержание в кроеи продуктов иммунных реакций гуморального типа при цикличном течении ЕГА характеризовалось весьма высоким их уровнем в начале и в разгар заболевания, а при затяжном только на первой неделе болезни.

Высокий уровень иммунных комплексов при вирусном гепатите А свидетельствует о большой интенсивности иммунных реакций гуморального типа при этом заболевании против чужеродных антигенов экзогенного /вирусов/ или эндогенного,/фрагментов разруиенных ге-латоцитов/ происхождения. Однако, как показано выше, аутоиммунные факторы против антигенов печени формируются лишь в периоде рекон-

Таблица 4

Уровень ЦИК (а ед. СП) при различных заболеваниях (Мад)

1 1 1 Число 1 ..... 1 I Период заболевания |

(Нозологическая обследо 1 1

! 1 1 (

| форма ! ванных ! I 1 1 | И | III 1 1

1 1 Вирусные гепатиты: ! 1 ! 1 1 1

1 А 117 | 0,28+0,0031 0,30+0,0051 0,17+0,0041

1 . в 60 | С, 20+0,007| 0, 21+0,00б| 0,13+0,009|

¡Ветряная оспа 16 1 0,05+0,0101 и, 1б+0,010| 0,0910,0001

| Грипп и др. ОРЗ 37 ! 0,0б+0,009| 0,11+0,0081 0,06+0,008|

|Корь 37 1 0,06+0,0071 0,15+0,0081 0,09+0,0121

(Краснуха 23 I С,07+0,0131 0,11+0,003( 0,05+0,010(

|Иикоплаэмоз (пнев- 1 ! 1

(ионическая форма) 18 1 0,06+0,0151 0,15+0,0131 0,09+0,0091

|Иерсиниозы: 1 1 1

| псевдотуберкулез 54 I 0,10+0,0031 0,09+0,007| 0,0810,0071

кишечк. иерспниоз 11 10,094+0,011| 0,13+0,0031 0,1110,0101

(Лептоспироз (Л5Л- 1 1 1

|тушая форма) 12 | п. 12+0,02 | 0,13^0,03 | 0,10+0,020|

(Острая дизентерия 57 ! 0,03+0,0031 0,1110,0041 0,14+0,0061

|Сальмоннеллезы 27 | 0,08+0,008| 0,12+0,0071 0,07+0, 0091

(Хронич. токсоплазысэ 31 1 0,1С+0,006| 1 (

(■Функциональная г;т- 1 I I

(пербилирубинемия 15 I 0,14+0,0131 1 I 0,11+0,001| 0,0710,01 1 1

1 | Здоровые 1 40 1 I 10,054+0, 0031 ' | 1 1

Примечание. I - начальная етая;:я, II - разгар болезни, III - раяндя ниш.

вачесденщш и преимущественно при тяжелой форме инфекционного процесса. Приведенные сведения позволяют полагать, что циркулирующие иммунные комплексы являются в основном результатом взаимодействия антител с возбудителями заболевания. Эта гипотеза подтверждается результатами исследований иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов при различных клинических формах инфекционного процесса: повышение их показателей более выраженное при легкой и среднетяжелой формах ВГА, по сравнению с тяжелой, а обнаружение высоких их значений более продолжительное при цикличном варианте течения заболевания, чем при затяжном.

Следовательно, иммунные комплексы антиген - антитело при вирусном гепатите А являются свидетелями интенсивности защитных реакций гуморального типа против возбудителей заболевания. Кх высокие показатели /более 0,320 ед.С'Л/ в начальном к желтуином периодах заболевания позволяют прогнозировать, преимущественно легкое, среднетяжелое и цикличное его течение. Кратковременное повышение уровня ЦИК / только в первые 10 дней болезни / является прогностически неблагоприятным /в отношении возможности затяжного ее течения/ признаком.

Весьма высокие показатели продуктов иммунных реакций гуморального типа с первых дней заболевания вирусным гепатитом могут служить дополнительным критерием дифференциальной диагностики его с другими инфекционными болезнями, в том числе протекающими с поражением печени и нарушением пигментного обмена.

