Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика вирусного гепатита В в условиях длительного воздействия малых доз радиации

и г б 0/1

На правах рукописи

КИСЕЛЕВА Любовь Михайловна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В В УСЛОВИЯХ ДЛИТЕЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ МАЛЫХ ДОЗ РАДИАЦИИ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург -1997

Работа выполнена в Семипалатинском государственном медицинском институте, Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им.акад.И.П.Павлова.

Научный консультант:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Шувалова Е.П.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сологуб Т.В. з.д.н. РФ,доктор медицинских наук, профессор Грачева Н.М. доктор медицинских наук Мукомолов С.Л.

Ведущее учреждение:

Российский медицинский университет

Защита состоится 8 сентября 1997 г. в 13.10 часов на заседании диссертационного Совета Д.074.37.01 при Санкт-Петербургском Государственном медицинском универститете им акад. И.П.Павлова в зале заседаний Ученого Совета по адресу 197089, Санкт-Петербург, ул.Л.Толстого, 6/8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке универ ситета.

Автореферат разослан 7 августа 1997

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук

Антонова Т.В,

Актуальность проблемы. Вирусный гепатит В приобрел глобальное распространение с неуклонной тенденцией к росту (Дунаевский O.A., 1993, Ивашкин В.Т., 1995, 1996, Рахманова А.Г. и др., 1995, Рысс Е.С., 1995, Шахгильдян И.В. и др., 1995, Лобзин Ю.В. и др. 1996, Мукомолов C.JI. и др., 1996, Сологуб Т.В. и др., 1996, Шувалова Е.П., 1996, Bianchi L., 1996).

По медицинской значимости и величине социально-экономического ущерба вирусные гепатиты занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии в России и странах СНГ (Покровский В.И., 1995, Беляев Е., 1996, Львов Д.К., 1996). Особенна актуальна проблема в бывших республиках Средней Азии и Казахстане, где сложились определенные условия для распространения всех этиологических вариантов вирусного гепатита (Тохтаров Т.Т., 1991, Ибраев С.С., 1992, Белозеров Е.С., Джасы-баева Т.С., 1993).

В Казахстане высокая распространенность инфекционных заболеваний в целом, и вирусного гепатита В, в частности, обусловлена формированием ряда техногенных биогеохимических провинций, в; том числе таких как Приаралье, Семипалатинский испытательный ядерный полигон, где вредные факторы окружающей среды обусловили угнетение неспецифических факторов защиты иммунной системы и определили снижение порога невосприимчивости организма к патогенам (Амрин K.P. и др., 1991, Белозеров Е.С., 1991). Так, в регионе 40-летнего функционирования Семипалатинского испытательного ядерного полигона сформировалась обширная территория, захватывающая Семипалатинскую, Павлодарскую, Восточно-Казахстанскую, часть Карагандинской областей Казахстана и прилегающую к Казахстану территорию Алтайского края. Население региона все это время подвергалось ионизирующему воздействию продуктов распада урана в условиях хронического облучения в диапазоне суммарных эффективных эквивалентов от 35 до 200 сЗв (Гусев Б.И., 1994, Лоборев В.М. и др., 1994, Беляев С.Т. и др., 1995). Характер облучения для большинства населения соответствовал многократному острому внешнему гамма-облучению в сочетании с острым и хроническим внутренним облучением (Чайжунусова Н.Ж., 1993, Гусев Б.И., 1994). Все это обусловило на популяци-

онном уровне в регионе полигона расширение границ физиологической лабильности и вегето-сосудистых реакций с нейроцирку-ляторной дистонией гипертонического типа, ускорение естественных инволюционных процессов, проявляющихся нарушением функционирования сосудистого русла с выраженным нарушением гемодинамики. К поздним эффектам действия радиационных факторов на территории полигона относятся иммуносулресеия и онкопатология (Бульбулян М.А., Токарева Г.Д., 1991, Гусев Б.И., 1993, Чайжунусова Н.Ж., 1993).

Общебиологическое действие вредных факторов окружающей среды на территории Семипалатинского ядерного полигона прежде всего реализуется на уровне иммунной системы, а адекватным отображением этого действия являются синдромы иммунологической недостаточности. Синдромальный подход к изучению заболеваемости на популяционном уровне позволит найти движущие факторы, обусловливающие формирование патологии и наметить пути оздоровительных мероприятий. Особое место при этом имеет мониторинг состояния иммунной системы и адекватная коррекция иммунологической недостаточности, позволяющая предупредить формирование манифестных форм патологии и, в определенной мере, повлиять на ход инфекционного процесса, что важно при вирусном гепатите В (Белозеров Е.С. и др., 1992, Орадовская И.В., 1992, Скопинцева О.В. и др., 1994, Новиков B.C., Смирнов B.C., 1995). Изучение иммунопатогенеза хро-низации гепатита В на стыке сосудистой и иммунной систем позволит разработать патогенетически обоснованные методы лечения хронического гепатита В (Соринсон С.Н., Екушенко В.В., 1989, Подымова С.Д. и др., 1990, Петруня A.M., 1995, Шулутко Б.И., 1995, Лучщев В.И. и др., 1996, Масевич Ц.Л. и др.,1996, Санина Т.Н. и др., 1996).

В последние годы получены интересные данные по изучению особенностей иммунного статуса у лиц, подвергавшихся воздействию малых доз ионизирующих излучений, однако в опубликованных работах показатели иммунного статуса не были изучены в динамике в зависимости от длительности периода, прошедшего после прекращения испытаний ядерного оружия на полигоне. Не исследована степень влияния фактора интенсивно-

сти радиационной нагрузки на выраженность синдромов иммунологической недостаточности у облученного населения, уровень заболеваемости, в том числе инфекционной, недостаточно изучен вопрос о взаимодействии иммунной и сосудистой систем в патогенезе вирусного гепатита В.

Хронический вирусный гепатит в своем формировании относится к патологии с закономерным иммунокомплексным компонентом в патогенезе (Логинов A.C., 1991, Апросина З.Г., Серов В.В., 1995, Учайкин В.Ф. и др., 1995, Шувалова Е.П., Антонова Т.В., 1995, Кошиль О.И., 1996,'Лучшее В.И. и соавт., 1996, Рахманова А.Г. и др., 1996, Соринсон С.Н. и др., 1996, Змушко Е.И. и др., 1997, Hoofhagle G.N. et al., 1995, Rizzetto M., 1996).

Вместе с тем отсутствуют сведения о структуре парентеральных вирусных гепатитов, особенностях клинического течения и патогенетических механизмах, лежащих в основе хрониза-ции процесса у лиц, подвергавшихся воздействию радиационного фактора, в зависимости от его интенсивности. Наконец, не вскрыты механизмы формирования вегетососудистой патологии в ответ на хроническое воздействие радиационного фактора при вирусном гепатите В.

Все вышеизложенное и послужило основанием для выбора направлений наших исследований.

Цель работы. Оценить значимость иммунологических нарушений и гемодинамического фактора в патогенезе и оптимизации терапии хронического вирусного гепатита В в регионе длительного действия ионизирующего излучения.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние интенсивности воздействия радиационного фактора на инфраструктуру общесоматической и инфекционной заболеваемости.

2. Определить основные патогенетические механизмы формирования радиационно-индуцированной иммунологической недостаточности, изучить характер и распространенность синдромов иммунологической недостаточности у лиц, подвергавшихся хроническому облучению в диапазоне малых доз и у больных вирусным гепатитом В.

3. Изучить особенности клинического течения и иммунный

статус в динамике вирусного гепатита В у населения, проживающего в зоне воздействия факторов ядерного полигона.

4. Оценить характер гемодинамических сдвигов в процессе хронизации вирусного гепатита В.

5. По данным уточненных положений иммунопатогенеза и гемодинамических сдвигов, характерных для хронического вирусного гепатита В в условиях фоновых факторов окружающей среды полигона обосновать адаптированную терапию.

Положения, выносимые на защиту. В регионе, охватывающем Семипалатинскую, Павлодарскую, Восточно-Казахстанскую области чаще встречаются инфекционный, аллергический, аутоиммунный синдромы иммунологической недостаточности, синдром сопутствующих хронических заболеваний, значительно выше контрольных показателей соматическая и инфекционная заболеваемость с выраженной дозозависимостью.

Воздействие радиационного фактора приводит к дозозави-симому формированию синдромов иммунологической недостаточности: чем выраженнее иммуносупрессия, тем значительнее изменения показателей иммунитета. Иммунодепрессивное влияние является частично обратимым и в отсутствие радиационного воздействия показатели иммунного статуса имеют тенденцию к восстановлению.

Неблагоприятный преморбидный фон у жителей региона определяет особенности иммунопатогенеза хронического вирусного гепатита В: глубокие нарушения состояния клеточного и гуморального иммунитета, дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов и формирование иммунокомплексного компонента. Среди переболевших выше уровень распространенности синдромов иммунологической недостаточности, чем в популяции в целом.

Гемодинамические нарушения при вирусном гепатите В коррелируют с прогрессированием патологического процесса в печени, проявляются на центральном, периферическом, микро-циркуляторном уровнях и характеризуются парасимпатической направленностью с формированием гиперкинетического типа гемодинамики в хронической фазе болезни.

Включение лазерного облучения в комплексную терапию

больных хроническим вирусным гепатитом В оказывает мягкий селективный эффект на кооперацию иммунокомпетентных клеток, способствует уменьшению активности патологического процесса и ускорению нормализации функциональных показателей печени.

Научная новизна работы. Впервые в условиях региона высокого радиационного риска установлена индуцированная внешним и внутренним облучением иммуносупрессия на популяцион-ном уровне, характеризующаяся угнетением Т-клеточного звена за счет клеток с хелперным фенотипом и дисгаммаглобулинеми-ей. Это обусловливает широкую распространенность синдромов иммунологической недостаточности: инфекционного, аллергического, аутоиммунного и сопутствующих хронических заболеваний у взрослых (II поколение, подвергавшихся облучению), у молодежи Северо-Восточного региона Казахстана как представителей III поколения, у реконвалесцентов вирусного гепатита В. У молодежи чаще формируется инфекционный и аллергический синдромы икмунологической недостаточности.

Установлено дозозависимое нарастание иммунных сдвигов у населения различных зон радиационного'риска и подтверждена обратимость иммунодепрессивного влияния ионизирующих излучений после прекращения испытаний на Семипалатинском ядерном полигоне.

Отдаленные последствия действия радиационных факторов у населения региона обусловливают высокую общую заболеваемость преимущественно за счет инфекционно-паразитарных болезней, ускорения инволюционных процессов.

Радиационно индуцированная иммуносупрессия способствует течению вирусного гепатита В преимущественно по холе-статическому варианту или с холестатическим компонентом с высоким удельным весом затяжных форм и трансформацией в хронический процесс.

Установлен системный характер поражения центральной, периферической гемодинамики и микроциркуляции у больных вирусным гепатитом В. Гемодинамические нарушения коррелируют с накоплением средне- и мелкодисперсных иммунных комплексов; степень выраженности дисциркуляторных расстройств

нарастает и приобретает необратимый характер по мере перехода заболевания в хронический процесс.

