Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Эссенциале-пува-терапия псориаза

1 п 5 \

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КОЖНО-ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКИИ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

БОЧАРОВА Елена Николаевна

ЭССЕНЦИАЛЕ-ПУВА-ТЕРАПИЯ ПСОРИАЗА 14.00.11 — кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1992

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте им. Н. А. Семашко МЗ Российской Федерации, Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте МЗ Российской Федерации и НПО «Биотехнология».

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор А. Л. Машкиллейсон доктор биологических наук Г. А. Дмитриев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор И. Я. Шахтмейстер доктор медицинских наук А. М. Вавилов

Ведущее учреждение — Российский университет Дружбы пародов

Защита диссертации состоится « /V•»Ас^л^/г-л- 1992 г. на заседании специализированного Совета (Д-074.10.01) при Центральном научно-исследовательском кожио-венерологи-ческом институте МЗ Российской Федерации (107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского кожно-венерологпческого института МЗ Российской Федерации.

Автореферат разослан « » ¿Жж-я^-Ъ- 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Н. К. Иванова

'VV,

Актуальность проблемы. Псориаз - один из наиболее распространенных дерматозов, хроническое, прогрессирующее, рсцидиЕируздцее течение которого является частой причиной временной, а в тяжелых случаях и полной потери трудоспособности ( Каламкарян A.A. и со-авт., 1982; Копьева Т.Н.,и соавт., 1985 ). Популяционная частота псориаза в разных регионах мира составляет от 0,1 до 33 ( Шапошников O.K. и соавт., 1987; Färber е.м., Nail l ., 1984; Eus z-csak z ., 1985 ); в нашей стране - 0,615? ( Мордовцев В.H. и соавт., 1982 ). В общей структуре патологии кожи удельный вес заболевания достигает 8-10$, а среда госпитализированных в дерматологические стационары - 30-40$ ( Мордовцев В.Н. и соавт., 1982; Ка-ламкарян A.A.,1985; Владимиров В.В., 1985; Farber е.м .,1986 ).

Несмотря на больше число исследований, посвященных псориазу, вопросы о причинах его возникновения и механизмах развития сохраняют актуальность до настоящего времени.

Основой клинической симптоматики кожного патологического процесса при псориазе является чрезмерная репродукция патологически измененных клеток эпидермиса . Предполагав!, что в регуляция этого механизма определенная роль принадлежит циклическим нуклеотидам ( Беренбейн Б.А., Шумай Н.И., 1982; Ягодник Н.З. и соавт., 1984 ;Halprin K.M. et al ., 1971 ;Voorhess J.J.et al., 1975 ). Однако вопросы, касающиеся ферментов обмена циклических нуклеоти-дов,изучены недостаточно, и данные, полученные разными авторами в этой области,противоречит.

Одним из эффективных методов лечения псориаза, который находит все большее применение как в нашей стране, так и за рубежом, яЕляется ЮТА-терапия ( Калаыкарян A.A. и соавт., 1979,1980, 1986; Шахтмейстер И.Я. и соавт., 1979; Бабаянц P.C. и соавт., 1980; Владимиров В.В., 1985; Landtier A. et al . ,I976;tfolf К. et al ., 1976 ,1981; Barth J. et al ., 1981 и др. ).

Ряд исследователей, имея в виду возможные побочные действия ПУВА, считают целесообразным дополнительное назначение медикаментозных средотв, комбинирование ФХТ с другими методами ( Шахтмейстер И.Я. и соавт., 1982, 1987; Цашкиллейсон А.Л., Ыашкиллей-сон H.A., 1982; Марзеева Г.И; Якубович А.И., 1986; Каламкарян A.A. и соавт., IS87; Шарапова Г.Я. и соавт.,1989; Roenigk н.н., 1987; üuszczak z. et al., 1287 и др. ), что дает возможность утлень— шить суммарную дозу облучения,не снижая клинической эйфектиннос-ти ПУВА, а также уменьшить общее количество принимаемых болыпп.-л

фотосенсебилпзаторов, метаболизм которых происходит в печени. Одним из таких медикаментов ягляется эссенциале, обладаний выраженным гепатопротекгорннм действием. Особый интерес представляет тот факт, что существуют работы ( Чичелина И .В . ,1989;Киличев P.M. и соавт.,1989; Абрамович А.И., I98S; Borowski j •• 1964 ), в которьгх показана эффективность эссенциале при псориазе.

Механизм положительного клинического действия фотохимиотера-шя при различных дерматозах, в том числе и при псориазе, окончательно не раскрыт. Определенное значение придают изменению структурно-функционального состояния цитоплазматических мем5ран Шаш-киллейсон А.Л., Поздняков О.Л., 1980; Фролов Е.П. и соавт.,1980). Поскольку эссенциальные фосфолипиды, встраиваясь в состав мембранных структур клеток, изменяют мембранозависимый метаболизм и влияют на процессы клеточной регенерации, представляет интерес изучение биохимических изменений в организме больных псориазом при сочетанном воздействии ПУВА и эссенциале.

Цель и задачи исследования. Целью нашей работы яеилось совершенствование лечения псориаза путем комбинированного применения ' эссенциале и ПУВА-терапии с изучением отдельных звеньев механизма их действия.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. определить клиническую эффективность воздействия на больных псориазом эссенциале и эссенциале в комбинации с ПУВА-тера-пией;

2. с помощью электронно-микроскопических и ультрацитохимпчес-ких методов проЕестя изучение структурной организации и состояния ферментов обмена циклических нукяеотидов ( аденялатциклазы, маг-ний-акгивируемой АТФ-азы ) в клетках пораженной и видимо нормальной коки у больных.псориазом;

3. с помощью вышеуказанных методов установить структурно-функциональные характеристики клеток кожи больных псориазом под воздействием эссенциале и ПУВА-терапии;

4. изучить изменение состояния липидкого обмена у больных псориазом под воздействием эссенциале и ПУВА-терапии на примере динамики процентного содержания фракций этерифицированного холестерина в плазме крови;

5. на основании полученных данных разработать эффективный метод комбинированного лечения псориаза эссенциале и ПУВА-терапи-ой.

