Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Эпителиальные новообразования и факультативные преканцерозы кожи: эпидемиология, клиника, дифференциальная диагностика и лечение высокоэнергетическим лазерным излучением

ии/

КЛЮЧАРЕВА Светлана Викторовна

ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ И ФАКУЛЬТАТИВНЫЕ ПРЕКАНЦЕРОЗЫ КОЖИ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ВЫСОКОЭНЕРГЕТИЧЕСКИМ ЛАЗЕРНЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ

14 00 11 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003062200

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Росздрава России»

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Данилов Сергей Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор

Барбинов Вячеслав Витальевич Зверькова Фаина Александровна Королькова Татьяна Николаевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Росздрава России»

Защитадцссертации состоится " " _2007 г

в часов на заседании диссертационного совета Д 215 002 01 в

Военно-медицинской академии имени С М Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул Академика Лебедева, дом 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им С М Кирова

Автореферат разослан " 2. " марта 2007 г

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА доктор медицинских наук профессор

Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На IX Российском съезде дерматовенерологов (2005 г) было обращено внимание на рост с 2004 года числа больных различными дерматозами, в том числе, и новообразованиями кожи (НОК), а так же на необходимость совершенствования ранней диагностики их с использованием протеомных технологий (Кубанова А А , 2005, Кунгуров Н В и соавт, 2005)

Особую тревогу вызывает ежегодный и неуклонный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи (ЗНОК), прежде всего плоскоклеточным и базально-клеточным раком кожи (Молочков В А , 1993, Курдина МИ и соавт, 1998, Кулагин В И, 2001, Елькин ВД и соавт, 2003, Дубенский В В и соавт, 2004, Мерабишвили В.М , 2005) Одним из этиологических факторов развития ЗНОК являются доброкачественные новообразования кожи эпителиального происхождения (Пашинян А Г и соавт, 1995, Хэбиф Т П , 2006, Franke W , et al, 2000, Kwon I H , et al, 2004) При этом многие российские авторы указывают на несоответствие сведений официальной статистики о распространенности данных болезней и истинных масштабов заболеваемости ими (Гармонов А А , 2002, Молочков В А и соавт, 2003)

Несмотря на сходство механизмов карциноматоза и псевдокарцино-матозной гиперплазии, являющейся неотъемлемой частью патоморфоза значительного числа эпителиальных новообразований кожи (ЭНОК) и известную возможность малигнизации этих опухолей, позволяющую расценивать их как факультативные преканцерозы кожи (ФПК), достоверных данных, предоставляющих основания к рассмотрению ЭНОК в контексте общей проблемы кожного канцерогенеза до сих пор нет (Галил-Оглы Г А и соавт, 2005, Кубанов А А, 2005, Молочков В А и соавт, 2006, Sherman ME, et al, 2003) Это объясняется практически полным отсутствием достоверных сведений об эпидемиологии доброкачественных ЭНОК, факторах риска, способствующих их возникновению и злокачественной трансформации, статистических разработок, устанавливающих корреляционную зависимость между динамикой превалирующего роста отдельных нозологических форм НОК и первичной регистрацией базальноклеточного рака кожи (БКРК) и плоскоклеточного рака кожи (ПКРК)

Принципы диагностики и терапии доброкачественных НОК, в настоящее время, так же окончательно не сформулированы (Курдина М И, 1993, Кубанова А А и соавт, 2004, Малишевская НП и соавт, 2005) В этом смысле, многие исследователи (Лузан Н В , 2004, Силина J1 В и соавт , 2005, Bingefors К , et al, 2002) обращают внимание на отсутствие единой системы практических мероприятий, способной в полной мере удовлетворять требованиям врачей различных специальностей (дерматологи, онкологи, хирурги, косметологи)

Актуальность поиска диагностических методов неинвазивного исследования НОК диктуется тем, что визуальная клиническая диагностика опухолей кожи предполагает высокую вероятность диагностической ошибки, по некоторым данным достигающей 40% (Малишевская Н П и соавт , 2000, Кула-

гин В И и соавт, 2001, Панова О С и соавт , 2005) В этой связи, внедрение в общую повседневную практику обследования больных с ЭНОК таких хорошо зарекомендовавших себя методов диагностики меланоцитарных опухолей как иммерсионная дермоскопия и ультрасонография могли бы способствовать повышению ее эффективности (Василевская Е А и соавт, 2006, Hoffmann К , et al, 2003, Hirata S М , et al, 2004)

В последние годы при лечении НОК все чаще используется высокоэнергетическое лазерное излучение (Самцов А В и соавт, 2001, Юцков-ская Я А и соавт, 2006, Victor Е , et al, 2000) Однако, как справедливо указывают эти и другие авторы, реальная оценка эффективности высокоэнергетической лазерной терапии (ВЭЛТ) в отношении НОК отсутствует, а принципы и оптимальные методики ее выполнения, включающие показания, противопоказания, параметры излучения и т д не разработаны

Перечисленный круг малоизученных и нерешенных вопросов определили актуальность, составили цель и задачи настоящего исследования

Цель исследования: изучение структуры заболеваемости, клинического течения, дифференциальной диагностики, факторов риска малигни-зации эпителиальных новообразований кожи и научно-практическое обоснование применения высокоэнергетического лазерного излучения в их лечении

Задачи исследования.

1. Провести анализ заболеваемости, гистогенетической, групповой структур новообразований кожи у населения Санкт-Петербурга и определить факторы риска развития наиболее распространенных нозологических форм НОК эпителиального происхождения

2 Установить критерии позволяющие отнести отдельные нозологические формы ЭНОК к факультативным преканцерозам, путем оценки вероятности их озлокачествления

3 Определить основные источники возникновения БКРК и ПКРК на основании оценки результатов клинико-эпидемиологического анализа данных обращаемости и результатов целевых медицинских осмотров

4 Оценить возможности использования верификационных методов исследования для определения горизонтальных размеров, глубины инвазии очагов ЭНОК и выявить основные факторы, влияющие на эти параметры для проведения дифференциальной диагностики и установления объема оперативного вмешательства

5 Изучить сравнительные результаты применения различных инва-зивных методов лечения ЭНОК, используя стандартные критерии оценки клинической эффективности и доказать преимущества использования высокоэнергетического лазерного излучения в терапии новообразований кожи

6 Обосновать необходимость проведения мероприятий, направленных на раннее и своевременное выявление преканцерозов и рака кожи

Научная новизна исследований. На основании клинико-эпидемиологических исследований получены новые научные данные о структуре и заболеваемости НОК в обширной популяции Показано, что

ЭНОК составляют более 60% всех опухолей, при этом доля эпителиальных опухолей потенциально опасных с точки зрения малигнизации достигает 30%, а истинных злокачественных опухолей - более 10%

Впервые, на основании объективного анализа клинико-эпидемио-логических данных представлены достоверные сведения о частоте встречаемости более 20 нозологических форм ЭНОК Выявлены те из них, чьи уровни превалентности, условия возникновения, особенности клинического течения и характер исхода дают основания для причисления к социально значимым заболеваниям (бородавки, контагиозный моллюск, остроконечные кондиломы, кератоакантома, кератозы, БКРК и ПКРК)

Установлены доминирующие факторы риска эндо- и экзогенного характера (половой, возрастной, коммуникативный и профессиональный), ответственные за рост заболеваемости ими

Обоснована целесообразность разделения ЭНОК на группы доброкачественных, условно доброкачественных (ФПК) и злокачественных новообразований кожи, в зависимости от оценки прогноза злокачественной трансформации Показано, что характерной чертой структуры новообразований данного гистогенетического типа строения является величина удельного веса в ней склонных к малигнизации условно доброкачественных опухолей, достигающая 20% и более

Определен безусловный критерий, позволяющий отнести отдельные нозологические формы ЭНОК к числу ФПК и показано, что им является вероятность малигнизации, составляющая от 1 % и выше

Впервые представлены достоверные доказательные данные, свидетельствующие о влиянии профессионально-вредных факторов производства на риск злокачественной трансформации ФПК Установлено, что отношение шансов малигнизации ФПК среди лиц подверженных воздействию профессионально-вредного фактора и в популяции равно 2,6

На основании комплексного анализа структуры, частоты встречаемости, картины клинического течения и источников возникновения злокачественных ЭНОК установлена роль ФПК как одной из наиболее значимых причин развития БКРК и ПКРК

Впервые для оценки горизонтальных (площадь поражения) и верти- ' кальных (глубина проникновения) размеров подлежащих удалению новообразований использован комплексный метод исследования, включающий в себя дермоскопию, ультразвуковое сканирование и патоморфологический анализ опухоли и прилежащих к ней участков кожи с целью создания объемной модели опухолевого очага, универсальной для каждой нозологической формы ЭНОК

На основании установленных параметров модели опухолевого очага разработаны индивидуальные, сочетающие в себе радикальность и минимальную инвазивность режимы лазерного воздействия, обеспечивающие снижение частоты рецидивирования и максимальный косметический эффект предстоящей операции

Разработаны пять критериев оценки клинической эффективности методов инвазивной терапии, доказывающие преимущества использования ВЭЛТ, как оптимального метода лечения ЭНОК, сочетающего в себе радикальность и минимальную инвазивность

Определены основные направления профилактических мероприятий, реализация которых позволит способствовать снижению риска заболеваемости раком кожи

Практическая значимость и внедрение в практику. По результатам диссертационной работы обоснованы и реализованы диагностические, лечебные и профилактические мероприятия по своевременному выявлению потенциально опасных в плане малигнизации ЭНОК, что способствует снижению риска возникновения рака кожи

Установлены основные показатели, характеризующие структуру, заболеваемость и особенности современного клинического течения ЭНОК на популяционном уровне В соответствии с существующей клинической классификацией представлены перспективы развития отдельных клинических форм и разновидностей БКРК, которые должны быть учтены при решении стратегических и тактических вопросов его терапии

Создана основа компьютерной базы данных, включающая в себя описательные клинические и дифференциально-диагностические характеристики доброкачественных, условно доброкачественных и злокачественных НОК (цвет, форма, размеры, локализации, рельеф поверхности, характер соединения с кожей, характер ороговения и пр), визуальные, дермоскопические, патоморфологические признаки прогресса и малигнизации

Показана высокая диагностическая и прогностическая информативность комплексного метода исследования НОК, включающего помимо клинического осмотра, дермоскопию, ультрасонографию и патоморфологиче-ское исследования опухолевого очага и периферического визуально не измененного участка кожи в выборе методики инвазивного воздействия и определении объема оперативного вмешательства

Разработаны дифференцированные методики лечения ЭНОК с помощью высокоэнергетического лазерного излучения (ВЭЛИ) Сформулированы показания и противопоказания к ее применению, особенно к малоинва-зивным операциям экономной эксцизии, послойной вапоризации, неабляционному воздействию, позволяющие расширить спектр использования ВЭЛТ в лечении НОК и способствующие внедрению его в амбулаторную практику

Разработаны и внедрены в практику профилактические мероприятия эпидемиологического, диагностического и лечебного характера, способствующие снижению риска возникновения злокачественных ЭНОК

Личный вклад автора. Автору принадлежит инициатива формирования научно-практического направления в современной дерматоонколо-гии - исследования условий и источников возникновения рака кожи, поиска адекватных методов его лечения и профилактики, обоснование применимости ВЭЛИ в терапии ЭНОК Его вклад в работу является основным,

заключается в планировании, организации и проведении исследований по всем разделам диссертации, определении объема, количества объектов наблюдения и методик исследования Автором разработана программа и методология проведения исследований При непосредственном его участии осуществлялись сбор и обобщение информации, анализ и интерпретация полученных данных, разработка научно-методических документов, внедрение научных положений в деятельность органов практического здравоохранения и учебный процесс

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Новообразования кожи эпителиального происхождения являются наиболее распространенным в популяции типом НОК, они занимают первое место в гистогенетической структуре НОК как по данным обращаемости так и по данным целевых медицинских осмотров НОК эпителиального происхождения по сравнению с НОК прочих гистогенетических типов обладают большим потенциалом малигнизации, на что указывают особенности формирования их групповой структуры, в которой доля условно доброкачественных опухолей составляет более 30%, и истинно злокачественных опухолей более 10%

2 Социально-биологические и социально-экономические факторы оказывают трансформирующее влияние на нозологическую структуру ЭНОК Это, в свою очередь, влечет за собой изменения их групповой структуры, выражающиеся в увеличении долей ФПК и злокачественных опухолей в соответствующих профессиональных и возрастных категориях населения При расчете шансов малигнизации установлены признаки, позволяющие причислить отдельные формы ЭНОК к ФПК

3 ФПК являются одним из основных источников возникновения БКРК и ПКРК Роль их как этиологического фактора развития рака кожи в молодом возрасте выше, нежели таковая в пожилом и преклонном возрасте Одним из ведущих факторов, определяющих распространенность в популяции рака кожи является частота встречаемости в ней ФПК, а так же вероятность их малигнизации, величина показателя которой находится под влиянием возрастного и профессионального факторов

4 Методы дифференциальной диагностики НОК: дермоскопия, ультра-сонография, гистомикрометрия позволяют объективно оценить параметры НОК (площадь поражения, границы зоны резекции и глубину проникновения в ткани) и выявить различия их величин у ЭНОК различной групповой и нозологической принадлежности

5 Метод ВЭЛТ является оптимальным методом лечения доброкачественных, условно доброкачественных и злокачественных ЭНОК, эффективность которого подтверждается объективными результатами динамического и диспансерного наблюдений в группах пациентов, перенесших соответствующее вмешательство

Апробация работы. Результаты работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматологии и венерологии» (Москва, 2000), «Проблемы дерматовенерологии и косметологии

на рубеже XXI века» (г Владивосток, 2000), на VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2001), на заседаниях научно-практическое общество врачей-косметологов (Санкт-Петербург, 2001, 2002, 2003, 2004,

2005), на заседаниях Санкт-Петербургского общества дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2001, 2006), I национальном конгрессе эстетической медицины (Москва, 20001), «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г Томск, 2002), XXXVIII научно-практической конференции дерматологов и врачей смежных специальностей (Санкт-Петербург, 2003), первом Российском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2003), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматовенерологии XXI века» (г Казань, 2003), «Высокие хирургические, лазерные и информационные технологии в медицине Санкт-Петербурга и Северо-западного региона Российской федерации перспективы дальнейшего развития» (Санкт-Петербург, 2003), на международном форуме «Baltic Beauty Forum» (Санкт-Петербург, 2003), на международном конгрессе «Kosmetik international» (Москва, 2004, 2005,2006), на III Международном форуме по эстетической мецицине (Москва, 2004), на Всероссийской конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов» (г Нижний Новгород, 2004), на научно-практической конференции «Избранные вопросы дерматовенерологии и медицинской косметологии» (г Владивосток, 2004), на VII Международном конгрессе по пластической, реконструктивной хирургии и онкологии (Москва, 2004), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматологии Контроль и профилактика инфекций, передаваемых половым путем» (Санкт-Петербург, 2005), «Урогенитальные инфекции -междисциплинарная проблема» (Санкт-Петербург, 2005), «Человек и его здоровье - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на IX всероссийском съезде дерматовенерологов» (Москва, 2005), Российской научно-практической конференции дерматовенерологов «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2005), «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г Казань, 2005), на научно-практической конференции «Частные вопросы дерматовенерологии» (Саратов, 2006), «Состояние окружающей среды и здоровье населения северо-западного региона» (Санкт-Петербург,

2006), «Урогенитальные инфекции — междисциплинарная проблема» (Санкт-Петербург, 2006), «Применение полупроводниковых лазеров в медицине» (Санкт-Петербург, 2006), «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии Диагностика, терапия, профилактика» (Москва, 2006), «Донозология - 2006 Проблемы диагностики и коррекции состояния здоровья в напряженной экологической среде обитания» (Санкт-Петербург, 2006), на VI Всероссийском съезде физиотерапевтов» (Санкт-Петербург, 2006), X Всероссийской конференции дерматовенерологов «Организация оказания дерматологической помощи в современных условиях» (Москва, 2006)

Внедрение результатов работы. Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедр кожных и венерических болезней, онкологии

Санкт-Петербургской Академии им И И Мечникова, кафедры инфекционных болезней с курсом дерматовенерологии ИПО ГОУ ВПО «Башкирский Государственный Медицинский Университет», кафедры кожных и венерических болезней с курсом медицинской косметологии ВГМУ г Владивостока, кафедры фундаментальной медицины в разделе «кожные и венерические болезни» Новосибирского Государственного университета Разработанные методы диагностики используются в работе ГУЗ «Городском кож-но-венерологическом диспансере», КВД № 8 и 9 Красногвардейского и Калининского районов Санкт-Петербурга, ГУ Кожно-венерологического диспансера № 15 УЗ BAO г Москвы Материалы диссертации использованы при подготовке методических рекомендаций «Лечение эпителиальных образований кожи лазерным медицинским аппаратом на парах меди Яхрома-Мед», учебного пособия «Инфекции, передающиеся половым путем»

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 73 печатные работы, в том числе 10 публикаций в центральных рецензируемых изданиях

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 381 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения Иллюстрирована 32 таблицами и 65 рисунками Указатель литературы включает 373 работы, из них 230 отечественных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В качестве источника предварительной информации об изучаемых явлениях использовались данные, полученные в результате собственных клинических наблюдений в рамках работы кафедры дерматовенерологии СПбГМА им И И Мечникова и «Северо-Западного центра диагностики и лечения новообразований кожи» В качестве источника основной информации, учитываемой в свете решения задач исследования использовались данные, полученные при проведении целевых медицинских осмотров на базах отвечающих соответствующим требованиям учреждений здравоохранения Калининского района г Санкт-Петербурга СПб ГУЗ «Городская детская поликлиника №76» СПб ГУЗ «Городская детская поликлиника №42», СПб ГУЗ «Городская детская поликлиника №10», СПб ГУЗ «Городская поликлиника №112», СПб ГУЗ «Городская поликлиника №41», СПб ГУЗ «Городская поликлиника №55», Гериатрический Центр Калининского района