Впервые проведен информационный анализ состояния ряда функциональных систем, позволяющий выявить закономерности формирования хронического процесса, обосновать патогенетическую терапию. Применение лазерного облучения у больных хроническим вирусным гепатитом обеспечивает иммунонормали-зующий эффект и ускоряет клиническую ремиссию.

Практическая ценность исследования. Установленные закономерности изменений иммунного статуса под влиянием длительного действия малых доз радиации использованы при подготовке Закона Республики Казахстан о социальной защите граждан, пострадавших вследствие ядерных испытаний в Семипалатинской области и разработке мероприятий по оздоровлению населения и ликвидации последствий ядерных испытаний.

Выявленные характерные изменения в иммунном статусе и гемодинамике на различных этапах течения вирусного гепатита В положены в основу новых способов раннего выявления и прогнозирования трансформации острого гепатита В в хронический, активизации хронического процесса.

Клинико-иммунологические и функциональные методы исследования позволили обосновать включение низкоинтенсивного лазерного чрезкожного облучения в комплексную терапию больных хроническим гепатитом В.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях областных научных обществ инфекционистов (1989-1995), иммунологов (Семипалатинск, 1994-1996), Объединенном съезде эпидемиологов, микробиологов, гигиенистов и инфекционистов Казахстана (Алма-Ата, 1991), Всесоюзной конференции "Экологические аспекты иммунопатологических состояний" (Москва- Алма- Ата, 1990), на Международной конференции "Экология- Радиация- Здоровье" (Семипалатинск, 1993), на итоговых научных конференциях Семипалатинского медицинского института (1994, 1996), на Республиканской научно-практической конференции "Заболеваемость и клинико-патогенетические особенности течения болезней у жителей экологически неблагоприятных регио-

нов" (Семипалатинск, 1995), заседании проблемной комиссии и кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова (1996, 1997), на областном научном обществе инфекционистов и эпидемиологов (Ульяновск, 1997), научно-практической конференции "Современные тенденции развития здравоохране-ния"(Ульяновск, 1997), научно-практической конференции "Военно-медицинские аспекты ВИЧ-инфекции" (Санкт-Петербург, 1997).

Реализация работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в работу инфекционных отделений областной клинической больницы и консультативно-диагностического центра (г.Семипалатинск), клинической инфекционной больницы (г. Алма-Ата), инфекционного отделения центральной городской больницы (г.Ульяновск). Основные положения, материалы и выводы работы используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней Семипалатинского, Алма-Атинского, Акмолинского 'медицинских институтов, медицинского факультета Ульяновского государственного университета. Результаты исследований позволили обосновать создание иммунологического отдела в консультативно-диагностическом центре и гепатологиче-ского кабинета для реабилитации больных, перенесших острый вирусный гепатит (Семипалатинск).

Изданы методические рекомендации "Диагностика и дифференциальный диагноз вирусных гепатитов" (1996), "Хронический вирусный гепатит" (1996), "Вирусный гепа-тит"(1997).

По теме диссертации опубликовано 34 работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 372 страницах машинописного текста, из них 320 страниц основного текста, который состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 400 отечественных и 119 иностранных работ, приложения. Работа иллюстрирована 82 таблицами, 74 рисунками.

Объекты, материалы и методы исследования. Настоящее исследование выполнено на базе государственного медицинского института, консультативно-диагностического центра

г.Семипалатинска, Казахского научно-исследовательского института радиационной медицины и экологии, расположенного в г.Семипалатинске, Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.акад.И.П.Павлова.

Заболеваемость изучена по данным статистических отчетов облздравотдела. Оценка радиационной напряженности в регионе Семипалатинского ядерного испытательного полигона дана на основе анализа архивных документов 4 диспансера Министерства здравоохранения СССР, областной санитарно-эпидемиологической станции, Заключения межведомственной комиссии Министерства здравоохранения СССР и Министерства обороны СССР "Справки о результатах комплексного обследования состояния экологической обстановки и здоровья населения Семипалатинской области Казахской ССР" (1989). В качестве объектов исследования были взяты жители районов Семипалатинской области, наиболее подверженной воздействию малых доз ионизирующей радиации в течение 40-летнего функционирования испытательного ядерного полигона. В разработку для клинических исследований включены: I основная группа (500 человек), П основная (600 человек), постоянно проживающих в населенных пунктах районов, расположенных в непосредственной близости от полигона для испытания ядерного оружия. Для сравнения изучаемых показателей была подобрана контрольная группа (600 человек) - лица, проживающие в отдаленных от полигона районах. Суммарная средняя взвешенная эквивалентная доза для лиц 1-основной группы составила 199,0 сантизиверт (сЗв), для лиц П-ой основной -80,0 сЗв. Расчетная доза для лиц контрольной группы не превышала 7,0 сЗв. Эпидемиологические исследования проводились среди взрослого населения региона двухэтапным методом с анализом данных сплошного анкетирования и последующим клиническим осмотром. В процессе клинического обследования облученного населения использовали методы исследования, традиционно применяемые в клинике.

Распространенность признаков иммунологической недостаточности оценивали по карте диагностики иммунологической недостаточности, разработанной в институте иммунологии МЗ СССР (Москва) и регламентированной для применения при им-

муноэпидемиологических исследованиях взрослого населения. Изучена распространенность синдромов иммунологической недостаточности в популяции населения Семипалатинского региона (68251 человек); у молодежи Северо-Восточного региона Казахстана (136 человек); у 386 больных вирусным гепатитом В, у лиц перенесших вирусный гепатит (1121 человек), в качестве контроля использованы результаты исследования 9768 жителей региона. * * *

На Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии (Лос-Анджелес, 1994) разработана новая классификация хронических гепатитов, где не рекомендовано применять такие термины как ХПГ, ХАГ, хронический лобулярный гепатит без указания этиологии, однако мы сочли возможным в работе, выполняемой с 1987 года, при анализе материала сохранить терминологию "ХПГ", "ХАГ", "ХГ-ЦП", вкладывая в нее не столько морфологический компонент, сколько клиническую активность патологического процесса. Наблюдались больные острым вирусным гепатитом В (568 человек), реконвалесценты вирусного гепатита В (386 человек), больные хроническим персистирующим гепатитом (506 человек), хроническим активным г'епатитом (157 человек), хроническим гепатитом-циррозом (95 человек). В качестве контрольной группы обследовано по различным методам 409 доноров. Диагноз острого и хронического вирусного гепатита В ставился на основании общепринятых клинико-эпидемиологических критериев. В ряде ситуаций (61,3%) для подтверждения диагноза и определения степени активности процесса - лапаротомия или лапароскопия с прицельной биопсией с последующей морфологической оценкой полученного материала.

* * * Автор выражает глубокую благодарность за научно-консультативную помощь при выполнении данного раздела исследований начальнику научно-исследовательской лаборатории СПИД и инфекционных заболеваний Российской Военно-медицинской академии доктору медицинских наук, полковнику медицинской службы Е.И.Змушко.

Специальному анализу подвергнута эффективность лечения больных хроническими заболеваниями печени различными видами терапии (базисная, левамизол, спленин, глюкокортикостерои-ды, глюкокортикостероиды плюс азатиоприн, лазерная терапия).

Для достижения поставленной цели в работе использовались следующие методики: 1) количество Т- и В-лимфоцитов определяли по N.T.Mendes et.al. (1977); 2) определение уровня Тт и Tg-клеток изучали по методу L.Moretta et.al. (1976); 3) количество теофиллинчувствительных и теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов по S.Limatibul et.al (1978); 4) оценка функции эффекторов и супрессоров продукции ЛИФ in vitro оригинальным методом; 5) определение лимфокинсинтезирующей активности лимфоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) по А.Г.Артемовой (1973); 6) реакция бластной трансформации лимфоцитов (Ielfeld D. et. al. (1981); 7) цитопатогенное действие (ЦПД) лимфоцитов изучали в тесте деструкции монослоя аллогенных фибробластов по Л.А.Труновой и соавт. (1966); 8) количественное определение сывороточных иммуноглобулинов основных классов по Mancini et.al. (1965); 9) циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) - по Digeonet et.al. (1977); 10) определение агрегационной способности эритроцитов по методу Б.В.Каруны (1982); 11) тетраполярная реография; 12) биполярная реография ; 13) конъюнктивальная биомикроскопия. Лабораторная верификация вирусных маркеров проводилась с использованием следующих параметров: HBs Ag (РИГА и ИФА), суммарных анти-HBs (РИА) и анти-НВс (ИФА), анти-HAV IgM (ИФА), суммарных анти-HDV (ИФА), анти-HCV (ИФА).

Иммунологические исследования проводили в сопоставлении с клиническими проявлениями в динамике лечения в период реконвалесценции и улучшения состояния, а также при последующем диспансерном наблюдении. Результаты исследования обрабатывали общепринятыми методами вариационной статистики. Для анализа результатов вычислялись средние величины с оценкой достоверности различий при помощи критерия t Стью-дента, использовался корреляционный анализ количественных и качественных признаков.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для выяснения основных тенденций заболеваемости населения Семипалатинского региона проанализирована радиационная обстановка за период деятельности ядерного полигона и после прекращения испытаний. В результате функционирования в течении 40 лет Семипалатинского полигона с 96 воздушными, 26 наземными и 357 подземными ядерными взрывами сформировалась уникальная техногенная биогеохимическая провинция за счет локальных радиоактивных осадков с четырьмя зонами радиационного риска: зона чрезвычайного радиационного риска, дозы радиации на местности превышали 200 Р, а эффективные эквивалентные дозы для населения составили от 100 сантиЗивертов (сЗв) до 447; зона максимального радиационного риска (35-100 сЗв); зона повышенного радиационного риска (7-35 сЗв); зона минимального радиационного риска (от 0,1 до 7 сЗв).

Деятельность Семипалатинского ядерного полигона условно можно разделить на два периода. Первый связан с проведением наземных ядерных испытаний с 1949 но 1965 год, когда население районов получило максимальные дозы' облучения как за счет воздействия внешних ионизирующих излучений, так и за счёт употребления продуктов, содержащих радионуклиды. Второй период функционирования полигона с 1965 по 1990 годы характеризовался проведением подземных испытаний ядерного оружия, что не исключило опасности воздействия радиации на здоровье людей и экологическую обстановку.

Пространственно-временное распределение и уровень дозы определяют клинические проявления радиационного облучения населения исследуемого региона. Негативные последствия испытаний проявляются с каждым годом, выражаясь в ухудшении состояния здоровья, повышения уровня смертности, заболеваемости, в том числе и инфекционной. Характеризуя заболеваемость населения следует отметить высокий уровень инфекционно-паразитарных болезней, заболеваний органов дыхания, кровообращения, мочеполовой системы, кожи и подкожной клетчатки. Так, в 1990 году (рис.1) уровень заболеваемости инфекционными и паразитарными болезнями по Республике Казахстан равен

5134,1 на 100 ООО населения, в Алма-Атинской области 2 353,4, в Кокчетавской области 3 112,2, тогда как в Семипалатинской области аналогичный показатель составил 14 176,7 на 100 ООО населения, что в 2,7 раза выше республиканского показателя, в 6 раз выше аналогичного показателя в Алма-Атинской области и в 4,5 раза выше уровня заболеваемости инфекционно-паразитарными болезнями экологически благоприятного района Кокчетавской области. Высокая заболеваемость в Семипалатинской области в 1990 году, очевидно, связана с интенсивным проведением в этот период испытаний ядерного оружия и супрессивным воздействием на иммунную систему радиационного фактора.