Заслуживает отдельного внимания факт существенного / более, чем в 2 раза, по сравнению со здоровыми / повынения уровня иммунных комплексов в крови больных функциональной билирубинемией и нормализации их после исчезновения нарушений пигментного обмена. Приведенные сведения позволяют считать, что в патогенезе этого состояния, наряду с другими возможными факторами, определенную роль играют иммунные механизмы гуморального типа, сопровождающиеся образованием иммунных комплексов антиген - антитело.

Выводы:

1. Цитотоксичность естественных киллеров в начале вирусного гепатита А незначительно снижена, а в последующем - существенно 'повышена. При цикличном варианте инфекционного процесса сравнительно низкие ее показатели отмечаются только в первые 10 дней заболевания, а при затяжном - также и в первые 2 нед. желтушного периода. Повышение активности клеток при легкой форме болезни наступает раньше, чем при среднетяжелой и тяжелой.

2. Количество Т- и В-лимфоцитов при вирусном гепатите А понижается в начале и в разгар болезни и нормализуется во время ре-коивалесценции. Эти изменения являются существенными только у Т-клеток и в значительной мере коррелируют с тяжестью патологического процесса. При среднетяжелой и тяжелой формах заболевания понижение их количества более значительное, чем при легкой, а при затяжном его варианте - более продолжительное, чем при цикличном.

3. Реакция организма на фигогемагглютшшн при ВГА не зависит от клинической формы заболевания и характеризуется умеренным снижением ее показателей в начальном и желтушном периодах. Отмеченные изменения более существенны при затяжном варианте патологического процесса, чем при цикличном.

4. Функциональное состояние ингерлейккнчувствительних лимфоцитов при вирусном гепатите А характеризуется низкими показателями з начале заболевания и кратковременным их повышением в последующем. Затяжной вариант патологического процесса отличаете?, •от цикличного продолжительным угнетением активности клеток.

5. Содержание сывороточных иммуноглобулинов при ВГА изменяется s зависимости от тяжести течения заболевания. Легкая форма патологического процесса характеризуется существенным и продолжительным повышением уровня lgA и IßS и умеренным понижением jgM, сроднетяжзлаа и тяжелая - кратковременным, преимущественно в начале его, увеличением значений IgA и lg-м, а в разгар ее - и Igß.

5. Антитела против антигенов базалышх мембран гепатоцитс-формируются при 'вирусном гепатите А в той же мэре, что и при гепатите В. Они обнаруживаются преимущественно у реконвалесцент-; ' после среднетяжелого и тяжелого заболевания с вцсо:<::н уровнем сывороточных иммуноглобулинов. Клиническое виздорегл. больш;»' ~ аутоиммунными факторами наступает достоверно рпнын, чем в <vy'."' • когда они не р^х-ляются.

7. Содержание циркулирующих иммунных комплексов антиген -антитело при вирусном гепатите А в 1,5 раза превышает его при гепатите В и в 2,5 - 4 раза - при других инфекционных болезнях. Оно также отличается от ВГВ и других заболеваний более высоким уровнем их" при легкой и среднетяжелой формах, чем при тяжелой. Показатели ЦИК при цикличном варианте гепатита А характеризуются достоверно большими значениями в начале и в разгаре болезни, а при затяжном - только в начальном периоде.

Практические рекомендации

1. Своеобразие изменений содержания циркулирующих иммунных комплексов антиген - антитело при вирусном гепатите А является дополнительным критерием дифференциальной диагностики его с другими инфекционными заболеваниями, в том числе протекающий с нарушением пигментного обмена.

2. Иммунологические показатели , позволяют осуществлять прогнозирование характера течения ВГА только при повторных исследованиях их в динамике инфекционного процесса.

3. Признаками цикличного течения вирусного гепатита А является сравнительно раннее / в течение первых 2-х нед. желтушного периода / увеличение активности естественных киллеров, количества Т-лимфоцитов и сохранение в течение указанного времени высоких показателей ЦИК. Наиболее достоверными критериями затяжного течения заболевания являются стойкое снижение активности естественных киллеров и сравнительно быстрое понижение уровня циркулирующих иммунных комплексов антиген - антитело в желтушном периоде.

е