Общее число обследованных по обращению - 26022 человек Из них общее число наблюдений больных с ЭНОК -16511 (1996 - 2004 гг)

Общее число обследованных при целевых осмотрах - 30501 человек Из них общее число наблюдений больных с ЭНОК -15316

Для решения практических задач в качестве основного был принят несплошной (выборочный) метод исследования В дальнейшем, в зависимости от численности элементов наблюдения относительно генеральной

совокупности и характера решаемых задач использовались варианты формирования выборки типологическая, серийная выборка (гнездовой отбор), метод направленного отбора, метод основного массива, исследования типа «случай — контроль»

Учитывая неодинаковую частоту встречаемости различных нозологических форм НОК в разных социальных слоях и группах населения, проводилось динамическое обследование значительных по численности и разнородных по составу групп лиц, проживающих на территории Калининского района г Санкт-Петербурга Типологизация выполнялась по следующим вариационным и атрибутивным признакам возраст, пол, социально-экономическое положение

Для лечения пациентов с НОК были использованы высокоэнергетические лазерные аппараты - хирургический CW/PW С02 лазер JIXA серии «Ланцет», - PW лазер на парах меди «Яхрома-Мед», - полупроводниковый лазер АЛПХ «Диолан» Аппараты. - криотерапии «Криоэлектроника - 2», «KP - 02», - электрокоагуляции «Аппарат высокочестотный ЭХВЧ -300-03» - «ФОТЕК», применявшиеся в качестве альтернативных средств инвазив-ной терапии НОК

Диагностическая база исследования была обеспечена дермоскопической аппаратурой «EpiScope» фирмы «Welch А11уп»с 10-кратным увеличением, дерматоскоп «DELTA 20» и «DERMAPHOT» фирмы Heine, «Skin-Scope» фирмы «VOLO» с 30-кратным увеличением, кольпоскоп напольный бинокулярный КНб - 01 - «Зенит» с 7,5 - 30-кратным увеличением

В качестве методов изучения вертикальных (инвазивных) параметров опухолевых очагов поражения были использованы

ультразвуковое сканирование очага новообразования и прилежащих к нему визуально неизмененных участков кожи Ультрамарк -9, «ATL» США, Hitachi - 5500 Япония, «DUB» Германия, с датчиками 10, 20, 22, 50 МГЦ

гистологическая микрометрия препаратов, полученных путем биопсии опухолевого очага и его периферии (эксцизионной, инцизионной и пункционной (трепанационной)-с помощью «Punch Biopsy»)

Программа патоморфологического исследования (гистология, гисто-микрометрия) выполнялась на кафедре патологической анатомии СПБГМА с использованием современной микроскопической техники световой микроскопии, электронной микроскопии (TESLA BS -500, ультратом LKU -3, полозковый микротом Richert)

В качестве методов изучения линейных (горизонтальных) параметров опухолевых очагов поражения нами были использованы зпилюминесцент-ная микроскопия (иммерсионная дермоскопия), стереомикроскопия (бинокулярная дистанционная дермоскопия), дермафот

Для достижения максимальной объективности анализа дермоскопических изображений использовались возможности цифровой фотографии с последующей обработкой цифровых изображений компьютерными методами (Альбанова В И и соавт, 2005) Сравнительная оценка результатов визу-

ального исследования и данных эпилюминесцентной дермоскопии включала в себя следующие этапы дигитальная клиническая фотосъемка в режиме реального времени, дигитальная фотосъемка объекта и прилегающих к нему участков кожи с оптической насадкой с иммерсионной жидкостью, цифровая обработка визуального и дермоскопического изображений, с анализом цветовых характеристик поля (колориметрическая оценка), вычисление горизонтальных размеров и площадей распространения ЭНОК на основании различий цветовых характеристик зоны поражения и здоровых участков кожного покрова

Анализ цветовых характеристик изображения осуществлялся в соответствии со стандартными трехмерными цветовыми схемами RGB (красный/зеленый/желтый) и HSB (тон/насыщенность/освещенность), с последующим выявлением количественного соотношения близких по характеристикам участков изображения Цифровые изображения НОК и прилежащих к ним участков кожи фиксировались в формате TIFF при помощи цифровой фотокамеры Canon Power Shot S - 45 AI/AF и осветительной техники General Electric Biax - 50, позволяющих получать стандартизованные снимки при освещении строго заданной температуры цвета (4200 К) и его интенсивности (3000 Лм)

Вычисление площадей НОК осуществлялось на основании их графических TIFF-изображений с использованием программы Data Master 2000 (© 1993, 2003 RRR), предназначенной для визуального редактирования и численной обработки данных Сначала в ручном режиме выделялась зона интереса, в которой осуществлялась оцифровка контура НОК в автоматическом режиме по градиенту цвета (в случае необходимости осуществлялась ручная коррекция выделенного контура) Далее на основании вычисленных координат контура осуществлялось численное интегрирование площади НОК с помощью встроенных процедур математического пакета MatCad

Обработка и анализ полученных изображений производились на персональном компьютере на базе процессора Intel Pentium 4 (2,6GHz) с видеопроцессором Nvidia GeForce FX5600 Программное обеспечение для калибровки и стандартизации цветовоспроизведения на компьютерном мониторе - NEC Monitor Test и CMS Engine 1 09, для предварительной обработки изображений - Adobe Photoshop 7 0, для количественного колориметрического и морфомет-рического анализа - EFGlab PixelView и EFGlab ColorRange

Статистическая обработка данных, расчет относительных величин, характеризующих распределение и частоту изучаемых явлений, оценка эффективности диагностики и терапевтических мероприятий проводились с использованием пакета прикладных программ «STATISTICA» на основании принципов доказательной медицины Кроме того, оценка показателей относительного риска для выявления значимости изученных факторов риска проводилась с использованием программы Epi Info (версия 3 3), разработанной Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC, США)

Обработка полученных результатов проводилась с использованием общепринятых методов параметрической и непараметрической статистики

Соответствие статистического распределения эмпирических показателей теоретическому нормальному распределению Гаусса оценивалось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова (к) и критерия % , а при малых объемах выборок - с помощью критерия Шапиро-Уилка (W)

Для оценки значимости различий выборочных совокупностей при статистическом сравнении использовали для выборок с нормальным распределением - критерий Фишера и критерий Стьюдента, при этом для связанных выборок расчет коэффициента Стьюдента производился разностным методом Из непараметрических тестов, в зависимости от типов выборок (независимые или связанные) и типов данных (количественные или качественные), вычисляли критерий Вилкоксона-Манна-Уитни (U), парный критерий Вилкоксона (W), критерий % - Достоверными считали различия при р<0,05

С помощью дисперсионного анализа решалась задача оценки существенности влияния качественного фактора - метода лечения - на результирующие показатели (клинико-лабораторные данные и исходы терапии) нескольких исследуемых групп При этом для выборок, распределенных по нормальному закону и имеющих равные дисперсии, использовали одно-факторный дисперсионный анализ по критерию Фишера, в остальных случаях - непараметрический дисперсионный анализ по методу Крускал-Уоллиса

С целью выявления корреляционной зависимости и оценки тесноты корреляционных связей применялись параметрический критерий Пирсона (г), непараметрический критерий Спирмена (р) и скорректированный коэффициент взаимной сопряженности Ск (вычисляемый на основании критерия у2) - для качественных признаков Статистическая обработка материала выполнялась на персональном компьютере с использованием пакетов прикладных программ для статистического анализа «Excel» и «Statistica 6 О»

Результаты исследований и их обсуждение. Положение о социальной значимости НОК подтверждается фактическим материалом проведенного исследования, в частности, высоким уровнем распространенности в популяции заболеваний кожи опухолевой природы Признаком этого является постоянно растущее в последнее десятилетие, число случаев обращений населения за медицинской помощью, обусловленное наличием данной патологии Установлено, что при относительной стабильности гистогене-тической структуры НОК, формируемой сосудистыми - 22,1% (19,8% -25,5%), пигментными - 8,1% (6,6% - 10,3%) и соединительнотканными -4,7% (3,1% - 7,2%) новообразованиями, ведущее место в ней принадлежит опухолям эпителиального происхождения, доля которых, составляет 63,5% (56,6% - 67,8%) Разнообразие происхождения, строения и биологического поведения ЭНОК настолько значительно, что является основанием к выделению отдельных подгрупп заболеваний новообразований вирусного происхождения, кистозных новообразований, пороков развития кожи и ее придатков, кератозов Для ЭНОК характерна нестабильность клинического те-

чения, подразумевающая под собой возможность эволюционной трансформации одной нозологической формы в другую, крайним проявлением чего является малигнизация по базально-, либо плоскоклеточному- варианту Об этом свидетельствует частота выявления гистологически неидентифици-руемых и переходных форм ЭНОК, удельный вес которых в нозологической структуре опухолей данного типа составляет более 1,0%, а также значительность долевого представительства в групповой структуре ЭНОК ФПК и истинных злокачественных опухолей, достигающего 36,9% и 10,2% соответственно Значимость данного наблюдения можно оценить при сравнении групповой структуры ЭНОК со структурами соединительнотканных и пигментных новообразований, в которых при равном долевом содержании пребластоматозов, составляющем 22,9%, удельный вес злокачественных опухолей значительно различается и составляет 0,6% и 4,5% соответственно Основная причина данных различий кроется в разнице злокачественного потенциала, присущего пребластоматозам различного гистогенеза Так, если дерматофиброму можно отнести к числу преканцерозов лишь условно, то для таких пигментных НОК, как гигантский пигментный невус, диспластический невус, меланоз Дюбрея, злокачественная трансформация является вполне закономерным явлением и по известным данным составляет от 10% до 50% и более Принимая в качестве пребластоматозов крайне редко озлокачествляющиеся кавернозные гемангиомы, ангиокератомы и гломусные опухоли, составлявшие 14,0% от числа наблюдений сосудистых опухолей, обоснованно выглядит констатация чрезвычайно низкого (0,1%) уровня встречаемости среди них злокачественных форм НОК.

Этиологическая роль предсуществуюших меланоцитарных новообразований в возникновении злокачественной меланомы, известная по литературным данным и подтверждаемая результатами собственных исследований, констатировавших факт ее развития из пигментного невуса в 8 из 95 (8,4%) случаев наблюдений, не оставляет сомнений в наличии ассоциативной связи между частотой встречаемости в популяции факультативных пребластоматозов и злокачественных опухолей кожи При отсутствии достоверных свидетельств наличия прямой корреляционной зависимости между этими показателями, причиной чего является разный уровень злокачественного потенциала гистогенетически различных пребластоматозов, полностью отрицать таковую невозможно В этом контексте низкие показатели соотношения между частотой встречаемости злокачественных опухолей и пребластоматозов среди сосудистых и соединительнотканных НОК 0,01 - 0,03) согласуются с представлениями о низком злокачественном потенциале опухолей данных гистогенетических типов, а высокая величина этого показателя у пигментных НОК (~0,2), говорит о вполне реальном злокачественном потенциале пигментных новообразований На этом фоне показатель соотношения ФПК/рак кожи среди ЭНОК (=0,3) может быть интерпретирован как свидетельство значительного злокачественного потенциала ФПК, сопоставимого с таковым у пигментных пребластоматозов

Результаты эпидемиологических исследований, полученных на основании данных обращаемости, верифицированные посредством целевых медицинских осмотров населения Санкт-Петербурга, позволили подтвердить высокий уровень распространенности НОК среди жителей современного мегаполиса Так, патологическая пораженность НОК детей и подростков составляла 29,8%, при количестве заболеваний на I больного равном 1,03 Взрослых лиц трудоспособного возраста - 56,3%, при среднем количестве заболеваний на 1 больного, равном 1,34 Лиц пожилого и преклонного возраста - 71,2%, при среднем количестве заболеваний у одного больного равном 1,63 Это говорит о характерной для людей старшего возраста поливалентности поражений, когда у одного больного одномоментно обнаруживаются 2 и более нозологических форм НОК и демонстрирует тенденцию к росту заболеваемости кожной патологией опухолевой природы, которая по мере старения принимает характер прямопропорциональной зависимости Это особенно важно с учетом складывающейся в настоящее время в РФ демографической ситуации, характеризуемой как «общее старение населения» при формировании в крупных городах популяций регрессивного типа

Оценка влияния факторов риска на структуру и заболеваемость ЭНОК в популяции

Установлен факт влияния возраста на заболеваемость и изменения структуры ЭНОК, подтверждаемый достоверными различиями частоты встречаемости ЭНОК в различных возрастных субпопуляциях 17,6 (16,5-18,7) на 100 обследованных - среди детей и подростков, 47,9 (47,2-48,7) - среди трудоспособных взрослых, 76,0 (75,1-77,0) - среди лиц пожилого и преклонного возрастов (различия статистически высокозначимы р«0,001) Определены показатели относительного риска (ОР) в группах сравнения дети/взрослые, которые составляют 2,7 (2,62,9), взрослые/пожилые - 1,6 (1,56-1,62), дети/пожилые - 4,3 (4,1-4,6), (уровень р во всех случаях <0,001) Достоверные различия частот встречаемости ЭНОК по отдельным возрастным стратам позволили сделать вывод о наличии прямой зависимости между возрастом и распространенностью ЭНОК Помимо увеличения общей распространенности ЭНОК, влияние возрастного фактора на заболеваемость выражалось в возрастном изменении их групповой структуры сокращении, по мере взросления (старения), удельного веса доброкачественных опухолей (с 96,7% у детей и подростков до 74,2% у лиц пожилого и преклонного возрастов), увеличении долей ФПК (с 3,3% до 24,6%) и злокачественных опухолей кожи (с 0% до 1,2%) соответственно (рис 1)

Так же отмечалась возрастная трансформация нозологической структуры ЭНОК, наиболее яркими проявлениями чего являлось снижение

дет/ и подростки 3.3%

злокачественные ЭНОК

Рис. 1. Сравнительные различия групповой структуры ЭНОК в разных возрастных субпопуляциях.

доброкачественные ЭНОК Ц|

ФПК

удельного веса опухолей вирусной этиологии в структуре доброкачественных новообразований (с 53,7% у детей и подростков до 5.8% у лиц пожилого и преклонного возрастов); увеличение доли ПКРК в структуре рака кожи (с 0% в категории лиц 18 - 29-летнего возраста до 21,2% в категории лиц возраста 70 лет и старше).

Было установлено, что на заболеваемость абсолютным большинством нозологических форм доброкачественных ЭНОК возраст оказывает преимущественно опосредованное влияние, которое заключается в возрастном изменении социальных и биологических характеристик популяции: модели поведения, путей передачи инфекции, сексуальной активности и т.п. Исключением из этого правила являлись папилломы, распространенность которых прямо коррелировача с числом прожитых лет (г=0,99).

Наиболее значимым результатом анализа влияния возрастного фактора на заболеваемость ЭНОК" явилось установление факта непосредственного влияния его на заболеваемость раком кожи.

Для обеих форм рака возрастное увеличение частоты встречаемости было одинаково характерно: в возрасте до 18 лет не регистрировалось ни одного эпизода заболевания, тогда как на возраст от 60 лет и старше приходилось до 55,0% и 61,1% случаев обнаружения БКРК и ПКРК соответственно. В промежугке между 18 и 59 годами прямопропорциональная зависимость между частотой встречаемости БКРК и ПКРК и возрастом, прослеживалась наиболее отчетливо (г=0,9б.). На этот период приходилось до 45,0% и 38,9% случаев выявления БКРК и ПКРК соответственно. Достоверные различия показателей п ре валентности, в целом для рака кожи составлявшие у лиц 18-59 лет 3,2%о (2,4^1,)), а у лиц старше 60 лет 9,1%о (7,1-11,5) подтвердили значимость возраста, как фактора риска возникновения БКРК и ПКРК в популяции (ОР=2,9 (2,0^1,1). р<0.00!) (рис.2.).

Эти факты могут служить дополнительными критериальными признаками, позволяющими расценивать ЭНОК, как социально значимые заболевания в свете современных тенденций построения демографической модели городского населения.

взрослые

15,4% 0,7%

пожилые и старческого

возраста 24,6% 1'2%

возрастные группы Рис. 2. Возрастная динамика заболеваемости раком кожи.

Исследования влияния полового фактора на заболеваемость ЭНОК Доказали, что л ре валентность их в мужской части популяции превышала таковую в женской ее части на протяжении всей жизни (19,9 (18.3-21,5) против 15.6 (14,2-17,02) - в младшей; 48.8 (47,7^19,9) против 47.2 (46,2 48,2) - в средней; 76,8 (75,2-78,3) против 75,6 (74,4-76,8) на 100 обследованных - в старшей возрастной субпопуляци). Однако, эти различия были статистически значимыми только в детском и подростковом возрасте, когда принадлежность к мужскому полу достоверно увеличивала риск возникновения изучаемых заболеваний (ОР=1,3 (1.13-1.44), (р<0,001) (рис.З).

младшая средняя старшая

Возрастная етбпопуляиия Рис. 3. Половозрастные различия нрсвалентности ЭНОК.

В последующем пол переставал играть роль фактора риска развития ЭНОК в целом, свидетельством чего являлись близкие по величине показатели их п ре валентности у мужчин и женщин и показатель ОР=1.02 (0,99-1,04),(р=0,2).