Рисунок 1

Показатель инфекционно-паразкгарной заболеваемости за 1990-1995 г.г. (на 100 тыс. населения по Республике)

Семипала- Республика Кокчетав- Алма-тинская обл. Казахстан екав обл. Атинская

■ 1990 Ш1995 |

Уровень заболеваемости инфекционно-паразитарными заболеваниями по Республике имеет тенденцию к росту: так в 1990 году с 5 134,1 до 6 375,7 на 100 000 населения в 1995 году. В Алма-Атинской области этот показатель вырос с 2353,4 в 1990 году до 3 703,8 на 100 000 населения в 1995 году, аналогичная тенденция наблюдается в Кокчетавской области, где уровень заболеваемости инфекционно-паразитарными заболеваниями вырос за 5 лет в 1,6 раза, в Семипалатинской области, напротив, наблюдается снижение уровня заболеваемости инфекционно-паразитарными болезнями с 14 167,7 в 1990 году до 6 634,8 на 100 000 населения в 1995 году. Однако, по-прежнему уровень заболеваемости инфекционно-паразитарными заболеваниями в Семипала-

тинской области превалирует над контролем, в частности в 1,2 раза над аналогичным показателем в Кокчетавской области: по Семипалатинской области в 1995 году 6 634,8 на 100 ООО населения, по Кокчетавской области - 5 236,0 соответственно, и в 1,7 раза над теми же показателями Алма-Атинской области, где в 1995 году этот показатель равен 3 793,8 на 100 000 населения. Столь выраженный спад в 1995 году инфекционно-паразитарных заболеваний только в Семипалатинской области при сохранении тенденции к росту по Республике Казахстан в целом, можно объяснить прекращением ядерных испытаний с 1990 года на Семипалатинском ядерном полигоне.

Ретроспективно оценивая уровень заболеваемости в изучаемом регионе и радиационную характеристику полигона, сопоставив общую заболеваемость по основным группам в 9 районах, прилегающих к ядерному полигону с показателями суммарной дозы облучения, полученной населением в период наземных, воздушных испытаний выявили, что жители трех районов получили суммарную Дозу до 50 рентген, двух - до 100 рентген и четырех до 150-200 рентген. Анализ общей инфекционной заболеваемости среди взрослого населения показал значительное превышение контрольного уровня, за который приняты показатели отдаленного от полигона района. Наиболее высокой заболеваемость была в районах, прилегающих к полигону с показателями 376,9 и 342,4 на 100 тыс. населения и общая заболеваемость в 1,22-1,33 раза превышала показатели контрольного района, в двух - в 1,68 раз, в двух в 1,96 раз. Особенно высока была заболеваемость в наиболее приближенных к полигону районах, где общая заболеваемость превышала показатели контрольного района в 2,20 и 2,67 раз. Учитывая, что радиационное воздействие снижает порог защиты против инфекций, проанализировали инфекционно-паразитарную заболеваемость в районах полигона. Как показали исследования в пяти районах показатели заболеваемости превышают уровень 1500 на 100 000, то есть относятся к группе высокой инфекционной заболеваемости. При этом в двух районах инфекционно-паразитарная заболеваемость в 1,69 и 1,73 раза превышает уровень контрольного района, а в двух других в 2 раза.

Проанализирована динамика заболеваемости и смертности

населения от инфекционных заболеваний по Северо-Восточному региону Казахстана и районам, прилегающим к полигону, прослежена прямая зависимость между суммарной дозой облучения и распространенностью инфекционно-паразитарными заболеваниями в регионе. Как показал анализ, для острых инфекционных заболеваний в регионе характерна общая закономерность к снижению одних групп болезней (острые кишечные инфекции), стабильность других (бруцеллез, вирусный гепатит), рост третьих (острые респираторные вирусные инфекции) при общей тенденции снижения основных групп инфекций, особенно большинства управляемых. В тоже время прослеживается тенденция к росту хронически протекающих инфекционных заболеваний, таких как болезни органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, ЛОР-органов, кожи, печени, мочеполовой системы. В целом по региону показатели инфекционной заболеваемости выше, чем по республике Казахстан. Интенсивные показатели заболеваемости ОРВИ выше республиканских на 21%, вирусными гепатитами -на 110%, бруцеллезом - на 23%. В районах с трехкратным превышением естественного радиационного фона частота формирования тяжелых форм ОРВЙ повышена в 2-6 раза, частота встречаемости холестатических форм вирусных гепатитов повышена в 3,5-5,7 раза. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что за последние два десятилетия наиболее высокой была частота хронизации вирусного гепатита у населения, проживающего в эпицентре испытаний, в двух прилегающих к г.Семипалатинску районах и в самом городе. Однако актуальность вирусного гепатита определяется не только уровнем заболеваемости, но и формированием затяжных, холестатических и фульминантных форм, наиболее угрожаемых в плане исхода в хроническое поражение печени. Для определения степени влияния дозы ионизирующего излучения на заболеваемость населения был проведен однофак-торный дисперсионный анализ, с выделением 4-х основных зон, причем, в первой зоне облучение в пределах естественного радиационного фона (73 мБэр), во второй зоне радиационный фон в 2 раза превышал значение естественного, в третьей условной зоне превышение естественного фона составило 200% и в четвертой зоне - 400%. Так, у населения, условно отнесенного к 1-ой зоне,

холестатические варианты вирусного гепатита формировались в 4,1% случаев, во 2-ой зоне - в 8,2% случаев, в 3-ей зоне - в 14,8%, в 4-ой зоне - в 23,9% случаев. При проведении однофакторного дисперсионного анализа влияние интенсивности лучевой нагрузки на частоту формирования холестатических форм оказалось достоверным (Р<0,01), зависимость между частотой формирования фульминантных форм и степенью лучевой нагрузки выявить не удалось. Подобная закономерность прослежена и другими исследователями при изучении соматической патологии среди жителей территорий, прилегающих к ядерному полигону: в 2,0-8,3 раза чаще встречаются болезни крови и кроветворной ткани, в 1,77-10,5 раз чаще регистрируются осложнения беременности, родов и послеродового периода, в 1,6-10,5 раз чаще болезни нервной системы и органов чувств, в 1,4-6,0 раз чаще психические расстройства (Ибраев С.С., 1992, Белозеров Е.С., Джасыбае-ва Т.С., 1993, Макаров М.А. и др., 1993). Прослеживается прямая связь между( онкозаболеваемостью, онкосмертностью и дозой облучения, превышение онкозабо'леваемости и онкосмертности за все годы в 4 близлежащих районах на 40% выше по сравнению с контрольным районом, в структуре онкозаВолеваемости преобладают опухоли желудочно-кишечного тракта (75%), преимущественно в возрасте 35-45 лет, в регионе в целом в 7-8 раз возросла смертность от рака пищевода и стала краевой патологией с "омоложением" возраста умерших на 3,7 года (Бульбулян М.А., Токарева Г.Д., 1991, Гусев Б.И., 1993, Гусев Б.И., Чайжунусова Н.Ж., 1994). Показатели младенческой смертности в регионе, прилегающему к полигону в 1,2-1,8 раз выше среднеобластного; за последние 35 лет в регионе младенческая смертность снизилась в 2,3 раза, но по мере снижения показателя шло возрастание удельного веса эндогенного компонента: распространенность эндогенных причин возросла в расчете на 1000 родившихся в 3,7 раза( Искакбаева Г.З., 1992).

Следовательно, для районов, прилегающих к Семипалатинскому ядерному полигону, характерна широкая распространенность основных нозологических форм заболеваний, в том числе и инфекционных. При этом прослеживается определенная зависимость их распространенности от дозы радиационного воздей-

ствия, полученного населением в период наземных и продолжавшихся подземных испытаний.

Одним из значимых последствий воздействия ионизирующей радиации на организм человека является изменение состояния иммунной системы, обладающей едва ли не самой высокой радиочуствительностью. В связи с чем нами изучен характер иммунных сдвигов у лиц, подвергавшихся воздействию малых доз ионизирующих излучений в период проведения ядерных испытаний и после их прекращения (рис.2). Особенностью иммунного статуса в популяции населения, испытавшего влияние ионизирующего излучения является абсолютная Т-лимфопения, характеризующаяся одномоментным угнетением клеток с хелперным и супрессорным фенотипом. Причем выраженность иммунологических показателей нарастает по мере приближения зоны постоянного проживания обследованных жителей к ядерному полигону и чем выраженнее иммуносупрессия, обусловленная радиацией, тем значительнее изменения показателей иммунитета.

Рисунок 2

Содержание Т-клеток и их субпопуляций в крови жителей региона ядерного полигона

□ Контроль Р г.Семишлатинск ВАбайскнй район

ПБескарагайский район ОЖана-Семейский район

Указанное снижение является относительно стойким, так как при повторном исследовании через 3 года после прекращения испытаний восстановления показателей до уровня группы контроля не произошло. Вместе с тем обращает на себя внимание прирост аб-

солютного количественного содержания Е-РОК в динамике после прекращения испытаний в 1992 г. у населения г.Семипалатинска на 51% от исходного уровня, в Жана-Семейском районе только на 23% (и в 1989 году исходный уровень Т-лимфоцитов был значительно ниже в сравнении с другими районами, прилежащими к полигону).

Наиболее существенны и значимы изменения содержания Т-хелперов в 1989 г. обнаруживались у населения этого же района (в3,3 раза ниже показателя контрольной группы, р<0,001), тогда как в 1992 г. прирост абсолютного количественного содержания Е-тфр-РОК составил в динамике у населения Семипалатинска 54%, в Жана-Семейском районе лишь 30%. Также чрезвычайно важной представляется и другая закономерность, вытекающая из этих исследований - ускорение инволюционных процессов (прежде-временное старение иммунной системы) под влиянием ионизирующих излучений у населения региона, которая преимущественно затрагивает Т-хелперную популяцию.

Важнейшая роль в обеспечении адекватного взаимодействия всех типов иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа принадлежит Т-клеточной системе! Для уточнения этого предположения исследована динамика активности супрессорных клеток у клинически здоровых лиц, постоянно проживающих в зоне повышенного радиационного риска. Наиболее низкие показатели супрессорной активности лимфоцитов (21,4+1,5%) выявлены в период проведения ядерных испытаний на полигоне, причем дефицит составил 41,2% по сравнению с контролем. Несколько иная динамика отмечена после прекращения воздействия радиационного фактора: активность Т-супрессоров составила 36,4+4,6%, что не отличалось от показателей у здоровых лиц других регионов.