Научная новизна. Впервые изучен метод леченая распространенного кожного процесса при псориазе, заключающийся в сочетанном применении эссенциале ( внутривенно и перорально ) и ПУВА-терапии.

Впервые проведено комплексное гистологическое, электронно-микроскопическое и ультрацитохимическое исследование пораженной и видимо здоровой кожи больных псориазом до, в процессе и после применения эссенциале, ФХТ и эссенциале-ПУВА-терапии.

Впервые при псориазе ультрацитохимически изучены ферменты обмена циклических нуклеотидов ( адеяилатциклаза, магний-активи-руемая АТФ-аза ).

Установлено, что предложенный метод эссенциале-ПУВА-терапии псориатического кожного процесса, по сравнению с применением только ФХТ, способствует более раннему уменьшению дистрофических изменений эпидермоцитов, нормализации их ультраструктуры, По сравнению с монотерапией ПУВА происходит более полноценная их диф-ференцироЕка, о чем свидетельствуют результаты комплексного исследования.

Показано нормализующее влияние препарата эссенциале в сочетании с ПУВА-терапией на процентное содержание фракций этерифици-роваяяого холестерина в плазме крови больных псориазом, что выражалось в достоверном повышении холестерол-лянолата, достоверном снижении холестерол-олеата и эфиров холестерина с насыщенными жирными кислотами.

Практическая значимость. Разработан новый комплексный метод лечения распространенного псориаза, заключающийся в сочетанном применении эссенциале и ПУВА-терапии. Использование предложенного метода имеет ряд преимуществ перед-ионотерапией ПУВА. К достоинствам эссенциале-ПУВА-терапии следует отнести более быстрый регресс кожнцх высыпаний, что позволяет сократить сроки стационарного и амбулаторного лечения, а также уменьшить количество процедур ФХТ и, как следствие, суммарную дозу облучения УФА и общую дозу фотосенсебилизатора.Метод отличается хорошей переносимостью,меньшим числом побочных явлений по сравнению с применением одного ПУВА. Анализ отдаленных результатов лечения показал увеличение длительности ремиссий и ослабление клинической выраженности рецидивов.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены я обсуждены на симпозиуме по гистохимии, посвяценном памяти профессора Понтера Гайера ( Йена,. 1990 ), II научно-практической конфе-

ренции дермато-Еенерологов Латвии "Новейшие данные о патогенезе, диагностике и лечении хронических дерматозов и сексуально-трансмиссивных заболеваний" ( Рига, IS90 ), П Республиканской крнфе -решил "Пролиферативные заболевания кожи" ( Саратов, 1991 ), научной конференции, посвященной 70-летию Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института ( Москва, IS9I ), научно-практической конференции, посвященной 70-летию ИШ им. H.A. Семашко ( Москва, 1992 ), первом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" ( Москва, 1992 ), заседании Московского городского научного общества дермато-венероло-гов ( Москеэ, 1992 ), 14 конференции по электронной микроскопии ( Биология и медицина ) ( Москва-Черноголовка, 1992 ), 18 Всемир-номконгрессе дерматовенерологов ( Нью-Йорк, 1992 ).

По материалам диссертации опубликоганоо 10 научных работ.

Структура и объем диссертации.'Диссертация изложена на' страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения и выводов. Ука -затель литературы включает отечественных и иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован таблицами и рисунками.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных и метода исследования.

Под нашим наблюдением находилось 115 больных псориазом. Среди них было 76 (66,15? ) мужчин и 39 ( 33,9$ ) женщин. Большинство пациентов ( 92 - 80$ ) были в возрасте ет 21 года до 50 лет.

Длительность заболевания у наблюдавшихся пациентов варьировала от 1,5 до 34 лет, при этом у 82 ( 71,4$ ) больных она составила более 10 лет, а у 24 ( 20,8$ ) - более 20 лет.

Сопутствующие заболевания выявлены у 19 ( 30,1$ ) пациентов. "

Семейный характер дерматоза констатирован у 31 ( 26,9$ ) больных, причем у 4 ( 3,5$ ) из них страдают псориазом и родители, и дети.

У большинства пациентов наблюдались неоднократные рецидивы заболевания. Среди наолидаемых нат больных преобладали пациенты с зимним ( 76 - 66,1$ ) типом псориаза, летний тип наблюдался у 6 ( 5,2$ ) больных, внесезонный - у 24 ( 20,9$ ), связь обострений заболевания с временем года не удалось установить у 9 пациентов ( 7,8$ ).

По клинической форме псориаза больные распределялись следующим образом: вульгарный псориаз был у 78 ( 67,8$ ) пациентов, экссудативный - у 23 ( 20,0$ ), пустулезный - у I ( 0,9$ ), ла-донно-подошвенный - у 3 (2,6$ ), псориатпческая эритродермия - у 10 ( 8,7% ) больных.

У 90 ( 78,3$ ) больных наблюдалась прогрессирующая стадия дерматоза, у 25 ( 21,7$ ) - стационарная. Больные регрессирующей стадией псориаза в исследование не включались.