Были обнаружены тенденции к возрастному нивелированию половых различий нозологической структуры ЭНОК Это выражалось характерным для абсолютного большинства учетных нозологических форм стремлением к выравниванию их долевого представительства у мужчин и женщин по мере старения, вплоть до полного баланса в возрасте старше 60 лет Последнее наблюдение особенно важно, принимая во внимание особенности половозрастной структуры населения современного мегаполиса, в которой лица пожилого и преклонного возраста составляют более 20% численности популяции, что означает практически равную вероятность обнаружения ЭНОК у пожилых людей обоего пола

Признаки влияния полового фактора на заболеваемость определялись только в отношении доброкачественных ЭНОК Так, в мужской и женской частях популяции выявлялись статистически значимые различия частот встречаемости опухолей вирусного происхождения (бородавок, остроконечных кондилом, контагиозного моллюска) Для этих заболеваний принадлежность к мужскому полу выступала в качестве значимого фактора риска (показатель ОР=1,98, 2,1, 1,7 соответственно, при значении р<0,001) Свидетельством прямого влияния фактора пола на заболеваемость доброкачественными ЭНОК являлись статистически значимые различия частоты встречаемости папиллом, значимым фактором риска развития которых была принадлежность к женскому полу (показатель ОР=1,15 при значении р<0,001)

Половозрастной анализ выявил общую тенденцию к возникновению вполне отчетливых половых различий в заболеваемости ФПК в периоде между 18 и 59 годами В этом возрасте обнаруживались достоверные различия показателей превалентности таких нозологических форм ФПК, как актинический, профессиональный, себорейный кератозы, встречаемость которых у мужчин средней возрастной субпопуляции значимо превышала таковую у женщин, что позволило выделить их в качестве группы риска по данной подгруппе заболеваний в целом (ОР=1,9 (1,7-2,2), (р<0,001)), кера-тоакантома, достоверно более высокий показатель превалентности которой среди взрослых трудоспособных мужчин по сравнению с женщинами того же возраста дал основание к выделению лиц мужского пола в возрасте 1859 лет в группу риска и по данному заболеванию (ОР=1,7 (1,03-2,9), р<0,05)

Клинически значимыми (хотя и статистически недостоверными) в возрасте 18-59 лет были половые различия в частоте встречаемости трихо-эпителиом и невуса сальных желез В этот период жизни темпы роста заболеваемости данными НОК у мужчин превышали таковые у женщин В целом, влияние полового фактора на заболеваемость ФПК было охарактеризовано, как опосредованное, достигающее своего максимума в периоде между 18 и 59 годами и связанное с появлением в этом возрасте у представителей того или иного пола дополнительных факторов риска, инициирующих возникновение (клиническое проявление) данных заболеваний

Статистически значимых половых различий показателей гтревалент-ности БКРК установлено не было. В возрасте 18-59 лет он несколько чаще встречался у женщин (3,04%о (2,1^,3) против 2,43%о (1,5-3,8), р>0,05), а в возрасте старше 60 лет чаше обнаруживался у мужчин (7,73%о (4,9-11,7) против 7,59%о (5,4-10,4), р>0,05). Выявлена практически одинаковая распространенность ПКРК среди представителей обоего пола в трудоспособном (0,38%о (0,1-1,1) и 0.4! %о (0,1-1,04). р>0,05) и а пожилом возрасте (1,76%о (0,6-4,1)) и 1,20%о (0.4-2,6), р>0,05) (рис. 4).

О {Ч_

□ м аж

0-17 18-59 >60лет БКРК

0-17 18-59 >60лет ПКРК

Рис. 4. Половозрастные различия распространенности рака кожи (превалентность на 1000).

Проведенная оценка силы влияния фактора коммуникативности на заболеваемость ЭНОК в возрасте до 18 лет установила значительное увеличение частоты их встречаемости среди организованных детей и подростков, что подтверждалось достоверно более высоким, чем среди прочих обследованных, показателем превалентности (21,2 (19,8-22,7) против J 1,3 (9,912,8) на 100, р<0,003). Это позволило расценить фактор коммуникативности, как значимый и существенно увеличивающий риск развития изучаемых заболеваний в младшей возрастной субпопуляции (ОР=1,9 (1,6-2,2), р<0,02).

Свидетельств влияния коммуникативного фактора на групповую структуру ЭНОК обнаружено не было: как в организованном, так и в неорганизованном контингентах обследованных соотношение между доброкачественными новообразованиями и ФПК оказалось приблизительно одинаковым (96,7 % и 3,3% - у организованных, 96,6% и 3,4% - у неорганизованных лиц). Вместе с тем, коммуникативный фактор вполне определенно влиял на нозологическую структуру ЭНОК - у организованных детей и подростков удельный вес вирусных опухолей (61,4%) был значительно выше, чем у их неорганизованных сверстников (28.6%).

Таким образом, коммуникативный фактор оказывал влияние только па заболеваемость доброкачественными ЭНОК вирусного происхождения. Характер этого влияния был оценен как прямой по отношению к заболеваниям с преимущественно контактно - бытовым путем передачи инфекции:

бородавкам и контагиозному моллюску. Высокие и достоверные величины показателей ОР {4.6 (3.2 - 6,5) и 3,3 (2,03 - 5,5), соответственно, при р<0.001) свидетельствовали о том, что данный фактор является значимым фактором риска их развития в этом возрасте.

При анализе влияния характера трудовой деятельности на заболеваемость и структуру ЭНОК у лиц взрослого трудоспособного возраста было установлено, что фактор профессиональной вредности существенно повышает риск заболеваемости ЭНОК в целом, о чем свидетельствовали различия частоты их встречаемости среди представителей разных трудовых категорий. Так. общая распространенность ЭНОК у работников профессионально-вредных производств, достигавшая величины 75.7 (74,1-77,3), была достоверно более высокой, чем у работников обычных предприятий, где она составляла 40,2 (39.4^11.1) на 100 обследованных (р<0,05). Это позволило причислить профессиональную вредность к значимым факторам риска развития данных заболеваний (ОР=1,9 (1,8 - 1,9). р<0,001). Кроме того, у работников профессионально-вредных предприятий в сравнении с работниками обычных производств были обнаружены изменения групповой структуры ЭНОК, проявлявшиеся снижением удельного веса доброкачественных новообразований (с 83,3% до 77,7%), увеличением удельного веса ФПК (с 16,1% до 21.2%) и рака кожи (с 0,6% до 1,1%) (рис. 5.).

1004 904 80%.

704 ■

ео%-

404. 30%. 20%. 10%. 0%.

96,1

За 45Г 21,2 V

я - . -—*^■'Л

Й§|

■ злокачествен и ые

□ услов недоброкачественные

□ доброкачественные

Нерабо- Не связанные с Связанные с тающие проф. проф. дностями

вредностями

Рис.5. Различия групповой структуры ЭНОК, в зависимости от характера трудовой деятельности.

Установлено, что воздействие профессиональных факторов оказывает преимущественное влияние на заболеваемость доброкачественными ЭНОК неинфекционного происхождения. Выявлены статистически значимые различия показателей п ре валентности папиллом и ретенционных кист кожи у работников профессионально-вредных и обычных производств (478,8%о против 270,5%о и 24.5%о против 9,9%о соответственно), а также достоверные величины ОР по этим нозологиям в сравниваемых континентах, достигавшие 1,8 (1,7-1,9), и 2,4 (1,8-3.3), (р<(),001) соответственно.

При этом, для абсолютного большинства доброкачественных ЭНОК вирусного генеза профессиональная вредность не являлась фактором риска их возникновения, за исключением вульгарных бородавок, для которых, при ее наличии ОР=2,3 (1,9 - 2.9) (р<0.001).

Выявлены признаки прямого и непосредственного влияния профессиональной вредности на заболеваемость ФГТК, выражавшиеся в достоверном увеличении частоты встречаемости, в соответствующей категории лиц, таких нозологических форм как керач оакантома (ОР=2,7 (1,6-4,7), р<0,001); профессиональный, сенильный, себорейный кератозы (ОР для заболеваний данной подгруппы =2,9 (2,5-3,3), р<0,001); трихоэпителиома, папилломатозный порок развития (ОР для заболеваний данной подгруппы =2,54 (1,8-3,5), р<0,001),

Превалентность рака кожи среди работников профессионально-вредных предприятий так же достоверно превышала таковую у работников обычных предприятий (8.47%с (5,4-12,7) против ¿,19*. (1,5-3,2), р<0,0Ш). Совокупный показатель ОР для рака кожи в целом при сравнении этих трудовых категорий составлял 3,9 (2,2-6,7), р<0,001 (рис. 6,).

8,47

□ Обязанные с проф. вредностями

□ Не связанные с проф. вредностями

рак кожи

БКРК

ГЖРК

Рис.6. Пре валентность, рака кожи у лиц в зависимости от характера трудовой деятельности.

С учетом особенностей структуры занятости населения современного мегаполиса это дает возможность констатации того факта, что профессионально-вредные факторы производства не только оказывают прямое влияние на заболеваемость раком кожи, но и значимо увеличивают риск его возникновения в городской популяции.

Сравнительный анализ данных (рис. 7) обращаемости и целевых

по данным обращаемости

по результатам целевых осмотров 0,8%

| ; доброкачественные ЭНОК | | ФПК Щ зло качественные ЭНОК

Рис. 7. Различия групповой структуры ЭНОК по данным обращаемости и целевых осмотров.

медицинских осмотров предоставил основания к выводу о том, что последние являются действенным инструментом оценки заболеваемости населения НОК. Так. результаты целевых осмотров позволили установить следующие изменения в групповой структуре ЭНОК: увеличение удельного веса доброкачественных опухолей с 52,9% по данным обращаемости до 80,8% (96,7% - 74,2%), снижение долей ФПК с 36,9% до 18,3% (3,3% -24,6%) и рака кожи с 10,2% до 0.8% (0 - 1,2%) соответственно.

Проведенные с учетом демографической структуры населения целевые осмотры позволили не только очертить спектр наиболее часто встречающихся ЭНОК, но и с высокой степенью достоверности вычислить величины показателей распространенности их в популяции (рис. 8.).

7000 -| 6000 ■ 5000 ■ 4000 • 3000 ■ 2000 ■ 1000 -

о II и и и 1,П,пА^.1 и 1.1-1 .гп.гн,^,

Ш

<о 01

(М'

I « ; 5 П

ппА-.П

Ш Я5 3

е -г

г

X

5

6

Рис. 8. Показатели распространенности ЭНОК в популяции.

Несмотря на очевидное снижение в групповой структуре ЭНОК долей ФПК и рака кожи, целевые осмотры подтвердили высокий уровень распространенности в популяции этих социально значимых заболеваний. Выявленное снижение в структуре рака кожи удельного веса ЬКРК (с 91.4% до 80,7%), увеличение доли ПКРК (с 7,3% до 13,3%) и ВЭРК (с 0.8% до 5.2%), позволило констатировать следующее: несмотря на то, что БКРК является наиболее часто встречающимся в популяции злокачественным ЭНОК, распространенность в ней ПКРК и ВЭРК выше, нежели принято полагать (рис. 9,),

Отмечены изменения клинической структуры БКРК - сравнительное увеличение доли нодулярной формы с 54,6% - до 67,9%., уменьшение доли поверхностной формы с 40,9% до 29,4%, сокращение совокупного удельного веса атипичных клинических форм (склеродермоподобной и фиброэпи-телиальной) рака кожи данного типа с 4,5% до 2,7%.

Сравнительная оценка клинической структуры нодулярной формы БКРК позволила установить сокращение долевого представительства опу-

по данным обращаемости

по результатам целевых осмотро

ПКРК

7,3%

МТРК

°'4%ВЭРК

0,8%

6КРК 91,5%

БКРК 60,7%

ВЭРК 5,2%

ПКРК

13,3%

МТРК

0,7%

Рис. 9. Структура рака кожи.

холей с признаками прогрессивной трансформации - снижение удельного веса агрессивных разновидностей: инфильтративно-язвенной — с 11,4% до 2.7%. рецидивной - с 7.3% до 2,7%; уменьшение доли «латентных» разновидностей - конглобатной (с 6,2% до 1,4%) и пигментной (с 2.8% до 1,4%). На этом фоне удельный вес не прогрессирующих и относительно «благополучных» в прогностическом плане опухолей первично-узловой разновидности. составлявший по данным обращаемости менее !/3 (31,0%). вырос до 1/2 (48,6%), что свидетельствует об эффективности целевых осмотров, как метода раннего выявления рака кожи.

Однако, целевые осмотры не позволили отметить снижения удельного веса язвенно-узловой разновидности в структуре нодулярного БКРК, доля которого, по сравнению с данными обращаемости, даже возросла с 41,3% до 43,2%. Это обосновывает вывод о том, что язвенная трансформация является наиболее ранним осложнением нодулярного БКРК, возникающим уже В первые месяцы заболевания. Установленная высокая степень вероятности диссеминации язвенно-узловой разновидности БКРК. достигающая 37,3% объясняет незначительность снижения (с 35,6% до 21,6%) частоты обнаружения при целевых осмотрах метахронных очагов нодулярного БКРК. В этом контексте снижение с 25,1% до 18.8% частоты выявления метахронных очагов поверхностной базалиомы, говорит о том, что увеличение удельного веса опухолей, находящихся на ранних стадиях развития. приводящее к снижению частоты обнаружения метахронных очагов поражения является общей и характерной для БКРК тенденцией. Это подтверждает наличие зависимости между степенью деструктивное™ опухолевого процесса и способностью его к диссеминации, а так же является свидетельством наличия связи метахронно возникающих очагов БКРК с первичным опухолевым аффектом.

Целевые осмотры выявили изменения возрастной структуры больных раком кожи. Так. если по данным обращаемости 71,5% больных БКРК и 83,1% больных ПКРК являлись представителями старшей возрастной суб-

популяции (60 лет и старше), то по данным целевых осмотров на возраст от 60 лет приходилось лишь 55,0% случаев обнаружения БКРК и 61,1% эпизодов выявления ПКРК Это является основанием к выводу о более раннем, нежели принято полагать, возникновении рака кожи в популяции

Так же установлено, что в пожилом и преклонном возрасте 75,0% очагов БКРК возникают de novo, а 25,0% из ФПК, тогда как в молодом возрасте удельный вес первично развивающегося БКРК составляет 36,7%, а более половины всех случаев его возникновения (63,3%) приходится на долю опухолей, вторично формирующихся из ФПК Примечательно, что в 4 из 7 случаев выявления ПКРК в молодом возрасте источником его развития служили ФПК Напротив, в пожилом и преклонном возрасте только в 2 из 11 случаев ПКРК был обязан своим происхождением ФПК Следовательно, 2/3 эпизодов возникновения ПКРК из ФПК приходилось на молодой трудоспособный возраст Эти наблюдения свидетельствуют о том, что в пожилом и преклонном возрасте основным источником возникновения БКРК (и, возможно, ПКРК) выступает ранее неизмененная кожа, тогда как в молодом возрасте основным путем формирования очага рака кожи является злокачественная трансформация ФПК

Оценка перспектив злокачественной трансформации ФПК

Одним из вероятных вариантов эволюции ФПК является злокачественная трансформация Расчет априорной вероятности малигнизации Р учетных нозологических форм НОК по формуле Р = n/(N+n'+n")xl00%, где N - абсолютное число случаев обнаружения данной учетной формы НОК, п' - число зарегистрированных эпизодов ее БК-трансформации, п" -число зарегистрированных эпизодов ее ПК-трансформации дал возможность выразить величину Р в %, как отношение выявленного числа случаев малигнизации каждого НОК к общему количеству случаев его регистрации (Флетчер Р , 1998, Реброва О Ю , 2003)

Оценка вероятности злокачественной трансформации НОК различных источников происхождения по базальноклеточному- и плоскоклеточному варианту позволила исключить из числа ФПК такие нозологические формы, как папиллома, фиброма, ангиокератома и пр , поскольку величина Р для этих НОК составляла менее 1% Вместе с тем, она дала основания для причисления к группе ФПК таких ЭНОК, как актинический, себорейный кератозы, старческая кератома, папилломатозный порок развития, трихо-эпителиома, невус сальных желез, поскольку величина Р для всех перечисленных ЭНОК превышала пороговое значение (1%), как по данным обращаемости, так и по данным целевых осмотров Различия величины Р, составлявшей от 1,30% (себорейный кератоз) до 8,51% (актинический кератоз) дали основания к разделению ФПК на три категории по степени вероятности малигнизации К ФПК высокой вероятности озлокачествления отнесены нозологические формы ЭНОК, вероятность малигнизации которых составила 5% и более кожный рог (5,09%), кератоакантома (5,60%), актинический кератоз (8,51%) К ФПК средней вероятности озлокачествления причислены ЭНОК с вероятностью малигнизации от 3% до 5% старческая

кератома (4,03%), себорейный кератоз (3,10%) К ФПК низкой вероятности озлокачествления отнесены нозологические формы ЭНОК с вероятностью малигнизации от 1% до 3%, трихоэпителиома (1,26%), невус сальных желез (1,60%), папилломатозный порок развития (2,26%) Целевые осмотры позволили констатировать снижение оценочной вероятности малигнизации ФПК высокого злокачественного риска кожного рога (с 5,09% до 2,26%), кератоа-кантомы (с 5,60% до 3,67%), актинического кератоза (с 8,51% до 8,11%) и увеличение процента малигнизации ФПК низкой вероятности озлокачествления невуса сальных желез (с 1,60% до 3,23%), папилломатозного порока развития (с 2,26% до 2,44%), трихоэпителиомы (с 1,26% до 2,13%)

Ограниченная численность фактических наблюдений малигнизации учетных нозологических форм ФПК в популяции и в различных группах населения, явилась препятствием к определению ОР возникновения этого события в условиях воздействия факторов риска В связи с этим, изменение вероятности малигнизации ФПК вод воздействием факторов риска могли быть представлены, только как отношение шанса малигнизации в группах риска к шансу малигнизации в популяции Использование стандартной формулы вычисления этого показателя шанс события (odd) = вероятность события - (1 — вероятность события), что позволило получить наиболее объективное представление об общих перспективах злокачественной трансформации ФПК Было установлено, что в популяции при средней величине odd = 0,019, шансы малигнизации различных нозологических форм ФПК значительно различаются и составляют от 0,013 у себорейного кератоза до 0,088 у актинического кератоза

Дальнейшие сравнения показателей odd ФПК в различных возрастных и профессиональных группах показали, что детерминирующим фактором злокачественной трансформации ФПК является профессиональная вредность Свидетельством этого являются величины показателей отношения шансов малигнизации ФПК в категории работников профессионально-вредных производств и в популяции (odd'/odd), составившие для различных нозологических форм 1,8-4,3 ив среднем равные 2,6 С учетом ранее полученных данных о распространенности ФПК в популяции, частоте встречаемости их в различных группах и категориях населения результаты сравнительной оценки шансов малигнизации в отсутствии и при наличии факторов риска позволили дать исчерпывающие характеристики особенностей биологического поведения каждой из учетных нозологических форм ФПК на популяционном уровне (таб 1)

