Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эпидемиология, клиника, патогенез артериальной гипертонии у больных ревматоидным артритом и оптимизация сочетания гипотензивной и противовоспалительной терапии

На правах рукописи

АРШИН Евгений Владимирович

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ПАТОГЕНЕЗ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И ОПТИМИЗАЦИЯ СОЧЕТАНИЯ ГИПОТЕНЗИВНОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.05. - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пермь-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на базе кафедры госпитальной терапии №1 с курсом эндокринологии и последипломного образования.

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Туев Александр Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Щёкотов Владимир Валерьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,профессор Глазунов Александр Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Соловьёв Олег Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Головской Борис Васильевич

Ведущая организация:

Государственное учреждение «Институт ревматологии РАМН»

Защита состоится « 7^» о£ТЗьрЗ 2005 г. в О час, на заседании диссертационного Совета Д 208.067.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990 г. Пермь, ул. Куйбышева,39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: г. Пермь, ул. Коммунистическая,26.

Автореферат разослан « 8 » сентября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Л.П. Котельникова

¿egér^L

3 " ^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее часто встречающихся воспалительных ревматических заболеваний, поражающих преимущественно женщин среднего возраста. РА может сочетаться с другими широко распространенными болезнями человека, характерными для этой возрастной группы, в первую очередь с артериальной гипертонией (АГ). РА приводит не только к функциональным нарушениям и инвалидизации, но и к повышению смертности больных с сокращением продолжительности жизни на 5-7 лет (Mitchell D.M. et al.,1986). Наиболее частой причиной смерти больных РА являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), онкопатология и инфекции (Pincus Т.,1989). Гибель больных РА от ССЗ ассоциируется с множественной сопутствующей патологией и в первую очередь с АГ (Каратеев Д.Е. и соавт.,1998).

АГ при РА встречается в 36%, эти данные получены при скрининговом обследовании больных, находившихся на стационарном лечении в Институте ревматологии РАМН (Саморядова О.С., Балабанова P.M.,1994). Они совпадают с результатами других исследователей (Boers М. et al., 1987). Впрочем, данные противоречивы, так, одни авторы регистрировали АГ у 16% обследованных больных РА (Истомина A.B. и соавт.,1999), другие - у 76% (Парнес Е.Я., Ермоленко Е.А., 2000). Остаются неизвестными распространенность АГ у больных РА среди населения, возрастная и половая структура АГ у больных РА в сравнении с популяционными данными. Не изучено на популяционном уровне влияние на формирование АГ у больных РА наследственных факторов, клинических особенностей артрита и характера проводимой противовоспалительной и базисной терапии. Не установлены факторы риска, влияющие на формирование АГ у больных РА.

Остаются неясными механизмы формирования АГ при РА. Является ли сочетание АГ и РА следствием случайного совпадения в популяции двух нозологических форм или же формирование гипертонии непосредственно связано с особенностями патологического воздействия иммуновоспалительного процесса на регулирующие АД системы (Насонова В.А.,1992). Для изучения патогенетических механизмов гипертонии при РА необходим комплексный подход с изучением у больных АГ, РА и РА с АГ состояния тех физиологических систем и процессов, участие которых в формировании гипертонии возможно. К таким, безусловно, относятся особенности структурно- функционального ремоделирования сердца, артерий и вен; состояние центральной гемодинамики и кардиокинетики; вариабельность, циркадные характеристики АД и сердечного ритма; состояние гемостаза; микроциркуляция; функциональный уровень эндотелия; функциональное состояние почек; состояние ВНС и психической сферы.

Прием больными РА нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) оказывает влияние на формирование АГ (Gurwitz J.H. et al., 1994, Komasoff D., 1996, Popo J.E. et al.,1993). Г /ровня ЦОГ-2

селективности на уровень АД, показ одинамики у

больных РА и РА с АГ является актуальной проблемой, над которой работают крупнейшие научные центры мира (Насонов E.JI.,2005, Distel М. et al., 1996). Не менее актуальной проблемой является изучение сочетания у больных РА с АГ НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности с современными гипотензивными препаратами (ингибиторами АПФ, антагонистами Ca и блокаторами AT 2) (Koopmans P.P.,1987). Комплексное обследование больных на фоне применения комбинаций НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности с современными гипотензивными препаратами позволяет лучше представить сложные механизмы формирования и прогрессирования АГ при РА и оптимизировать сочетание НПВП с гипотензивными препаратами.

Можно заключить, что истинная распространенность РА с АГ, как и характер АГ при РА, неизвестна. Сочетание двух заболеваний меняет структуру смертности при РА, увеличивая долю сердечно-сосудистой смертности, и это сочетание определяет появление специфических особенностей в течении, патогенезе и клинической картине как АГ, так и РА.

Изложенные выше позиции предопределили актуальность настоящего исследования и послужили основанием для определения его цели и задач.

Цель исследования. Изучить эпидемиологические, клинические и патогенетические особенности артериальной гипертонии у больных ревматоидным артритом и оптимизировать у них сочетание противовоспалительных и гипотензивных препаратов. Основные задачи:

1. Изучить распространенность и структуру АГ у больных РА в зависимости от возраста и пола в миллионном городе.

2. Определить влияние на распространенность и структуру АГ у больных РА наследственных факторов, клинических особенностей артрита и проводимой базисной и симптоматической терапии.

3. Изучить центральную гемодинамику, кардиокинетику, структурно-функциональное ремоделирование сердца, артериальной и венозной систем у больных АГ, РА и РА с АГ.

4. Проанализировать вариабельность и циркадные характеристики АД и сердечного ритма у больных АГ, РА и РА с АГ.

5. Оценить функциональное состояние почек, гемостаз, микроциркуляторное русло, функцию эндотелия у больных АГ, РА и РА с АГ.

6. Изучить состояние ВНС и психической сферы у больных АГ, РА и АГ с РА.

7. Уточнить факторы риска и вычленить клинико-патогенетические модели АГ у больных РА.

8. Изучить влияние НПВП различного уровня ЦОГ2-селективности на уровень АД и основные изучаемые параметры у больных РА и РА с АГ.

9. Оптимизировать сочетание гипотензивной и противовоспалительной терапии у больных РА с АГ с учетом уровня ЦОГ-2 селективности НПВП.

Научная новизна исследования. Научная новизна проявляется как в комплексном подходе к решению проблемы АГ у больных РА с одномоментным изучением эпидемиологических, клинических и широкого

спектра патогенетических (ремоделирование ССС, гемодинамика, гемостаз, микроциркуляция, функция эндотелия, циркадные параметры АД и сердечного ритма, состояние почек, ВНС и психическая сфера) особенностей в сравнении с больными, имеющими изолированную АГ и изолированный РА, так и в полученных результатах, а именно:

• впервые установлена распространенность АГ с РА и структура АГ у больных РА в зависимости от возраста и пола на генеральной совокупности миллионного города;

• впервые проанализировано влияние на распространенность и частоту АГ у больных РА наследственности, клинических характеристик артрита и особенностей его терапии базисными и НГТВП препаратами;

• впервые определены особенности структурного и функционального ремоделирования сердца, изучена диастолическая функция левого и правого желудочков сердца с применением стрессэхотеста, рассчитаны кинетические показатели сердца и сосудов у больных АГ, РА и РА с АГ;

• впервые изучены структурные и функциональные аспекты ремоделирования артерий и вен у больных АГ, РА и РА с АГ;

• впервые проанализирована взаимосвязь гемостаза, микроциркуляции, функционального состояния почек и эндотелия у больных РА с АГ;

• впервые изучены циркадные параметры АД и сердечного ритма, проведены спектральный и временной анализы вариабельности ритма сердца, изучено формирование психовегетативного синдрома у больных АГ, РА и РА с АГ;

• впервые установлены взаимосвязи у больных РА с АГ между процессами структурно-функционального ремоделирования ССС, хронобиологическими изменениями, функциональными нарушениями почек, эндотелия, патологией микроциркуляции и гемостаза, психо-вегетативными расстройствами и клиническими характеристиками артрита и гипертонии;

• впервые предложены факторы риска для АГ при РА, определена патогенетическая неоднородность АГ при РА и разработана классификация, включающая девять патогенетических моделей гипертонии при РА;

• впервые предложены классификационные формулы, позволяющие математически предсказать системные и гастроэнтерологические осложнения при терапии НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности;

• впервые проведена одновременная оценка влияния НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности на клинические характеристики, параметры центральной, венозной и почечной гемодинамики, состояние эндотелия, гемостаз, микроциркуляцию и ВНС у больных РА с АГ;

• впервые предложены оптимальные комбинации НПВП разной ЦОГ-2 селективности и гипотензивных препаратов у больных РА с АГ. Вышеописанные положения позволили сформулировать концепцию

настоящего исследования. Феномен артериальной гипертонии при РА встречается часто и превышает популяционный уровень. Распространенность АГ у больных РА больше у женщин и увеличивается с возрастом. Помимо традиционных факторов риска АГ, таких как возраст, пол, наследственность, на

формирование АГ при РА влияют клинические характеристики РА и особенности фармакотерапии артрита. Влияние наследственности на формирование АГ у больных РА аргументирует присутствие среди АГ у больных РА эссенциальной гипертонии. АГ при РА неоднородна, в структуре эссенциальной и вторичной АГ при РА можно выделить ведущие патогенетические модели: артериальная, венозная, эндотелиальная, почечная, хронобиологическая, психовегетативная, воспалительная, лекарственная и комбинированная. С клинических позиций АГ у больных РА характеризуется поздним дебютом РА, большим числом сопутствующей соматической патологии, избыточной массой тела и высоким уровнем холестерина. С патофизиологических позиций АГ у больных РА проявляется формированием специфических структурных и функциональных изменений сердца, артерий и вен, гемодинамических, микроциркуляторных, гемостазиологических, почечных, вегетативных и психических нарушений, имеющих качественно иные черты, чем при изолированной АГ и изолированном РА. Специфические изменения, обусловленные сочетанием РА с АГ, сами негативным образом влияют на развитие АГ, создавая порочный круг. Роль НГГОП, преимущественно низкого уровня ЦОГ-2 селективности, является триггерной в развитии АГ, препараты проявляют прессорное побочное действие и нивелируют гипотензивный эффект антигипертензивных препаратов в первую очередь у тяжелых больных РА с АГ.

Практическая значимость исследования

■ Предложены рациональные комбинации НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности с гипотензивными препаратами из групп иАПФ 2 и 3 класса, антагонистов Са дигидропиридинового ряда и блокаторов АТ2 с учетом конкурентных отношений на уровне простагландинового обмена и конкуренции за процессы гидролизной эстерации в печени.

■ Выведено четыре классификационных формулы для прогнозирования системных осложнений и три формулы для прогнозирования гастроэнтерологических осложнений у больных АГ с РА из исходных клиникоинструментальных параметров.

■ Показана способность у больных АГ с РА ЦОГ-2 селективного НПВП нимесулида повышать агрегацию тромбоцитов, что определяет необходимость гемостазиологичесхого контроля и коррекции гиперагрегации.

■ Предложено у больных РА с АГ определение спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца в клинической практике для установления степени циркадного вегетативного дисбаланса.

■ Показана высокая частота у больных РА с АГ "скрытой" диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ, для выявления которой предложен стрессэхо тест.