Бее пациенты были разделены на три группы: основную и две сравнения. Больные основной группы ( 63 человека ) получали лечение эссенциале-ПУВА-терапией по разработанной нами методике; 32 пациента первой группы сравнения получали ПУВА-терапию с частотой 4 раза в неделю; 20 пациентов второй группы сравнения получали лечение препаратом эссенциале, заключавшееся в сочетании ежедневных внутривенных вливаний ( всего на курс 20 ЕЛИЕаняй ) с одновременным приемом внутрь эссенциале-форте по 2 капсулы 3 раза в день.

Светооптическое, электронно-микроскопическое и ультрацитохимическое исследование проводилось до начала лечения, на 15-17 день и через I месяц после начала курса терапии. Комплексное исследование проведено автором в лаборатории цитологии и гистологии ( зав. - проф. И.Б. Бухвалов ) НПО "Биотехнология.

Образцу кожи для световой микроскопии фиксировали в 2$ раст-Еоре формальдегида и проводили по стандартной методике для образцов кожи, приготавливали парафиновые срезы толщиной 5-7 мил, которые окрапиЕали гематоксилином-эозином.

Для электронно-микроскопического л.ультрацитохимического исследования образцы кожи фиксировали в 2$ растворе формальдегида. Затем образцы кожи для морфологического исследования проводили и заливали в Эпон 812 по стандартной методике ( Райхлин Н.Т., Бухвалов И.Б., 1980 ), а для ультрацитохимлческого изучения кусочки эпидермиса объемом около I их? инкубировали в стандартных инкубационных средах 'для выявления активности АТО-азы и адендлатдакла-зы ( Дмитриев Г.А., 1987 ) и далее обрабатывали обычным образом; В части образцов дофяксацгаэ проводили раствором 1$ 0g04 +1,5$ К41Е( С а/ С Huistoert о. е. et al., 1983 ). Участки кожа для изучения в электронных микроскопах Joel 100 В и Тесла БС 500 еы-бирали по полутонким срезам толщиной 2 мкм, приготовленным на ультрамя крот оме JII-S Ш и окрашенным 0,5$ раствором толукдикоЕого

синего + //а2С03.

Содержание фракций этерлфяцированного холестерина плазмы определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинаЛпи-foi üf 254" ( Ростовцев В.И., Резник Г.Е., 1982 ) с последующей регистрацией спектра липидов на денситометре "Хроыоскан " фирмы "Joyce Locbl

Результаты исследований.

В результате проведенной эссенциале-ПУВА-терашш из 40 больных с обычным псориазом у 30 (75$ ) наступило клиническое выздоровление, у 5 ( 7,9$ ) - значительное улучшение, у 3 ( 4,8$ ) -улучшение кокного псориатического процесса. У I пациента лечение пришлось прервать после 8 вливаний эссенциале из-за болей спастического характера в эпигастральной области. У I больной развелась токсидермия от диазолина. Полный регресс высыпаний у больных вульгарным псориазом наступал после I5,95¿0,38 процедур при длительности лечения 28,38^0,68 дня; за это время суммарная доза УФА составила 145,74+6,43 Дж/см2. Значительное улучшение наступало после 18,2±1,1 сеансов ФХТ за 33,2+1,98 дня; суммарная доза при этом достигала 189,6+16,92 Дк/см2. Для улучшения потребовалось 15,4+2,3 процедур ФХТ в течение 29,6^4,2 дней при суммарной дозе УФА 150+8+12,7 Дх/сы2.

Из 14 больных экссудативным псориазом у 9 ( 64,3% ) наступило клиническое выздоровление, у 3 ( 21,4$ ) - значительное улучшение, у 2 ( 14,3$ ) - улучшение коаного процесса. Полный регресс псориатических высыпаний наблюдался после 17,55+1,39 процедур ФХТ при длительности лечения 31,88.±2,7 дня; суммарная доза УиА при этом достигала 176,8+22,8 Дя/см . Значительное улуч-. шение отмечалось после 21,7+1,3 процедур ПУВА за 3S,7+2,9 дней при суммарной дозе 246,3± 22,2 Дд/см2. Для улучшения потребовалось I8f5¿p,5 процедур ЙХТ е течение 25,5¿I,5 дней; суммарная доза при этом составила 202+23,2 Да/см2.

У 4 из 6 больных псориатической эритродершей констатировано клиническое выздоррЕление после 20,75+1,43 сеансов ФХГ в течение 37,0+2,35 дней при суммарной дозе 229,1+23,0 Да/см2. Значительное улучшение наступило у 2 пациентов после 22,0¿I,0 процедур за 39,5¿I,5 дней лечения; суммарная доза УФА при этом составила 252,5+14,5 Дк/смЧ

У больного пустулезный! псориазом после 3 месяцев безуспеш-

ного лечения удалось достигнуть полной клинической ремиссии за 32 дня эсс.енциале-ПУВА-терапии ( 18 сеансов $ХТ, доза УФА - 172 Дж/см2 ).

У I (Зольного ладонно-подошвенным псориазом после 10 сеансов Ш1 ( 16 дней терапии, суммарная доза УФА - 60 Дж/см2 ) наблюдалось клиническое улучшение, однако в дальнейшем положительной динамики не наблюдалось и лечение было прекращено. У другого пациента с ладонно-подошвенным псориазом лечение было отменено в связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии.

Таким образом в результате проведенного лечение клиническое. выздоровление отмечалось у 44 ( 69,8$ ) больных, значительное улучшение - у 10 (15,9$ ), улучшение - у 6 (9,5$ ). Наиболее эффективным метод эссенциале -ПУВА-терапли оказался у больных вульгарным и экссудативным псориазом. Несколько более длительным было лечение псориатпческой эритродермии. Наблюдался такхе положительный клинический эффект у больного пустулезным псориазом. При ладонно-подошвенном псориазе эффект от лечения был незначительным.