Изучение количественных показателей иммуноглобулинов в условиях длительного воздействия малых доз радиации в районах прилежащих к полигону и г.Семипалатинске свидетельствует о повышении уровня ^А - наиболее значимо (в 1,44 раза) в Жана-Семейском районе в год окончания ядерных испытаний, в Семипалатинске в 1,12 раза выше показателя контрольной группы. Напротив, уровень ^М был снижен, причем достоверно в 3-х

районах прилегающих к ядерному испытательному полигону (Бескарагайский, Абайский, Жана-Семейский). Содержание в период наблюдения в 1989 г. было снижено в этих же 3-х районах. Через 3 года динамика количественного содержания иммуноглобулинов в наблюдаемом регионе сохраняет основную тенденцию: повышение IgA, снижение ^М, но достоверное различие показателей отмечено лишь в Жана-Семейском районе. Вероятно, в развитии дисиммуноглобулинемии имеют значение различные механизмы: поликлональная активация 1§А-синтезирующих иммуноцитов в условиях формирующейся у облученных дефицита Т-хелперных клеток или активация аутомик-рофлоры требующая повышенного синтеза и потребления иммуноглобулинов. В этой связи представляется целесообразной им-муноэпидемиологическая оценка состояния здоровья населения в различных по геохимической и техногенной характеристике регионах. Среди обследованного контингента на предмет выявления частоты распространения и структуры синдромов иммунологической недостаточности в Семипалатинском регионе были преимущественно (83,9%) лица казахской национальности, хотя в целом по области во время исследования удельный вес казахов составил 52%. В основном, это лица, проживающие в регионе не менее 10 лет, в том числе 1/3 проживает свыше 40 лет, то есть в течение всего периода испытания ядерного оружия. В основном, (76,5%) - это возрастная группа от 30 до 50 лет, преимущественно сельские жители.

Не исключено, что в механизме формирования иммунологической недостаточности у облученного населения ведущая роль принадлежит дисбалансу иммунорегуляторных клеток, Т-лим-фопении с преимущественным дефицитом клеток Т-хелперного фенотипа. В период проведения ядерных испытаний на полигоне количественное содержание Е-тфр-РОК у населения зоны чрезвычайного и максимального радиационного риска было более чем в 3 раза ниже, чем у групп сравнения (р<0,001).

Вышеизложенные данные свидетельствуют, что у населения, проживающего в регионе ядерного полигона выявлена неполноценность естественного иммунитета, в целом в популяции сформировалась вторичная иммунологическая недостаточность.

В регионе высокого радиационного риска установлены клинические проявления и широкая распространенность синдромов иммунологической недостаточности: инфекционного, аллергического, аутоиммунного и сопутствующих хронических заболеваний у взрослых (II поколение подвергающихся облучению), у молодежи Северо-Восточного региона Казахстана как представителей III поколения, у реконвалесцентов вирусного гепатита В. По данным анкетирования населения, проживающего на территориях прилегающих к полигону в Семипалатинской области (58370 человек - 1 группа), популяции городского населения (9768 человек - 2 группа), молодежи Северо-Восточного региона Казахстана (136 человек - 3 группа), реконвалесцентов вирусного гепатита В (1121 человек - 4 группа), изучена распространенность синдромов иммунологической недостаточности, (рис. 3).

Рисунок 3

Частота встречаемости синдромов иммунологической i недостаточности

Инфекционный Аллергический Аутоиммунный CX3

□ В популяции в целой ПУ молодежи О У реконвалесцентов ВГВ j

Среди групп населения, отнесенной к больным инфекционный синдром выявлен в 61,5% в популяции населения Семипалатинского региона, аллергический в 34,3%, а в популяции городского населения в 49% и 14,1% соответственно, тогда как у молодежи (представителей III поколения, испытавших влияние ионизирующего излучения в результате деятельности полигона) отмечен более высокий уровень распространенности инфекционного синдрома - 72,9%, а аллергический составил 18,5%. В группе реконвалесцентов вирусного гепатита В инфекционный синдром

составил 55,6%, аллергический - 25,1%, аутоиммунный - 5,8%, хронических сопутствующих заболеваний - 14,2%. Клинические проявления иммунологической недостаточности у перенесших ВГВ полиморфны и разнообразны: в 42,8% отмечались клинические варианты одного синдрома, в 36,6% - двух синдромов с преобладанием инфекционного и аллергического или сочетания инфекционного и аутоиммунного. В 19,6% иммунологическая недостаточность характеризовалась одновременно тремя синдромами в различных вариантах. Анализ клинических признаков иммунологической недостаточности показал, что в наблюдаемых группах в основном сходна структура инфекционного синдрома, но у молодежи Северо-Восточного региона Казахстана ведущим клиническим признаком были более частые ОРВИ, бронхиты с пневмониями в сочетании с инфекциями ЛОР-органов, ОРВИ с герпетической инфекцией. В общей популяции населения региона анализ клинических признаков иммунологической недостаточности показал, что в основном это больные с хроническим бронхитом, флегмонозными ангинами, частыми ОРВИ. У реконвалес-центов вирусного гепатита В ведущим клиническим признаком были частые ОРВИ (44,6%), что выше чем в общей популяции населения Семипалатинского региона в 1,1 раза, с популяцией городского населения в 1,9 раза, с молодежью СевероВосточного региона Казахстана в 1,6 раза. Высок среди них процент лиц с хроническими бронхитами, ОРВИ с герпетической инфекцией. У молодежи Северо-Восточного региона Казахстана наиболее высок уровень распространенности инфекционного синдрома иммунологической недостаточности (81,5%), в структуру которого включается наряду с повторяющимися ОРВИ и хронически протекающие заболевания инфекционной природы. Так в Семипалатинской области инфекционный синдром встречается в 72,9%, в В осточно-КазахстаЕ<ской области - в 60%, Павлодарской - 48,5%. Среди молодежи региона инфекционный и особенно аллергический синдромы иммунологической недостаточности чаще встречаются у лиц женского пола. В структуре инфекционного синдрома иммунологической недостаточности превалируют в Семипалатинской области частые ОРВИ, ОРВИ в сочетании с герпесом, хронические бронхиты с единичными

пневмониями, в Восточно-Казахстанской - хронические бронхиты с инфекцией ЛОР-органов. Как в целом заболеваемость, так и хронически протекающие инфекционные заболевания и аллерго-патология более часто распространены среди женщин по сравнению с мужчинами, имеется некоторая тенденция большей распространенности среди русских по сравнению с казахами.

Справедливость концепции формирования пострадиационной иммунологической недостаточности вследствие снижения количественного содержания Т-хелперов из-за незавершенности их формирования в облученном тимусе подтверждается также результатами исследования иммунологического статуса у больных ВГВ и реконвалесцентов. По данным анкетирования установлено, что из числа лиц, перенесших вирусный гепатит В 16,9% составили практически здоровые, а у 83,1% отмечаются те или иные клинические проявления иммунологической недостаточности. В контрольной группе в популяции городского населения здоровых было 35,3%, больных 64,7% среди всех опрошенных. Выявлена прямая зависимость между частотой формирования клинических синдромов иммунологической недостаточности и длительностью катамнестического периода. У перенесших ВГВ в 1,8 раза чаще формируется инфекционный (55,6%) и аллергический (25,1%) синдромы, а в популяции городского населения в 2 раза чаще синдром сопутствующих хронических заболеваний (31,2%). Наиболее распространенными клиническими вариантами инфекционного синдрома у лиц, перенесших вирусный гепатит являются частые ОРВИ, ОРВИ в сочетании с рецидивирующим герпесом, бронхиты в сочетании с повышенной чувствительностью к ОРВИ. Аллергический синдром иммунологической недостаточности у перенесших вирусный гепатит В чаще проявлялся аллергическим реакциями.

Вирус гепатита В вызывает широкий спектр патологии различного характера, а иммунологическая недостаточность, развивающаяся в остром периоде болезни сохраняется и со временем клинически манифестируется. У больных ВГВ, протекавшего на фоне предшествующего иммунодефицита, происходит смещение прогностических акцентов в сторону более частого формирования негладкого течения болезни и неблагоприятных исходов.

Изучая показатели клеточного и гуморального иммунитета и факторов неспецифический защиты установили, что характер иммунологических сдвигов в значительной мере зависит от пре-морбидного состояния иммунной системы. У реконвалесцентов ВГВ, протекавшего на фоне иммунодефицита, повышается риск развития хронических рецидивирующих бактериальных инфекций (блокада фагоцитоза и снижение фагоцитарной емкости крови); хронического гепатита (формирование ГЗТ к НВе Ag) и им-мунокомплексной патологии (повышенное содержание патогенных ЦИК, повышение агрегации эритроцитов). У реконвалесцентов вирусного гепатита В, протекавшего на здоровом фоне имеется риск развития вирусных инфекций (Т-лимфопения, и их функциональная неполноценность); аллергопатологии (снижение Т-клеток с хелперным фенотипом); воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей (дефицит иммуноглобулина А). Вторичная иммунологическая недостаточность, развивающаяся при остром ВГВ в подавляющем большинстве случаев сохраняется и в периоде отдаленной реконвалесценции, выявлена прямая зависимость между частотой формирования клинических проявлений иммунологической недостаточности и длительностью катамнестического периода: с увеличением срока давности перенесенного вирусного гепатита В отмечается постепенное увеличение частоты инфекционного, аллергического синдромов и более значительно (в 2 раза) аутоиммунного синдрома иммунологической недостаточности. Лица, перенесшие ВГВ относятся к категории "часто и длительно болеющих", так как вторичная иммунологическая недостаточность, развивающаяся в остром периоде болезни в подавляющем большинстве случаев сохраняется и в периоде отдаленной реконвалесценции, а с течением времени клинически манифестируется. Таким образом, широкий диапазон патологии, вызываемой вирусом гепатита В объясняется как его репликацией во многих органах и тканях человека, так и иммунологической недостаточностью, лежащей в основе его патогенеза. В свою очередь, иммунологическая недостаточность способствует персистенции вируса в организме, а развивающаяся вследствие его репликации патология усугубляет иммунодефицитное состояние и патологический

круг замыкается. В структуре парентеральных хронических гепатитов в регионе доминирующим является хронический вирусный гепатит В, на долю которого приходится 79,8%, реже регистрировался хронический гепатит С (10,7%) и хронический гепатит Д (7,4%), у 2,1% пациентов одновременно выявлялись маркеры гепатитов В и С.