■ Аргументированы показания к применению суточного мониторирования АД у пациентов, имеющих АГ с РА, вследствие высокой частоты у них ночной гипертонии и неблагоприятной динамики утренних часов АД.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Артериальная гипертония встречается среди больных ревматоидным артритом чаще, чем её уровень в популяции. Помимо традиционных факторов риска для АГ при РА имеются дополнительные факторы. На структуру и распространенность АГ у больных РА оказывают влияние пол, возраст, наследственность, клинические характеристики и терапия артрита.

2. Сочетание АГ с РА является прогностически неблагоприятным и проявляется: наличием патологических типов ремоделирования сердца с преобладанием концентрической гипертрофии; частым феноменом бивентрикулярной диастолической дисфункции; энергозатратной кинетикой сердца и сосудов; структурным ремоделированием артерий и вен; снижением эластичности, податливости и увеличением жесткости артерий; снижением тонических и увеличением кинетических характеристик вен; частыми НРС; снижением вариабельности ритма сердца; высоким пульсовым АД; циркадными нарушениями АД с преобладанием недостаточного ночного снижения и парадоксального ночного повышения АД; снижением почечного кровотока и клубочковой фильтрации почек; повышением агрегации, гиперкоагуляцией и угнетением фибринолиза с формированием хронического ДВС-синдрома; нарушением микроциркуляции; развитием сосудодвигательной дисфункции эндотелия; формированием специфического психо-вегетативного синдрома.

3. При РА артериальная гипертония представлена эссенциальной и вторичной формами. Патогенетическая структура гипертонии у больных РА неоднородна, целесообразно выделение девяти моделей: артериальная, венозная, эндотелиальная, почечная, хронобиологическая, психовегетативная, воспалительная, медикаментозная и комбинированная.

4. Системные и гастроэнтерологические побочные эффекты НПВП, как и их способность нивелировать гипотензивные эффекты антигипертензивных препаратов, зависят как от уровня ЦОГ-2 селективности НПВП, так и от клинических характеристик больных.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской, ордена «Знак Почета», областной клинической больницы, кардиологического отделения Пермской областной клинической больницы №2 «Институт сердца», кардиологического отделения 7 ГКБ г. Перми. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедрах госпитальной терапии № 1 Пермской государственной медицинской академии. Получено 5 свидетельств об интеллектуальном продукте.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах» (Москва, 2002-2005); Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследования к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2003,2004); 1 съезде кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов РФ (Пермь, 2003); X, XI и XI1 национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003-2005 г.),

на заседаниях Пермского научного общества терапевтов и кардиологов (Пермь, 2002-2005). По теме диссертации опубликовано 63 работы.

Апробация диссертации проведена на заседании проблемной комиссии при участии кафедр госпитальной терапии № 1 с курсом эндокринологии и последипломного образования врачей, госпитальной терапии № 2, кафедры факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия МЗ РФ» «11» апреля 2005 года.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке, объемом 413 страниц машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 433 источника, из которых 245 иностранных. Работа иллюстрирована 167 таблицами, 70 диаграммами и 4 схемами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Дизайн работы, материалы и методы исследования. Работа выполнялась в два этапа - эпидемиологический и клинический.

Эпидемиологический этап. По данным бюро медицинской статистики информационно-аналитического центра МУЗ г. Перми на основании обращаемости больных в 2002 году по статистической отчетности (Ф-047) в Перми на 01.01.03 зарегистрировано 1848 больных с РА. Мы проанализировали 1622 больных с РА, что составило 88% от генеральной совокупности. Выборка, превышающая по объёму 70% от уровня генеральной совокупности, считается сплошной (Боровиков В.,2003). Для определения распространенности АГ у больных с РА и установления дополнительных факторов риска, влияющих на её формирование, нами использовался сплошной целенаправленный скрининговый метод. На каждого больного разработана индивидуальная карта, включающая 130 признаков, объединенных в 14 клинико-лабораторных блоков. Индивидуальные карты больных заполнялись на основании собеседования с больными и их анкетирования, а так же анализа амбулаторных карт (Ф-025) и историй болезни из архивов ревматологических отделений г. Перми (3 МСЧ и 11 МСЧ) за 5 лет (1998-2002 годы). Из общей базы больных с РА были вычленены все пациенты, имеющие по документации верифицированный диагноз АГ и принимающие гипотензивные препараты. У остальных больных исключался диагноз АГ. В течение пяти дней (дважды в день) в домашних условиях измерялось АД. Из двух измерений в день брался наибольший уровень АД. Если в течение двух дней уровень САД равнялся или превышал 140 мм рт ст и (или) уровень ДАД - 90 мм рт ст, то такие пациенты были, как и те, кто принимал гипотензивные препараты и имел верифицированный диагноз АГ, отнесены в группу больных РА с АГ.

Клинический этап. При отборе пациентов в группы были применены критерии включения (женский пол, возраст от 40 до 65 лет, стаж РА более 6 месяцев, соответствие РА диагностическим критериям АСЯ 1987 года, воспалительная активность 1-3 степени, необходимость приема НПВП в связи с активностью процесса). Дополнительный критерий включения для больных РА с АГ - наличие АГ (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999/2001гг.). Критерии исключения: диффузные заболевания соединительной ткани и системные

васкулиты, онкологические и лимфопролиферативные заболевания, сахарный диабет 1 типа и декомпенсированный 2 типа, инвалидность 1 группы, недостаточность кровообращения более II ф. к. NYHA, ИБС с клиническими проявлениями (стенокардия, ПИКС), постоянный эктопический (не синусный) ритм сердца, вторичный (верифицированный) характер гипертензии, АГ 3 стадии, уровень креатинина более 150 мкмоль/л.

Условиям приведенных критериев отвечали 279 больных РА с АГ и 318 больных РА без АГ. После рандомизации методом случайных чисел были сформированы две группы - основная с АГ и РА (120 человек) и первая группа сравнения - РА без АГ (120 человек). Вторую группу сравнения составили 40 женщин с АГ без заболеваний суставов. Группу контроля составили 30 практически здоровых женщин. Все группы сопоставимы по возрасту. С каждым пациентом основной группы и групп сравнения заключалось информированное согласие на обследование и лечение по протоколу Хельсинской декларации.

Все больные были обследованы после 30 - часового (свыше 5 периодов полувыведения НПВП) перерыва в приеме НПВП и гипотензивных препаратов. После исходного обследования больные основной группы были повторно рандомизированы на 4 группы. Соотношение групп определялось как 3:2:1:1, что продиктовано разным количеством групп больных, принимающих на следующем этапе терапии НПВП в комбинации с гипотензивными препаратами. Первая группа, численностью 48 человек, в течение 2 недель получала препарат ацеклофенак (аэртал, Никомед) по 100-200 мг/сут. Вторая группа, численностью 32 человека, получала препарат ибупрофен (солпафлекс, Smithclein В.) по 600-1200 мг/сут. Третья и четвертая, численностью по 20 человек, принимали диклофенак (Hemofarm) по 100-200 мг/сут. и нимесулид (найз, Dr. Reddys) по 100-200 мг/сут. По возрастным, основным клиническим характеристикам АГ, РА и структуре принимаемых гипотензивных, противовоспалительных, базисных препаратов группы были сопоставимы.

Через 2 недели проводилось контрольное обследование, и осуществлялась третья рандомизация. На этом этапе к НПВП в каждой группе добавлялся один из гипотензивных препаратов. Первая группа (на ацеклофенаке) делилась на три подгруппы, по 16 человек каждая. Объём групп на комбинированной терапии предварительно был рассчитан по достоверным изменениям изучаемых нами ключевых параметров. Первая подгруппа получала препарат эналаприл (энам, Dr. Reddys) по 10-20 мг/сут; вторая подгруппа - лизиноприл (диротон, Gedeon Richter) по 10-20 мг/сут; третья - амлодипин (нормодипин, Gedeon Richter) по 5-10 мг/сут. Вторая группа делилась на две подгруппы по 16 человек. Первая подгруппа получала препарат лизиноприл, вторая -амлодипин. Третья и четвертая группы на подгруппы не подразделялись и последовательно по три недели на фоне НПВП принимали эпросартан (теветен, Солвей) по 600 мг/сут, эналаприл 10-20 мг/сут и амлодипин 5-10 мг/сут., перед сменой гипотензивных препаратов на 1 неделю отменялся предыдущий гипотензивный препарат. На фоне комбинации НПВП и гипотензивного препарата обследование проводилось через 3 недели и через 2 месяца в первой

и второй группах и перед каждой сменой гипотензивного препарата в третьей и четвертой группах. Период приема НПВП и гипотензивных препаратов в обшей сложности составил 10 недель, в течение которых ежедневно фиксировалось АД, активность артрита и побочные эффекты терапии. Первая группа сравнения, представленная 120 больными РА без АГ, после рандомизации методом случайных цифр была поделена на три группы. Первая группа (36 больных) принимала ацеклофенак, вторая (33 больных) - нимесулид и третья (31 больных)- солпафлекс в течение 2 недель (20 пациентов обследованы исходно, но не явились на повторное исследование). Всего было сформировано 10 групп больных для проведения 14 программ лечения.

Методы обследования. Дли оценки выраженности суставного синдрома использовались: число болезненных суставов в 53 и 28 суставах (ЧБС); число припухших суставов (ЧПС) - отсутствие или наличие припухлости оценивалось в 44 и 28 суставах; оценка утренней скованности по продолжительности (в часах) и выраженности (от 0 до 3 баллов); поражение периартикулярных тканей; количество деформированных суставов; оценка боли в суставах и общая оценка состояния здоровья пациентом с использованием 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ); степень нарушения функции опорно-двигательного аппарата по шкале оценки функциональных возможностей Станфордской анкеты; для количественной интегральной оценки активности РА использован комбинированный индекс DAS 28 (Disease Activity Score), рекомендованный EULAR:

DAS 28 = 0,56*^(чбс28) + 0,28*(чпс28) + 0,7*Ln(C03) + 0,014*(ВАШ). Иммунологические исследования включали определение ревматоидного фактора (РФ) реакцией латекс-агглютинации, определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом преципитации полиэтиленгликолем (ПЕГ-тест), концентрации основных классов иммуноглобулинов (А, М, G) методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Рентгенологическая стадия РА определялась по Steinbroker (1949 г.). Для оценки функциональной недостаточности суставов использовали классификацию РА (P.M. Балабанова, 1997) Комплексная оценка здоровья больных РА проводилась с использованием анкеты HAQ. Для выявления системных проявлений всем пациентам проводились рентгенография грудной клетки, электрокардиография, ЭХО-кардиография, УЗИ внутренних органов, консультация невролога.

Клиническая характеристика ревматоидного процесса у больных РА с АГ и РА без АГ в соответствии с классификацией, принятой Пленумом Всесоюзного общества ревматологов (1980 г.), представлена в табл.1.

Для исключения вторичного характера АГ обследование больных проводилось по двухэтапной схеме, предложенной и апробированной в ВКНЦ АМН СССР (1982) и в соответствии с методическими рекомендациям ДАГ1 (2000). Продолжительность АГ составила в среднем 11,7+9,6 лет. Пациенты основной группы были распределены по стадиям АГ: 1 стадия -11%, 2 стадия -84%, 3 стадия - 5%; по степени: 1 степень - 7,4%, 2 степень - 41,7%, 3 степень -50,9%; по сердечно-сосудистому риску: 1 группа - 1%, 2 группа - 14%, 3

и

группа - 50% и 4 группа - 35%. Наряду с общеклиническим обследованием применяли специальный диагностический комплекс.