Значимым преимуществом иммерсионной дермоскопии оказалась возможность качественной визуальной оценки распространенности в доступных осмотру слоях кожи морфологических изменений, обусловленных опухолевой пролиферацией и значимых в диагностическом и дифференциальном плане, в частности, размеров и очертаний поверхностных сосудистых сплетений (сосудов глубокого и поверхностного подсосочковых венозных сплетений, подсосочковой артериальной сети)

Таблица 1

Сравнительные шансы малигнизации ФПК в популяции и при наличии факторов риска

Нозологические формы ФПК Шансы малигнизации факультативных преканцерозов кожи

odd2 odd3 odd' odd

Кожный рог 0,018 0,024 0,075 0,026

Кератоакантома 0 0,023 0,100 0,038

Кератоз актинический 0 0,143 0,333 0,088

Кератоз сенильный 0,037 0,005 0,035 0,015

Кератоз себорейный 0,019 0,004 0,032 0,013

Трихоэпителиома 0 0,030 0,040 0,022

Папилломатозный порок 0 0,019 0,086 0,025

Невус сальных желез 0 0,063 0,143 0,033

Всего 0,019 0,012 0,049 0,019

odd 1 - у лиц, не подвергавшихся воздействию профессиональных вредностей,

odd 3 - у лиц пожилого и преклонного возраста,

odd ' - под воздействием профессионально вредных факторов,

odd - в популяции

Последнее имело особое значение, поскольку интерпретация дермоскопического изображения пигментсодержащих и депигментированных опухолей, коими является большинство ЭНОК, существенно различалось В первом случае свидетельствами расширения границ распространения опухоли являлось увеличение числа меланоцитов в перифокальной зоне, избыточное накопление пигмента кератиноцитами, присутствие свободно залегающих в эпидермисе зерен меланина и пр Во втором, в качестве признаков периферической опухолевой экспансии выступали «просветление» перифокального поля, изменения диаметра и архитектоники кровеносных сосудов, наличие патологических сосудистых анастомозов, микрокровоизлияния и т п

При исследовании 2004 опухолевых очагов выяснилось, что соотношения визуально-дермоскопических параметров БКРК, независимо от формы и разновидности последних, достоверно отличаются от таковых у доброкачественных ЭНОК и ФПК Так, отношение Sd/Svd У очагов БКРК составлявшее 53,1% - 73,4% статистически значимо (р<0,05) превышало тот же показатель у доброкачественных (32,8% - 40,7%) и условно доброкачественных (44,6% -46,7%) новообразований То же самое можно заметить и в отношении показателя Rd/Rv- значения которого у БКРК составляли 47,9% - 98,2%, тогда как среди доброкачественных и условно доброкачественных ЭНОК они не превышали 29,1% и 37,0% соответственно Кроме того, если для доброкачественных новообразований и ФПК в целом, была характерна прямо пропорциональная зависимость между визуально и дермоскопически определяемыми площадями и границами распространения, то в отношении типичных очагов БКРК этого уже сказать невозможно Так, и у поверхностной и у ноду-

лярной форм БКРК наблюдалось прогрессивное увеличение дермоскопически определяемых границ и площади распространения очага поражения по мере увеличения размеров его визуально определяемой части. И если в первом случае это наблюдение можно было расценить лишь как тенденцию, то во втором - оно являлось достоверным фактом, подтверждаемым статистически значимыми различиями сравниваемых показателей и Яа/Яу. Так, величина З^а мультицентрической разновидности поверхностной формы БКРК (62,6% - 63,4%) всегда оказывалась достоверно большей (р<0,05). чем у саморубцующейся разновидности (56,8% - 59,8%) при 95,0% - 100,0% соответствии результатам гистологического контроля. То же самое можно сказать и о величине Я/Иу, составлявшего у них, соответственно, 63,3% - 65,5% и 52,0% - 57,8% (р<0,05). Картина БКРК нодулярной формы отличалась широтой диапазона визуально-дермоскопических показателей. Так, если у пер-внчно-нодулярнш базалиом соотношение $¿/5,.^ составляло от 53,6% до 58,4%, при от 48,0% до 55.3%, то у нодулярно-язвенных оно возрасло до 62,0% - 64.8% и 62,2% - 68,8%», а у инфильтративно-язвенных базалиом достигало 72.7% - 74,4% и 91,1% — 98,0% соответственно {все различия достоверны, р<0,05). Это свидетельствовало о прогрессирующем расширении истинных, дермоскопически определяемых границ очага нодулярной формы БКРК как по мере визуального увеличения его размеров, так и по мере поэтапной клинической макроскопической трансформации.

У склеродермоподобной и фиброэпителиальной форм БКРК данного признака обнаружить не удалось. Это можно трактовать как закономерность, определяемую спецификой строения атипичных форм БКРК превалированием вертикального направления роста опухоли над горизонтальным (у склеродермоподобных очагов) и выраженностью стромального компонента опухоли (у фиброзпителиальньгх очагов). Следовательно, клиническая и гистологическая специфичность атипичных форм БКРК проявлялись и дер мо скоп и чески 1

Таким образом, был констатирован целый ряд существенных различий в основных показателях, характеризующих соотношения между площадью и линейными границами распространения опухолей, принадлежащих к различным группам {рис 10.),

40 10

60

70

КО %

Доброкачественные "ЭНОК. ФМК.

Злокачественные ЭНОК

20

30 40

50

100

Рис. 10. Сравнительная оценка основных показателей соотношения визуально-дермоскопических параметров у ЭНОК различных групп.

Так, для доброкачественных ЭНОК показатель соотношения Sd/Svd составлял около 1/3 (32,8% - 40,7%) при Rd/Rv менее 1/3 (22,0% - 29,1%) У ФПК показатель Sd/Svd приближался к 1/2 (44,6% - 46,7%), a Rd/Rv составлял более 1/3 (34,4% - 37,0%) Для БКРК показатель Sd/SV£j превышал 1/2 (53,1% - 73,4%), a Rj/Rv достигал 1/2 - 1 (47,9% - 98,2%)

Эти различия были расценены, как свидетельство взаимосвязи между степенью клеточного атипизма ЭНОК, обусловленного особенностями их па-томорфологического строения, малигнитетным потенциалом опухоли и способностью ее к периферическому распространению, что выявляется дермоскопически и определяется как визуально-дермоскопическое соотношение линейных параметров Наглядным примером, подтверждающим справедливость данного вывода, служили результаты исследования кератоакантомы Относимая к числу ФПК, эта опухоль, в клинически типичных вариантах вполне соответствовала визуально-дермоскопической картине, наблюдаемой у прочих новообразований данной группы А при наличии признаков атипичного течения, влекущего за собой увеличение уровня малигнитетного потенциала, приобретала дермоскопические черты свойственные БКРК

Это позволило сделать практический вывод, имеющий принципиальное значение для обеспечения радикализма инвазивных лечебных мероприятий при определении горизонтальных границ эксцизии ЭНОК приоритетной является групповая, а не нозологическая идентификация новообразования Именно принадлежность потенциально подлежащего ликвидации новообразования к той или иной группе (доброкачественных, условно доброкачественных или злокачественных ЭНОК) является тем определяющим фактором, на основании которого может устанавливаться величина зоны резекции опухоли

Ультрасонографическая морфометрия и гистомикрометрия, применявшиеся для определения глубины распространения опухолевого процесса, недоступного невооруженному глазу, были использованы, как взаимодополняющие друг друга методы исследования in vivo и in vitro, обладающие определенными погрешностями, совокупный учет результатов которых позволял более объективно и достоверно судить об истинных границах вертикальной инвазии (глубины распространения) очага ЭНОК В дополнение к гистологической микрометрии биоптата из опухолевого очага, параллельно осуществлялась гистомикрометрия слоев кожи в контрольных тре-панационных биоптатах, взятых за пределами дермоскопиически определяемой опухолевой зоны В совокупности этими методами было исследовано 1365 очагов ЭНОК

Отмечалась высокая частота расхождений в результатах оценки вертикальных размеров опухолевого очага методами ультрасонографии и гисто-метрии, являющаяся следствием относительного несовершенства обоих методов исследования Совпадение данных регистрировалось лишь в 60,9% -93,0% случаев, независимо от групповой принадлежности новообразований В группе доброкачественных ЭНОК - в 65,0% - 92,3%, в группе ФПК -62,0% - 86,4%, в группе злокачественных ЭНОК - 60,9% - 93,0% случаев

Наибольшая частота совпадение результатов (>80%), а следовательно, и объективность анализа в целом, отмечалась в тех случаях, когда нижняя граница опухолевого очага располагалась на глубине более 3000 мкм от поверхности кожи Данное исследование показавшее высокую вариабельность распространения ЭНОК в ниже лежащие слои кожи, составляющую от 100 до 17500 мкм , доказало, что групповая принадлежность не является фактором, определяющим глубину инвазии опухолевого очага Кроме того, полученные данные позволили констатировать, что уровень поражения, определяемый, как нижняя граница опухолевого очага, для каждой нозологической формы ЭНОК является величиной более или менее постоянной Так, для бородавок это - граница сосочкового и сетчатого слоев дермы, для контагиозного моллюска - верхняя часть сосочкового слоя, для атером - граница ретикулярной дермы и подкожно-жировой клетчатки и т д Это позволило сделать важный практический вывод о взаимосвязи между нозологией и топографией очага поражения и дало основание считать вертикальные размеры и глубину инвазии опухолевых очагов ЭНОК нозоспецифическими показателями, на величину которых влияют 1 топография источника развития опухоли, 2 горизонтальные размеры опухолевого очага, 3 степень выраженности реактивных патоморфологических изменений, сопровождающих опухолевый процесс, 4 региональные различия строения кожи в зоне локализации опухоли

Различия топографии источника развития опухоли, определяющие исходную глубину залегания первичного опухолевого зачатка, позволили разделить ЭНОК на две категории 1 Эпидермальные (дермо-эпидермальные) опухоли и 2 Дермальные (дермо-гиподермальные) опухоли К числу опухолей 1 категории (эпидермальных) были отнесены такие опухоли, инвазия которых в начальных стадиях развития ограничивается базальной мембраной и обнаруживается в дерме лишь в процессе эволюции Установлено, что среди доброкачественных ЭНОК ими являются папилломы и новообразования вирусного генеза - бородавки, остроконечные кондиломы, контагиозный моллюск Среди ФПК - кожный рог, кератомы, папилломатоз-ный порок развития Среди злокачественных - поверхностная форма БКРК

К числу опухолей 2 категории (дермальных) были отнесены такие опухоли, инвазия которых даже в начальных стадиях развития захватывает различные уровни собственно дермы Среди доброкачественных ЭНОК ими являются кисты кожи — атеромы, трихолеммомы, стеатоцистомы Среди ФПК — опухоли и пороки развития придатков кожи - невус сальных желез и трихоэпителиома, а так же кератоакантома Среди злокачественных - ноду-лярная форма БКРК

Были выявлены признаки наличия связи между горизонтальными и вертикальными размерами ЭНОК - различия величины глубины их инвазии при минимальных (MALV min) и максимальных (MALV max) визуально определяемых размерах очага и установлено, что эта зависимость носит количественный характер Обозначенная как «визуально-инвазивный коэффициент» (ВИ-коэффициент), представляющий собой отношение величины вертикального размера опухолевого очага при MALV max к величине верти-

кального размера очага той же нозологической формы при MALV min она показала, что связь между горизонтальными и вертикальными параметрами опухолевого очага носит как нозо- так и группоспецифический характер

В группе доброкачественных ЭНОК она была наиболее значительна, о чем свидетельствовали максимальные величины ВИ-коэффициента, в среднем равные 2,4 (от 1,6 у трихолеммом, до 3,3 у бородавок) В группе ФПК -менее выражена и, в среднем, в соответствии с показателем ВИ-коэффициента составляла 1,5 (от 1,1 у невуса сальных желез и трихоэпители-ом, до 2,4 у кожного рога) В группе БКРК - вообще несущественна, что подтверждалось минимальными величинами ВИ-коэффициента, составляющего 1,2 Следовательно, площадь основания очага, либо визуально определяемый радиус, как критерий, позволяющий судить о глубине его вертикального распространения, имеет гораздо большее значение для доброкачественных новообразований, нежели для ФПК и злокачественных ЭНОК

Неоднозначность связи между горизонтальными и вертикальными параметрами БКРК объяснялась существенными различиями строения и биологического поведения различных клинических форм и разновидностей этой злокачественной опухоли, по своей сути, представляющей собой целую группу опухолевых заболеваний кожи, в которой каждая клиническая форма болезни обладает рядом специфических особенностей, определяющих ее внешний облик, строение, злокачественный потенциал и характер течения

Для поверхностной формы БКРК, включая ее мультицентрическую и саморубцующуюся разновидности, выраженной зависимости между периферическим распространением и вертикальным ростом очага установлено не было Для атипичных форм БКРК - склеродермоподобной и фиброэпители-альной различия этих показателей так же были несущественными Эти, на первый взгляд, общие тенденции имеют различную интерпретацию Если постоянство глубины инвазии поверхностного БКРК и обнаружение его нижней границы на уровне сосочкового слоя дермы может быть расценено, как признак относительной стабильности и сравнительно невысоких злокачественных потенций, то выявление опухолевого субстрата склеродермопо-добного очага БКРК на уровне ретикулярной дермы и подкожно-жировой клетчатки уже в самом дебюте болезни свидетельствует об обратном

В контексте, предусматривающем, что все три разновидности ноду-лярной формы БКРК представляют собой последовательные этапы ее эволюции, особого внимания заслуживал анализ связи между вертикальными и горизонтальными параметрами очагов этой формы опухоли При изменении горизонтальных размеров очага одной и той же разновидности глубина его проникновения в кожу существенно не изменялась Уровень нижней границы первично-узловых, язвенно-узловых, инфильтративно-язвенных очагов и при минимальных и при максимальных размерах опухоли оставался величиной более или менее постоянной В то же время глубина инвазии очагов различных разновидностей нодулярной формы БКРК значительно отличалась друг от друга и составляла для первично-узловых очагов -2100 ±600 мкм, для язвенно-узловых очагов - 3200 ±400 мкм, для ин-

фильтративно-язвенных - 4550 ± 1450 мкм Эти данные свидетельствуют о наличии прямой связи между такими клиническими и морфологическими характеристиками нодулярной формы БКРК, как ее разновидность и глубина инвазии, что в свою очередь, позволяет только на основании клинической идентификации очага БКРК с высокой степенью вероятности судить о его вертикальных размерах

Оценка влияния степени выраженности реактивных патоморфологи-ческих признаков на величину вертикальных размеров ЭНОК была представлена в виде сравнения вертикальных размеров кожных слоев в зоне опухолевого очага и за его пределами Данная как отношение следующих абсолютных величин расстояния от поверхности кожи до нижней границы опухоли к расстоянию от поверхности до нижней границы обычно поражаемого данной опухолью слоя кожи вне зоны поражения, она была обозначена как «патоморфологический индекс» (ПМ - индекс)

Были выявлены существенные различия во взаимоотношениях между вертикальными размерами и глубиной инвазии опухолевых очагов ЭНОК различной групповой принадлежности Так, значения ПМ - индекса среди доброкачественных ЭНОК (1,25 - 1,80) в абсолютном большинстве случаев оказались существенно большими, чем в группе ФПК (1,19 - 1,03) и в группе БКРК (0,84-0,96)

Удалось установить, что, патологические изменения нормальной морфологии и топографии в очаге поражения приводят как к относительному, так и к абсолютному увеличению структурных элементов кожи только у доброкачественных ЭНОК Следствием чего является значительное увеличение вертикальных размеров опухолевого очага, при сравнительно невысоком уровне инвазии Поскольку наиболее значимой причиной увеличения объема и вертикального размера доброкачественного ЭНОК служит стимулируемая онкогеном защитная реакция организма, выражающаяся в избыточном образовании клеток неопухолевой природы и нарушении механизмов их утилизации (апоптоза), эти опухоли, по своей сути являются гиперпролиферативными и могут служить отражением хорошо контролируемой организмом реакции на онкоген

Существенную роль в формировании опухолевого субстрата условно доброкачественного ЭНОК играет трансформация исходно здоровых эпителиальных клеток в опухолевые, обладающие тем или иным уровнем ати-пии В условно доброкачественных опухолях параллельно и наряду с защитной клеточной пролиферацией происходит более или менее выраженная реакция «замещения» нормальных эпителиальных клеток атипичными, наглядным подтверждением чего может служить регулярно обнаруживаемая в новообразованиях данной группы псевдокарциноматозная гиперплазия эпидермиса В связи с чем, с точки зрения объема опухолевого субстрата ФПК можно рассматривать, как умеренно или нормопролиферативные опухоли, характеризующиеся состоянием относительного равновесия между вертикальными размерами и уровнем инвазии, при сравнительной сохранности топографии структурных элементов кожи

Развитие и формирование БКРК так же сопровождается реактивными патоморфологическими изменениями и в самом опухолевом очаге, и за его пределами Однако, они в большей степени являются отражением эволюционных изменений клеточного и стромального компонентов собственно опухолевой ткани Причем, характерными признаками такой эволюции выступают дегенеративные, дистрофические, некротические изменения, атрофия, свидетельствующие о нарушении трофики и приводящие к потере объема опухолевого субстрата В результате наблюдается такое изменение топографии слоев кожи, при котором их абсолютные размеры сокращаются и даже незначительные по вертикальным размерам очаги оказываются глу-бокоинвазивными Признаки реактивной неопухолевой пролиферации обнаруживаются лишь на границе очага, что позволяет констатировать наличие местной реакции организма на периферическую опухолевую экспансию Таким образом, несмотря на подчас бурную пролиферацию опухолевых клеток, в объемном отношении очаги БКРК могут быть охарактеризованы, как гипопролиферативные и деструктивные Очевидно, что при одинаковой глубине инвазии вертикальные размеры очага доброкачественного ЭНОК существенно превышают вертикальные размеры ФПК и БКРК