Отдаленные инфекционно-соматические и иммунологические последствия действия радиационных факторов обусловливают высокую частоту формирования синдромов иммунологической недостаточности. С повышением интенсивности действия ионизирующего излучения на население в регионе полигона растет частота холестатического и затяжного вариантов гепатита В и переход его в хроническую форму. К особенностям клинического течения острого вирусного гепатита В в регионе относится высокая частота встречаемости холестатической формы и холестатического компонента, повышенный уровень затяжных форм, что определяет рост перехода его в хронические формы. В нашей клинике также, как и в наблюдениях других авторов, частота формирования затяжного течения при холестатической форме вирусного гепатита В и гепатита В с холестатическим компонентом составила 70,3+4,54%, что в 18,9 раза чаще, чем при циклическом варианте (3,72 + 1,38%), причем, длительность желтушного периода более 85 дней отмечена в 17,8 + 3,8% при холестатиче-ском варианте. Так, затяжное течение вирусного гепатита В значительно чаще наблюдалось у больных холестатической формой вирусного гепатита В (25,3 +2,87%) и при фульминантной (22,5+4,95%). Наибольший процент хронизации отмечен в первые годы наблюдений. Так, в первый год частота перехода острого процесса в хронический в целом (по наблюдаемой группе) составила 42,2+1,6%, на второй и третий годы наблюдения -22,1 +3,7% и 19,9+3,2% соответственно. В последующие годы на четвертый, пятый и шестые годы наблюдений приходится 6,82+2,1%, с 7 по 10-е годы 5,54±2,04%, после 10 лет 3,44+0,98%. Анализ клиншсо-лабораторных особенностей течения болезни у больных хроническим персистирующим гепатитом свидетельствует о том, что эта форма болезни характеризуется

стертой клинической симптоматикой, нерезкими отклонениями от нормы функциональных, проб печени и доброкачественностью течения, что собственно находит дополнительные подтверждения к имеющимся многочисленным литературным данным. Иная ситуация наблюдается при хроническом активном гепатите, который представляет собой динамический патологический процесс, развивающийся во времени; более или менее продолжительный, с различными темпами прогрессирования, постепенно и равномерно охватывающий всю печень, вызывая сосудисто-паренхиматозную перестройку. Накопление количественных морфологических изменений ведет к качественно новым клиническим и лабораторным проявлениям. Клиническая симптоматика в различных сочетаниях как в начальной стадии болезни, так и цирротической отличается лишь степенью выраженности и количеством тех или иных признаков заболевания у каждого больного и глубиной функциональной недостаточности печени, что говорит в пользу единой природы и сущности хронического гепатита В на всех этапах его развития.

Формирование хронического вирусного гепатита В на фоне экологически обусловленной дисфункции иммунной системы характеризуется стойким нарушением Т-клеточного звена, в том числе Т-хелперной активности у всех больных, Т-супрессорной у каждого четвертого. У больных ХПГ Т-лимфопения характеризуется равномерным снижением содержания теофиллинчувстви-тельных и теофиллинрезистентных клеток, имеющих Е-рецепторы средней и высокой аффинности. У больных ХАТ Т-лимфопения преимущественно обусловлена субпопуляцией теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов, имеющих Е-рецепторы низкой аффинности. Хронический гепатит и цирроз печени проявляется относительной сохранностью Т-лимфоцитов с высокоаффинным Е-рецептором и выраженным уменьшением содержания Т-лимфоцитов с Е-рецептором низкой аффинности. Количество В-лимфоцитов, имевших рецептор для СЗ-компонента комплемента, во всех обследованных группах не отличалось от показателей группы доноров. При исследовании продукции лимфоки-нингибирующего фактора у больных хроническим вирусным гепатитом в тесте РТМЛ на липополисахарид печени человека с ис-

пользованием интактного образца крови наиболее достоверное подавление миграции лейкоцитов обнаруживалось у больных хроническим персистирующим гепатитом - у 55 из 75 обследованных (73,4%). У больных хроническим активным гепатитом -достоверное подавление миграции лейкоцитов в PTMJ1 на липо-полисахарид печени человека отмечалось в 67,6% случаев. Наименьшая частота достоверного подавления миграции лейкоцитов отмечалась у больных циррозом печени (31,2%). В то же время, при постановке PTMJT с использованием образца крови, облученного ионизирующим излучением в экспозиционной дозе 258 мКл/кг (1 ООО Р) выявило достоверное подавление миграции лейкоцитов у всех больных ХВГ. Следовательно, описанная закономерность связана не с дефектом лимфокинопродуцирующей функции, а с воздействием супрессорных клеток. При изучении уровня продукции ЛИФ на липополисахарид печени человека было обнаружено, что наиболее выраженная продукция лимфо-кинов наблюдалась у больных ХАГ (24,2 ±1,5%), что достоверно превышало соответствующий показатель в остальных группах (Р<0,01), у больных циррозом печени уровень продукции ЛИФ был значительно ниже (9,3 ±1,0%), чем в остальных группах (Р<0,01). У больных ХПГ индекс торможения миграции лейкоцитов (15,2 + 1,0%) статистически не отличался от показателей здоровых лиц (Р>0,1). При постановке РТМЛ с использованием образца крови, облученного в экспозиционной дозе 1 ООО Р, уровень продукции ЛИФ в группах обследованных достоверно не различался (ХПГ - 33,5 + 1,9; ХАГ - 28,9±1,6; ХГ-Ц - 32,2±1,8). Суммируя приведенные данные, можно полагать, что наибольшая продукция лимфоцитов на липосахарид печени человека наблюдалась у больных ХАГ, уровень ЛИФ у больных ХПГ был достоверно ниже, чем при хроническом активном гепатите. Указанные изменения лимфокинопродуцирующей способности лимфоцитов, по всей видимости, также связаны с изменениями функциональной активности супрессоров. Аргументом в пользу высказанного положения являются результаты изучения функциональной активности регуляторных клеток методом конкавалин-А-индуцированной супрессии. Установлено, что у больных ХПГ ак-

тивность не отличалась от соответствующего показателя доноров. У больных хроническим вирусным гепатитом В, имеющих четко прослеживающиеся признаки активного процесса, изменения функциональной активности супрессорных клеток были не однозначными. Если в группе больных хроническим активным гепатитом активность Т-супрессоров была в 1,6 раза ниже, чем в группе доноров, то в группе больных циррозом печени супрес-сорная активность в 1,27 раза выше по сравнению с показателями доноров, что свидетельствует о наличии разнонаправленных изменений супрессорной активности лимфоцитов у больных ХВГВ. Налицо факт наличия иммунодефицита, усиливающегося с появлением признаков активности процесса в печени и усугубляющегося в направлении от хронического персистирующего гепатита к активному гепатиту, параллельно идет процесс появления и усиления аутоиммунного синдрома. Состояние иммунитета у больных циррозом печени характеризуется супрессированием клеточно-опосредованных реакций, что свидетельствует о продолжающемся воспалительном процессе.

Взаимосвязь и зависимость различных патогенетических механизмов лежащих в основе хронизации при ВГВ делают неоднозначной оценку конкретных показателей, между тем, при вирусном гепатите В имеются дополнительные обстоятельства, закономерно оказывающие влияние на степень нарушения функционального состояния печени, выраженность цитолитического, деструктивного и мезенхимально-воспалительного процессов в печеночной ткани. В связи с этим нами изучена цитотоксическая функция, пролиферативная, лимфокинсинтезирующая способность лимфоцитов при хронических заболеваниях печени. Подтверждением служит высокий уровень МИФ-продуцирующей способности иммунных лимфоцитов, определяемый по снижению индекса миграции в РТМЛ в присутствии специфического антигена (НВзА§) у больных хроническим гепатитом. Так, наиболее низкий индекс миграции отмечен у больных ХАТ в период обострения болезни (Р<0,001), который при клиническом улучшении не только не достигал пределов физиологической нормы, но оставался достоверно низким (Р<0,01). У больных гепатитом-циррозом показатели индекса миграции были достоверно сниже-

ны в периоде обострения, а при улучшении самочувствия намечена тенденция к его нормализации. Представленные данные свидетельствуют о том, что эффект торможения миграции лейкоцитов в присутствии специфического антигена отражает прежде всего формирование гиперчуствительности замедленного типа, приобретающий ведущее патогенетическое значение на определенном этапе развития хронического поражения печени. Известно, что чрезмерная продукция лимфокинов может вызвать тканевое повреждение, характерное для реакций ГЗТ (Йестер Л., 1990). Подтверждением этому служит взаимосвязь лимфопродуцирую-щей способности иммунных лимфоцитов с поражениями органов у больных ХАГ, где наиболее высокий уровень МИФ-проду-цирующей способности иммунных лимфоцитов.

В общей характеристике эффекторных реакций клеточного иммунитета особое место занимают лимфоциты, обладающие повреждающим действием в культуре соединительной ткани. Установлено, чтц цитотоксический эффект проявлялся у большинства больных хроническими заболеваниями печени. Так, при ХШ он равен 62,1%,.у больных ХГ-циррозом - 68,7% и при ХАГ - 86,2%. Как по частоте, так и по уровню цитопатогенное действие лимфоцитов наиболее выраженным было у больных ХАГ и особенно у лиц с давностью заболевания более 3-х лет. Степень цитопато-генного действия лимфоцитов была также тесно связана с тяжестью инфекционного процесса, а именно при ХАГ с высокой активностью она более выражена 0,252±0,04 (Р<0,001) и в период перед выпиской из стационара цитотоксический индекс оставался сниженным (Р<0,001), также и у больных гепатитом-циррозом эти показатели оставались низкими, причем, и в периоде клинической стабилизации цитотоксический индекс был достоверно пониженным (Р<0,001) по сравнению с контролем. Кроме того, при всех клинических вариантах хронического вирусного гепатита обнаружена тенденция к увеличению цитопатогенного действия лимфоцитов по мере нарастания специфической сенсибилизации организма. Результаты наших исследований и патогенетические особенности НВУ-инфекции позволяют предположить, что цитотоксический эффект связан с активностью нескольких типов лимфоидных клеток: естественных киллеров, Ь-и-иммун-

ных лимфоцитов. Причем, на разных стадиях заболевания включаются и различные иммунные механизмы, в период вирусемии и при аутоиммунных проявлениях - повреждающее действие могут оказать естественные киллеры, активность которых, как известно, повышается при антигенной стимуляции (Петров Р.В., Лебедев К.А., 1984), а в последующем по мере развития ГЗТ - иммунные лимфоциты. Наличие специфических антител создает предпосылки для участия в этом феномене Ь-клеток, способных оказывать также антителозависимую цитотоксичность. Выявление цитоток-сического действия лимфоцитов при хроническом вирусном гепатите может иметь двоякое значение: патогенетическое, обусловливая развитие органных поражений, что подтверждают клинические наблюдения, и защитное, способствуя в определенной мере элиминации вируса гепатита В. Наряду с потенциальными иммуногенетическими факторами при НВУ-инфекции установлено снижение пролиферативной способности лимфоцитов под влиянием неспецифического митогена. Наиболее выраженное угнетение пролиферации лимфоцитов отмечалось у больных хроническими вирусными гепатитами с активными формами болезни как в период обострения, так и к моменту выписки из стационара показатели оставались достоверно сниженными. Снижение количества циркулирующих лимфоцитов, способных к бласттранс-формации, можно связать с количественным дефицитом в периферической крови зрелых лимфоидных клеток, доля которых у больных ХВГВ уменьшена.

Основное клиническое значение пролиферативных свойств лимфоцитов, по-видимому, связано с их способностью отражать активность инфекционного процесса при НВУ-инфекции. В этой связи положительная или отрицательная динамика способности лимфоцитов к пролиферации может отражать глубину инфекционного процесса и служить одним из прогностических критериев при данной патологии. И кроме всего, низкая реактивность лимфоидных клеток к бластогенезу может быть одним из проявлений вторичной иммунологической недостаточности, развивающейся при вирусном гепатите В.