Таблица 1

Клиническая характеристика РА у больных РА с АГ и РА без АГ_

Показатель Группы больных

РА+АГ п-120 РА п=120

Стаж РА (годы) 9,9±9,2 12,3±9,6

Преимущ. суставная 47,7% 48,9%

Форма заболевания С системн. проявлен. 52,3% 51,1%

Иммунологическая Серопозитивные 70,9% 93,0%

характеристика Серонегативные 29,1% 7,0%

Характеристика быстро прогрессир. 1,8% 1%

течения медленно прогрессир. 98,2% 99%

1 10,9% 17%

Степень активности 2 66,7% 47%

3 22,4% 36%

I 12% 9%

Стадия (Яп) 11 43% 24%

III 36% 44%

IV 9% 23%

Степень 0 2% 1%

функциональной 1 22% 11%

недостаточности 2 71% 89%

3 5% 2%

Структурно-функциональное состояние миокарда оценивали по показателям эхокардиографии с применением эхокардиографа «Sonos 4500» (USA) и датчика с частотой 3,5 МГц (Х.Фейгенбаум, 1999). Изучали следующие показатели: конечно-диастолический размер (КДР, мм), конечно-систолический размер полости левого желудочка (ЛЖ) в передне-заднем направлении (КСР, мм), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм) и задней стенки ЛЖ (ТЗС, мм). Рассчитывали показатели, характеризующие функциональное состояние ЛЖ: конечно-систолический объем (КСО, мл), конечно-диастолический объем (КДО, мл), фракцию выброса ЛЖ (ФВ, %) по L.Teichholtz et al. (1976). Дополнительно рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) по формуле R.Devereux et N.Reichek (1995) и индексировали её к поверхности тела (ММЛЖ, г/м2). Гипертрофию миокарда ЛЖ диагностировали в том случае, если ИММЛЖ превышал у женщин 98 г/м2, (M. Lievre, 1995). Также рассчитывали относительную толщину стенок ЛЖ (ОТС ЛЖ, усл. ед.) (M. Lievre, 1995), среднее давление в легочной артерии (Р ср JLA, мм рт ст), размер передней стенки правого желудочка (ПС ПЖ, мм), конечный диастолический размер ПЖ (КДРПЖ, мм), систолическое давление в ПЖ (СД ПЖ, мм рт ст), давление в ПП (Р ПП, мм рт ст). На основании показателей ОТС ЛЖ и ИММЛЖ оценивали геометрическую модель миокарда ЛЖ. При ИММЛЖ менее 118 г/м2 и ОТС ЛЖ менее 0,45 -геометрическая модель ЛЖ

считалась нормальной; при ИММ ЛЖ более 118 г/м2 и ОТС ЛЖ менее 0,45 -геометрия оценивалась как эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (эксцГЛЖ); при ИММЛЖ равном или более 118 г/м2 и ОТС ЛЖ более 0,45 определяли концентрическую гипертрофию ЛЖ (концГЛЖ); концентрическое ремоделирование ЛЖ диагностировалось при ИММ ЛЖ менее 118 г/м2 и ОТС ЛЖ более 0,45 (A.Ganau, 1990). Диастолическая функция (ДФ) левого и правого желудочков оценивалась по соотношению пиков трансмитрального и транстрикуспидального потоков (E/A) в покое. Скрытую ДД определяли при ножном изометрическом стрессэхо тесте.

Исследование центральной гемодинамики (ЦГ'Д), инотропной функции сердца, карднокинетики и упруго-эластических свойств артериальной системы осуществлялось с помощью аппаратно-программного диагностического комплекса "Полиреокардиограф-01 производства Пермской научно-производственной приборостроительной компании (сертификат РОСС RU ИМО 2BOS519, лицензия № 1047104) по методике М.А.Зубарева и АА.Думлера. Анализу подвергались следующие показатели: частота сердечных сокращений (ЧСС, уд./мин.), ударный объем крови (УО, мл), минутный объем крови (МО, л/мин.), сердечный индекс (СИ, л/мин./м2), общее периферическое сопротивление (ОПС, дин.с.см-5), гидравлическая мощность сердца (ГМ,Вт), двойное произведение (ДП,усл. ед.), пик мощности изгнания (ПМИ,Вт/с), максимальное объемное ускорение изгнания крови (МОУИ,л/с2), период релаксации (ПР,сек.), ударная кинетическая энергия (УКЭ,л*Ом/с2), интегральный кинетический индекс (ИКИ,л*Ом/с3/м2), периферическое сопротивление кардиокинетике (ПСК,кПа*с/л*Ом), индекс торакального объема жидкости (ИТОЖ,л /м2), эффективная конечно-систолическая упругость артерий (Еа, кПа/л) (R.P.Kelly et al., 1992), индекс эластичности артериальной системы (ИЭАС, л/кПа/м2) (Г.А.Зорина, 2002), максимальная объемная скорость притока (МОСП,см3/с), начальная систолическая податливость артерий (НСПА,см3/с/кПа), коэффициент соотношения УО и пульсового АД (УО/АДп, усл.ед.) (R.B.Dereveux, 1995). По данным СИ с учетом возраста и пола (Думлер A.A.,2002) проводилось разделение больных на группы с гиперкинетическим (гиперЦГД) - СИ>3,6, эукинетическим (эуЦГД) - СИ=2,9-3,6 и гипокинетическим (гипоЦГД) - СИ<2,9 типами ЦГД.

Структурно-функциональное состояние артериальной системы оценивали по показателям эхо-допплерографии с применением эхокардиографа «Sonos 4500» (USA) с датчиком 10 МГц для сосудистых измерений по стандартным методикам (А.О.Конради, 2000). На уровне плечевой артерии изучали: диаметр и комплекс интима/медиа (см), растяжимость (DISTENSION, усл.ед.), жесткость, индекс напряжения (ß, усл.ед.), модуль эластичности стенки (Ер, усл.ед.) и модуль Юнга (усл.ед.).

Функциональное состояние периферической венозной системы изучали при помощи окюпозионной плетизмографии с применением электромиоплетизмо-анализатора - ЭМПА 2-01 (г. Киев) в режиме «Венозные измерения» (Н.И.Мухарлямов и соавт., 1981). Оценивали механические свойства вен на уровне средней трети голени: дополнительный венозный объем

(ДВО, %), венозный тонус (ВТ, мм рт.ст./мл на 100 г ткани), максимальную скорость опорожнения вен (МСОВ, %/мии.) и время пробы (ВП, мин.).

Структурные параметры глубоких венозных сосудов оценивались при помощи эходопплерографического метода с использованием аппарата «Sonos 4500» («Hewlett Packard» USA) и датчика с частотой 10 МГц с определением толщины стенки вен (см). Толщину стенки яремных и бедренных вен индексировали к поверхности тела в см/м2 (ИТЯВ, ИТБВ).

Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали на ультразвуковом аппарате «Sonos 4500» («Hewlett Packard» USA) линейным датчиком 10 МГц с проведением проб с реактивной гиперемией и с нитроглицерином по методике Celermajer. Дилатация плечевой артерии на пробе менее 10% от исходного диаметра расценивалась как сосудодвигательная дисфункция эндотелия.

Почечный кровоток оценивали с помощью изотопной ренографии, фильтрационную и выделительную функции почек с помощью динамической сцинтиграфии с применением "Тс (М.М.Батюшин,2003). Оценивали показатели: сосудистое время максимального накопления (ВМНр, сек.), сосудистая максимальная активность (МАс, мм), вклад в общее накопление левой и правой почки (ВОН), средняя скорость накопления (ССН, мм/сек), вклад в суммарную скорость (ВСС, %), фильтрационное время максимального накопления (ВМНс, сек), время полувыведения радиофармпрепарата левой и правой почкой (Т1/2, сек.), реноиндекс (РИ, у.е.).

Оценка сосудисто-тромбоцитарного звена проводилась по ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (A.C. Шитикова, 1984). Состояние внутреннего коагуляционного каскада определялось по тесту активированного парциального тромбопластинового времени (Al ИВ) по методу J. Caen и соавт. (1968), внешнего - по протромбиновому времени (НТВ) (A.Quik, 1966) и уровню фибриногена (ФГ) (P.A. Рутберг, 1961). Состояние фибринолитической системы оценивалось по ХПа-калликреин-зависимому фибринолизу (ХЗФ) (D. Ogston, 1969; А.Г. Архипов с соавт., 1980).

Микроциркуляция ногтевого ложа безымянного пальца левой кисти оценивалась с помощью капилляроскопа «капилляр». Оценивались фон капилляров, их густота, расположение и форма; состояние артериальной, венозной бранши и вставочной части; состояние кровотока.

Суточное мониторирование (СМ) АД проводилось с применением монитора фирмы «Brentwood» (США). Все показатели определялись за весь период наблюдения, за дневной период (6.00-22.00) и за период ночного сна. Измерение производилось с интервалами 15 минут днем и 30 минут ночью. Изучали: средние показатели САД и ДАД за сутки, день, ночь, (мм.рт.ст.); показатели «нагрузки давлением» (индексы времени, измерений, площади); вариабельность САД, ДАД, среднего и пульсового АД; утренний подъем АД (величина и скорость утреннего подъема АД, индекс утренних часов); циркадные характеристики (дневные, ночные анакроты и катакроты); суточные индексы (СИ) САД и ДАД.

Длительное мониторирование ЭКГ (ДМ ЭКГ) проводили с помощью кардиорегистраторов фирмы «Brentwood», США, с непрерывной 24 - часовой записью ЭКГ, использовалась программа RhythmScan 8800 Prcision. Анализировали нарушения ритма сердца и проводимости, проводилось исследование временного и спектрального анализа вариабельности ритма сердца (ВРС) согласно рекомендациям Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии (1994г.). Вычисляли SDNN - стандартное отклонение всех RR - интервалов; RMSSD - квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов RR; NN50 - количество пар последовательных RR - интервалов, различающихся от соседних более чем на 50 мс, HF - высокочастотный спектр сердечного ритма (ПНС), LF -низкочастотный спектр (СНС).

Исследование ВНС проводили в соответствии с рекомендациями Республиканского центра патологии ВНС ММА им. И. М. Сеченова. Суммарный вегетативный тонус (ВТ) определяли по таблице и опроснику A.M. Вейна, вегетативный тонус сердечно-сосудистой системы с помощью индекса Кердо, межсистемные отношения вегетативной регуляции рассчитывали с помощью коэффициента Хильдебранда. С помощью метода кардиоинтервалографии (КИГ) определяли ВТ сердца, вегетативную реактивность (BP) и вегетативное обеспечение (ВО) физической, умственной и ортостатической нагрузок. КИГ осуществляли путем подсчета длительности не менее 100 кардиоинтервалов с помощью микропроцессорного устройства "АРС-3". Анализировались: разброс кардиоинтервалов в секундах /X/; мода /Мо/ - продолжительность наиболее часто встречаемого значения кардиоинтервала в секундах; амплитуда моды /АМо/ - частота встречаемости кардиоинтервала, равного по значению Мо, выраженная в процентах; средняя продолжительность кардиоинтервалов /М/ в секундах. BP оценивалась при помощи глазосердечного рефлекса Даньини-Ашнера и пробы с углубленным дыханием. Для оценки состояния эфферентного парасимпатического пути использовали пробу с углубленным дыханием, коэффициент "30:15" и пробу Вальсальвы. Состояние симпатического эфферентного пути оценивали при оценке динамики АД в ортостатической пробе и пробе с дозированной физической нагрузкой (А.М. Вейн,1997).