Установлено, что, причиной различия вертикальных размеров очага ЭНОК при одном и том же уровне инвазии оказываются, так же, значительные различия анатомо-топографического строения кожи в разных областях тела Эти было подтверждено результатами гистомикрометрии слоев кожи из контрольных трепанационных биоптатов, взятых вне опухолевой зоны Выявлена высокая степень вариабельности вертикальных размеров каждого из тех основных слоев кожи - эпидермиса (30 - 1700 мкм), дермы (400 - 3600 мкм), гиподермы (0 - 20000 мкм), в зависимости от анатомической области забора материала Преимущественно дермо-эпидермальная локализация большинства ЭНОК и особенности радикальных инвазивных методов их терапии, подразумевающие деструкцию поверхностных слоев кожи, обусловили приоритетность задачи сравнительной оценки толщины эпидермиса и дермы в зоне локализации опухолевого очага Сравнительные данные гистологической микрометрии в различных анатомических зонах пациентов с ЭНОК свидетельствовали об имеющихся региональных различиях толщины всей кожи в целом, вертикальных размеров отдельных слоев кожи, величин их соотношения между собой (табл 2)

Это позволило выделить 6 основных анатомических областей, различающихся по этим показателям (зоны I - VI) и, принимая за единицу средний совокупный вертикальный размер эпидермиса и дермы в зоне I определить относительную толщину этих двух слоев кожи в остальных зонах (II - VI) Эта величина, показывающая во сколько раз средняя величина размера «эпидермис + дерма» в исследуемой анатомической области превышает таковую в зоне I и обозначенная, как «анатомо-топографический коэффициент» (АТ-коэффици-ент) позволила сделать положительный вывод о наличии зависимости между топографией и особенностями анатомического строения поверхностных слоев кожи (региональный фактор)

Таблица 2

Размеры и сравнительная топография слоев кожи в различных анатомических зонах (по результатам гистомикрометрии контрольных трепанационных биоптатов)

Анатомические зоны Число наблюдений (п =1365) Абсолютные вертикальные размеры слоев кожи (мкм) Отношение эпиде-мис/дер-ма Анатомо топограф коэффициент

Эпидермис Дерма Гиподерма Эпидер- МИС+ дерма

I Веко, крайняя плоть, мошонка, малые половые губы (п = 175) 50 ±20 450 ±50 0 500 ± 70 0,11 (0,060,18) 1 (0,9-1,1)

II Внутренняя поверхность плеча, тыл кисти, передняя поверхность шеи (п = 190) 150 ±50 900±100 2500 и> 1050 ± 150 0,17 (0,100,25) 2,1 (1,62,8)

III Лицо, волосистая часть головы (п = 397) 200 ±100 1000 ±200 1500 и> 1200 ± 300 0,20 (0,080,38) 2,4(1,6-3,5)

IV Задняя поверхность нижних конечностей, тыл стопы (п = 126) 250± 150 1050±150 3000 и> 1300 ± 300 0,24 (0,080,44) 2,6(1,8-3,7)

V Живот, спина, грудь, задняя поверхность шеи, разги-бательные поверхности конечностей, ягодицы (п= 318) 450 ± 200 2000 ± 300 3000 и> 2450 ± 500 0,23 (0,110,38) 4,9 (3,46,9)

VI Ладони, подошвы, подушечки пальцев(п =159) 1400 ±300 3200 ±400 200 и > 4600 ± 700 0,44 (0,310,61) 9,2 (6,812,3)

Однако, широта диапазона колебаний АТ-коэффициента в пределах каждой анатомической области, обусловленная игнорированием ряда дополнительных факторов (полового, возрастного, алиментарного и пр), не учтенных при формировании групп сравнения, лишила возможности считать региональный фактор единственной причиной выявляемых различий Значимые различия величин АТ-коэффициента и, соответственно, вертикальных размеров кожи были зарегистрированы только между зонами I и II, I и III, I и IV, I и V, I и VI, II и V, II и VI, III и VI, IV и VI Во всех остальных случаях таковых обнаружено не было О влиянии дополнительных факторов на анатомию и топографическое строение кожи свидетельствовала и широта диапазона колебаний величины соотношения «эпидермис/дерма», в каждой анатомической области тела

Лишь в зоне VI величина этого показателя (0,31-0,61) всегда оказывалась существенно более высокой, чем в зонах I (0,06 - 0,18) и II (0,10-0,25) Это позволило сделать дополнительный практически значимый вывод об от-

носительном постоянстве соотношения «эпидермис/дерма» для кожи человека вне пределов указанных зон

Таким образом, сравнительные исследования горизонтальных и вертикальных параметров ЭНОК, выполненные посредством использования инструментальных методов диагностики (дистанционной, эпилюминесцентной дермоскопии, ультрасонографии, гистологической микрометрии) позволили выявить достоверные групповые различия размеров горизонтальных границ ЭНОК и нозоспецифические особенности их вертикального роста Кроме того, они дали возможность обозначить основные условия и факторы, определяющие величину таких принципиально значимых для теории и практики показателей, как глубина инвазии и вертикальный размер опухолевого очага

Критериальная оценка клинической эффективности инвазивных методов терапии ЭНОК.

Целью данного раздела работы явилась доказательная оценка эффективности использования метода ВЭЛТ в лечении ЭНОК на основании сравнения клинических результатов применения его и альтернативных методов инвазивной терапии Теоретическим основанием для данного сравнения явилось соответствие физических параметров действия высокоэнергетических лазеров условиям поставленной задачи - обеспечению достаточной для ликвидации опухолей кожи глубины проникновения излучения Практическим основанием для данного сравнения явилось фактическое конкурентное использование в лечебной практике всех рассматриваемых методов инвазивной терапии в условиях отсутствия единой и общепризнанной системы оценки их эффективности

Сравнению подвергались результаты применения 6 методов лечения 3 вариантов ВЭЛТ - ЛБНТД (3769 наблюдений), НКУТД (3429 наблюдений), ЛБСФК (3032 наблюдения), а так же электродеструкции - ЭД (3258 наблюдений), криодеструкции - КД (3152 наблюдения) и метода традиционной хирургии - МХТ (2834 наблюдения) в параллельных группах пациентов, страдающих ЭНОК различной групповой и нозологической принадлежности из числа учетных форм, с использованием 5 критериев клинической эффективности терапии 1 «Частота возникновения рецидивов опухо-леобразования», 2 «Сроки заживления послеоперационной раны», 3 «Частота возникновения интраоперационных осложнений», 4 «Частота возникновения послеоперационных осложнений», 5 «Качество косметической послеоперационной реабилитации»

Статистический анализ данных показал, что по критерию «1» метод ВЭЛТ, в целом, имел объективные преимущества при лечении ЭНОК независимо от их групповой принадлежности Об этом свидетельствовало достоверное, трехкратное снижение общей частоты рецидивирования доброкачественных ЭНОК (р«0,001), двукратное снижение общей частоты рецидивирования ФПК (р«0,001), 1,5 - кратное снижение общей рецидивирования БКРК (р=0,05) при использовании метода ВЭЛТ в сравнении с прочими методами инвазивной терапии ЛБНТД и НКУТД статистически значимо превосходили результаты использования как нелучевых методов терапии,

так и метода ЛБСФК (р<0,001 - для доброкачественных ЭНОК, р<0,001 -для ФПК, р<0,05 - для БКРК) По данному критерию оценки эффективности, метод ЛБСФК, являясь «худшим» среди прочих методов ВЭЛТ, не обнаруживал явных преимуществ перед нелучевыми методами терапии ЭНОК Об этом свидетельствовало отсутствие статистически значимых различий между частотой раннего рецидивирования доброкачественных ЭНОК при использовании его и метода КД (р=0,06), позднего рецидивирования по сравнению с методом ЭД (р=0,052), большая частота рецидивирования ФПК по сравнению с методом ЭД (р=0,04 - для ранних, р=0,23 - для поздних рецидивов), большая частота рецидивирования БКРК по сравнению с методами КД (р=0,13 - для ранних, р=0,067 - для поздних рецидивов) и МХТ (р>0,05 - для ранних, р»0,05 — для поздних рецидивов)

По критерию «2» ВЭЛТ, в целом, так же обнаруживал объективные преимущества перед прочими методами инвазивной терапии ЭНОК, о чем свидетельствовали статистически значимые (р<0,001) различия распределения больных по срокам заживления послеоперационных ран, в зависимости от примененного метода лечения «Ранняя» эпителизация раневой поверхности после использования ВЭЛТ наблюдалась достоверно чаще, чем при применении прочих методов инвазивной терапии как при лечении доброкачественных ЭНОК (р«0,001), так и при лечении ФПК (р«0,001) и БКРК (р<0,05) В свою очередь, «поздняя» эпителизация послеоперационных ран достоверно чаще наблюдалась при терапии нелучевыми методами (при аналогичной значимости результатов для всех групп ЭНОК) По соотношению случаев с короткими и более длительными сроками ранозаживления, абсолютно «лучшим» среди всех оцениваемых инвазивных методов терапии ЭНОК (независимо от групповой принадлежности последних), являлся метод ЛБСФК (различия результатов по сравнению со всеми прочими методами статистически значимы, р<0,05) Однако, сравнения результатов использования «худшего» из лучевых (НКУТД) и «лучшего» из нелучевых (ЭД) методов, не обнаруживавшие преимуществ НКУТД, лишают возможности считать ВЭЛТ абсолютно предпочтительным, перед прочими, методом инвазивной терапии ЭНОК по данному критерию оценки Основанием к такому заключению являются достоверно более низкие темпы Зпителизации НКУТД - ран, по сравнению с ЭД - ранами после удаления доброкачественных ЭНОК (р«0,001), достоверно более высокие темпы эпителизации ЭД - ран после ликвидации ФПК (р«0,001), отсутствие статистически значимых различий в скорости заживление послеоперационных НКУТД - и ЭД - ран после деструкции очагов БКРК (Р>0,05)

О преимуществах ВЭЛТ перед прочими методами инвазивной терапии по критерию «3 » свидетельствовало достоверное снижение, вследствие его использования, частоты интраоперационных осложнений во всех группах ЭНОК доброкачественных - в 2 раза, условно доброкачественных - в 2,5 раза, БКРК - в 9 раз (различия в каждой группе статистически значимы, р«0,001) «Лучшие» результаты демонстрировал метод ЛБСФК (различия с прочими методами статистически значимы) Однако этого оказалось не-

достаточно для признания ВЭЛТ, в целом, абсолютно предпочтительным методом терапии ЭНОК по данному критерию эффективности Свидетельством этого являлось отсутствие статистически значимых различий в частоте возникновения интраоперационных осложнений при использовании «худшего» из вариантов ВЭЛТ (НКУТД) и ЭД в лечении доброкачественных ЭНОК (р=0,06б), НКУТД и КД в лечении ФПК и БКРК (р>0,05)

По критерию эффективности «4» преимущества ВЭЛТ, в целом, перед прочими методами инвазивной терапии, были так же очевидны, свидетельством чего являлось достоверное, более чем двукратное снижение частоты регистрации ранних и поздних послеоперационных осложнений вследствие использования методов ВЭЛТ при лечении доброкачественных ЭНОК (р«0,001), ФПК (р<0,001) и БКРК (р«0,001) Эффективность отдельных вариантов ВЭЛТ по этому критерию оказалась различна Если ЛБСФК («лучший» среди методов ВЭЛТ) во всех случаях превосходил результаты прочих методов инвазивной терапии, то НКУТД («худший» среди методов ВЭЛТ) обнаруживал достоверные преимущества перед ЭД и МХТ («лучшими» среди нелучевых методов) только при лечении БКРК, но не демонстрировал таковых по результатам терапии доброкачественных и условно доброкачественных опухолей Отсутствие статистически значимых различий в частоте возникновения послеоперационных осложнений при использовании НКУТД ЭД и МХТ (р>0,05) позволяет рассматривать их, как методы выбора в терапии ЭНОК этих групп

Наиболее наглядно преимущества ВЭЛТ перед прочими методами инвазивной терапии проявились по критерию «5» Об этом свидетельствовали неизменно высокозначимые (р«0,001) различия в распределении оценок косметических результатов лечения в группах пациентов с ЭНОК различной групповой принадлежности Больные, в отношении которых применяется ВЭЛТ достоверно чаще (р«0,01) оценивали результаты лечения как «хорошие» и достоверно реже (р«0,01) - как «неудовлетворительные» Наиболее высокий уровень качества косметической послеоперационной реабилитации отмечался в случаях использовании методов ЛБНТД и ЛБСФК («лучшие» среди методов ВЭЛТ) Даже «худший» среди методов ВЭЛТ - НКУТД, не обнаруживая достоверных преимуществ перед ЭД («лучшим» из нелучевых методов) при лечении доброкачественных ЭНОК и ФПК (различия долей положительных и отрицательных результатов терапии статистически незначимы, р>0,05), оказывался более эффективным методом терапии БКРК, нежели все прочие нелучевые методы (доля «отрицательных» оценок результатов лечения после применения НКУТД была достоверно ниже, чем после применения ЭД, р<0,05) Это позволяет считать ВЭЛТ, в целом, абсолютно предпочтительным методом инвазивной терапии ЭНОК по данному критерию

Таким образом, сравнительная оценка результатов применения различных методов инвазивной терапии ЭНОК свидетельствовала о преимуществах ВЭЛТ (как в целом, так и отдельных его вариантов) по каждому из критериев клинической эффективности

ВЫВОДЫ

1 Анализ заболеваемости НОК населения Санкт-Петербурга показал, что патологическая пораженность ими высока и составляет от 29,8% у детей и подростков до 71,2% у лиц пожилого и преклонного возраста В гис-тогенетической структуре НОК лидерство принадлежит новообразованиям эпителиального происхождения, доля которых достигает 63,5%, удельный вес новообразований сосудистого генеза составляет 22,1%, меланоцитарно-го - 8,1%, и соединительнотканного - 4,7% Установлено, что в групповой структуре ЭНОК доля опухолей, потенциально опасных с точки зрения ма-лигнизации (ФПК) достигает 36,9%, что значительно превышает долевое содержание пребластоматозов среди пигментных, сосудистых и соединительнотканных новообразований, составляющее 14,% - 22,9% Это свидетельствует о высокой вероятности злокачественной трансформации эпителиальных опухолей, что подтверждается величиной доли рака кожи, в структуре ЭНОК составляющей 10,2%, в то время как в структурах новообразований иного генеза доля ЗНОК не превышает 0,1 % - 4,5%

2 Доказано, что возрастной фактор оказывает значительное влияние на заболеваемость и структуру ЭНОК в популяции, о чем свидетельствует 1) возрастное увеличение общей распространенности ЭНОК (с 17,6/100 обследованных в возрасте до 17 лет, до 47,9/100 в возрасте от 17 до 59 лет и 76,0/100 в возрасте 60 лет и старше), 2) достоверные показатели относительного риска возникновения ЭНОК в группах сравнения дети/взрослые (ОР=2,7), взрослые/пожилые (ОР=1,6), дети/пожилые (ОР=4,3), (р<0,001), 3) с возрастом наблюдается сокращение удельного веса доброкачественных опухолей с 96,7% (у детей и подростков) до 74,2%) (у лиц пожилого и преклонного возрастов), увеличение долей ФПК с 3,3% до 24,6% и злокачественных опухолей кожи с 0% до 1,2%

3 Установлено влияние полового фактора на заболеваемость ЭНОК вирусной природы происхождения в виде статистически значимых различий- у мужчин чаще встречаются бородавки, остроконечные кондиломы, контагиозный моллюск (ОР = 1,98, 2,1, 1,7 соответственно, (р <0,001)), у йсенщин папилломы (показатель ОР = 1,15, р <0,001) Доказано, что половой фактор не влияет на заболеваемость раком кожи, поскольку показатели распространенности БКРК и ПКРК в мужской и женской частях популяции на протяжении всей жизни не имеют статистически значимых различий (р>0,05), что особенно важно, с учетом баланса полового представительства в демографической структуре населения Определено, что коммуникативный фактор оказывает значительное влияние на заболеваемость ЭНОК вирусной этиологии в возрасте до 18 лет Это выражается увеличением в структуре заболеваемости у неорганизованных и организованных детей доли данных нозологий с 28,6% до 61,4%

4 Профессиональный фактор является одним из основных факторов риска возникновения ЭНОК у лиц молодого и зрелого возраста Об этом свидетельствуют достоверно более высокие (р<0,05) показатели общей распро-

страненности ЭНОК среди работников профессионально-вредных производств, достигающие величины 75,7/100 обследованных, а так же достоверные для большинства нозологических форм показатели относительного риска их развития, достигающие максимума у злокачественных опухолей (ОР=3,9), (р<0,001) Кроме того, установлено, что профессиональная вредность является наиболее значимым фактором риска злокачественной трансформации ФПК, шансы малигнизации которых, при ее наличии, возрастают более чем в 2 раза по сравнению с популяционным уровнем и достигают величин 75/1000 (кожный рог), 86/1000 (папилломатозный порок развития), 100/1000 (кера-тоакантома), 143/1000 (невус сальных желез), 333/1000 (кератоз актинический) Выявлено, что в структуре источников развития БКРК у работников профессионально-вредных производств ФПК составляет 84,2%, тогда как в категории неработающих лиц их доля достигает лишь 20,0%), а по данным обращаемости не превышает 16,5%)

5 Основным критерием, позволяющим отнести ЭНОК к ФПК, является вероятность их злокачественной трансформации по БК- и ПК- варианту, составляющая не менее 1% Определены ЭНОК, для которых величина этого показателя превышает пороговое значение актинический кератоз - 8,5%, кожный рог - 5,1%), кератоакантома - 5,6%; сенильная кератома - 4,0%, себо-рейный кератоз - 3,1%, невус сальных желез - 3,2%, папилломатозный порок развития - 2,4%, трихоэпителиома - 2,1 % Высокая частота встречаемости, высота шансов малигнизации (от 0,013 до 0,088), а так же величина удельного веса этих опухолей в структуре источников происхождения БКРК и ПКРК, достигающая 42,2% и 33,3% соответственно, позволяет отнести их к числу ФПК и считать одним из значимых факторов, определяющих распространенность в популяции рака кожи