Как известно, основной мишенью иммунной агрессии при ХВГ признан НВсА§, к которому направлена цитотоксичность Т-

лимфоцитов, а также антителозависимая цитотоксичность. Чем выше супрессорная активность Т-лимфоцитов в отношении торможения миграции макрофогов, тем сильнее выражен их киллер-ный эффект. Аутоиммунные факторы в патогенезе ХГ имеют большое значение, накопление антител к печеночно-специфи-ческому липопротеину и антигенам мембран печени, связывание с антигенами и сывороточными ЦИК, а также IgA, входящие в комплекс, блокируют хемотаксис и фагоцитоз. И то и другое ведет к нарушению очищения от иммунных комплексов, то есть к нарушению их элиминации (Логинов A.C., 1991, Апросина З.Г., Серов В.В., 1995). Образование комплексов, включающих IgG и IgM также нарушает их клиренс, и, кроме того, стимулирует активацию комплемента (Антонова Т.В. и др., 1992, Шулутко Б.И., 1995). Это, в свою очередь, приводит к освобождению лизосо-мальных ферментов: развивается тканевая реакция - пролиферация лимфоцитов, ингибиция миграции лимфоцитов и моноцитов. На этом 3Taije происходит развитие микротромбозов, нарушение микроциркуляции.

В связи .с вышеизложенным нами изучено состояние церебральной, периферической гемодинамики, 'микроциркуляторного русла у больных вирусным гепатитом В в динамике инфекционного процесса: при остром (148 человек), затяжном (74 человека) и хроническом (114 человек) гепатите, в качестве контроля взяты показатели обследования 50 здоровых лиц. Как показали исследования, уже на ранних стадиях вирусного гепатита В еще в острой фазе гемодинамические сдвиги характеризуются изменениями упруго-вязкого состояния, носят функциональный характер. При хроническом гепатите развивается органическое проявление упруго-вязких свойств сосудов, повышается периферическое сопротивление и снижается пульсовое кровенаполнение, характерно нарушение венозного оттока. Комплекс микроциркуляторных и вегетативно-трофических расстройств приводит к развитию клиники очерченного синдрома капилляро-трофической недостаточности. Системный вариант синдрома отмечен в 7,8% - при остром гепатите и 22, 0 - при ХВГВ. Более часто формируется региональный синдром капилляро-трофической недостаточности: в 32,7% при ХГ, в 21,7% - затяжных и в 8,6% - при ОГВ. При

остром ВГВ микроциркуляторные изменения выявляются в 49,8%, при затяжных - в 62,3%, при ХВГ-ЦП - в 82,8%. У больных при ВГВ на протяжении всего инфекционного процесса от острого до хронического гепатита имеет место вегетативная дис-тония, при ОВГВ она имеет симпатическую направленность, при ХВГВ - парасимпатическую, чем и определяется характер гемо-динамических сдвигов. У больных ХВГ также выявлены изменения резерва неспецифической адаптации, наиболее выраженные в хронической фазе болезни.

При изучении показателей центральной гемодинамики у больных хроническими заболеваниями печени, связанными с вирусом гепатита В, обнаруживаются существенные отклонения ударного объема (УО), минутного кровотока (МОК) и общего периферического сопротивления (ОПС). Так у больных ХПГ, по сравнению с контролем, отмечено достоверное увеличение минутного объема кровообращения в 1,13 раза (р<0,05). У больных ХАГ величина УО в 1, 23 раза превышала аналогичные показатели контроля и в 1,06 раза показатели больных ХПГ (р<0,05). Минутный кровоток у больных ХАГ составил 5,0+0,3 мл, что также было достоверно больше, чем у больных ХПГ и в контроле ( р<0,01). Общее периферическое сопротивление у пациентов с ХАГ в сравнении с контролем и больных ХПГ было достоверно снижено (р<0,02). Еще в большей степени изменялись показатели центральной гемодинамики у больных ХВГ-циррозом, при этом величина УО сердца была максимальной и в среднем составляла 66,6+3,8 мл, МОК достигал 5,56+0,41, а ОПС до 1582,5 + 117,1 дин/с/с"5. Величина ударного объема, минутного кровотока, общего периферического сопротивления у больных ХГ -циррозом достоверно различалась от аналогичных показателей контроля и больных ХПГ (р<0,001). В зависимости от величины минутного кровотока у всех больных хроническими заболеваниями печени определяли типы гемодинамики. Исследование показало, что у больных ХПГ гиперкинетический тип гемодинамики встречался в 14;8±4,54% случаев, у больных ХАГ - в 40,9±8,28% случаев, т.е. в 2,7 раза чаще, чем у больных ХПГ (р<,001). Еще чаще гиперкинетический тип кровообращения обнаружен у больньк

ХВГ-ЦП: его частота составила 51,4 ±8,57% случаев, что было в 3,5 раза чаще, чем у пациентов с ХПГ (р< 0,001). У больных ХГ-ЦП по сравнению с ХАГ отмечена тенденция к дальнейшему повышению частоты обнаружения гиперкинетического типа гемодинамики (р<0,1). Напротив, частота обнаружения эукинетиче-ского типа у больных ХПГ составила 82,0% случаев, у больных ХАГ - 48,6 + 8,45% случаев, а у пациентов с ХВГ-ЦП - только в 34,3+6,27% случаев, т.е. отмечено снижение частоты эукинети-ческого типа гемодинамики у больных ХАГ по сравнению с ХПГ в 1,7 раза, а при ХВГ-ЦП - в 2,4 раза (р<0-,05). Частота обнаружения гиперкинетического типа кровообращения имела тенденцию к повышению по степени нарастания активности процесса и составляла у больных ХПГ - 3,28 +2,28%, ХАГ - 8,57±4,73% ,ХГ-ЦП - 11,4 ±5,36% случаев. По мере прогрессирования патологического процесса в печени достоверно нарастала частота формирования гиперкинетического типа гемодинамики, реже встречался эукинетиуеский тип (р<0,05) и отмечена тенденция к более частому обнаружению гипокинетического типа кровообращения.

Изучение регионарного кровотока в печени методом биполярной реографии показало, что у больных ХВГ-ЦП и в контроле достоверно различались показатели реографического индекса (РИ), амплитудно-частотного показателя (АПЧ) и скорости медленного кровенаполнения печени. Сравнительная оценка наиболее информативных показателей реогепатограммы у больных ХПГ и ХАГ показала, что реографический индекс у больных ХАГ в 1,4 раза меньше (р<0,001), величина амплитудно-частотного показателя тоже в 1,3 раза меньше (р<0,001). Установление существенных нарушений системной и регионарной гемодинамики направило наши исследования на изучение микроциркуляторных изменений у больных ХВГ-ЦП. По данным конъюнктивальной биомикроскопии оценивались околососудистые (КО, сосудистые (К2), внутрисосудистые (К3) изменения, а также общий конъюнк-тивальный индекс (К0). Исследования показали, что у больных ХПГ по сравнению с контролем отмечена тенденция к увеличению околососудистых и сосудистых, а также внутрисосудистых изменений. У больных ХАГ общий конъюнктивальный индекс

превышал показатели контроля в 2,3 раза (р<0,01), сосудистые изменения были в 1,7 раза, внутрисосудистые изменения в 5,0 раз, а околососудистые изменения в 11,2 раза выражены больше (р<0,01). Нарушения микроциркуляции у больных ХВГВ были аналогичны изменениям при ХАГ, однако, сосудистые изменения (К2) были в 1,2 раза более выражены при первом заболевании, в связи с чем оценка микроциркуляторных изменений имеет определенное дифференциально-диагностическое и прогностическое значение. Выявление у больных ХВГВ-ЦП значительных внутри-сосудистых изменений в виде формирования "сладж"-феномена позволило предположить, что последний обусловлен изменением агрегационных свойств эритроцитов, и, как показали наблюдения, у больных ХПГ показатели агрегации эритроцитов были достоверно в 1,5 раза выше, чем в контроле (р<0,001), а у больных ХАГ - больше в 2,0 раза (р<0,001). Наибольшие изменения агрегации эритроцитов отмечены у больных ХГ-ЦП; по сравнению с контрольной группой она была в 2,7 раза выше (р<0,001). Сравнительная оценка агрегации эритроцитов у больных ХВГВ показала, что у пациентов с ХАГ показатель агрегации в 1,4 раза выше, чем у больных ХПГ (р<0,01), у больных ХГ-ЦП этот показатель был в 1,8 раза больше, чем у больных ХПГ (р<0,001) и в 1,4 раза превышал значение аналогичного показателя у пациентов с ХАГ (р<0,001). Нами прослежена зависимость агрегационных свойств эритроцитов от типа центральной гемодинамики. Отмечено, что агрегационные свойства эритроцитов достоверно выше при гипе-кинетическом типе кровообращения: больных хроническими гепатитами в 1,2 раза (р<0,05), а у пациентов с циррозом печени - в 1,3 раза (р<0,01), что свидетельствует о зависимости агрегации от типа системной гемодинамики, не исключено, что изменение агрегационных свойств эритроцитов ухудшает реологические свойства крови и является одной из причин формирования гиперкинетического типа гемодинамики. У больных ХПГ, ХАГ и ХГ-ЦП степень изменения агрегации эритроцитов различна, что позволяет использовать данный показатель как дополнительный дифференциально-диагностический и прогностический критерий в комплексной программе обследования больных ХВГВ.

В целом исследование изменений на уровне центральной,

регионарной гемодинамики и микроциркуляции показало, что у больных ХВГВ-ЦП обнаруживаются различные расстройства кровообращения, однако частота их обнаружения, степень выраженности и характер различны. Важно, что выявленную закономерность удалось проследить сопоставляя динамику изменений сосудистой и иммунной систем. Исследована взаимосвязь между наличием средне- и мелкодисперсных ЦИК и нарушениями мик-роцикуляции в бульбарной конъюнктиве у больных ХВГВ. Установлено, что при повышении ЦИК мелкого и среднего размера величина околососудистых изменений в 1,6 раза больше у больных ХАГ (р<0,05). У больных ХПГ и ЦП околососудистые изменения и другие показатели нарушения микроциркуляции при наличии мелких и средних ЦИК имели только тенденцию к повышению. Изучение размера ЦИК показало, что у здоровых лиц в 91,6% случаев определялись иммунные комплексы крупного и среднего размера. У больных ХАГ и ЦП в отличие от ХПГ уменьшалась частота обнаружения крупномолекулярных иммунных комплексов и нарастала частота обнаружения ЦИК мелкого размера: ХПГ - 18,0+3,14%, ХАГ - 42,8 + 7,14%, ЦП - 38,0+6,7% . Учитывая частое обнаружение при ХВГВ внутрисосудистых изменений (сладж-феномен и т.д.) нами изучено влияние мелких и среднедисперсных ЦИК на агрегационные свойства эритроцитов. Сопоставление агрегации эритроцитов в подгруппах больных с наличием и отсутствием ЦИК позволило установить, что только у больных ХПГ показатель агрегации в 1,3 раза выше (Р<0,05), у больных ХАГ и ХГ-ЦП подтвердить различия не удалось, что по-видимому обусловлено характером гемодинамических нарушений: у больных ХПГ редко определялся гиперкинетический тип гемодинамики и величина минутного кровотока увеличена по сравнению с контролем только в 1,1 раза, а агрегационная способность эритроцитов зависит от типа гемодинамики.