Глубокую сенсорную чувствительность изучали при определении вибрационной чувствительности (ВЧ) с помощью электронного биотезиометра (Биотензиометр А-3) на IV пальцах обеих кистей. Определяли вибрационную чувствительность последовательно на пяти частотах (50,100,150,200 и 250 Гц).

Для изучения психической сферы применяли: МИЛ-тест в модификации Ф.Б.Березина и М.И.Мирошникова (1976); для измерения тревожности как свойства личности (личностная тревожность) и как состояния этой личности в какой-либо определенный момент (реактивная тревожность) - тест Спилбергера; для самооценки депрессии - шкалу Цунга (Zung W.K., Durman N.C., 1965); для исследование оперативного мышления и общих умственных способностей - ТМТ (Trail Making Test).

Статистическая обработка материалов исследования проводилась с использованием статистической программы «STATISTICA 6,0». При оценке значимости различий между двумя группами количественных показателей применяли 2-й тип критерия Стьюдента для равных дисперсий и 3-й тип для двухвыборочного теста с неравными дисперсиями, также 1-й тип при оценке значимости различий между показателями одной группы, полученных при динамическом наблюдении. Для выявления достоверности различий по порядковым признакам в нескольких группах использовали критерий у?. Корреляционный анализ проводили с использованием корреляционного критерия г Пирсона для количественных величин. Для оценки влияния исходных клинико-инструментальных параметров у больных РА с АГ на прогнозирование эффекта и осложнений от проводимой противовоспалительной и гипотензивной терапии, использовали метод дискриминантного анализа, позволяющего выделить количественные признаки классификационных категорий и рассчитать прогностические баллы значимости для изучаемых величин.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Эпидемиологические аспекты АГ у больных с РА. По данным городского комитета статистики на 01.01.03 в г. Перми численность населения составляла 1 008 357 человек, из них взрослое население от 18 лет и старше -797 676 человек. По данным бюро медицинской статистики (форма №47) информационно-аналитического центра МУЗ г. Перми на 01.01.03 в городе зарегистрировано 1848 больных РА. Среди проанализированных нами 1622 больных с РА, у 732 (45,4%) больных артрит сочетался с АГ. Клинические и лабораторные параметры у больных РА с АГ и РА представлены в таблице 2.

Таблица 2

Общая клинико-лабораторная характеристика больных РА с АГ и РА

РА+АГ РА Р

Показатели N=732 Ö N=886 8

Пол - мужчины (%) 11 17 0,00

- женщины (%) 89 83 0,00

Возраст (годы) (на 2002г) (М±6) 61,91 10,23 51,27 13,10 0,00

ИМТ (кг*м2)(М±8) 28,02 5,07 24,18 4,51 0,00

Возраст при дебюте РА (годы) (М±8) 50,01 13,57 40,13 13,92 0,00

РА - стаж к 2002г. (годы) (М±8) 11,84 9,98 11,07 8,21 0,09

Среднее САД из 5 дней измерений (М±6) 141,69 13,64 118,39 8,86 0,00

Среднее ДАД из 5 дней измерений) (М±8) 86,17 6,76 76,44 5,33 0,00

Число родственников с АГ 1 линии (М±6) 1,43 1,28 1,04 0,98 0,01

% от всех родственников 1 линии (М±8) 24,50 19,86 19,08 22,01 0,04

Число сопутствующих заболеваний (М±8) 2,84 1,66 2,31 1,42 0,00

СРП (0-; 1+; 2++; 3+++; 4++++) 1,75 1,11 1,68 1,13 0,35

ЯР - процент серопозитивных больных 69% 71% 0,20

Титр ЯБ у.е. 246,55 187,78 241,10 220,06 0,73

НБСКу.е. 289,54 170,68 322,44 176,42 0,00

РСС у.е. 16,26 9,61 13,52 9,97 0,00

Фибриноген г/л 4,69 1,43 4,49 1,31 0,22

Холестерин ммоль/литр 5,39 1,39 4,76 1,35 0,00

Средняя длительность гипотензивной терапии у больных РА с АГ составила 7,81±8,1 года. Поскольку средний стаж АГ составил 11,61±10,2 лет, то в среднем больные РА с АГ начинают прием гипотензивных препаратов поздно - спустя 3,8 лет после первой манифестации АГ. Среди больных РА с АГ 89% принимают гипотензивные препараты, 69% (78% от принимающих гипотензивные препараты) принимают гипотензивные препараты регулярно и 59% (86% от принимающих гипотензивные препараты регулярно) больных РА с АГ достигли целевого уровня АД, равного 140/90 мм рт ст.

Проведён анализ приема больными РА различных классов НПВП и базисных препаратов, как в течение жизни, так и в срезе 2002 года и проанализировано их возможное влияние па формирование АГ у больных РА. Больные РА с АГ достоверно чаще в течение жизни принимали индомстацин, бутадион и пироксикам, известные своими системными побочными эффектами, чем больные РА без АГ (37% против 26% р=0,00001). Несмотря на одинаковую частоту приема ЦОГ-2 селективных НПВП больными РА с АГ и больными РА без АГ, первые имели меньшую (1,89±2,08 против 3,84±4,61, р=0,001) суммарную нагрузку (произведение суточной дозы на длительность приема в годах. Достоверно больший процент больных РА без АГ принимали метотрексат и сульфасалазин (41% и 14%) по сравнению с больными РА с АГ (соответственно 30% и 8%, р<0,05). При этом позднее начало от дебюта РА и недостаточная продолжительность терапии этими препаратами были одинаково выражены в обеих группах. Достоверного влияния приема ГКС на формирование АГ у больных РА не выявлено. Больные обеих групп одинаково часто принимали преднизолон, средние суточные дозы и длительность приема ГКС, как и суммарная нагрузка, в группах были сопоставимы.

Как представлено на диаграмме 1 с возрастом частота АГ у больных РА увеличивается.

Диаграмма 1

Частота АГ у больных РА в зависимости от возраста

»а зо-зв «ма ша «ме тот» дое

возраст больных РА

Из таблицы 3 видно, что распространенность на 10 000 населения, как РА, так и сочетания АГ с РА увеличивается с возрастом. Распространенность АГ в популяции превышает распространенность РА в 100 раз и превышает распространенность сочетанной патологии (РА с АГ) в 200 раз (табл.4). С увеличением возраста отмечается разная динамика распространенности РА, АГ и сочетания РА с АГ, что демонстрируется показателем - темп прироста

распространенности (ТПР), который получается при делении распространенности каждого последующего десятилетнего возрастного периода на распространенность предыдущего десятилетнего периода.

Таблица 3

Распространенность АГ у больных РА на 10 ООО населения г. Перми

Возраст Возрастная Распространен- Структура АГ у Распространен-

больных структура ность РА в больных РА ность АГу

РА (годы) населения г. Перми г.Перми больных РА

Г. Перми N=1622 На 10 000 N=732 % от РА На 10 000

18-29 189 338 60 3,16 1 1,67% 0,05

30-39 160 430 107 6,67 9 8,41% 0,56

40-49 163 010 298 18,28 80 26,84% 4,90

50-59 117 077 473 40,40 198 41,86% 16,91

старше 60 167 821 684 40,76 444 64,91% 26,45

Если ТПР для изолированных АГ и РА составляет 1,5-2 (табл.4, диагр.2), то ТПР при сочетании РА с АГ на порядок выше и составляет 4-11.

Таблица 4

Распространенность на 10 000 населения и темпы прироста распространенности АГ, РА и РА с АГ __

Возраст Распространенность Распространенность Распрос граненность

больных н ТПР АГ * и ТПР РА и ТПР АГ у б-х РА

(годы)

На 10 000 ТПР На 10 000 ТПР №10000 ТПР

18-29 565 1 3,16 1 0,05 1

30-39 1171 2,0 6,67 2,1 0,56 11,2

40-49 2205 1,9 18,28 2,7 4,90 8,7

50-59 3455 1,6 40,40 2Д 16,91 3,5

старше 60 4935 1,4 40,76 1,0 26,45 1,6

Примечание: * - данные по распространенности АГ в популяции (Константинов В В , 1994)

ТПР РА с АГ в 30-39 лет в 5 раз выше ТПР при изолированной АГ и изолированном РА, в 40-49 лет - выше в 4 раза, в 50-59 лет - выше в 2 раза и после 60 лет - выше в 1,5 раза. Поскольку увеличение с возрастом распространенности сочетания РА с АГ значительно превышает возрастную динамику и АГ, и РА, следовательно, можно считать, что наличие РА является самостоятельным фактором риска для АГ и влияет на её возрастную эволюцию.

Возрастно-половая структура АГ у больных РА по десятилетним периодам жизни представлена в табл.5. В возрастном периоде от 40 до 79 лет у женщин с РА гипертония встречается достоверно чаще, чем у мужчин с РА. Особенно велика разница в возрастных коридорах 40-49 и 50-59 лет. Эти данные позволяют предположить, что не только РА ассоциирован с женским полом, но и АГ у больных РА имеет связь, по крайней мере, в возрастном коридоре 40 -79 лет, с женским полом. Подтверждает данное положение анализ частоты АГ у женщин и мужчин с РА в возрасте от 18 лет. Из 226 мужчин с РА - 79 имели АГ, что составило 34,95 %, тогда как из 1392 женщин с РА у 653 выявлено сочетание с АГ, что составило 46,77% (р=0,00001). Средний возраст у женщин составил 56,13+12,67, а у мужчин - 56,08+12,99 лет. Дополнительным аргументом в пользу того, что АГ у больных с РА ассоциирована с женским

полом, являются результаты анализа соотношения женского и мужского полов у больных РА с АГ (89%:11%=8,1:1) и у больных РА без АГ (83%:17%=4,9:1). Видно, что соотношение полов у больных РА с АГ и РА без АГ отличается в 1,65 раз.

Таблица 5

Распространенность АГ в популяции на 100 человек и частота выявления АГ на 100 больных РА в зависимости от пола и возраста__

Возраст Распространенность Частота АГу Распространенность Частота АГ у

(годы) АГ у женщин в женщин с РА АГу мужчине мужчин с РА

популяции * популяции **

п=1247 п=1396 11=17725 п=226

18-29 4,2 на 100 1,66% 7,1 на 100 5,26%

30-39 7,1 на 100 7,27% 16,3 на 100 11,12%

40-49 17,2 на 100 31,27% 26,9 на 100 13,34%

50-59 34,7 на 100 47,32% 34,4 на 100 25,92%

60-69 57,6 на 100 63,14% 41,1 на 100 54,82%

70-79 нет данных 71,32% нет данных 57,14%

80-95 нет данных 72,97% нет данных 83,37%

Примечание: * данные российских кооперативных исследований 1983 у женщин (Жуковский Г.С.,1983) и ♦* -1994 года у мужчин (Константинов В.В., 1994).