6 Наиболее распространенным типом рака кожи в изучаемой популяции является БКРК, показатели превалентности которого среди населения Санкт-Петербурга составляют 357,4 на 100 000 жителей Величина доли БКРК в структуре злокачественных опухолей эпителиального происхождения достигает 80,7%, а ПКРК 13,3%) Установлено, что первое место в клинической структуре БКРК занимает нодулярная форма, удельный вес которой, по данным обращаемости и целевых осмотров составляет 54,6% -67,9% соответственно Целевые осмотры показывают, что до 45,0% больных БКРК являются представителями средней возрастной субпопуляции (18-59 лет), что свидетельствует о более раннем, нежели принято полагать, возникновении данного заболевания в популяции В пожилом и преклонном возрасте в 75% случаев БКРК развивается de novo, и лишь 25,0% -из ФПК В молодом возрасте удельный вес первично развивающегося БКРК составляет 36,7%, а 63,3% случаев его возникновения приходится на долю опухолей, вторично формирующихся из ФПК

7 Верификационные методы диагностики - дермоскопия, ультрасо-нографическая морфометрия и гистомикрометрия позволяют точно установить основные параметры очага ЭНОК - вертикальные и горизонтальные размеры, глубину инвазии и границы периферического распространения,

которые являются дифференциальными диагностическими критериями, предоставляющими возможность установления истинных границ опухолевого очага для определения адекватного объема оперативного вмешательства Эти параметры зависят от таких факторов, как групповая принадлежность опухоли, топография источника ее развития, визуально определяемые размеры, степень выраженности реактивных патоморфологических изменений, региональные различия строения кожи

8 Высокоэнергетическая лазерная терапия является оптимальным методом лечения ЭНОК по 5 критериям оценки эффективности Установлено достоверное 3-х-кратное снижение частоты рецидивирования доброкачественных ЭНОК (р«0,001), 2-кратное снижение частоты рецидивирования ФПК (р<0,001), клинически значимое 1,5-кратное снижение частоты рецидивирования БКРК (р>0,05) после использования ВЭЛТ по сравнению прочими методами лечения, сокращение сроков эпителизации послеоперационных ран, статистически высокозначимое (р«0,001), 2-кратное - для доброкачественных, 2,5-кратное - для условно доброкачественных и 9-кратное - для злокачественных ЭНОК сокращение частоты возникновения интраоперационных осложнений, статистически значимое (р<0,001), более чем 2-кратное для всех групп ЭНОК снижение частоты возникновения ранних и поздних послеоперационнных осложнений, статистически высокозначимое (р«0,001) увеличение частоты положительных оценок качества косметической реабилитации

9 Высокий уровень распространенности преканцерозов и злокачественных ЭНОК в популяции свидетельствует о необходимости совершенствования форм их первичной профилактики Необходимо внедрение дополнительных мер, способствующих повышению уровня теоретических знаний дерматолога в разделе дерматоонкология, широкое использование дермоскопии и ультрасонографии НОК при проведении целевых осмотров и своевременное лечение преканцерозов кожи ВЭЛТ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В рамках функционирующей с 2006 года, в соответствии с законом РФ (от 22 марта 2006 года N 188) федеральной программы диспансеризации взрослого трудоспособного контингента и планируемой программы всеобщей диспансеризации населения РФ рекомендуется введение в число обязательных специалистов врача дерматолога Это обеспечит раннее выявление социально значимых и потенциально опасных для жизни заболеваний кожи (в том числе вирусных заболеваний, гиперпролиферативных заболеваний, опухолевых дерматозов, пребластоматозов) с целью профилактики риска развития злокачественных опухолей наружной локализации

2 С учетом высокой распространенности среди детей и подростков новообразований кожи вирусного генеза, рекомендуется обязательное участие специалиста - дерматовенеролога в проведении ежегодных профилактических осмотров организованного детского населения В рамках этих

осмотров целесообразна организация скрининговых исследований крови (ПЦР) на наличие вирусов папилломы человека (HPV 6/11, HPV 16/18, HPV 31/33, HPV 35/45)

3 Внесение изменений в систему регистрации заболеваний пациентов, страдающими НОК, заключающееся в переходе от традиционных форм оформления медицинской документации к компьютерному варианту учета и сохранения информации о пациенте с созданием архивов персональных файлов, включающих в себя все базовые сведения о пациенте, род занятий, диагноз, предшествовавшие лечебные мероприятия, результаты гистологического исследования, характер, метод и сроки терапии, исход, а так же визуальные изображения (фотографии) патологического объекта

4 Целесообразно внедрение в повседневную практику диагностики ЭНОК методов видеодермоскопии, дигитальной фотографии, эпилюминес-центной микроскопии, трепанационной биопсии, ультрасонографии с регистрацией и архивацией полученных материалов в компьютерной базе данных

5 Клинически доказанная эффективность лечения ЭНОК посредством использования метода ВЭЛТ, выражающаяся снижением частоты ре-цидивирования, интра- и постоперационных осложнений, сокращением сроков заживления послеоперационных ран и улучшением качества косметической реабилитации позволяет рекомендовать его в качестве базового метода инвазивной терапии данной патологии в амбулаторных условиях

6 Использование метода ВЭЛТ в лечении ЭНОК имеет ряд ограничений Для методик абляционного типа ими являются горизонтальные и вертикальные размеры опухолевого очага, которые не должны подразумевать под собой необходимость последующего применения реконструктивной пластической хирургии Для методик неабляционного типа такими ограничениями являются глубина инвазии опухоли, которая должна ограничивать дермой, степень пигментации и тип светочувствительности кожи (I - III) Для обеспечения должного уровня радикализма инвазивного вмешательства величина зоны резекции доброкачественных ЭНОК должна составлять 1/4, условно доброкачественных ЭНОК - 1/3, БКРК - 1/2 (в зависимости от их среднего радиуса Rv) Метод ВЭЛТ не следует применять в условиях высокого риска гиперинсоляции и УФ-облучения, во избежание осложнений (гиперпигментаций), обусловленных фотосенсибилизирующим эффектом воздействия ВЭЛИ на кожу

7. Использование ВЭЛИ с длиной волны 800-1000 мкм (полупроводниковый лазер), обладающего высокой проникающей способностью и обеспечивающего максимальную радикальность вмешательства, наиболее целесообразно при ликвидации глубокоинвазивных, но ограниченных по площади и опасных с точки зрения малигнизации либо злокачественных опухолей, локализирующихся на закрытых участках тела

Использование ВЭЛИ с длиной волны 10,6 мкм (углекислотный лазер), обладающего достаточной для ликвидации дермо-эпидермальных

опухолей, контролируемой величиной зоны деструкции, обеспечивающей высокую степень радикализма и косметической эффективности вмешательства при минимуме послеоперационных осложнений, наиболее целесообразно при ликвидации новообразований (независимо от их групповой принадлежности), расположенных на лице, открытых участках тела, в пограничных со слизистой оболочкой областях и в зонах прилежащих к естественным отверстиям

Использование ВЭЛИ с длиной волны 511 и 578 нм (медный лазер), обладающего селективностью в отношении окрашенных кожных структур, при минимуме термического повреждения эпидермиса, наиболее целесообразно при ликвидации пигментсодержащих и сосудистых эпидермальных опухолей Отсутствие ограничений по площади воздействия позволяет рекомендовать его в качестве альтернативного метода терапии распространенных поверхностно располагающихся новообразований, в частности, поверхностной формы БКРК

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ключарева С В Современный метод терапии сосудистых образований кожи / С В Ключарева, М Г Данилова // Актуальные вопросы косметологии сб науч ст - СПб , 2000 - С 73-75

2 Ключарева С В Современная терапия папилломавирусных инфекций / С В Ключарева, М Г Данилова, С В Старцев, О Н Смирнова // Актуальные проблемы дерматологии и венерологии сб науч ст - М , 2000 - С 64-65

3 Ключарева С В Высокоэнергетическая лазерная терапия сосудистых не-вусов / С В Ключарева, М Г Данилова, С В Старцев, О Н Смирнова // Aqua vitae - 2000 - № 3 - С 22-24

4 Ключарева С В Новые лазерные технологии в лечении новообразований кожи / С В Ключарева, О Н Смирнова // Матер XXXVI научно-практической конференции дерматологов и врачей смежных специальностей сб науч ст - Владивосток, 2000 -С 157-161

5 Ключарева С В Инфекции, передающиеся половым путем / С В Ключарева, М Г Данилова, В А Пирятинская, А М Лалаева, О Н Смирнова, Т В Грибанова // Пособие для врачей, клинических ординаторов и студентов - СПб СПбГМА, 2001 -40 с

6 Ключарева С В Современные методы лазеротерапии в практике дермато-косметолога / С В Ключарева, С И Данилов, С В Старцев // VIII Всероссийский съезд дерматовенерологов матер науч-практ конф -М, 2001 -С 134

7 Ключарева С В Заболевания, обусловленные нарушением обмена липидов в практике дерматокосметолога / С В Ключарева // Научно-практическое общество врачей-косметологов матер науч-практ конф - СПб, 2001 -С 41-44

8 Ключарева С В Лечение новообразований кожи лазерами нового поколения / С В Ключарева, С И Данилов // I национальный конгресс эстетической медицины матер науч-практ конф -М,2001 -С 41

9 Ключарева С В Меланома кожи - факторы риска ее возникновения и меры профилактики / С В Ключарева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова - СПб СПбГМА, 2002 № 1-2 -С 235-236

10 Ключарева С В Лечение больных с папилломавирусной инфекцией с помощью лазерного излучения / С В Ключарева, В Г Кожевникова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им ИИ Мечникова -СПб СПбГМА, 2002 № 1-2-С 236-237

11 Ключарева С В Меры профилактики и факторы риска развития мелано-мы кожи / С В Ключарева // Научно-практическое общество врачей-косметологов матер науч -практ конф - СПб , 2002 - С 42-45

12 Ключарева С В Современные представления об особенностях послеоперационных «лазерных» ран / С В Ключарева, С И Данилов // Научно-практическое общество врачей-косметологов матер науч -практ конф - СПб , 2002 - С 56-62

13 Ключарева С В Применение лазерного излучения в области эстетической медицины / С В Ключарева, С И Данилов, С В Старцев // Дерматовенерология и косметология - СПб , 2002 №2- С 64-68

14 Ключарева С В Современный подход к лечению новообразований кожи / С В Ключарева, Я Г Петунова, О Д Селиванова // Вестник эстетической медицины M , 2002 -Xsl -С 45-48

15 Ключарева С В Особенности лечения раневого процесса после хирургической лазеротерапии / С В Ключарева, С И Данилов // Гедеон Рихтер в СНГ -Венгрия Будапешт , 2002 -№2 - 16-20

16 Ключарева С В Телемедицина - применение современных технологий в практической дерматоонкологии / С В Ключарева, Д А Решетник, M Е Старченко // Актуальные вопросы дерматовенерологии матер науч -практ конф - Томск, -2002 -С 48-50

17 Ключарева С В Кератоакантома Место в структуре дерматологических заболеваний и современный взгляд на проблему с практической позиций / С В Ключарева, О И Ерофеева, Г В Ключарев // Научно-практическое общество врачей-косметологов матер науч -практ конф - СПб , 2003 - С 67-72

18 Ключарева С В Лечение сосудистых дефектов кожи лазером на парах меди «Яхрома -Меди» / С В Ключарева, Я Г Петунова, Д В Червонная // Вестник эстетических медицины - M , 2003 -№3 - С 176-177

19 Ключарева С В К вопросу о лечении телеангиэктатической гранулемы / С В Ключарева, Е А Мамонтова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова - СПб СПбГМА, 2003 -№ 1 -С 89-90

20 Ключарева С В Диагностика и лечение остроконечных кондилом полового члена / С В Ключарева, А А Ядыкин, А Г Панин, О И Кисилев // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова -СПб СПбГМА, 2003 -№ 1 -С 220-221

21 Ключарева С В Себорейный кератоз в практике дерматокосметолога / С В Ключарева, Я Г Петунова, Г В Ключарев // Материалы XXXVIII научно-практической конференции дерматологов и врачей смежных специальностей сб науч ст - СПб , 2003 - С 96-97

22 Ключарева С В Биологические потенции базальноклеточных опухолей кожи / С В Ключарева, И Н Чупров, В А Пирятинская // I Российский конгресс дерматовенерологов матер науч -практ конф - СПб, 2003 -С 159

23 Ключарева С В О роли профессиональных факторов в развитии прекан-церозов кожи II С В Ключарева, В А Пирятинская, Т В Грибанова // Первый Российский конгресс дерматовенерологов матер науч -практ конф - СПб, 2003 -С 303-304

24 Ключарева С В Себорейный кератоз - факультативный преканцероз кожи / С В Ключарева, С И Данилов // Первый Российский конгресс дерматовенерологов матер науч-практ конф - СПб, 2003 -С 153

25 Ключарева С В Использование современных технологий в организации работы дерматологической службы / С В Ключарева, Д А Решетник // Актуальные проблемы дерматовенерологии XXI века матер науч -практ конф - Казань, 2003 - С 69

26 Ключарева С В Диагностика и лечение с помощью высокоэнергитиче-ского лазера преканцерозов кожи / С В Ключарева, С И Данилов // Высокие хирургические, лазерные и информационные технологии в медицине Санкт-Петербурга и Северо-западного региона Российской федерации перспективы дальнейшего развития матер науч-практ конф - СПб, 2003 -С 165-168

27 Ключарева С В Лечение вросшего ногтя, осложненного пиогенной гранулемой с помощью высокоэнергетического лазера / С В Ключарева // Baltic Beauty Forum - СПб , 2003 №3- С 36-40

28 Ключарева С В Применение лазерной установки на парах меди для лечения сосудистых и пигментных дефектов кожи / С В Ключарева, И В Пономарев, Я Г Петунова // Kosmetik international - М , 2004, № 1 - С 64-65

29 Ключарева С В Современные аспекты эпидемиологии, клиники и лечения факультативных преканцерозов кожи / С В Ключарева, Н М Аничков, И Н Чупров // III Международный форум по эстетической медицине матер межд конф М , 2004 -С 172-174

30 Ключарева С В Особенности течения остроконечных кондилом и их современная терапия / С В Ключарева, В А Пирятинская, С И Данилов, А А Яды-кин//Журнал акушерства и женских болезней - СПб 2004 -Т 53 - С 130-131

31 Ключарева С В Выбор лазерного аппарата при лечении сосудистых дефектов кожи / С В Ключарева, И В Пономарев // Вестник эстетической медицины М , 2004 - № 4 - С 22-28

32 Ключарева С В Новообразования кожи / С В Ключарева // Косметология Новейший справочник Глава 15 - М , 2004 - С 286-516

33 Ключарева С В Лазеротерапия новообразований кожи Общие правила выполнения лазерных процедур / С В Ключарева // Косметология Новейший справочник Глава 16 - М , 2004 -С 516-543

34 Ключарева С В Актуальные аспекты современной диагностики базально-клеточного рака / С В Ключарева // Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов матер всероссийской науч -практ конф - Н Новгород, 2004 - С 20

35 Ключарева С В Клинико-морфологические особенности метатипическо-го рака кожи / С В Ключарева, И Н Чупров // Современные направления диагно-

стики, лечения и профилактики ИППГТ и дерматозов матер всероссийской науч -практ конф - Н Новгород, 2004 - С 52-53

36 Ключарева С В Профессиональные факторы и их роль в развитии пре-канцерозов кожи / С В Ключарева, В А Пирятинская, Д В Червонная // Избранные вопросы дерматовенерологии и медицинской косметологии сб науч ст - Владивосток, 2004 - С 97-99

37 Ключарева С В Морфологические критерии и прогноз базальноклеточ-ного рака кожи / С В Ключарева, И Н Чупров, Н М Аничков // Избранные вопросы дерматовенерологии и медицинской косметологии сб науч ст - Владивосток,

2004 -С 139-140

38 Ключарева С В Лечение эпителиальных образований кожи лазерным медицинским аппаратом на парах меди «Яхрома-Меди» / С В Ключарева // Методические рекомендации - СПб , 2004 - 52 с

39 Ключарева С В Гигантская остроконечная кондилома Бушке - Левен-штейна диагностика и терапия / С В Ключарева, В А Пирятинская, С И Данилов, Г В Ключарев // Российский журнал кожных и венерических болезней - М , 2004 -№ 5 -С 18-23

40 Ключарева С В Новые лазерные технологии для лечения эпителиальных опухолей кожи / С В Ключарева, С И Данилов, И В Пономарев // VII Международный конгресс по пластической, реконструктивной хирургии и онкологии матер науч - практ конф - М , 2004 - С 24

41 Ключарева С В Современные аспекты лазерной хирургии новообразований кожи и профилактика осложнений в практике дерматокосметолога / С В Ключарева // IV Международный конгресс «KOSMETIK international» сб науч ст -М , 2005 - С 43-48

42 Ключарева С В Эпидемиология базально-клеточного рака кожи, возможности высокоэнергетической лазерной терапии / С В Ключарева, С И Данилов, С Э Танкопьева, И Н Чупров // Вестник дерматологии и венерологии - М ,

2005 -№2 -С 49-52

43 Ключарева С В Эпидемиология новообразований кожи (НОК) в Санкт-Петербурге / С В Ключарева, Л П Зуева, С М Никонова // Актуальные проблемы дерматологии Контроль и профилактика инфекций, передаваемых половым путем сб науч ст - СПб , 2005 - С 49-50

44 Ключарева С В Факторы влияющие на заболеваемость остроконечными кондиломами / С В Ключарева // Урогенитальные инфекции - междисциплинарная проблема сб науч ст - СПб , 2005 - С 42-45

45 Ключарева С В Эпидемиология меланомы кожи и меры ее профилактики / С В Ключарева, С М Никонова // Человек и его здоровье - 2005 сб науч ст -СПб, 2005 -С 191