Первая группа сравнения. У 16 ( 69,6$ ) из 23 больных вульгарным псориазом произошел полный регресс Енсыпаний. Значнтоль-ное улучшение наблюдалось у 2 ( 8,7$ ), улучшение - у 3 ( 13,0$) больных. У 2 пациентов эффекта от лечения не было.

Клиническое выздоровление у больных обычным псориазом в этой группе достигалось после 20,5+1,2 процедур при длительности лечения 36,1+2,2 дней; суммарная доза УОА при этом составила 220,8^20,3 Дя/см2. Значительное улучшение наблюдалось после 22,5 +0,5 процедур ФХТ и 40,5+1,5 дней лечения, суммарная доза УФА'достигала 261,0+13,0 Дж/см^. Улучшение кожного псорпатпческого процесса наблюдалось при дозе УФА 160,5+19,8 Дк/см2, больным при этом проводилось 14,8±3,2 процедуры ПУЗА за 27,3+7,6 дней лечения.

Из 5 больных экссудативным псориазом клиническое выздоровление было у 2, значительное улучшение - у I, улучшение - у 2. Для полного исчезновения высыпаний потребовалось 23,5+0,5 сеансов ИТ и 42,0±1,0 дня лечения, суммарная доза УФА была при этом 254,5+16,5 Дя/см2. Значительное улучшение наступило после 25 сеансов в течение 44 дней, суммарная доза УФА - 372 Д-./С1/2. При клиническом эффекте,оцененном как улучшение, суммарная доза УФА достигала 2Г7,0±23,0 Дж/см2 после 12,5+0,5 процедур и 26,0+0,5

дней лечения.

Из 3 пациентов с псориатической эрятродершей I был выписан в состоянии клинической ремиссии после 25 сеансов ПУВА и 46 дней лечения, получив при этом дозу УФА 307 Дж/см2. У I пациента констатировано значительное улучшение патологического процесса на коде после 26 процедур ОХТ за 46 дней лечения при суммарной дозе УФА 203 Дж/сы2. У I больного после 30 дней лечения С 18 процедур при суммарной дозе УФА 172 Дж/см2 ) отмечалось клиническое улучшение, после этого лечение было прекращено, так как дальнейшей положительной динамики не наблюдалось.

У больного ладонно-подошвонным псориазом лечение ПУВА-тера-пией было неэффективным.

В итоге проведенного больным первой группы сравнения лечения клиническое выздоровление наблюдалось у 19 пациентов ( 59,3$ ), значительное улучшение - у 4 ( 12,5$ ), улучшение - у 6 ( 18,8$ ); лечение оказалось неэффективным у 3 ( 9,4$ ) больных.

Вторая группа сравнения. Клиническое выздоровление зафиксировано у 5 из 15 больных обычной формой псориаза, значительное улучшение - у 5, улучшение - у 3, лечение было неэффективным у 2 больных. У I из 4 больных экссудативной формой псориаза отмечалось значительное улучшение псориатического кожного процесса, у 2 - улучшение, эффект от проводимой терапии отсутствовал у I пациента. У больного псориатической эрятродермией после 15 вливаний эссенциале наметилась тенденция к улучшении, но затем процесс вноеь обострился и пациенту было назначено другое лечение.

Таким образом в результате проведенного лечения клиническое выздоровление и значительное улучшение констатировано у 85,3$.пациентов основной, 71,8 и 55,0$ первой я второй груш сравнения соответственно.

Анализируя результаты эссенциале-ПУВА-терашш по эффективности ПУВА, следует отметить, что полная ремиссия псориатического кожного процесса при обычном течении заболевания наступала быстрее,, чем при лечении одним ШВА ( Р^.0, 01 ), при меньшем количестве процедур ( Р 0,001 ) и меньшей суммарной дозе УФА ( Р 0,001 ). Аналогичная закономерность прослаживается в отношении экссудативной форш заболевания и псориатической эритро-дг.рм;:п ( Рис. I ). Значительное улучшение при лечении эссенциа-дс-ЛУВА-терапией такие наступало быстрее, при меньшем количестве процедур с меньшей дозе УОА. Это касается как обычного течения

Рис. 1. Сравнительная эффективность Еб-ПУВА-терапии и ПУВА-терапии у больных псориазом при клиническом излечении

День лечения Кол-во процедур Доза "УФА (Дж/см2)

Ц ГГУВА-терапия 1 Обычный псориаз

2 Экссудативный псориаз^ Ез-ГГУВА-терапия 3 Псорпатическая эритродермия

псориаза, так и экссудативной его формы, а также псориатической эрятродерши. Чтр касается последней, то, по нашлм данным, эс-сенциале-ПУВА-терапия оказывает выраженный терапевтический эффект у этих больных. Однако лечение эритродермии, гак и экссудативного псориаза, имеет некоторые особенности, заключающиеся в том, что применению внутривенных вливаний эссенциале следует предпослать 1-2 недельную гипосенсибшшзирующую и детоксицирунцую терапию.

Сопоставление у одних и тех же больных эффективности ПУВА-терашш, которую они получали в прошлом, и эссенциале-ПУВА-терз-шш позволяет сделать заключение о том, что клиническое излечение псориаза под влиянием эссенциале-ПУВА-терапии наступает на 8-15 дней раньше, чем при лечении только ПУБА.

При сопоставлении переносимости лечения выявилось, что при эссснциале-ПУВА-терапии реже, чем при назначении только ПУВА наблюдается побочные эффекты, такие как диспепсические явления { в 2,9 раза), фототоксические реакции ( в 3,9 раза ), головокружения ( в 2,5 раза ), слабость ( в 2,4 раза) (Рис. 2). Однако следует иметь в виду, что при быстром внутривенном влиезнии эссенциале или приеме натощак могут отмечаться боли спастического характера в эдигастральной области. Среди наблюдаемых наш больных подобные явления зафиксированы у 6 ( 5 случаев в основной и I во второй груше сравнения ), причем I пациенту пришлось прервать лечение по этой причине.