Сопоставление популяционной частоты АГ и частоты АГ у больных РА (табл.5 диагр. 2) показывает, что у мужчин и женщин до 40 лет частота АГ практически не зависит от наличия сопутствующего РА. После 40 лет частота АГ у женщин с РА значительно выше, чем у женщин в популяции. После 60 лет АГ также чаще встречается у женщин с РА, чем в популяции, но разница становится менее выраженной. У мужчин после 40 лет другая динамика. От 40 до 59 лет АГ чаще встречается в мужской популяции, чем у мужчин, больных РА, и лишь после 60 лет АГ чаще встречается у больных РА, чем в популяции.

Диаграмма 2

Частота АГ в популяции и при РА у женщин и мужчин, стандартизированная на 100 человек

70

60 I 60 -40 ■

30 20 10

83,14

18-29 лет

30-39 лег

40-49 лет

50-59 лет

54,82

60-69 лет

'■Женщины, АГ ■ Женщины, АГ при РА □ Мужчины, АГ □ Мужчины, АГ при РА I

Анализ наследственности по АГ у больных РА показал, что среди больных РА с АГ всего 24,9% не имеют родственников 1 линии с повышенным АД, тогда как среди больных с изолированным РА их 45,2%. Отягощенная наследственность по АГ у больных РА с АГ проявляется также при

сопоставлении количества родственников первой линии родства (табл.6) с повышенным АД. У больных РА с АГ преобладали 2,3 и даже 4 родственника 1 линии с повышенным АД (р<0,05).

Таблица 6

Количество родственников первой линии с АГ у больных РА и РА с АГ

Родственники с >АД Больные РА без АГ (п=886) Больные РА с АГ (п=732)

0 45,2% 24,9%*

1 34,5% 31,1%*

2 12,3% 30,2%*

3 6,8% 8,1%*

4 1,2% 2,5%*

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) между РА и РА с АГ.

Таким образом, АГ встречается среди больных РА чаще, чем в популяции. АГ встречается чаще у женщин с РА, чем у мужчин с РА. В формировании АГ при РА принимают участие наследственные факторы, что аргументирует наличие эссенциальной гипертонии в структуре АГ у больных РА.

Таблица 7

Корреляционные связи у больных РА предполагаемых факторов риска формирования АГ с параметрами АД за 5 дней измерений _

Факторы риска д ля АГ у больных РА Среднее САД (5 дней) Среднее ДАД (5 дней) Максимальное САД (5 дней) Максимальное ДАД (5 дней)

Возраст 0,46 р-о,ооо 0,39 р=о,ооо 0,42 р=о,ооо 0,38 р-о,ооо

Женский пол 0,22 р=о,ооо 0,19 р=о,оо1 0,21 р=о,оо1 0,19Р=о,оо1

Наследственность по АГ 0,27 р=о,ооо 0,25 р=о,ооо 0,21 р-о,ооо 0,24 р=о,ооо

Поздний дебют РА 0,39 р=о,ооо 0,33 р=о,ооо 0,34 р-о.ооо 0,26 р=о,ооо

Уровень холестерина 0,21 р-о,ооо 0,17 р-о,оо1 0,20 р=о,ооо 0,18 р=о,оо!

Индекс массы тела 0,41 р=о,ооо 0,39 р=о,ооо 0,37 р-о,ооо 0,35 р=о,ооо

Число сопутств. хрон. заболеваний 0,37 р=о,ооо 0,30 р=о,ооо 0,29 р-0,000 0,23 р=о,ооо

Нагрузка НПВП 0,22 р=о,ооо 0,19р=о.оо1 0,16 р=0,02 0,14 р=о,08

Приём метотрексата -0,24 р=0,000 -0,23 р-0,00) -0,14 р-0,04 -0,15 р=о,об

Приём сульфасалазина -0,23 р-0,000 -0,21 р=0,001 -0,13 р=0,14 -0,13 р=0,0б

Кроме возраста, пола и наследственности факторами риска для формирования АГ у больных РА являются поздний дебют РА (после 50 лет), повышенный индекс массы тела, (свыше 28), число сопутствующих хронических заболеваний (больше 2 заболеваний), уровень холестерина в крови (выше 5,38 ммоль/литр), нагрузка (произведение продолжительности приёма препарата на среднесуточную дозу препарата, стандартизованную к единице)

ЦОГ-2 неселективными НПВП (свыше 8,6 у.е.), нерациональное использование базисных средств.

Влияние предложенных нами факторов риска на формирования АГ у больных РА подтверждается наличием достоверных корреляционных связей между предполагаемыми факторами риска и параметрами АД (табл.7). Как видно первые 4 фактора являются немодифицируемыми, последующие -модифицируемыми, из них 5,6,7 факторы являются клиническими и последние связаны с терапией РА. Большая частота АГ среди больных РА, чем распространенность АГ в популяции, позволяет предположить, что АГ при РА неоднородна и помимо эссенциальной гипертензии (влияние наследственных е факторов) при РА имеются другие варианты вторичной или смешанной АГ, изучению которых был посвящен клинический этап работы.

Клинический этап работы позволил выявить патогенетические особенности АГ у больных РА при изучении функциональных параметров основных физиологических систем у больных АГ, РА и РА с АГ.

Ремоделирование сердца является следствием влияния генетических, гемодинамических, метаболических, воспалительных, эндокринных и других факторов. У больных РА, АГ и РА с АГ имеется различная структура типов ремоделирования сердца (диагр.З).

Диаграмма 3

Структура ремоделирования сердца у здоровых (п=30) больных АГ (п=40), РА(п=103) и РАс АГ(п=112)

здоровые АГ ЯА №+АГ

_ ■ Норма ■ Эксцентрическая гиперт. а Концентрическая гиперт □ Концентрическое ремод |

Если у больных АГ доминирует вариант ремоделирования по типу концГЛЖ (85%), то у больных РА значимо представлен каждый из трех патологических типов ремоделирования ЛЖ. При этом 36,9% приходится на редкий для АГ вариант ремоделирования сердца - концентрическое ремоделирование (концРЛЖ), 22,3% - на эксцГЛЖ и 27,2% - на концГЛЖ. У больных РА с АГ патологические типы ремоделирования встречаются в 96,4%, как и у больных с АГ доминирует концГЛЖ (78,6%), но чаще представлена эксцГЛЖ (13,4%) и не характерна асимметрия стенок ЛЖ.

Корреляционный анализ позволил выявить, что концГЛЖ у больных РА с АГ больше ассоциирована с характеристиками АГ, а эксцГЛЖ с вариантом РА, характеризующимся ранним дебютом. Для больных РА с АГ, имеющих

концГЛЖ, характерны большой возраст, поздний вариант дебюта РА, высокий уровень офисного АД и более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений АГ. КонцРЛЖ у больных РА с АГ является, как и у больных АГ, относительно редким типом. По большинству показателей больные с этим типом ремоделирования занимают промежуточное положение между показателями больных с концентрической и эксцентрической гипертрофией. Продолжительность утренней скованности выше у больных с эксцГЛЖ, чем у больных с концГЛЖ. Для больных РА с АГ, имеющих эксцГЛЖ, характерны преимущественно гиперкинетический и эукинетический типы гемодинамики, а для концГЛЖ и, в большей степени, концРЛЖ, характерным является гипокинетический тип гемодинамики. Ремоделирование ЛЖ у больных РА с АГ по типу концГЛЖ сопровождается худшими среди всех типов ремоделирования характеристиками малого круга и правых отделов сердца: повышением среднего давления в легочной артерии и увеличением её диаметра; увеличением размеров передней стенки ПЖ, КДР ПЖ и размеров ПП; максимальными нарушениями диастолической функции ПЖ, в том числе при проведении стрессэхо теста.

Для больных АГ, РА и РА с АГ нарушения систолической функции ЛЖ не характерны, у них также практически не встречаются выраженные нарушения диастолической функции ЛЖ (второго и резистивного типа). При этом снижение соотношения трансмитральных потоков Е/А, свидетельствующее о наличии ДЦ ЛЖ 1 типа, обнаружено во всех группах (табл.8).

Таблица 8

Показатели диастолической функции ЛЖ у больных артериальной гипер-тензией, ревматоидным артритом и при сочетании этих заболеваний (М±5)

мЕ/Апок у.е. мЕ/Астр у.е мЕпок/Естр у.е. мАпок/Астр у.е. мЕ/Апок:Е/Астр

Примечание: серыйИИ - достоверность различий (р<0,05) со здоровыми

Использование стрессэхо теста позволило выявить у больных РА с АГ в 24% скрытую ДД ЛЖ, не определяемую в покое. С учетом обнаружения в 47% ДЦ ЛЖ в покое (1 типа) следует считать, что ДД ЛЖ у больных РА с АГ является частым феноменом и определяется в 71% (табл.11). Сопоставление уровня ДЦ ЛЖ с клиническими характеристиками больных показало, что больные с ДЦ ЛЖ 1 типа имеют больший возраст и общий трудовой стаж, у них достоверно выше стадия, степень и риск АГ. У больных с Д Д покоя АГ дебютировала значимо раньше, а РА наоборот характеризуется поздним дебютом (49,26 лет против 42,20 лет у больных, не имеющих ДД). У больных РА с АГ, имеющих ДД покоя, достоверно выше "офисное" и максимальное АД. Больные РА с АГ, имеющие ДЦ ЛЖ покоя, чаще серонегативны по РА и имеют

2-3 2-4 3-4

Р Р Р

0,74 0,11 0,02

0,04 0,05 0,00

0,01 0,00 0,03

0,07 0,34 0,47

0,04 0,58 0,03

меньшую функциональную недостаточность суставов. Больные, не имеющие ДД ЛЖ покоя, но имеющие ДД при нагрузке, по многим характеристикам занимают промежуточное положение между крайними группами. Таким образом, ДД ЛЖ, определяемая в покое, у больных РА с АГ в большей степени зависит от характеристик АГ. Скрытая ДД ЛЖ имеет свои клинические особенности (ранний дебют РА и ранний дебют АГ), но больше зависит, как и ДД ЛЖ покоя, от качеств АГ. Корреляционный анализ показал, что активность и течение РА мало влияют на уровень ДД ЛЖ.

Определена связь между уровнем ДД ЛЖ и типами ремоделирования ЛЖ (табл.9). При прогрессировании ДД ЛЖ у больных РА с АГ возрастает удельный вес концентрической гипертрофии (от 58% до 92%) и снижается удельный вес эксцентрической гипертрофии (от 18% до 8%).