46 Ключарева С В Эпидемиология и лазеротерапия сосудистых дефектов кожи / С В Ключарева, И В Пономарев // Журнал по прикладной эстетике - М , 2005 -№3 -С 2-6

47 Ключарева С В Невус или меланома"? / С В Ключарева, С М Никонова // Научно-практическое общество врачей-косметологов сб науч ст - СПб , 2005 -С 76-79

48 Ключарева С В Лазеротерапия сосудистых дефектов кожи / С В Ключа-рева //Les nouvelles esthetique -M, 2005 -№3 С 60-65

49 Ключарева С В Динамика эпидемиологических показателей новообразований кожи (НОК) в Санкт-Петербурге / С В Ключарева, С И Данилов Л П Зуева, С M Никонова // IX всероссийский съезд дерматовенерологов матер науч -прак конф - M , 2005 - С 47

50 Ключарева С В Лечение больной с невусом Беккера лазером на парах меди Яхрома-Мед / С В Ключарева, И В Пономарев // Вестник дерматологии и венерологии - M , 2005 - № 3 - С 66-67

51 Ключарева С В Предрак и псевдорак кожи Состояние вопроса и современный взгляд на проблему псевдокарциноматозной гиперплазии эпидермиса с практических позиций / С В Ключарева, С И Данилов Л П Зуева, С M Никонова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова-СПб, 2005 -№ 1 -С 185-192

52 Ключарева С В Новообразования кожи в офтальмологии и современные методы их лечения лазерной установкой на парах меди "Яхрома-Мед" / С В Ключарева//Клиническая офтальмология -М,2005 -Т 6,№1 -С 23-28

53 Ключарева С В Предупреждение осложнений в лазерной хирургии новообразований кожи и их коррекция лазеров аппаратом «Яхрома-Мед» / С В Ключарева//Вестник эстетической медицины -М,2005 №3 -С 40-41

54 Ключарева С В Эпидемиология, клиника и современная терапия остроконечных кондилом / С В Ключарева // Санкт-Петербургские дерматологические чтения сб науч ст - СПб , 2005 - С 79-80

55 Ключарева С В Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения базальноклеточного рака кожи / С В Ключарева, С И Данилов // Актуальные вопросы дерматовенерологии сб науч ст - Казань, 2005 - С 67-68

56 Ключарева С В Осложнения в косметологии прогноз и тактика / С В Ключарева // Les nouvelles esthetique - M, 2005 -№6 С 74-83

57 Klyucharyova S V Epidemiological Study of Cutaneous Basal-Cell Carcinoma, Potentials of Its High-Energy Laser Treatment / S V Klyucharyova, S I Danilov, S E Tankopyeva, IN Chuprov // Current Research on Laser Use in Oncology 20002004 -Proc SPIE, 2005 - Vol 5973,5973-24

58 Ключарева С В Селективная фотодеструкция ряда новообразований и дефектов кожи и слизистых оболочек лазерным медицинским аппаратом на парах меди «Яхрома-Мед» / С В Ключарева // Экспериментальная и клиническая дерма-токосметология - M , 2005 -№6 - С 24—36

59 Ключарева С В Современный метод терапии ксантоматоза кожи / С В Ключарева // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология - M , 2005 -№б - С 50-55

60 Ключарева С В Эпидемиология новообразований кожи в периорбиталь-ной области в практике дерматокосметолога и современные методы их лечения высокоэнергетическими лазерами / С В Ключарева // V Межд конг KOSMETIK International сб науч ст - M , 2006 - С 161-172

61 Ключарева С В Диагностика и лечение преканцерозов кожи / С В Клю-чарева, С И Данилов // Частные вопросы дерматовенерологии сб науч ст - Саратов, 2006 -С 28-29

62 Ключарева С В Актуальные аспекты современной диагностики базаль-ноклеточного рака кожи / С В Ключарева, С Э Танкопьева, Я Г Петунова // Состояние окружающей среды и здоровье населения северо-западного региона сб науч ст - СПб,2006 - С 184-185

63 Ключарева С В Себоцистоматоз - редкий дерматоз в практике дерматовенеролога / С В Ключарева // Урогенитальные инфекции - междисциплинарная проблема сб науч ст - СПб, 2006 - С 13-16

64 Ключарева С В Новый полупроводниковый лазер «Диолан» в лечении новообразований кожи / С В Ключарева // Применение полупроводниковых лазеров в медицине сб науч ст - СПб , 2006 - С 28-29

65 Ключарева С В Из невуса в меланому опасные метаморфозы / С В Ключарева, С M Никонова // Les nouvelles esthetique - M , 2006 - № 3 -С 170-174

66 Ключарева С В Лечение лазерами доброкачественных пигментных новообразований кожи / С В Ключарева, С M Никонова// Экспериментальная и клиническая дерматокосметология - M , 2006 - №3 - С 22-31

67 Ключарева С В Лечение сосудистых новообразований кожи с помощью лазеров / С В Ключарева, И В Пономарев // Лечащий врач - M , 2006 - № 3 -С 62-65

68 Ключарева С В Эпителиальные опухоли кожи области гениталий в практике дерматовенеролога, метод комбинированной терапии / С В Ключарева, В А Пирятинская // Социально значимые заболевания в дерматовенерологии Диагностика, терапия, профилактика сб науч ст - M , 2006 - С 80-81

69 Ключарева С В Диагностика и лечение лазерами пигментных новообразований кожи / С В Ключарева, С M Никонова, И В Пономарев // Вестник эстетической медицины - M , 2006 -№2 - С 42-50

70 Ключарева С В Донозологические состояния у больных раком кожи / С В Ключарева, В А Пирятинская, С M Никонова // Донозология - 2006 Проблемы диагностики и коррекции состояния здоровья в напряженной экологической среде обитания сб науч ст - СПб, 2006 - С 124-126

71 Ключарева С В Лазеры для лечения сосудистых образований / С В Ключарева, M В Гончарук // VI Всероссийский съезд физиотерапевтов сб науч ст -СПб , 2006 - С 279-280

72 Ключарева С В Клиническое наблюдение редкой формы муциноза кожи - генерализованного микседематозного лихена / С В Ключарева, В А Пирятинская, С И Данилов, Т В Грибанова, О С Нечаева // Российский журнал кожных и венерических болезней - M , 2006 -№5-С 30-33

73 Ключарева С В Редкие дерматозы в практике дерматолога и их лечение методов лазеротерапии / С В Ключарева, В А Пирятинская, С И Данилов, Т В Грибанова // X Всероссийская конференция дерматовенерологов - Организация оказания дерматологической помощи в современных условиях сб науч ст -M , 2006 - С 45-46

Перечень использованных сокращений и обозначений

БКРК - базальноклеточный рак кожи ВЭЛТ - высокоэнергетическая лазерная терапия ВЭРК - внутриэпидермальный рак кожи ЗНОК - злокачественные новообразования кожи КД — криодеструкция

ЛБНТД - локальная бесконтактная неселективная лазерная термодеструкция

ЛБСФК - локальная бесконтактная селективная лазерная фотогоагуляция

МТРК — метатипический рак кожи

МХТ - метод хирургический традиционный

НКУТД - нелокальная контактная условно-селективная лазерная термодеструкция

НОК - новообразования кожи НСЖ - невус сальных желез

ОПЭПК - опухоли и пороки развития эпидермиса и придатков кожи

ОР — относительный риск

ПКРК - плоскоклеточный рак кожи

ППР - папилломатозный порок развития

ПМ индекс - патоморфологический индекс

ЭНОК - эпителиальные новообразования кожи

ФПК - факультативные преканцерозы кожи

ЭД - электродеструкция

- дермоскопически определяемая площадь основания НОК

- визуально определяемая площадь основания НОК 8У(1 - общая площадь основания НОК

-средний радиус визуально определяемой части основания НОК

- протяженность дермоскопически определяемой части среднего радиуса НОК

ЛР №020365

Подписано в печать 1 03 07 г Заказ № 930 Формат бумаги 60x84 1/16 Тираж 200 экз уел пл2

Санкт-Петербургская государственная медицинская

академия им И И Мечникова Типография ООО «КАРО-НЕВА» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл,д 3

Актуальность проблемы. На IX Российском съезде дерматовенерологов (2005 г.) было обращено внимание на рост с 2004 г. числа больных дерматозами, а также на необходимость совершенствования ранней диагностики дерматозов с использованием протеомных технологий [94, 99].

Особую тревогу вызывает ежегодный и неуклонный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи (ЗНОК), прежде всего плоскоклеточным и базально-клеточным раком кожи [51, 57, 98, 102, 227, 330]. Одним из этиологических факторов развития ЗНОК являются доброкачественные новообразования кожи эпителиального происхождения [78, 302, 333]. При этом многие российские авторы указывают на несоответствие данных официальной статистики по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения и истинных масштабов заболеваемости и распространенности данных болезней [174, 192, 224, 228].

Сходство механизмов карциноматоза и псевдокарциноматозной гиперплазии, являющейся для значительного числа доброкачественных НОК неотъемлемой частью патоморфоза, частота малигнизации отдельных доброкачественных опухолей настолько высока, что позволяет расценивать их как факультативные преканцерозы [48, 91, 133, 241]. Тем не менее, систематизированные сведения, позволяющие рассматривать данные заболевания в контексте общей проблемы канцерогенеза до сих пор отсутствуют.

Это объясняется практически полным отсутствием достоверных данных об эпидемиологии доброкачественных НОК, факторах риска, способствующих их возникновению и злокачественной трансформации, статистических разработок, устанавливающих корреляционную зависимость между динамикой превалирующего роста отдельных нозологических форм НОК и первичной регистрацией рака кожи. Принципы диагностики и лечения доброкачественных НОК в настоящее время так же не вполне сформулированы [103, 110]. Многие авторы [107, 185, 244] обращают внимание на отсутствие единой системы практических мероприятий, способной в полной мере удовлетворять требованиям врачей различных специальностей (дерматологов, онкологов, хирургов, косметологов).

Обращает на себя внимание неоднозначность терапевтической тактики в отношении НОК, наличие двух противоположных тенденций в лечении опухолей - онкологическая и косметологическая. В первом случае любое новообразование рассматривается, как потенциально злокачественное и удаляется в кратчайшие сроки, с соблюдением всех принципов хирургической онкологии и верификацией окончательного диагноза по результатам секционного гистологического исследования [4, 81]. Во втором, практически любое новообразование кожи рассматривается как косметический дефект, и объем лечебных мероприятий диктуется соображениями максимальной выгоды с косметической точки зрения [93]. В обоих случаях отдаленные результаты лечения могут быть неудовлетворительными, поскольку в первом случае имеет место гипердиагностика, во втором - гиподиагностика [183]. Причина же неудач общая -отсутствие надежного, доступного и простого метода, позволяющего с высокой степенью достоверности, сравнимой с результатами гистологического исследования, поставить диагноз, не прибегая к инвазивным методикам.

Актуальность поиска подобных инструментальных (аппаратных) методов неинвазивного исследования НОК диктуется тем, что визуальная клиническая диагностика опухолей кожи предполагает высокую вероятность диагностической ошибки, достигающей по данным отдельных авторов до 40% [1, 113,153]. В этой связи, внедрение в общую повседневную практику обследования больных с НОК эпителиального происхождения таких хорошо зарекомендовавших себя методов диагностики меланоцитарных опухолей как оптическая дермоскопия и ультрасонография могли бы способствовать повышению ее эффективности [23, 269, 293].

Для лечения доброкачественных НОК в настоящее время чаще стала использоваться лазерная терапия [229]. Однако, как справедливо указывают ав~ торы, для этого метода лечения не сформулированы общие принципы подхода к терапии, частные дифференцированные методики выполнения процедуры, включающие показания, противопоказания, мощность, параметры излучения и т.д. [4, 37, 63, 364].

Перечисленный круг малоизученных и нерешенных вопросов определили актуальность, составили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: изучение структуры заболеваемости, клинического течения, дифференциальной диагностики, факторов риска малигнизации эпителиальных новообразований кожи и научно-практическое обоснование применения высокоэнергетического лазерного излучения в их лечении.

Задачи исследования.

1. Провести анализ заболеваемости, гистогенетической, групповой структур новообразований кожи у населения Санкт-Петербурга и определить факторы риска развития наиболее распространенных нозологических форм НОК эпителиального происхождения.

2. Установить критерии, позволяющие отнести отдельные нозологические формы ЭНОК к факультативным преканцерозам, путем оценки вероятности их озлокачествления.

3. Определить основные источники возникновения БКРК и ПКРК на основании оценки результатов клинико-эпидемиологического анализа данных обращаемости и результатов целевых медицинских осмотров.

4. Оценить возможности использования верификационных методов исследования для определения горизонтальных размеров, глубины инвазии очагов ЭНОК и выявить основные факторы, влияющие на эти параметры для проведения дифференциальной диагностики и установления объема оперативного вмешательства.

5. Изучить сравнительные результаты применения различных инвазив-ных методов лечения ЭНОК, используя стандартные критерии оценки клинической эффективности, и доказать преимущества использования высокоэнергетического лазерного излучения в терапии новообразований кожи.

6. Обосновать необходимость проведения мероприятий, направленных на раннее и своевременное выявление преканцерозов и рака кожи.

Научная новизна исследований.

На основании клинико-эпидемиологических исследований получены новые научные данные о структуре и заболеваемости НОК в обширной популяции. Показано, что ЭНОК составляют более 60% всех опухолей, при этом доля эпителиальных опухолей, потенциально опасных с точки зрения малигниза-ции, достигает 30%, а истинных злокачественных опухолей - более 10%.

Впервые на основании объективного анализа клинико-эпидемиологических данных представлены достоверные сведения о частоте встречаемости более 20 нозологических форм ЭНОК. Выявлены те из них, чьи уровни превалентности, условия возникновения, особенности клинического течения и характер исхода дают основания для причисления к социально значимым заболеваниям (бородавки, контагиозный моллюск, остроконечные кондиломы, кератоакантома, кератозы, БКРК и ПКРК).

Установлены доминирующие факторы риска эндо- и экзогенного характера (половой, возрастной, коммуникативный и профессиональный), ответственные за рост заболеваемости ими.

Обоснована целесообразность разделения ЭНОК на группы доброкачественных, условно доброкачественных (ФПК) и злокачественных новообразований кожи в зависимости от оценки прогноза злокачественной трансформации. Показано, что характерной чертой структуры новообразований данного гистогенетического типа строения является величина удельного веса в ней склонных к малигнизации условно доброкачественных опухолей, достигающая 20% и более.

Определен безусловный критерий, позволяющий отнести отдельные нозологические формы ЭНОК к числу ФПК, и показано, что им является вероятность малигнизации, составляющая от 1% и выше.

Впервые представлены достоверные доказательные данные, свидетельствующие о влиянии профессионально-вредных факторов производства на риск злокачественной трансформации ФПК. Установлено, что отношение шансов малигнизации ФПК среди лиц, подверженных воздействию профессионально-вредного фактора и в популяции равно 2,6.

На основании комплексного анализа структуры, частоты встречаемости, картины клинического течения и источников возникновения злокачественных ЭНОК установлена роль ФПК как одной из наиболее значимых причин развития БКРК и ПКРК.

Впервые для оценки горизонтальных (площадь поражения) и вертикальных (глубина проникновения) размеров, подлежащих удалению новообразований, использован комплексный метод исследования, включающий в себя дермоскопию, ультразвуковое сканирование и патоморфологический анализ опухоли и прилежащих к ней участков кожи с целью создания объемной модели опухолевого очага, универсальной для каждой нозологической формы ЭНОК.

На основании установленных параметров модели опухолевого очага разработаны индивидуальные, сочетающие в себе радикальность и минимальную инвазивность режимы лазерного воздействия, обеспечивающие снижение частоты рецидивирования и максимальный косметический эффект предстоящей операции.

Разработаны пять критериев оценки клинической эффективности методов инвазивной терапии, доказывающие преимущества использования ВЭЛТ как оптимального метода лечения ЭНОК, сочетающего в себе радикальность и минимальную инвазивность.

Определены основные направления профилактических мероприятий, реализация которых позволит способствовать снижению риска заболеваемости раком кожи.

Практическая значимость и внедрение в практику.

По результатам диссертационной работы обоснованы и реализованы диагностические, лечебные и профилактические мероприятия по своевременному выявлению потенциально опасных в плане малигнизации ЭНОК, что способствует снижению риска возникновения рака кожи.

Установлены основные показатели, характеризующие структуру, заболеваемость и особенности современного клинического течения ЭНОК на по-пуляционном уровне. В соответствии с существующей клинической классификацией представлены перспективы развития отдельных клинических форм и разновидностей БКРК, которые должны быть учтены при решении стратегических и тактических вопросов его терапии.

Создана основа компьютерной базы данных, включающая в себя описательные клинические и дифференциально-диагностические характеристики доброкачественных, условно доброкачественных и злокачественных НОК (цвет, форма, размеры, локализации, рельеф поверхности, характер соединения с кожей, характер ороговения и пр.), визуальные, дермоскопические, па-томорфологические признаки прогресса и малигнизации.

Показана высокая диагностическая и прогностическая информативность комплексного метода исследования НОК, включающего помимо клинического осмотра, дермоскопию, ультрасонографию и патоморфологическое исследование опухолевого очага и периферического визуально не измененного участка кожи в выборе методики инвазивного воздействия и определении объема оперативного вмешательства.

Разработаны дифференцированные методики лечения ЭНОК с помощью высокоэнергетического лазерного излучения (ВЭЛИ). Сформулированы показания и противопоказания к ее применению, особенно к малоинвазивным операциям: экономной эксцизии, послойной вапоризации, неабляционному воздействию, позволяющие расширить спектр использования ВЭЛТ в лечении НОК и способствующие внедрению его в амбулаторную практику.

Разработаны и внедрены в практику профилактические мероприятия эпидемиологического, диагностического и лечебного характера, способствующие снижению риска возникновения злокачественных ЭНОК.