Оценивая отдаленные результаты эссенциале-ПУВА-терапии мы отметили, что возникающая под влиянием этого лечения ремиссия продолжается более длительно, чем после одной ПУЗА-терапии. Так в течение первых 2 месяцев после окончания лечения у больных ;.рсг-новной группы рецидивов псориаза не наблюдалось, тогда как у 3 ( 12,5$ ) пациентов первой группы сравнения зафиксированы обострения заболевания. Через 4 месяца после окончания лечения наблюдались рецидивы у 25$ больных группы сравнения и лишь у 6,7$ основной группы, через 6 месяцев - у 45,8$ и 20,1$ соответственно, через 8 месяцев - у 70,8$ и 40,0$ соответственно, через12 месяцев - у 83,4$ и 73,4$, через 1,5 года - у 91,7$ и 89,0$ соответственно. При этом наступившие у больных основной группы рецидивы были меньше по площади поражения и степени выраженности клиничес-, клх симптомов в II случаях, в том числе у 4 пациентов, получаших ранее ПУБА-терашю. Мы проводили 15 больным повторные курсы эс- • сенццале-ПУБл-теранпи, которые оказались не менее эффективными.

Рис. 2. Частота побочных явлений в процессе лечения больных псориазом методом ЕБ-ПУВА-терашш и ГГУВА-терашш (*/ф)

ю-108 6-1 4

21 О

6050 40Н 50

20 10 О

. 30-

20

10-

го

15" 105-о

Фототоксичес- Диспепсический дерматит кие явления

Слабость

Головокружение

О

Щ ПУВА-терапия [П| ЕБ-ПУВА-терапия

До лечения на уровне светооптической и электронной микроскопии выявлены изменения, сходные с описанными ранее другими авторами ( Айвазян A.A., 1971; Цветкова Г.М. и соавт., 1974, 1980; Цушет Г.В., Рывняк В.В., 1984; Альбанова Б.И., 1985; сох s.i., 1969; Orfanos C.E. et al., 1973$ Braun-Falco О., Christophrs E., 1974 И Др. ). В образцах, взятых из участков видимо здоровой коки наблюдалась аналогичная морфологическая картина, но выраженная слабее.

изучение активности магнил-актиЕируемой АТФ-азы в псориати-ческих папулах показало наиболее интенсивное отложение продукта гистохимической реакции е ядрах и ядрышках клеток базального слоя. Б более гысоких слоях эпидермиса эта интенсивность снижалась, сохраняясь преимущественно в ядрах. В зернистом слое, представленном единичными клетками, продукт гистохимической реакции наблпдался в цитоплазме и на мелких кератогиалиновых гранулах.

Исследование активности аденилатцикяазы еыяеило равномерное распределение по слоям эпидермиса продукта гистохимической реакции, который локализовался преимущественно на внутренней поверхности ядерных мембран, на мембранах эндоплазматического ретику-лума, по плазматическим мембранам, а также вокруг десмосом. В ядрах паракератотического слоя также обнаруживалось интенсивное осаждение продукта гистохимической реакции на адеиилатциклазу.

В образцах, взятых из участков еядлмо здоровой кожи больше: псориазом, градиент интенсивности Еыпадения продукта гистохимической реакции на выявление активности АТФ-азы понижался в направлении от базального к верхним рядам шиповатого слоя, однако этот процесс более выражен, чем в участках, взятых из псо-риатических папул. Значительное Еыпадение продукта гистохимической реакции наблюдается в клетках зернистого слоя на кератогиалиновых гранулах и в цитоплазме этих кератияо^атов.

Изучение активности аденилатциклазы в биг.татьх видимо нормальной кожи ешщило равномерное распределение продукта гистохимической реакцаи с преимущественной локализацией на внутренней поверхности ядерных мембран, мембранах эндоплазматического рети-иудука, по плазматическим мембранам, вокруг десмосом. В зернистом слое активность этого фермента определялась также на керато-гиаляношх гранулах.

Следует отметить, что активность обоих ферментов определялась такке на имещюсся преимущественно в базальном слое грану-

лет меланина, которые практически отсутствуют в образцах, взятых из области псориатических папул.

При исследовании биоптатов кожи, взятых у больных основной грушш и групп сравнения через 15-17 дней после начала терапии на СЕетооптическом уровне намечается тенденция к нормализации состояния эпидермиса и дерш, уменьшается акантоз, лейкоцитарная инфильтрация, отек дерш, но явления паракератоза сохраняются во многих образцах. Наиболее выраженная положительная динамика наблюдается у больных основной грушш: толщина эпидермиса к этому времени уменьшается в 1,5-2 раза, в базальнсм слое появляются "темнье" клетки,в формирующихся.клетках гранулярного слоя от-мечается"зернистость'.' Следует отметить, что в большинстве образцов во всех трех группах процесс нормализации распространяется от центра к периферии папул.