Таблица 9

Типы ремоделирования левого желудочка у больных АГ с РА в зависимости от выраженности диастолической дисфункции ЛЖ___

Типы ремоделирования. ЗДОРОВЫЕ (п,%) НЕТ Д.Д. (п,%) Д.Д.-СТРЕСС <п,%) Д.Д.-ПОКОЙ (п,%)

Норма 18 (60,0%) 4 (12%) 0 (0%) 0 (0%)

Эксцеитряч.гиперт. 7 (23,3%) 6 (18%) 5 (19%) 4 (8%)

Концеятрич.гнперт. 3 (10,0%) 19 (58%) 22 (81%) 47 (92%)

Концентрич.ремод. 2 (6,7%) 4 (12%) 0 (0%) 0 (0%)

Уровень ДД ЛЖ у больных РА с АГ является отражением неблагополучия в других физиологических системах и связан корреляционными связями с такими показателями, как увеличение возраста больных (гх-у=0,54, р=0,001), увеличение гипертрофии стенок ЛЖ (гх-у=0,41, р=0,0001), ММ ЛЖ (гх-у=0,41, р=0,001), увеличение жесткости (гх-у=0,33, р=0,01), упругости (гх-у=0,36, р=0,01) и снижение эластичности (гх-у=-0,35, р=0,01) плечевой артерии, снижение ударной кинетической энергии ЛЖ (гх-у=-0,44, р=0,001) и снижение вариабельности ритма сердца (гх-у=-0,67, р=0,0001).

Сочетание двух заболеваний отражается на состоянии малого круга кровообращения и правых отделов сердца. Бхли у больных с изолированной АГ выявлено незначительное расширение ЛА при нормальном среднем давлении в ЛА, то у больных РА с АГ обнаружено значительное расширение ЛА, повышение среднего давления в ЛА, гипертрофия стенок и дилатация полости ПЖ и ПП (табл.10). У больных РА с АГ широко представлен феномен диастолической дисфункции ПЖ, он встречается в 81% случаев (табл.11). При этом в 39% ДД ПЖ выявляется в покое (1 тип), а в 42% ДД ПЖ обнаруживается только при проведении изометрического стресс эхо теста (скрытая ДД). ДД ПЖ у больных, имеющих оба заболевания, ассоциирована в большей степени с РА, чем с АГ. Для больных с ДД ПЖ покоя характерны высокая активность и рентгенологическая стадия РА, большой стаж заболевания (14,54 лет против 7,00 лет у больных без ДД ПЖ).

Больные со скрытой ДД ПЖ имеют меньший возраст и стаж РА, но по активности ревматоидного процесса и рентгенологической стадии артрита сопоставимы с больными, имеющими ДД ПЖ 1 типа. Если на выраженность

ДД ЛЖ у больных РА с АГ показатели активности РА существенно не влияли, то на уровень ДД ПЖ влияние ревматоидного процесса существенно.

Таблица 10

Структурные и функциональные показатели правых отделов сердца у больных АГ, РА и РА с АГ (М±8)

Показатели

ЛА (мм)

РсрЛА (мм рт ст) ПС ПЖ (мм) КДРПЖ(мм) ПП (мм) гЕ/Апок (у .е.) гЕ/Астр (у.е.) гЕ/Апок.Е/Астр у.е. гЕА%

СД ПЖ (мм рт ст) Р ПП (м рт ст)

2-3 2-4 3-4 Р Р Р

0,43 0,08 0,01 0,00 0,00 0,46 0,67 0,99 0,68 0,67 0,68

0,00 0,00

0,00 0,01

0,04 0,03

0,01 0,00

0,01 0,00

| - достоверность различий (р<0,05) со здоровыми

Таблица 11

Примечание: серый

Структура диастолической дисфункции левого и правого желудочков у

Степень диастолической дисфункции Левый желудочек Правый желудочек

п % п %

Здоровые (п=30)

Нет диастол.дисфункции 26 86 28 93

ДД-стресс-эхо (скрытая) 2 7 2 7

Д Д в покое (1 тип) 2 7 0 0

Изолированная артериальная гипертензия (п=40)

Нет диастол.дисфункции 17 42 28 70

ДД-стресс-эхо (скрытая) 14 35 5 13

ДДвпокое(1 тип) 9 23 7 17

Изолированный ревматоидный артрит (п=105)

Нет диастол.дисфункции 63 60 17 16

Д Д-стресс-эхо (скрытая) 24 23 50 48

ДДвпокое(1 тип) 18 17 38 36

Сочетание артериальной гипертензии и ревматоидного артрита (п=112)

Нет диастол .дисфункции 34 304 21 19*

ДЦ-стресс-эхо (скрытая) 27 24* 47 42*

ДЦвпокое(1 тип) 51 464 44 39*

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) с больными АГ; # - с больными РА

У больных РА с АГ существенно нарушена кардиокинетика сердца и сосудов. Кардиогемокинетические показатели свидетельствуют о том, что среди анализируемых групп больных максимальные энергетические затраты

сердца, направленные на обеспечение существующего уровня центральной гемодинамики, имеются у больных РА и РА с АГ.

Таблица 12

Показатели ЗДОРОВЫЕ АГ РА РА+АГ Р Р Р 2-3 2-4 3-4

N=30 0(1) N-40 в(2) N-105 о(3) N-112 <К4)

УКЭ л'Ом/с2 ИКИ л»Ом/с2/мг ПСК кПа'с/л'Ом 0,27 0,13 аЦШ 0,05 0,24 180,2 51,3 НИИ 20,8 НИЦ 97,7 1,41 0,61 Г 1,34 0.40 НИВ 1.33 0,27 0,21 ШШШ 124,2 1,86 1,45 0,00 0,07 0,00 0,05 0,13 1,00 0,01 0,07 0,44

Примечание: серыйЯдИИ - достоверность различий (р<0,05) со здоровыми

Известно, что большему уровню кардиокинетики соответствует меньшее на периферии сопротивление кинетической энергии передвижения крови (Зубарев М.А.,2002). Если у больных с изолированной АГ ИКИ демонстрирует положительную связь с УО (гх-у=0,72, р=0,01) и СИ (гх-у=0,82, р=0,001) при отрицательной связи с ОПС (гх-у=-0,58, р=0,001) и ПСК (гх-у=-0,54, р=0,01), то у больных РА с АГ связь ИКИ с УО (гх-у=0,53, р=0,001) и СИ (гх-у=0,48, р=0,01) сохранилась, а связь с ОПС (гх-у=-0,25, р=0,05) и ПСК (гх-у=0,19, р=0,02) исчезла. Выявленные у больных РА и РА с АГ нарушения взаимоотношений ПСК и ИКИ можно объяснить наличием существенных периферических сосудистых нарушений при РА (микроциркуляторных, реологических, функциональных и структурных изменений сосудистой стенки), каждое из которых увеличивает периферическое сопротивление кардиогемокинетике. Если взаимоотношения ПСК и ИКИ у больных АГ являются с позиций кардиоангиокинетики сбалансированными, то взаимоотношения ПСК и ИКИ у больных РА и РА с АГ свидетельствуют о кинетическом дисбалансе сердца и периферии.

Диаграмма 4

| Импеданеомвтрическиа показатели податливости, упругости и

| эластичности артериальной стенки

1 I |Щ ШИОГ^^И

Здор.

I НСПА ■ Еа □ ИЭАС

Одновременно с ремоделированием сердца у больных РА с АГ происходят структурно- функциональные изменения в резистивных и ёмкостных сосудах (диагр.4, табл.13). Больные АГ, РА и РА с АГ имеют повышенную жесткость и упругость при сниженной эластичности артерий. При этом у больных РА с АГ определяется самая грубая патология артериальной сосудистой стенки.

Таблица 13

Ультразвуковые показатели структурно- функционально! о состояния плечевой артерии у больных РА, АГ и РА с АГ (М*8)

0,19 0,0« 0,45 0,67 0,19 0,01 0,68 0,01 0,00 0,03 0,01 0,00 0,69 0,02 0,00 0,00 0,00 0,57

Примечание: серыйЩЦ - достоверность различий (р<0,05) со здоровыми

В основе нарушения эластико-упруго-жесткостных свойств артерий находятся структурные изменения сосудов. Комплекс интима-медиа (КИМ) является классическим показателем структурной перестройки сосудов. Во всех группах КИМ был достоверно увеличен и достигал максимального уровня при сочетании двух заболеваний (табл.13). Проведенный у больных РА с АГ корреляционный анализ КИМ, показателей податливости, упругости и эластичности артериальной стенки показал, что состояние артерий зависит не только от традиционных факторов сердечно-сосудистого риска (степень, стадия, стаж АГ), но и от показателей воспаления, активности и стажа РА. Понижение податливости и повышение жесткости у больных РА с АГ ассоциировалось с возрастом больных, риском, стажем и степенью АГ, показателями гипертрофии ЛЖ, с пульсовым АД, суточным месором АД, утренним максимумом АД, снижением вариабельности ритма сердца, выраженностью эндотелиальной дисфункции и наличием ДЦ ЛЖ.

У больных РА с АГ изменения в сердечно- сосудистой системе носят генерализованный характер и помимо сердца и артериальной системы затрагивают венозную систему. Если у больных АГ имеется повышенный венозный тонус, сниженный ДВО и неизменённая скорость опорожнения вен, то у больных РА отмечается снижение ВТ при умеренном увеличении МСОВ. У больных РА с АГ при снижении ВТ максимально увеличены кинетические свойства сосудов низкого давления (диагр.5). Возможно в ряду ревматоидной полинейропатии, имеющейся у больных РА и РА с АГ, формируется симпатический преваленс, что отражается на кинетике вен и формирует их ускоренное опорожнение. При этом снижение ВТ с повышением ДВО у больных РА и РА с АГ являются вторичными и носят компенсаторный характер.

В основе нарушений венозной гемодинамики находятся не только нейро-регуляторные, но и структурные изменения венозной с генки, о чём свидетельствует увеличение толщины венозной стенки бедренной и яремной вен, обнаруженное во всех группах, но максимально выраженное при сочетании РА с АГ (табл.14).

Диаграмма 5

Венозная гемодинамика у больных АГ, РА и РА с АГ

Здор АГ РА РА+АГ

|идво ИМСОВ РВТ I

Таблица 14

Ультразвуковые показатели вен у больных РА, АГ и РА с АГ (М±8)

показатели ЗДОРОВЫЕ .....----J АГ РА РА+АГ 2-3 2-4 3-4 Р Р Р

N-30 в(1) N-28 <т(2) N=41 о(3) N-112 о(4)

ИТС БВ (мм) ИТС ЯВ (мм) 0,021 0,003 ШИ 0,005 риию 0,002 ВВДШ 0,004 0,017 0,004 НВ 0,001 | 0,022 0,001 ИНВ 0,004 0,18 0,17 0,00 0,01 0,39 0,01

Примечание- серыйЦ^Й - достоверность различий (р<0,05) со здоровыми

Структурно- функциональные изменения сосудов с одной стороны во многом определяют формирование эндотелнальной дисфункции (ЭД), с другой - патология сосудов сама во многом зависит от выраженности ЭД. У больных АГ патологическая реакция сосуда в пробе с реактивной гиперемией выявлена в 42%, у больных РА - в 37% и у больных РА с АГ составила ровно половину случаев (табл.15). Изменение диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией у больных РА и у больных АГ было меньше, чем в контрольной группе, при этом максимальные нарушения сосудодвигательной функции эндотелия определялись у больных РА с АГ.

Таблица 15

Частота патологических реакций проб на определение функции эндотелия у больных РА, АГ и РА с АГ_

Группы Проба с реактивной гиперемией (п) (%) Проба с нитроглицерином (п) (%)

Здоров. (п=30) 3 10 1 3

АГ (п=24) 10 42 4 17

РА (п=103) 38 37 10 10

РА+АГ (п=112) 56 50 24 21

Корреляционный анализ показывает, что у больных РА с АГ дисфункция эндотелия связана с неблагоприятной динамикой утренних часов АД уровнем фибриногена, наличием структурных изменений сердца и артериальных сосудов.