Сравнительная оценка нарушений регионарного кровотока позволила установить, что у больных ХАГ величина реографиче-ского индекса, амплитудно-частотный показатель и средняя скорость медленного кровенаполнения достоверно различалась в подгруппах больных с наличием и отсутствием средне- и мелкодисперсных ЦИК, а у больных ХПГ и ЦП в аналогичной ситуа-

ции носило только характер тенденции. Полученные результаты свидетельствуют о тесной взаимосвязи сосудистых и иммунных нарушений: с одной стороны повышенная концентрация ЦИК может вести к повреждению сосудистого русла, с другой - ухудшение регионарного кровотока способствует уменьшению клиренса ЦИК. Изучение взаимосвязи между наличием средних и мелкодисперсных ИК и типом гемодинамики показали, что частота выявления ЦИК при различных видах гемодинамики различна: у больных ХПГ при гиперкинетическом она составила 44,4 ±6,4%, а при эукинетическом - 26,6+5,6%, у больных ХАГ при гиперкинетическом типе - 71,4+7,6%, при эукинетическом -83,3+6,3% и при гипокинетическом - 66,7+8,0%, а у больных ХГ-ЦП соответственно - 35,6+8,4%, 83,3+6,4% и 100%. У больных ХПГ в большинстве случаев ЦИК обнаружены при гиперкинетическом типе кровообращения, у больных ХАГ не выявлено достоверных различий частоты обнаружения ЦИК в зависимости от типа гемодинамики, и у пациентов с ЦП отмечено увеличение частоты их обнаружения на фоне эукинетического типа, а при гипокинетическом типе кровообращения они найдены у всех больных. Указанные изменения частоты обнаружения ЦИК в зависимости от гемодинамики можно объяснить с позиции увеличения объема циркулирующей крови, о чем свидетельствовало повышение минутного объема кровообращения при исследовании показателей центральной гемодинамики. Вероятно при гиперкинетическом типе у больных ХГ-Ц относительное снижение частоты ЦИК связано с перераспределением их в большем объеме крови. Подводя итоги изложенному, следует подчеркнуть, что в патогенезе вирусного гепатита В, особенно в регионе длительного воздействия малых доз радиации наряду с иммунными механизмами повреждения наблюдаются отчетливые нарушения микроциркуляции, которые проявляются в замедлении капиллярного кровотока. Развивающаяся в этих условиях агрегация эритроцитов к поверхности эндотелия приводят к развитию стаза и, как следствие, гипоксического состояния тканей. Возможно в связи с этими условиями развиваются повышенная проницаемость и ломкость микрососудов, что и является одним из патогенетических меха-

низмов развития васкулитов и других внепеченочиых повреждений, свойственных иммунокомплексному воспалению. Поэтому особую актуальность приобретает поиск новых немедикаментозных средств терапии вирусных гепатитов. С этой целью при вирусных гепатитах, протекающих с выраженными нарушениями периферической и печеночной гемодинамики и наклонностью микрососудов к вазоспастическим реакциям показана целенаправленная лазеротерапия, оказывающая иммуномодулирующий и сосудостабилизирующий эффект. Применялся низкоинтенсивный гелий-неоновый лазер "Галомед". Показаниями к назначению был симптомокомплекс, характеризующийся цитолитиче-ским и холестатическим компонентом, а также недостаточная эффективность проводимой терапии при ХПГ и ХАГ, задержка нормализации биохимических проб печени (более 10-15 дней). Курс состоял из 10 сеансов. Облучение проводилось по рефлексогенным кожным зонам Захарьина-Геда (область печени и правая надключичная область). Применялся сканирующий метод по полям. Дозирование осуществлялось по плотности потока мощности и времени. Выходная мощность 50 мВт. Плотность потока мощности (ППМ) обратно пропорциональна расстоянию от выходного отверстия световода до кожи, а следовательно, и диаметру круга, образуемого световым пучком на коже. Использовалась ППМ - 50 мВт/см 2. Суммарная экспозиция - в первые дни 10 минут, затем 20 минут.

Лечение с включением в комплексную терапию облучения лазером проведено у 85 больных ХПГ и 37 - ХАГ. Контрольную группу составляли 35 больных ХПГ и 30 больных ХАГ, получавшие обычную базисную терапию, подобранную с учетом возрастного, полового и клинического сходства с основной группой.

Анализ клинической эффективности включения низкоинтенсивного лазерного излучения в комплекс лечебных мероприятий при ХВГВ позволяет выделить следующие ключевые факторы: положительное воздействие на сокращение сроков основного курса лечения на 6,9 суток в сравнении с другими видами терапии, достижение фазы ремиссии у 83,2+2,1% больных ХАГ, что выше соответствующих показателей в контрольной группе в среднем на 12%. Также следует отметить положительную дина-

мику клинических симптомов болезни, быстрее нивелировались нарушения пигментного обмена, сокращалась продолжительность желтушного периода на 5,2 суток в сравнении с группой больных, получавших глюкокортикостероидные препараты. Противопоказаний, побочных действий и осложнений при проведении лазерного лечения нами не выявлено. Необходимо также учесть, что данный вид терапии позволяет снизить число назначаемых лекарственных средств.

При анализе изменений Т-лимфоцитов и субпопуляций с хелперным и супрессорным фенотипом у больных ХАГ, пролеченных лазером, установлено увеличение уровня Т-лимфоцитов, за счет теофиллинрезистентной субпопуляции. Проводимая лазеротерапия не влияла на динамику изменений Т-лимфоцитов, чувствительных к теофиллину, и В-лимфоцитов. Наряду с этим, действие лазера характеризовалось уменьшением продукции лимфокинингибирующего фактора у больных хроническим активным гепатитом. Лазерное облучение, также как и гормоны, обладает способностью снижать функциональную активность лимфоцитов. Однако, это свойство лазера наблюдается на фоне его коррегирующего действия на имеющийся при хронической активном гепатите иммунодефицит и снижает остроту явлений аутоиммунного компонента. Такая быстрая динамика улучшения течения болезни может быть объяснена угнетающим влиянием низкоинтенсивного гелий-неонового лазера на контрсупрессоры при хроническом вирусном гепатите.

Следовательно, лазер обладает широким терапевтическим диапазоном свойств, является мощным дезинтоксикационным средством и менее опасным, чем глюкокортикостероидные препараты. Отсутствуют осложнения, побочные эффекты. Последний обладает мягким иммуномодулирующим эффектом, способствует более быстрой нормализации клинических и биохимических показателей, в сравнении с гормональной терапией. Вышеизложенное позволяет считать лазерное облучение патогенетически обоснованным в лечении больных хроническими вирусными гепатитами.

ВЫВОДЫ

1. Функционирование в течение сорока лет Семипалатинского ядерного полигона обусловило формирование техногенной биогеохимической провинции за счет действия радиационных факторов с четырьмя уровнями радиационного риска: зона чрезвычайного риска - 100-447 бэр; зона максимального риска - 35100 бэр; зона повышенного риска - 7-35 бэр; зона минимального риска - 1-7 бэр. В трех поколениях людей подвергшихся действию "малых" доз ионизирующего излучения уровень общей и инфекционной заболеваемости выше республиканского, а регион расценивается как зона экологического бедствия.

2. Установлена зависимость распространенности основных нозологических форм общей и, особенно, инфекционной заболеваемости населения от величины суммарной дозы радиационного облучения. В структуре общей заболеваемости преобладают инфекционные, и паразитарные болезни. В группе отдаленных, эффектов влияния радиации на человека, выделен феномен преждевременного старения организма.

3. Особенностью иммунного статуса в популяции II и III поколения, испытывающих влияние ионизирующего излучения, является формирование абсолютной Т-лимфопении, характеризующейся угнетением клеток с хелперным фенотипом, дисгам-маглобулинемией (снижением уровня ^М, и нарастанием 1ёА), угнетением функциональной активности специфических клеток-супрессоров продукции ЛИФ, показателей функциональной активности клеточного иммунитета.

4. Радиационно индуцированная иммуносупрессия в регионе полигона обусловливает дозозависимое развитие синдромов иммунологической недостаточности: инфекционного (61,5%), аллергического (34,3%), аутоиммунного (3%) и хронических сопутствующих заболеваний (41,2%) в популяции II поколения, подвергавшихся облучению.

5. Изменение иммунного статуса жителей испытательного ядерного полигона определяют особенности клинического течения острого вирусного гепатита В с высокой частотой холестати-ческих форм (70,3%), повышенным уровнем затяжных вариантов

течения с переходом в хронический гепатит (24,7%). У перенесших ОВГВ в 83,1% выявляются синдромы иммунологической недостаточности (в том числе 67,5% - инфекционный, 25,1% - аллергический). Характерен полиморфизм клинических проявлений синдромов иммунологической недостаточности. В 42,8% имеет место моносиндром, в 36,6% - сочетание двух и в 19,6% - трех синдромов одновременно у одного и того же реконвалесцента ОВГВ.

6. Формирование хронического вирусного гепатита В на фоне экологически обусловленной дисфункции иммунной системы приводит к стойкому нарушению Т-клеточного звена, в том числе Т-хелперной активности у всех больных, Т-супресорной у каждого четвертого. Характерная для ХАТ Т-лимфопения проявляется снижением содержания лимфоцитов с хелперным и супрессор-ным фенотипом с Е-рецепторами средней и высокой аффинности. У больных ХПГ Т-лимфопения преимущественно связана с субпопуляцией Т-лимфоцитов-хелперов с Е-рецепторами низкой аффинности. Цитотоксическая и лролиферативная функция, лимфо-кинсинтезирующая способность лимфоцитов при хроническом вирусном гепатите В коррелирует с тяжестью инфекционного процесса. Для всех клинических вариантов ХВГВ свойственна тенденция к увеличению продукции фактора, ингибирующего миграцию лимфоцитов и их цитопатогенного действия по мере нарастания специфической сенсибилизации.

7. Ускорение инволюционных процессов и характер иммунных сдвигов определяют особенности циркуляторных изменений у больных вирусным гепатитом В. При остром гепатите микро-циркуляторные изменения выявляются в 49,9%, при затяжном - в 62,3%, при хроническом - в 82,8%. Гемодинамические нарушения на центральном, периферическом и микроциркуляторном уровнях при вирусном гепатите носят системный характер и коррелируют с накоплением средне- и мелкодисперсных иммунных комплексов; степень выраженности их растет, приобретая стойкий и необратимый характер по мере перехода острого гепатита в хронический. Характер выявленных изменений соответствует признакам иммунокомплексной болезни с выраженным сосудистым компонентом.

8. В регионе, характеризующимся иммуносупрессивным эффектом факторов внешней среды на популяционном уровне среди апробированных методов лечения хронического вирусного гепатита В (глюкокортикостероидные гормоны, гормоны в сочетании с цитостатиками, спленин, левамизол) предпочтение имеет лазерная терапия. Низкоинтенсивное лазерное излучение приводит к достижению стойкого клинического эффекта у 83,2% больных. Иммунологический эффект характеризуется мягким и селективным действием на кооперацию иммунокомпетентных клеток при ХАГ, увеличивая уровень Т-лимфоцитов за счет субпопуляции с Т-хелперной функцией, не затрагивая уровень В-лимфоцитов, уменьшая пролиферацию ЛИФ.