Электронно-микроскопическое исследование в этот период выявляет наличие в базальном слое "темных" клеток, что сшдетель-стЕует о замедлений пролиферативных процессов в эпидермисе; это особенно характерно для больных осноеной грушш. Наблюдается также уменьшение межклеточных пространств е базальном слое. Появляются клетки с вертикально ориентированными пучками тонофила-ментов, хотя они еще немногочисленны. В пшпоЕатом слое кератпно-циты сильно Еа^олизироЕаны, характеризуются уменьшением пли полным отсутствием нормальных клеточных органелл. Встречаются ядра неправильной формы, часто с вакуолями Еяутри, немногочисленными мелкими ядрышками, глыбчатым хроматином. ;.1енее всего подобные явления выражены в образцах, езятых у больных Еторой грушш сравнения, . получавпих лечение только эссенциале, в образцах же, езятых у больных, лечиЕшихся только ПУВА-терапяей, изменения ши-поЕатых кератиноцктов встречаются наиболее часто. У больных основной группы количество дистрофически измененных кератяноцитов умеренно. В ¡снетках формирующегося зернистого слоя появляются мелкие немногочисленные гранулы коратогиалина. В клетках рогового слоя сохраняются ядра, ли га дни е включения, причем наиболее часто участки паракератоза встречаются у больных, получавших только эссенциале, раже - у лечпниися ПУВА-тераппей я эссеяци-але-ПУВА-терапией.Необходимо отметить, что в бпоятатах взят;« у больна основной и пергой грушш сравнения практически во всех слоях эпидермиса, преимущественно же в базальном, появгявтся гранулы или скоплеши меланина так внутри клеток, так в е ыеа:-

клеточных пространствах.

При исследовании АТФ-азной активности на 15-17 день терапии наблюдается в основном картина сходная с таковой до лечения. Различные клетки одного слоя обладают разной степенью активности отложения продукта гистохимической реакции, но в целом наибольшая активность найдена в базальном слое как в ядрах так и в ядрышках. По мере продвижения к поверхностным слоям эпидермиса интенсивность отложения продукта гистохимической реакции в целом снижается, хотя встречаются клетки с,обильным Еыпадением осадка. Эта закономерность прослеживается во всех трех' группах больных, однако наиболее интенсивное выпадение осадка к этому сроку наблюдается у больных основной группы.

Картина отложения продукта гистохимической реакции на еы-яЕление активности аденилатциклазы в целом сходна с таковой до начала терагши, а помимо этого активность фермента обнаруживав ' ется на скоплениях меланина. Кроме того с формированием-зернистого слоя наблюдается интенсивное отложение продукта гистохимической реакции па гранулах кератогиалина, однако этот процесс менее Еыражен у больных Еторой группы сравнения. Б клетках шиповатого слоя продует гистохимической реакции локализуется преимущественно на ядерных мембранах, вокруг десмосом, которые иногда образуют свободные скопления у больных основной группы и, чаде у больных пергой контрольной группы, а также на меланосо-мах. Б ряде случаев наблюдается усиление активности аденилатща-' клазы в клетках шиповатого слоя на ядерных мембранах по сравнению с этими клетками до начала лечения.

Через I месяц после начала терапии в псоряатических папулах наблюдается значительные гистологические изменения, направленные в сторону нормализации эпидермиса, причем во всех группах больных этот процесс более выражен в центре папул, чем на их периферии, что особенно заметно у больных второй группы сравнения, получаших лечение только эссеныиале. У больных основной и первой группы сравнения на светооптическом уровне строение эпидермиса и дермы мало отличается от строения видимо здоровой кожи, хотя в отдельных случаях сохраняются-единичные очаги паракератоза, лейкоцитарной инфильтрации дерма. Необходимо отметить, что количество ваяуолизированных клеток ( в основном в виноватом слое ) более значительно у пациентов первой группы сравнения.

Электронно-микроскопическое изучение образцов коля после I месяца лечения продемонстрировало у пациентов, получавших эссен-циале-ГОВА-терашпо и ПУВА-терашго изменения деоякого рода: с одной стороны дистрофические изменения кератиноцитов,с другой -упорядочение их структуры и появление отчетливых признаков нбр-мализации кератинообразоЕания. При этом перЕые били более выражены у пациентов первой группы сравнения, а вторые - у больных основной группы. Кератияоюты базального слоя приобретали цилиндрическую вертлкольно-штянутую форму, ядра ях крупные, западают большую часть клетки, содержат преимущественно эухроматин и одно-даа ядрышка. Межклеточные контакты большинства клеток имеют довольно четкую структуру, от десмосом вглубь цитоплазмы отходят комплексы тонофиламентов. Наблюдается обильное выпадение меланина как Енутри клеток, так и между ними. Однако встречаются вакуолнзированныз клетки,-ядра их имеют признаки дегенерации, межклеточные контакты в этих клетках Еыратены слабо, клеточные органеллы не прослеживаются. Количество подобных клеток было большим у больных первой группы сравнения, что особенно заметно на периферии папул. 7 пациентов второй группы сравнения такие клетки были единичными. Вместе с тем л количество "темных" клеток у пациентов этой группы было меньшим, чем у пациентов, получанилх ПУВА-терапию и эссенциале-ПУВА-терапшэ.

Для кератиноцитов шиповатого слоя характерна та же 'закономерность, что и для клеток базального слоя: наряду с эпидермоцн-тами правильной формы, крупными с ровными контура/л ядрами, умеренным количеством клеточных органелл, концентрическим расположением тонофиламентов имелись вакуолизированные клетки с нарушенными мажклеточнкш контактами, при этом десмосомы свободно располагались в межклеточном пространстве или оказывались заключенными в вакуоли. Наибольшее количество дистрофически измененных клеток наблюдается в образцах, езятых у больных, получениях ПУВА-терапию. Напротив, у пациентов второй группы сравнения подобные клетки немногочисленны.

Кератиноццты зернистого слоя наиболее сформироваппимзся бы-. ли у пациентов осноеной группы. В большинстве препаратов, взятых от больных основной группы и первой группы сравнения паракерато-тических изменений не определяется. У пациентов второй груплы сравнения иногда оставался заметным этот слой.