Между структурно- функциональными изменениями ССС и показателями нагрузки давлением, динамикой утренних часов АД, циркадными

параметрами АД и сердечного ритма, вариабельностью ритма сердца у больных РА с АГ существуют тесные связи.

Для больных с РА характерно повышение диастолического АД преимущественно в ночные часы (табл.16), снижение пульсового АД, снижение суточной вариабельности АД и нарушение динамики утренних часов АД за счет увеличения скорости утреннего подъема АД (табл.17). При этом абсолютные значения АД у больных РА в течение суток могут не превышать значений общепринятых норм.

Таблица 16

Показатели нагрузки давлением у больных РА, АГ и РА с АГ (М±5)

Показателя здоровые АГ РА РА+АГ 2-3 2-4 3-4

п=9 81 □-24 »(2) п-55 «(3) в-77 8 (4) Р Р Р

ИПСАДсут 7,4 8,9 107,2 222 31,5 53,7 351 0,05 0,03 0,00

ИП САДдень 1.7 1,5 54,5 89,0 11,7 19,0 177,0 215 0,01 0,01 0,00

ИПСАДвочь 8,5 9,1 74,5 158 31,2 41,2 ЯН 148 0,18 0,19 0,00

ИП ДАДсут 6,6 7,1 94,3 164 35,4 47,9 н 180 0,03 0,34 0,00

ИП ДАДаень 6,1 6,7 40,3 71 18,8 26,5 73,5 103 0,13 0,17 0,01

ИП ДАДвочь 3,7 6,2 59,8 105 27,5 шт 84 0,07 0,64 0,00

Примечание: серыйЦ(|§ - достоверность отличий (р<0,05) с здоровыми

Сочетание РА с АГ формирует специфические структурные особенности АГ, которые проявляются преимущественным повышением систолического АД, значимым увеличением пульсового АД и критическим уровнем двойного произведения в течение всех периодов суток. Известно, что длительность повышения АД в течение суток является важным фактором риска сердечнососудистых осложнений (Рогоза А.Н.,1997). Мы показали, что у больных РА с АГ превышение нормированного индекса площади САД больше 14,0 и ДАД больше 6,3 неблагоприятно и проявляется малым СИ АД, плохой динамикой утренних часов АД и выраженными циркадными нарушениями АД, преимущественно ночной фазы.

Выраженное повышение АД в утренние часы может являться триггером каскада сердечно-сосудистых процессов. У больных АГ, РА и РА с АГ имеются специфические нарушения динамики утренних часов (табл 17).

Таблица 17

Утренняя динамика, вариабельность и суточный индекс АД у здоровых, больных РА, АГ и РА с АГ (М±5) ___

Показатели ЗДОРОВ. АГ РА РА+АГ 2-3 Р 2-4 Р 3-4 Р

п=9 8(1) п=24 8(2) п-55 8(3) п-77 »(4)

ИУЧСАД 758 403 1004 456 793 334 1028 672 0,05 0,67 0,05

ИУЧДАД 457 162 560 243 426 132 582 232 0,01 0,25 0,05

ВУПСАД 40,4 11,1 31,2 12,6 12,9 35,3 15,4 0,71 0,27 0,05

ВУПДАД 33,0 6,5 28,1 13,2 22,0 21,2 28,3 11,0 0,22 0,96 0,04

СУП САД 5,2 25,2 2,7 15,2 8,3 13,7 ПД 37,4 0,13 0,32 0,59

СУП ДАД 5,9 30,6 3,2 12,3 6,5 13,5 -7,2 149 0,33 0,75 0,50

варСАДо 12,7 1,6 13,9 3,2 2,3 14,3 4,7 0,00 0,71 0,00

варДАДо 10,5 2,0 11,0 3,6 2,5 11,1 2,9 0,00 0,84 0,00

СИ САД 13,2 6,8 10,1 8,0 5,8 1 7,6 0,03 0,04 0,84

СИ ДАД 12,2 6,5 14,9 8,9 9,1 7,6 9,9 8,1 0,00 0,01 0,57

Примечание: серыйЦЩ - достоверность отличий (р<0,05) с здоровыми

Если у больных с АГ обнаружено значимое повышение утреннего максимума АД, а у больных с РА при нормальной величине утреннего подъема АД увеличена скорость утреннего подъёма АД за счет выраженного уменьшения времени подъема АД, то у больных РА с АГ функционируют оба механизма, что отражается на наличии у них максимального значения индекса утренних часов.

Специфическим для РА является его выраженное влияние на структуру циркадиого ритма АД. Больные, имеющие изолированный РА и РА, сочетающийся с АГ, характеризовались меньшим СИ АД, чем у здоровых и у больных с изолированной АГ (табл. 17).

Диаграмма 6

| Структура больных АГ, РА и РА с АГ по суточному индексу АД '

Если у больных АГ в структуре суточного ритма АД преобладает нормальный вариант - "dipper", а распределение по СИ АД выглядит следующим образом: "dipped -54,4%, "nondipper"- 29,2%, "nightpeaker" -12,2%, "overdipper"-4,l%, то у больных РА без АГ преобладает патологический вариант - "nondipper", а структура СИ АД представлена следующим образом: "dipper" - 27,8%, "nondipper"- 61,1 %, "nightpeaker" -11,1%, "overdipper" - 0%.

Диаграмма 7

Анакрото-катакротическое расстояние ночного САД и ДЛЯ у '

больных Д", РА и РАсРГА

12

та

1 3 '

I

I 2

о

I Здор АГ (% Ffc+АГ

I в t макс САДн ■ t мин САДн о t макс ДАДн □ t мин ДАДн '

У больных РА с АГ на фоне преобладания патологического "nondipper" у каждого пятого пациента артериальная гипертензия трансформируется в

парадоксальную ночную: "dipper" -20,1%, "nondipper"- 52,3%, "nightpeaker" -20,1%, "overdipper" -7,7% (диаф.6).

Как в группе больных РА, так и в группе больных РА с АГ отмечается значимое смещение анакрот САД и ДАД на более ранние ночные часы, а катакрот на более поздние ночные часы по сравнению со здоровыми и больными АГ, в результате чего формируется феномен катакрото-анакротического сближения (диагр.7). У больных РА и РА с АГ этот интервал составляет 1-2 часа, у здоровых он составляет 6-7 часов.

Вариабельность ритма сердца часто применяется для прогнозирования течения заболеваний. Снижение ВРС обнаружено во всех группах (диагр.8), но снижение вариабельности у больных АГ, РА и у больных с сочетанием этих заболеваний осуществлялось в каждой группе разными механизмами.

Диаграмма 8

" Вариабельность ритма сердца (временной анализ) у больных АГ, РА и РА с 1

| АГ |

i "Шй ЖЬ:

SDNN RMSSD PNN SO SDNNi SDANNi

' ■ Здор ■ АГПРА □ РА+АГ

У больных с АГ при нормальном вкладе парасимпатической составляющей в формирование сердечного ритма отмечается избыточное влияние симпатического звена ВНС, у больных с РА все происходит иначе, при нормальном вкладе СНС отмечается недостаточное парасимпатическое влияние. У больных РА с АГ в формировании низкой ВРС просматривается влияние обоих заболеваний (диагр.9). От РА привносится малая плотность высокого спектра частот (HF), а от АГ добавляется повышенная плотность низкого спектра частот (LF).

Диаграмма 9

Вариабельность ритма сердца (спектральный анализ) у больных АГ, РА и

РАсАГ

Здор. АГ РА РА*АГ

1 ! ■ 1.Р с. снс иНР с пне □ ин сутки ' I

При сопоставлении дневной и ночной силы спектров низких и высоких

частот у больных РА и РА с АГ выявлены специфические черты циркадной вегетативной дисфункции. Определено пптерамфотоническое ночное состояние ВНС, для которого характерна одновременная активация в ночные часы СНС и ПНС.

Изменения функционального состояния почек и почечной гемодинамики у больных РА и у больных АГ схожи.

Таблица 18

Результаты непрямой радиоизотопной реноангиографии у больных АГ", РА и

ЗДОРОВЫЕ АГ РА РА+АГ 2-3 2-4 3-4

Показатель п-20 8(1) п-20 б (2) п=40 8(3) п "40 6(4) Р Р Р

ВМНр с. 13,80 1,15 16,47 5,46 16,40 5,85 шт 5,27 0,97 0,84 0,81

ССН см/с 33,87 6,17 иаин 6,37 .«.Зфф 8,64 0,56 0,20 0,48

ВСС с. 49,93 2,91 49,13 7,02 51,53 7,03 49,58 9,13 0,36 0,87 0,46

НКу.е. 0,00 0,00 шжш ¡ШШВ11 1,23 1,03 0,14 0,15 0,42

Примечание: серыйИД - достоверность различий (р<0,05) со здоровыми

Для обоих заболеваний характерно снижение почечного кровотока (ПК) (табл.18) и скорости клубочковой фильтрации (КФ) (табл.19), при этом значимые нарушения функций канальцевого отдела нефрона отсутствуют. При сочетании РА с АГ нарушения усугубляются.

Таблица 19

Результаты динамической сцинтиграфии почек у больных АГ, РА и РА с АГ

2-3 2-4 3-4

Р Р Р

0,20 0,19 0,91

0,72 0,06 0,07

0,73 0,59 0,91

Примечание: серьгйщД! - достоверность различий (р<0,05) со здоровыми

Поскольку снижение ПК приводит к гломерулярной ишемии, которая является одним из ведущих механизмов развития нефросклероза, то, очевидно, что выявленное снижение ПК, несмотря на нормальный во всех группах уровень креатинина, является у больных предвестником ХПН.

У больных РА с АГ выявлены тромбогенные изменения, проявляющиеся повышением агрегационных качеств тромбоцитов, увеличением внешнего пути активации свертывания и угнетением фибринолитической активности плазмы, что привело к повышенному фнбринообразованию (табл.20). В генезе угнетения фибринолиза у больных решающее значение имеет воспалительный процесс, что подтверждается наличием достоверной зависимости показателей фибринолиза (ХЗЛ) от степени ревматоидной активности (Е>А8-28 - г=0,34, р=0,02; СОЭ - г=0,37, р=0,01; продолжительность УС - г=0,29, р=0,01). Угнетение фибринолиза у больных РА, очевидно, обусловлено истощением запасов плазминогена в ответ на длительное фибринообразование, а также нарушением синтеза в сосудистой стенке активаторов фибринолиза, вследствие присущего РА иммунокомплексного васкулита.

Выявленные многоуровневые нарушения в системе гемостаза позволяют считать, что в результате иммуннокомплексного воспаления при РА

развивается хронический ДВС-синдром со сдвигом в плазменном и сосудисто-тромбоцитарном звеньях гемостаза. Его клинико- лабораторной особенностью является латентный хронический характер течения.

Таблица 20

Состояние системы гемостаза у больных АГ, РА и РА с АГ (Mía) Показатель

АКТ с. ПТВ с. АПТВ с. ТВ с.