9. Иммунодепрессивное влияние радиационного воздействия частично обратимо, при его отсутствии показатели иммунного статуса имеют тендецию к восстановлению, о чем свидетельствует нарастание абсолютного содержания Т-лимфоцитов с хелперным ц супрессорным фенотипом, показателей функциональной активности клеточного иммунитета, уменьшение дисим-муноглобулинемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплекс медицинской реабилитации населения, проживающего в районах, непосредственно прилегающих к испытательному ядерному полигону, а также при наличии у пациентов синдромов иммунологической недостаточности другой природы необходимо включать иммунокоррегирующие мероприятия, учитывающие региональные особенности иммунного статуса, связанные преимущественно с воздействием на Т-систему иммунитета.

Переход острого гепатита В в хронический сопровождается стойким снижением уровня Т-лимфоцитов не только с хелперным, но и супрессорным фенотипом, что может быть использовано в группе лабораторных тестов прогноза болезни. К числу ранних признаков неблагоприятного течения и исхода заболевания при вирусном гепатите В относится длительная HBsAg-нeмия и нарастание сенсибилизации лимфоцитов к липопротеиду печени.

Применение модифицированного теста РТМЛ с облучением крови в экспозиционной дозе 258 мКл/кг повышает эффективность метода и позволяет определить скрытую сенсибилизацию, блокированную супрессорными факторами.

Оценочными тестами неблагоприятного течения хронического гепатита В является повышение агрегации эритроцитов, связанное с расстройством кровообращения по гиперкинетическому типу и тенденцией к увеличению концентрации ЦИК с нарастанием доли комплексов мелкого и среднего размера, увеличением МИФ-продуцирующей способности, цитопатогенного действия лимфоцитов по мере нарастания специфической сенсибилизации.

В регионе выраженной иммуносупресии на популяционном уровне в терапии хронического вирусного гепатита В оправдано назначение низкоинтенсивного лазерного излучения и не целесообразно применение препаратов, угнетающих иммунную систему.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние здоровья сельского населения районов Семипалатинской области, подвергшихся загрязнению локальными радиоактивными выпадениями в период 1949-1965 гг. //Отчет Радиологического диспансера МЗ СССР.-Семипалатинск, 1991.-79 с.

2.Иммуноморфология и вопросы патогенеза фульминантных форм вирусного гепатита В. //Патоморф. основы иммунодис-функций: Сб.науч.тр.-Алма-Ата,1993.-С.77-80.(В соавт. с Е.А. Скороходовой).

3. Влияние факторов Семипалатинского ядерного полигона на заболеваемость населения области вирусными гепатитами. //Здоровье людей, проживающих в районе, прилегающем к Семипалатинскому полигону: Сб.научн.тр.- Семипалатинск, 1993.-Т.1.-С.98-100. (В соавт. с Т.Т.Тохтаровым и др.).

4. Стрессовое воздействие факторов окружающей среды на частоту самоубийств. //Здоровье людей, проживающих в районе, прилегающем к Семипалатинскому полигону: Сб.научн.тр.- Се-

мипалатинск,1993.-Т.2.-С. 127-128. (Всоавт.сМ.А.Макаровым).

5. Вопросы ранней диагностики рака желудка //Экология-Радиация-Здоровье:Матер.Междунар.научн.конф.-Семипалати-нск,1993.-С. 105-106. (В соавт. с Е.А.Скороходовой, С.Н. Шмунк).

6. К вопросу о влиянии малых доз радиации на частоту суицидов. // Экология - Радиация - Здоровье: Матер. Междунар. на-учн. конф.-Семипалатинск,1993.-С.70-71. (В соавт. с М.А.Макаровым).

7. Психоэмоциональные последствия как одна из причин скоропостижной смерти при сердечно-сосудистых заболевани-ях.//Экология- Радиация- Здоровье: Матер. Междунар. научн. конф.-Семипалатинск,1993.-С.71.(В соавт. с М.А.Макаровым).

8. Использование гипербарической оксигенации в комплексном лечении больных с заболеваниями печени. //Особенности инфекционных заболеваний и иммунопатология в Семипалатинском регионе: Сб. научн. труд. -Семипалатинск, 1994. -Вып.4. -С. 65-67. (В соавт. с С.Ж.Баельевым и др.).

9. Оценка терапевтической эффективности мисклерона у больных вирусным гепатитом В. //Особенности инфекционных заболеваний и иммунопатология в Семипалатинском регионе: Сб. научн. труд. -Семипалатинск, 1994. -Вып.4. -С.68-70. (В соавт. с Л.В.Сосниной и др.).

10. Влияние антропогенных факторов окружающей среды на здоровье населения. //Медико-биологические последствия ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне: Сб. научн. труд. -Семипалатинск, 1994.-Вып.5.-С.76-77. (В соавт. с В.М.Макаровым, М.А.Макаровым).

11. Хроническая латентная инфекция: хроническое "носи-тельство" вируса гепатита В и субклинические поражения печени. //Труды Семипалатинского государственного медицинского института.-Семипалатинск, 1994.-Т.2.-С. 167-170 .

12. Персистирующая НВБ-антигенемия и хронический вирусный гепатит В. //Труды Семипалатинского государственного медицинского института.-Семипалатинск, 1994.-Т.2.-С.171-174.

13. Некоторые клинико-биохимические особенности вирусного гепатита В у больных туберкулезом легких. //Труды Семипалатинского государственного медицинского . института. -

Семипалатинск, 1994. -Т.З. -С.77-79. (В соавт. с Т.Г.Семеновой, М.А.Макаровым).

14. Опыт применения иммунокорригирующих препаратов при хронических заболеваниях печени. //Заболеваемость и кпи-нико-патогенетические особенности течения болезней у жителей экологически неблагоприятных регионов: Матер. Респуб.научн.-практ. конф.-Семипалатинск, 1995.-Ч.1.-С.ЗЗ.

15. Цирроз печени и гепатоцеллюлярный рак (клинико-этио-логические аспекты). //Заболеваемость и клинико-патогене-тичеекле особенности течения болезней у жителей экологически неблагоприятных регионов: Матер. Респуб.научн.-практ. конф.-Семипалатинск, 1995.-Ч.1.-С.64. (В соавт. с Л.В.Сосниной и др.).

16. Некоторые принципы оценки и коррекции вторичной иммунологической недостаточности. //Заболеваемость и клинико-патогенетические особенности течения болезней у жителей экологически неблагоприятных регионов: Матер. Респуб.научн.-практ. конф.-Семипалатинск, 1995.-Ч.1.-С.130. (В соавт. с Л.П.Стрельниковой, М.А.Макаровым).

17. Изучение влияния левамизола на показатели клеточного иммунитета у больных вирусным гепатитом В. //Иммунные и гормональные дисфункции и методы их коррекции: Сб. научн. труд.-Семипалатинск, 1996.-С.109-115.

18. Значение цитотоксической активности лимфоцитов в патогенезе вирусного гепатита В. //Иммунные и гормональные дисфункции и методы их коррекции: Сб.научн.труд.-Семипалатинск, 1996.-С.115-120.

19. Некоторые клинико-иммунологические особенности вирусного гепатита В на фоне туберкулезной инфекции при лечении трихополом. //Актуальные вопросы медицины: Сб. научн. труд.-Семипалатинск, 1996.-С.163-168. (В соавт. с Т.Г.Семеновой).

20. Оценка степени опосредованного воздействия факторов окружающей среды на уровень скоропостижной смерти. //Аннотированная программа конференции молодых ученых.-Семи-палатинск, 1996.-С47. (В соавт. с М.А.Макаровым).

21. Зоны повышенного риска в годовом эндогенном цикле человека.//Аннотированная программа конференции молодых

ученых.-Семипалатинск, 1996.-С.60. (В соавт. с Е.В.Никифоренко и др.).

22. Оценка психологического состояния и поведенческие реакции в критических ситуациях в зависимости от пола. //Актуальные вопросы психиатрии: Сб.научн.труд.-Семипала-тинск, 1996.-С.132-136. (В соавт. с М.А.Макаровым и др.)

23. Экстремальные раздражители внешней среды и стрессовые реакции организма. //Актуальные вопросы психиатрии: Сб. научн. труд. -Семипалатинск, 1996.-С. 125-128. (В соавт. с М.А.Макаровым и др.).

24. Индивидуальные особенности организма и влияние биогеофизических факторов на демографическую ситуацию. //Актуальные вопросы психиатрии: Сб. научн. труд.-Семипала-тинск, 1996.-С. 128-132. (В соавт. с М.А.Макаровым и др.).

25. Этиология и клинико-лабораторные параллели вирусных гепатитов. //Современные тенденции развития здравоохранения: Матер. научно-практич.конф.-Ульяновск, 1997.-С.32-34. (В соавт. с А.Ф.Волковым и др.).

26. Клинические варианты иммунологической недостаточности в общей популяции населения и у перенесших вирусный гепатит В. //Современные тенденции развития здравоохранения: Матер.научно-практич.конф.-Ульяновск, 1997.-С.34-37. (В соавт. с Е.П.Беспаловым и др.).

27. Степень влияния ионизирующей радиации на продолжительность жизни. //Современные тенденции развития здравоохранения: Матер.научно-практич.конф.-Ульяновск, 1997.-С.119-120. (В соавт. с М.А.Макаровым, Б.И.Гусевым и др.).

28. Роль иммунных и гемодинамических расстройств в патогенезе вирусного гепатита В. //Современные тенденции развития здравоохранения: Матер.научно-практич.конф.-Ульяновск, 1997.-С.323-325.(Всоавт. с Е.П.Беспаловым и др.).

29.Факторы риска у лиц, длительно проживающих в экологически неблагоприятных условиях. //Современные тенденции развития здравоохранения: Матер.научно-практич.конф.-Ульяновск, 1997.-С.396-997. (В соавт. с М.А.Макаровым, В .М.Макаровым/.

30. К оценке влияния ионизирующего излучения на сосуди-

стую систему. //Современные тенденции развития здравоохранения: Матер.научно-практич.конф.-Ульяновск, 1997.-С.274-275. (В соавт. с М.А.Макаровым и др.).

31. Вирусный гепатит В у людей с радиационно-индуциро-ванной супрессией иммунной системы //Военно-медицинские аспекты ВИЧ-инфекции: Матер.научно-практич.конф. -СПб, 1997.-С. 10. (В соавт. с Е.И. Змушко, Е.С. Белозеровым).

32. Иммунопатогенез хронического вирусного гепатита В у лиц с радиационно-индуцированной иммуносупрессией. //Военно-медицинские аспекты ВИЧ-инфекции: Матер.научно-практич.конф.-СПб, 1997.-С. 20. (В соавт. с А.Е.Белозеровым)

33.Гемодинамические нарушения у больных вирусным гепатитом В в регионе техногенноиндуцированной иммуносупрес-сш.Н Военно-медицинские аспекты ВИЧ-инфекции: Ма-тер.научно-практич.конф.-СПбД997.-С.20-21.( В соавт. с А.Е. Белозеровым ).

34. Циркулирующие иммунные комплексы у больных хроническим гепатитом В. //Военно-медицинские аспекты ВИЧ-инфекции: Матер.научно-практич.конф.-СПб,1997.-С.45. (В соавт. с Е.П Шуваловой., Е.С. Белозеровым).