Гистологическое и элекгронномикроскопдческое изучение видимо непораженной коки выяеило картину в основном сходную с тако-еок па 15-17 день терапии. Во Есех слоях клеток эппдермнса ■ встречаются отложения мелаилна как внутри клеток, так и между нпул, однако наибольшее количестве меланина наблюдалось в базаль-ном слое. У пациентов второй группы сравнения включения меланина наблюдаются только в базальном слое, причем в значительно меньшем количестве, чем у больных осноеной к первой группы сранения.

Гистохимическое изучение актишости АТ&^азы через I месяц после начала лечения показало,''что интенсивность и локализация продукта реакции в целом сходны с описанными Еьше случаями в середине лечения. Однако наблюдается некоторое повышение интенсивности реакции в зернасом слое, что, очевидно, связано с активизацией в нем процессоз, направленных на формирование кератогиа-линоеых гранул. Это было наиболее.заметным у пациентов основной группы, а также у большинства пациентов первой группы сравнения1.' Что же касается пациентов второй группы сравнения, то у них интенсивность выпадения продукта гистохимической реакции на выявление активности АТФ-азы была менее выраженной. Продукт реакции наблюдается таксе ео всех слоях эпидермиса у пациентов осноеной и первой группы сравнения и в базальном у пациентов второй группы сравнения на гранулах меланина.

При проведения гистохимической реакции на выявление активности аденЕлатциклазы не определяется существенных различий в локализации выпадения осадка реакция по сравнению с 15-17 днем лечения, но интенсивность реакции несколько уменьшается у больных основной группа в базальных и шиповатше кератикоцитах, что' примерно соответствует этим показателям до начала терапевтического воздействия. Изменения этого рода зафиксированы практически во всех образцах. У пациентов первой группы сравнения' аналогичные изменения наблюдаются лишь в некоторых препаратах. У большинства больных первой группы сравнения интенсивность реакции снижалась только в клетках базального слоя и лишь иногда - в • нижних рядах шиповатого. В образцах, взятых у пациентов Еторой группы сраЕления отмечалось, уменьшение активности адекилатцикла-зы лшь в базальном слое эпидермиса;Акгивность фермента тайне была высокой на скоплениях меланина.

В участках видимо непораженной кожа активность ферментов не изменяется по сравнению с 15-17 . днем лечеядя.

Исследование процентного содержания фракций этерифатдгровая-ного холестерина плазмы проводилось у больных псориазом до лечения, а также через I месяц после назначения препарата эссенциале ( внутрь и парентерально ) и через I месяц лечения эссекциаде-ПУЗА-терашей. Контролем была плазма кроеи 25 практически здоро-еых лиц. У больных псориазом до начала терапии в^чвлепо достоверное повышение содержание холестерол-арахцдопата ( Р<0,05 ) и достоверное снижение холестерол-линолата ( Р-^0,05 ) по сравнению с группой контроля. Кроме этого наблюдается тенденция к повышению содержания холестерол-олеата ( 0,1>Р>0,05 ). Снижение холестерела с ненаевденными жирными кислотами и повышение холес-терола с насыщенными .тарными кислотами были недостоверны (Р^О.1),

У больных, получавших лечение только препаратом эссенцлале, через I месяц было зафиксировано достоверное повышение содержания холестерол-линолата ( P-¿0,05 ) при значительном снижении холестерол-олеата ( Р<с0, 01 ) и холестерола с насыщенными жирными кислотами ( РАО,05 ). Повышение холестерола с ненасыщенными жирными кислотами и снижение холестерол-арахидоната не были достоверными ( Р>0,1 ).

Через I месяц после лечения эссенциале-ПУЗА-терадиел у больных псориазом наблюдалось достоверное повышение холестерол-ли-нолата ( Р^0,05 ),а также Еыраженное снижение процентного содержания е плазме холестерол-олеата ( Р-¿.0,001 ) и холестерола с насыщенными жирными кислотами ( P-¿-0,0I ). Снижение холестерол-ара-хидоната носит характер тевденции ( 0,17»Р;"0,05 ), а повышение содержания холестерола с ненасыщенными жирны?,¡и кислота4/^! оказалось недостоверным ( Р>0,1 ). -

Следует отметить, что'через I месяц после начала лечения эс-сенциале-ПУБА-терадией таксе как и после лечения одним эссепциа-ле процентное содержание фракций этерифяцированного холестерина у больных псориазом достоверно не отличалось от таких же показателей у здоровых людей, что макет свидетельствовать о нормализующем влиянии эссенциале на липидкый обмен у этих пациентов.

ВЫВОДЫ

I. Сочетанное применение ПУВА-тераопя и эссенциале по разработанной методике при лечения распространенного псориаза обладает большей эффективностью, чем одна ПУЗА-тералия, что позволяет сократить сроки лечения, укекьиить количество процедур фото-

химиотерапии и, как следствие, суммарную дозу УФА и фотосенсеби-лизатора. При эссенциале-ПУВА-терапии реже, чем при назначении только ПУВА возникают побочные явления ( фототоксяческай дерматит - в 3,9 раза, диспепсии - в 2,9 раза, слабость - в 2,4 раза, головокружение - в 2,5 раза ).

2. Анализ отдаленных результатов эссенциале-ПУВА-терапии больных распространенным псориазом установил, что возникающая под влиянием этого лечения ремиссия продолжается более длительно, чем после одной ПУВА-терапии, возняшие рецидивы псориаза носили менее распространенный характер. Повторное применение эссенциале-ПУВА-терапии оказывает такое же положительное, а иногда и более Еыратаннос терапевтическое действие, чем при первом назначении лечения.

3. Патоморфологическое изучение образцов кожи больных псориазом через I месяц после начала эссенциале-ПУВА-терапии продемонстрировало выраженную нормализацию строения кожи, что проявлялось уменьшением акантоза, отека и воспалительно-клеточной инфильтрации дермы, исчезновением паракератоза. При электронно-

микроскопическом исследовании выявлена нормализации ультраструктуры и дкфференцировки эпидермоцптов; регенерация цито-плазматических органелл; процесс дифференцировкц завершается формированием кератогиалиновых гранул в клетках зернистого слоя, что свидетельствует о еысокой эффективности лечения.