Личный вклад автора. Автору принадлежит инициатива формирования научно-практического направления в современной дерматоонкологии — исследования условий и источников возникновения рака кожи, поиска адекватных методов его лечения и профилактики, обоснование применимости ВЭЛИ в терапии ЭНОК. Его вклад в работу является основным, заключается в планировании, организации и проведении исследований по всем разделам диссертации, определении объема, количества объектов наблюдения и методик исследования. Автором разработана программа и методология проведения исследований. При непосредственном его участии осуществлялись сбор и обобщение информации, анализ и интерпретация полученных данных, разработка научно-методических документов, внедрение научных положений в деятельность органов практического здравоохранения и учебный процесс.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Новообразования кожи эпителиального происхождения являются наиболее распространенным в популяции типом НОК, они занимают первое место в гистогенетической структуре НОК как по данным обращаемости, так и по данным целевых медицинских осмотров. НОК эпителиального происхождения, по сравнению с НОК прочих гистогенетических типов обладают большим потенциалом малигнизации, на что указывают особенности формирования их групповой структуры, в которой доля условно доброкачественных опухолей составляет более 30% и истинно злокачественных опухолей более 10%.

2. Социально-биологические и социально-экономические факторы оказывают трансформирующее влияние на нозологическую структуру ЭНОК. Это, в свою очередь, влечет за собой изменения их групповой структуры, выражающиеся в увеличении долей ФПК и злокачественных опухолей в соответствующих профессиональных и возрастных категориях населения. При расчете шансов малигнизации установлены признаки, позволяющие причислить отдельные формы ЭНОК к ФПК.

3. ФПК являются одним из основных источников возникновения БКРК и ПКРК. Роль их как этиологического фактора развития рака кожи в молодом возрасте выше, нежели таковая в пожилом и преклонном возрасте. Одним из ведущих факторов, определяющих распространенность в популяции рака кожи является частота встречаемости в ней ФПК, а также вероятность их малигнизации, величина показателя которой находится под влиянием возрастного и профессионального факторов.

4. Методы дифференциальной диагностики НОК: дермоскопия, ультрасо-нография, гистомикрометрия - позволяют объективно оценить параметры НОК (площадь поражения, границы зоны резекции и глубину проникновения в ткани) и выявить различия их величин у ЭНОК различной групповой и нозологической принадлежности.

5. Метод ВЭЛТ является оптимальным методом лечения доброкачественных, условно доброкачественных и злокачественных ЭНОК, эффективность которого подтверждается объективными результатами динамического и диспансерного наблюдений в группах пациентов, перенесших соответствующее вмешательство.

Апробация работы. Результаты работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматологии и венерологии» (Москва, 2000), «Проблемы дерматовенерологии и косметологии на рубеже XXI века» (г. Владивосток, 2000), на VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2001), на заседаниях научно-практического общества врачей-косметологов (Санкт-Петербург, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005), на заседаниях Санкт-Петербургского общества дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2001, 2006), I национальном конгрессе эстетической медицины. (Москва, 2001), «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Томск, 2002), XXXVIII научно-практической конференции дерматологов и врачей смежных специальностей (Санкт-Петербург, 2003), первом Российском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2003), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматовенерологии XXI века» (г. Казань, 2003), «Высокие хирургические, лазерные и информационные технологии в медицине Санкт-Петербурга и Северо-западного региона Российской федерации: перспективы дальнейшего развития» (Санкт-Петербург, 2003), на международном форуме «Baltic Beauty Forum» (Санкт-Петербург, 2003), на международном конгрессе «Kosmetik international» (Москва, 2004, 2005,2006), на III Международном форуме по эстетической мецицине (Москва, 2004), на Всероссийской конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов» (г. Нижний Новгород, 2004), на научно-практической конференции «Избранные вопросы дерматовенерологии и медицинской косметологии» (г. Владивосток, 2004), на VII Международном конгрессе по пластической, реконструктивной хирургии и онкологии (Москва,

2004), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматологии. Контроль и профилактика инфекций, передаваемых половым путем» (Санкт-Петербург, 2005), «Урогенитальные инфекции - междисциплинарная проблема» (Санкт-Петербург, 2005), «Человек и его здоровье - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на IX всероссийском съезде дерматовенерологов» (Москва,

2005), Российской научно-практической конференции дерматовенерологов «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2005), «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Казань, 2005), на научно-практической конференции «Частные вопросы дерматовенерологии» (Саратов,

2006), «Состояние окружающей среды и здоровье населения северо-западного региона» (Санкт-Петербург, 2006), «Урогенитальные инфекции - междисциплинарная проблема» (Санкт-Петербург, 2006), «Применение полупроводниковых лазеров в медицине» (Санкт-Петербург, 2006), «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» (Москва, 2006), «Донозология - 2006. Проблемы диагностики и коррекции состояния здоровья в напряженной экологической среде обитания» (Санкт-Петербург, 2006), на VI Всероссийском съезде физиотерапевтов» (Санкт-Петербург, 2006), X Всероссийской конференции дерматовенерологов «Организация оказания дерматологической помощи в современных условиях» (Москва, 2006).

Внедрение результатов работы.

Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедр кожных и венерических болезней, онкологии Санкт-Петербургской Академии им. И.И.Мечникова, кафедры инфекционных болезней с курсом дерматовенерологии ИПО ГОУ ВПО «Башкирский Государственный Медицинский Университет», кафедры кожных и венерических болезней с курсом медицинской косметологии ВГМУ г. Владивостока, кафедры фундаментальной медицины в разделе «кожные и венерические болезни» Новосибирского Государственного университета. Разработанные методы диагностики используются в работе ГУЗ «Городском кожно-венерологическом диспансере», КВД № 8 и 9 Красногвардейского и Калининского районов Санкт-Петербурга, ГУ Кожно-венерологического диспансера № 15 УЗ В АО г. Москвы. Материалы диссертации использованы при подготовке методических рекомендаций: «Лечение эпителиальных образований кожи лазерным медицинским аппаратом на парах меди Яхрома-Мед»; учебного пособия: «Инфекции, передающиеся половым путем».

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 73 печатные работы, в том числе 10 публикаций в центральных рецензируемых изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 381 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Иллюстрирована 32 таблицами и 65 рисунками. Указатель литературы включает 373 работы, из них 230 отечественных источников.

ВЫВОДЫ

1. Анализ заболеваемости НОК населения Санкт-Петербурга показал, что патологическая пораженность ими высока и составляет от 29,8% у детей и подростков до 71,2% у лиц пожилого и преклонного возраста. В гистогенетической структуре НОК лидерство принадлежит новообразованиям эпителиального происхождения, доля которых достигает 63,5%, удельный вес новообразований сосудистого генеза составляет 22,1%, меланоцитарного - 8,1%, и соединительнотканного - 4,7%. Установлено, что в групповой структуре ЭНОК доля опухолей, потенциально опасных с точки зрения малигнизации (ФПК), достигает 36,9%, что значительно превышает долевое содержание пребластоматозов среди пигментных, сосудистых и соединительнотканных новообразований, составляющее 14,2% - 22,9%. Это свидетельствует о высокой вероятности злокачественной трансформации эпителиальных опухолей, что подтверждается величиной доли рака кожи, в структуре ЭНОК составляющей 10,2%, в то время как в структурах новообразований иного генеза доля ЗНОК не превышает 0,1% - 4,5%.

2. Доказано, что возрастной фактор оказывает значительное влияние на заболеваемость и структуру ЭНОК в популяции, о чем свидетельствует: 1) возрастное увеличение общей распространенности ЭНОК (с 17,6/100 обследованных в возрасте до 17 лет, до 47,9/100 в возрасте от 17 до 59 лет и 76,0/100 в возрасте 60 лет и старше); 2) достоверные показатели относительного риска возникновения ЭНОК в группах сравнения дети/взрослые (ОР=2,7), взрослые/пожилые (ОР=1,6), дети/пожилые (ОР=4,3), (р<0,001); 3) с возрастом наблюдается сокращение удельного веса доброкачественных опухолей с 96,1% (у детей и подростков) до 74,2% (у лиц пожилого и преклонного возрастов), увеличение долей ФПК с 3,3% до 24,6% и злокачественных опухолей кожи с 0% до 1,2%.

3. Установлено влияние полового фактора на заболеваемость ЭНОК вирусной природы происхождения в виде статистически значимых различий: у мужчин чаще встречаются бородавки, остроконечные кондиломы, контагиозный моллюск (ОР = 1,98; 2,1; 1,7 соответственно, (р <0,001)), у женщин папилломы (показатель ОР = 1,15, р <0,001). Доказано, что половой фактор не влияет на заболеваемость раком кожи, поскольку показатели распространенности БКРК и ПКРК в мужской и женской частях популяции на протяжении всей жизни не имеют статистически значимых различий (р>0,05), что особенно важно, учитывая баланс полового представительства в демографической структуре населения. Определено, что коммуникативный фактор оказывает значительное влияние на заболеваемость ЭНОК вирусной этиологии в возрасте до 18 лет. Это выражается увеличением в структуре заболеваемости у неорганизованных и организованных детей доли данных нозологий с 28,6% до 61,4%.

4. Профессиональный фактор является одним из основных факторов риска возникновения ЭНОК у лиц молодого и зрелого возраста. Об этом свидетельствуют достоверно более высокие (р<0,05) показатели общей распространенности ЭНОК среди работников профессионально-вредных производств, достигающие величины 75,7/100 обследованных, а так же достоверные для большинства нозологических форм показатели относительного риска их развития, достигающие максимума у злокачественных опухолей (ОР=3,9), (р<0,001). Кроме того, установлено, что профессиональная вредность является наиболее значимым фактором риска злокачественной трансформации ФПК, шансы малигнизации которых, при ее наличии, возрастают более чем в 2 раза по сравнению с популя-ционным уровнем и достигают величин 75/1000 (кожный рог), 86/1000 (папил-ломатозный порок развития), 100/1000 (кератоакантома), 143/1000 (невус сальных желез), 333/1000 (кератоз актинический). Выявлено, что в структуре источников развития БКРК у работников профессионально-вредных производств ФПК составляет 84,2%, тогда как в категории неработающих лиц их доля достигает лишь 20,0%, а по данным обращаемости не превышает 16,5%.

5. Основным критерием, позволяющим отнести ЭНОК к ФПК, является вероятность их злокачественной трансформации по БК- и ПК- варианту, составляющая не менее 1%. Определены ЭНОК, для которых величина этого показателя превышает пороговое значение: актинический кератоз - 8,5%; кожный рог — 5,1%; кератоакантома - 5,6%; сенильная кератома - 4,0%; себорейный кератоз -3,1%; невус сальных желез - 3,2%; папилломатозный порок развития - 2,4%; трихоэпителиома - 2,1%. Высокая частота встречаемости, высота шансов малигнизации (от 0,013 до 0,088), а так же величина удельного веса этих опухолей в структуре источников происхождения БКРК и ПКРК, достигающая 42,2% и 33,3% соответственно, позволяет отнести их к числу ФПК и считать одним из значимых факторов, определяющих распространенность в популяции рака кожи.

6. Наиболее распространенным типом рака кожи в изучаемой популяции является БКРК, показатели превалентности которого среди населения Санкт-Петербурга составляют 357,4 на 100000 жителей. Величина доли БКРК в структуре злокачественных опухолей эпителиального происхождения достигает 80,7%, а ПКРК 13,3%. Установлено, что первое место в клинической структуре БКРК занимает нодулярная форма, удельный вес которой, по данным обращаемости и целевых осмотров составляет 54,6% - 67,9% соответственно. Целевые осмотры показывают, что до 45,0% больных БКРК являются представителями средней возрастной субпопуляции (18-59 лет), что свидетельствует о более раннем, нежели принято полагать, возникновении данного заболевания в популяции. В пожилом и преклонном возрасте в 75% случаев БКРК развивается de novo, и лишь 25,0% - из ФПК. В молодом возрасте удельный вес первично развивающегося БКРК составляет 36,7%, а 63,3% случаев его возникновения приходится на долю опухолей, вторично формирующихся из ФПК.

7. Верификационные методы диагностики: дермоскопия, ультрасоногра-фическая морфометрия и гистомикрометрия - позволяют точно установить основные параметры очага ЭНОК - вертикальные и горизонтальные размеры, глубину инвазии и границы периферического распространения, которые являются дифференциальными диагностическими критериями, предоставляющими возможность установления истинных границ опухолевого очага для определения адекватного объема оперативного вмешательства. Эти параметры зависят от таких факторов, как групповая принадлежность опухоли, топография источника ее развития, визуально определяемые размеры, степень выраженности реактивных патоморфологических изменений, региональные различия строения кожи.

8. Высокоэнергетическая лазерная терапия является оптимальным методом лечения ЭНОК по 5 критериям оценки эффективности. Установлено достоверное 3-х-кратное снижение частоты рецидивирования доброкачественных ЭНОК (р«0,001), 2-кратное снижение частоты рецидивирования ФПК (р<0,001), клинически значимое 1,5-кратное снижение частоты рецидивирования БКРК (р>0,05) после использования ВЭЛТ по сравнению с прочими методами лечения; сокращение сроков эпителизации послеоперационных ран; статистически высокозначимое (р«0,001), 2-кратное - для доброкачественных, 2,5-кратное - для условно доброкачественных и 9-кратное - для злокачественных ЭНОК сокращение частоты возникновения интраоперационных осложнений; статистически значимое (р<0,001), более чем 2-кратное для всех групп ЭНОК снижение частоты возникновения ранних и поздних послеоперационн-ных осложнений; статистически высокозначимое (р«0,001) увеличение частоты положительных оценок качества косметической реабилитации.

9. Высокий уровень распространенности преканцерозов и злокачественных ЭНОК в популяции свидетельствует о необходимости совершенствования форм их первичной профилактики. Необходимо внедрение дополнительных мер, способствующих повышению уровня теоретических знаний дерматолога в разделе дерматоонкология, широкое использование дермоскопии и ультрасонографии НОК при проведении целевых осмотров и своевременное лечение преканцерозов кожи ВЭЛТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В рамках функционирующей с 2006 года, в соответствии с законом (от 22 марта 2006 года N 188) федеральной программы диспансеризации взрослого трудоспособного контингента и планируемой программы всеобщей диспансеризации населения РФ рекомендуется введение в число обязательных специалистов врача дерматолога. Это обеспечит раннее выявление социально значимых и потенциально опасных для жизни заболеваний кожи и подкожной клетчатки (в том числе вирусных заболеваний, гиперпролиферативных заболеваний, опухолевых дерматозов, пребластоматозов) с целью профилактики риска развития злокачественных опухолей наружной локализации.

2. С учетом высокой распространенности среди детей и подростков новообразований кожи вирусного генеза, рекомендуется обязательное участие специалиста — дерматовенеролога в проведении ежегодных профилактических осмотров организованного детского населения. В рамках этих осмотров целесообразна организация скрининговых исследований крови (ПЦР) на наличие вирусов папилломы человека (HPV 6/11, HPV 16/18, HPV 31/33, HPV 35/45).

3. Внесение изменений в систему регистрации заболеваний пациентов, страдающими НОК, заключающееся в переходе от традиционных форм оформления медицинской документации к компьютерному варианту учета и сохранения информации о пациенте с созданием архивов персональных файлов, включающих в себя помимо Ф.И.О. все базовые сведения о пациенте: дата обращения, фактический адрес проживания, пол, возраст, род занятий, диагноз, предшествовавшие лечебные мероприятия, результаты гистологического исследования, характер, метод и сроки терапии, исход, а так же визуальные изображения (фотографии) патологического объекта.

4. Целесообразно внедрение в повседневную практику диагностики ЭНОК методов дермоскопии, дигитальной фотографии, эпилюминесцентной микроскопии, трепанационной биопсии, ультрасонографии с регистрацией и архивацией полученных материалов в компьютерной базе данных.

5. Клинически доказанная эффективность лечения ЭНОК посредством использования метода ВЭЛТ позволяет рекомендовать его в качестве базового метода инвазивной терапии данной патологии в амбулаторных условиях, так как его применение позволяет снизить частоту рецидивирования, уменьшить интра- и постоперационные осложнения, сократить сроки заживления послеоперационных ран и улучшить качество косметической реабилитации.

6. Использование метода ВЭЛТ в лечении ЭНОК имеет ряд ограничений. Для методик абляционного типа ими являются горизонтальные и вертикальные размеры опухолевого очага, которые не должны подразумевать под собой необходимость последующего применения реконструктивной пластической хирургии. Для методик неабляционного типа такими ограничениями являются глубина инвазии опухоли, которая должна ограничивать дермой, степень пигментации и тип светочувствительности кожи (I - III). Метод ВЭЛТ не следует применять в условиях высокого риска гиперинсоляции и УФ-облучения во избежание осложнений (гиперпигментаций), обусловленных фо-тосенсибилизирующим эффектом воздействия ВЭЛИ на кожу.

7. Использование ВЭЛИ с длиной волны 800-1000 мкм (полупроводниковый лазер), обладающего высокой проникающей способностью и обеспечивающего максимальную радикальность вмешательства, наиболее целесообразно при ликвидации глубокоинвазивных, но ограниченных по площади и опасных с точки зрения малигнизации либо злокачественных опухолей, локализирующихся на закрытых участках тела.

Использование ВЭЛИ с длиной волны 10,6 мкм (углекислотный лазер), обладающего достаточной для ликвидации дермо-эпидермальных опухолей, контролируемой величиной зоны деструкции, обеспечивающей высокую степень радикализма и косметической эффективности вмешательства при минимуме послеоперационных осложнений, наиболее целесообразно при ликвидации новообразований (независимо от их групповой принадлежности), расположенных на лице, открытых участках тела, в пограничных со слизистой оболочкой областях и в зонах, прилежащих к естественным отверстиям.

Использование ВЭЛИ с длиной волны 511 и 578 нм (медный лазер), обладающего селективностью в отношении окрашенных кожных структур, при минимуме термического повреждения эпидермиса, наиболее целесообразно при ликвидации пигментсодержащих и сосудистых эпидермальных опухолей. Отсутствие ограничений по площади воздействия позволяет рекомендовать его в качестве альтернативного метода терапии распространенных поверхностно располагающихся новообразований, в частности, поверхностной формы БКРК.