4. Изучение активности магний-акгивируемой АТФ-азы через I месяц досле начала эссенциале-ПУВА-терапии продемонстрировало усиление .интенсивности отложения продукта гистохимической реакц-пли в зернистом слое по сравнению с тэкоеым до начала терапевтических воздействий и через 15-17 дней лечения, что, по-видимому, связано с активизацией в этом слое эпидермиса процессов, направленных на формирование кератогиалиновых гранул. Кроме того зафиксировано выпадение осадка продукта гистохимической реакции на плазматических мембранах некоторых клеток и на скоплениях меланина.

5. При исследовании активности аденилатщаклазы через I месяц после начала эссенциале-ПУВА-терапии установлено повышение интенсивности отложения продукта гистохимической реакции на гранулах кератогяаляна, а также на плазматических и ядерных мембранах клеток зернистого слоя и на скоплениях меланина во всех слоях эпидермиса,по сравнении с началом терапевтических воздействий

и на 15-17 день лечения. Вместе с тем зафиксировано снижение активности этого фермента через I месяц после начала лечения по сравнении с 15-17 днями терапии в клетках базального и шиповатого слоев, что можно объяснить снижением и нормализацией пролиферации кератиноиитов к этому сроку наблюдения.

6. У больных псориазом достоверно повышено в плазме крови процентное содержание холестерол-арахидоната и снижено содержание холестерол-линолата, а также наблюдается тевденшю к повышению содержания холестерол-олеата. Под влиянием эссенииале-ПУВА-терапки происходит достоверное повышение содержания холестерол-линолата, снижение холестерол-олеата и холестерина с насыщенными жирными кислотами, а также имеется тенденвдя к снижению холестерол-арахидоната. Через I месяц после лечения показатели процентного содержания фракций этерифиыировашюго холестерина в плазме кроЕИ у больных псориазом достоверно не отличаются от такоЕих у здоровых лип .

Практическое внедрение.

Метод эссенниале-ПУВА-герапии внедрен е работу г.ужского и женского конных отделений Московской городской клинической больницы 14, КВД В 7 г. Москвы, поликлиники й I УВД г. Москеы.

Получено удостоверение на рационализаторское предложение "Способ лечения псориаза" ( № 223 от 6.06.90 г. ).

Материалы исследования использованы при составлении методических рекомендаций МЗ РСФСР "Методы комплексной терапии больных псориазом" ( Москва, 1991 ).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Опыт эссенпиале-ПУВА-терапии псориаза ( Соавт.: А.Л. Маы-киллейсон, И.Ю. Голоусенго ) // Тез. докл. П Дагестанской конф. дерматологов и венерологов. - Махачкала, 1990. - С. 50-51.

2. Ез-ПУВА-терапия псориаза ( Созет.: А.Л. Маскиллейсси ) // НоЕейшие данные о патогенезе и лечении хронических дерматозов и сексуально-трансмиссивных заболеваний: Тез. докл. науч.-практич. конф. дермато-Еенерологов Латвии. - Рига, 1930. - С. 3.

3. Современные представления о патогенезе л терапии псориаза ( Соавг.: А.Л. Шзислллейсон, Г.А. Дмитриев ) // МРЯ. - раздел II. - й 7. - С. 3-7.

4. Behandlung der Psoriasis mit der kombinerten Anwendung von PUVA, und F-ssentiale forte ( Es-PUVA ) ( Co-authors: A.L. Mashkilleyson, I.iu. Golou-senko, М.Л. Cornberg ) // Der Deutsche Dermatologe. - 1990. - Bd. 38, H. П.

- S. I3I8-I3I9.

5. Morphological and cytochemical analysis of psoriatik lesions in the course of complex therapy with PUVA and Essentiale ( Co-authorss I. Buchwa-lov, E. Dunaevskaya, L. Zavalishina, C. Itaitriev, И. Cornberg, A. Mashkilley-son ) // Neue Methoden in der Histochemie und ihre Anwendung. - Jena: Frid-rich-Schiller-Universitat, 1991. - S. П8-119.

6. Комплексное лечение распространенного псориаза с применением эссенпиале й ПУВА // Тез. докл. IX Всесоюзного съезда дермато-венерологов ( Алма-Ата, 23-27 сентября 1991 г. ). - М., I99I.-C. 151.

7. Морфологическая опенка нового способа терапии псориаза // Пролиферативние заболевания кош. г М-, 1991. - С. 128-130.

8. Обоснование применения эссенпиале при фотохимиотерапии псориаза ( Соавт.: А.Л. Машкиллейсон, Г.А. Дмитриев, И.Б. Бух-ЕалоЕ, Е.И. ДунаеЕская, Н.Э. Завалишина ) // Вестник дерматол. венерол. - 1991. - й 12. - С. 39-44.

9. Морфологический и ультраиитохимический анализ псориати-ческих папул при комплексной терапии ПУВА и эссенпиале ( Сонет.: Е.И. Дунаевская, Г.А. Дмитриев ) // Тез. докл. конф. по электронной микроскопии ( Биология и медицина ). - М., 1992. - С. 112.

10. Morphologic evaluation of Es sent iale-PUVA-the rapy in Psoriasis ( Coauthors: A.L. Mashkilleyson, M.A. Cornberg ) // Abstracts of the 18-th World congress of Dermatology. - New-York City, 1992. - P. I44A.

Подписано в печать //?, 19'.у/г.

МАЛОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ «ПЕТИТ»

з±*. да Тир. /№