Фибриноген г/л ХЗЛ мин Споит, агрегация АДФ агрегация Адрен.агрегация Тромб.агрегация Ристом агрегация Каолиновое время

2-3 2-4 3-4

Р Р Р

0,79 0,74 0,97

1,00 0,24 0,24

0,40 0,93 0,29

0,10 0,58 0,12

0,72 0,33 0,62

0,56 0,23 0,10

0,80 0,45 0,63

0,42 0,33 0,87

0,61 0,35 0,75

0,46 0,38 0,91

0,49 0,40 0,93

0,49 0,16 0,52

Примечание: серый|||д| - достоверность различий (р<0,05) с здоровыми.

При АГ и РА отмечаются схожие нарушения микроциркуляции (табл.21). Общими для обеих заболеваний являются: уменьшение соотношения диаметра артериол и венул, неравномерность калибра венул и артериол, извитость микрососудов, а также аневризматические расширения артериол и венул, облитерация сосудистых аркад, микрогеморрагии, бессосудистые поля и зоны запустевания микрососудов. Различия заключались в том, что у больных АГ отмечалось большее расширение венозной бранши, а у больных РА был больше выражен спазм артериальной бранши.

Таблица 21

Микроциркуляторное русло у больных АГ, РА и РА с АГ (М±д)

ЗДОРОВЫЕ '

Показатель (усл.ед.) Фон капилляров Густота капилляров Расположение кап Форма капилляров Артериал. бранша Венозная бранша Вставочная часть Кровоток

Стадия МЦР_.

Примечание: серый|Щ§ - достоверность различий (р<0,05) с здоровыми

Больные РА с АГ имели более выраженное нарушение формы капилляров (извитость, удлиненность), большее нарушение капиллярного кровотока с частым развитием сладок - синдрома, чаще имели патологический фон капилляров.

Для больных РА и АГ характерна вегетативная дисфункция, имеющая при каждом заболевании и сочетании двух заболеваний специфические качественные проявления. Для бальных РА и АГ характерен симпатический

0,00 0,00 1,00 1,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

вегетативный тонус, при сочетании этих заболеваний уровень симпатикотонии возрастает. Если для больных АГ характерна сердечно-сосудистая (внутрисистемная) дистония, то для больных РА типична сердечно-респираторная (межсистемная) дистония (табл.22).

Таблица 22

ЗДОРОВЫЕ АГ РА РА+АГ 2-3 2-4 3-4

Показатели п=30 6(1) 11=40 6(2) п=105 8(3) 11=112 8(4) Р Р Р

Ох покой у.е 0,18 0,04 0,19 0,04 0,17 0,06 ад- - 0,06 0,05 0,02 0,03

Мо покой у.е 0,95 0,06 0,95 0,11 0,10 0,14 0,00 0,01 0,10

АМо покой у.е 14,2 3,05 14,4 3,00 5,30 7,46 0,00 0,00 0,29

ИИ покой у.е 43,9 15,1 42,4 15,13 43,0 .Ляу;-'. 138 0,00 0,01 0,00

ТестВейна Рсбалл 51,4 3,44 52,5 3,07 4,78 кхГ . 5,58 0,58 0,00 0,00

Схема Вейна балл 21,6 7,82 1 11,3 13,8 Т(Йг А 13,5 0,85 0,00 0,31

Индекс Кердо у.е. -12,7 13,1 В 24,5 -12Л 15,9 27,4 0,00 0,00 0,00

К.Хильдебракга у.е. 4,10 0,54 3,88 0,61 1,04 4,01 1.01 0,00 0,69 0,00

Примечание:

- достоверность различий (р0,05) с здоровыми Во всех группах обнаружено снижение вегетативной реактивности, что согласуется с законом исходного уровня Г'ММег (1950), согласно которому, чем выше исходная физиологическая активность ВНС, тем меньший ожидается ответ при действии возмущающих стимулов. У больных РА и РА с АГ выявлена эфферентная симпатическая и парасимпатическая недостаточность, которая, вероятно, имеет морфологическую основу. За это свидетельствуют результаты определения вибрационной чувствительности. Анемическая периферическая полинейропатия с нарушениями чувствительности у больных РА диагностируется редко. Часто такие симптомы, как онемение, снижение чувствительности, парестезии, связываются с поражением суставов, особенно суставов кисти. Если у больных АГ выявлено умеренное нарушение глубокой вибрационной чувствительности (ГВЧ) избирательно на высоких частотах, то у больных РА и РА с АГ нарушение ГВЧ отмечается во всём спектре частот, от 50 до 250 Гц (диагр.11).

Диаграмма 11

Уровень глубокой вибрационной чувствительности у больных АГ, '

РА и РА с АГ ,

□ Здор

По результатам ортостатической пробы выявлено, что у больных АГ и у больных РА формируется избыточное вегетативное обеспечение (ВО) ортоположения, что свидетельствует о напряжении вегетативных

компенсаторных механизмов. У больных РА с АГ ВО снижается до уровня контрольной группы, но комплексный анализ состояния ВНС у этой категории больных позволяет нам трактовать полученные значения как "псевдонормальное" ВО ортоположения (табл.23). Схожие результаты получены при изучении ВО физической и умственной нагрузок.

Таблица 23

Вегетативное обеспечение ортоположения у больных АГ, РА и РА с АГ (М±8)

Показатели

с1Х орто% Мо орто% АМо орто'/о. ИН орто*/.

ЗДОРОВЫЕ

»(1)

11-30

0,67 0,84 1,20 2,30

0,18 0,06 0,23 0,83

АГ

п-40

8 (2)

0,59 0,86

Примечание: серь»

0,26 0,05 0,40 1,88

РА

8(3)

п-105

РА+АГ

6(4)

0,72 0,87 1,33 2,85

0,27 0,09 0,56 2,35

N■=112

0,52 0,07 0,49 2,91

2-3 2-4

3-4

0,01 0,04 0,01

0,27 0,00 0,23

0,01 0,04 0,40

0,01 0,50 0,62

здоровыми. АГ более

достоверность различий (р<0,05) с Таким образом, вегетативная дисфункция у больных РА с выражена, чем при каждом заболевании в отдельности. Она представлена высоким симпатическим уровнем ВТ, асимпатикотоническим типом ВР, двухзвеньевой эфферентной недостаточностью автономного контура регуляции, сниженной глубокой вибрационной чувствительностью в широком диапазоне частот, снижением ВО всех видов деятельности до "псевдонормального" уровня и нарушением функционирования трофотропной системы. Комплексная оценка вегетативных функций позволяют считать, что у больных РА с АГ имеется не только напряжение вегетативных регуляторных систем, как при изолированной АГ и изолированном РА, но наступление истощения этих систем с формированием неадекватного ответа на стимуляцию.

Психическая сфера интегрирована с ВНС, что определяет популярноть термина "психовегетативный синдром". Результаты тестов Спилбергера, Цунга, ТМТ (табл.24) позволили сделать заключение, что, как для больных АГ, так и для больных РА, характерны повышенный уровень личностной тревожности, повышенный уровень депрессии и пониженный уровень общих умственных способностей. При сочетании заболеваний происходит усугубление тревожных, депрессивных расстройств и появляются симптомы психоорганических нарушений, свидетельствующих о формировании энцефалопатии.

Таблица 24

показатели ЗДОРОВЫЕ АГ РА РА+АГ 2-3 2-4 3-4 Р Р Р

8(1) п-30 8(1) 11=40 8(1) ■1=105 8(1) №=112

Шкала Цунга у.е. 0,46 0,04 шт о.о8 ЯВЯЕВ 0.10 II 0,04 0,00 0,71

Примечание: серыйЙИЙМ- достоверность различий (р<0,05) с здоровыми. При оценки профиля личности по Т|1НП>п?ту Мишытт РЛ.г АГ выявлено

^¿¡"¿"•«АЛЬНАЯ •НБДИОТЕКЛ С-Петербург |

повышение 1 шкалы (увеличение тревоги, обеспокоенность состоянием здоровья), 3 шкалы (истероидные симптомы) и 7 шкалы (фиксация тревоги). При этом комбинация 1 и 3 шкал теста является характерной для больных РА и свидетельствует о наличии тяжелых невротических расстройств с "уходом в болезнь".

Комплексный клинико-эпидемиологический подход к изучению проблемы АГ у больных РА позволяет классифицировать АГ при РА:__

1. Эссенциальная АГ 2. Вторичная АГ 3. Смешанная АГ

Патогенетические модели АГ при ревматоидном артрите.

1) Артериальная 2) Венозная 3) Эндотелиальная 4) Почечная 5) Хронобиологическая 6) Психовегетативная 7) Воспалительная (ревматоидопосредованная) 8) Медикаментозная 9) Комбинированная

Клинико-фармакологическая часть работы посвящена оценке у больных РА с АГ изолированного действия НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности и в комбинации с гипотензивными препаратами.

Средний уровень повышения АД у больных РА с АГ при применении всех НПВП незначителен и составил 3,1/1,4 мм рт ст. Анализ по группам показал, что у больных, принимавших ЦОГ-2 неселективные НПВП, повышение АД более существенно - 5,3/2,9 мм рт ст. и достоверно превышает динамику АД у больных, принимавших селективные НПВП. Максимальное повышение АД выявлено у больных, принимавших диклофенак (8,2/5,5 мм рт ст.), минимальное у больных, принимавших ацеклофенак (0,1/-0,8 мм рт ст.) (табл.25).

Таблица 25

Динамика АД при приёме НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности

Препараты N Динамика САД/ ДАД на НПВП |САД на 4 мм рт ст. и (или)| ДАД на 2 мм рт ст %

ЦОГ-2 неселективные НПВП

Солпафлекс 32 3,4/1,2 19 больных 59,4%

Диклофенак 20 8,2/5,5 14 больных 70,0%

Общее 52 5,3*/2,9 33 больных 63,5%*

ЦОГ-2 неселективные НПВП

Ацеклофенак 48 -0Д/-0.8 6 больных 12,5%

Нимесулид 20 4,5/2,5 5 больных 25,0%

Общее 68 1,4*¡0,3 11 больных 16,2%*

Все НПВП 120 3,1/1,4 44 больных 36,7%

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) между ЦОГ-2 селективными и неселективными НПВП.

Частотный анализ показал, что больных, имеющих динамику АД равную или превышающую 4/2 мм рт ст, среди принимавших ЦОГ-2 неселективные НПВП, было больше в 3,9 раз - 63,5%, против 16,2% среди больных, принимавших селективные НПВП. Прессорный тип ответа на НПВП зависит

не только от их уровня ЦОГ-2 селективности но и от клинических характеристик больных, таких как возраст пациентов, стадия, степень АГ, риск сердечно- сосудистых осложнений и уровень офисного АД (табл.26).

Таблица 26

Клиническая характеристика больных РА с АГ с разным ответом АД на изолированный приём ПНВП (М±с)____

РА+АГ без Т АД на НПВП РА+АГ с ТАД на НПВП Р

Признаки N-76 1 0(1) N-44 | «(2) 1-2

Возраст больных (годы) 51,42 5,57 57,27 5,52 0,04

Число сопутств. заболеваний 1,54 1,06 2,92 1,05 0,05

РА-Ю\-стадия 2,05 0,65 2,58 0,61 0,35

РА-ФНС 1,73 0,55 1,69 0,47 0,84

РА - стаж заболевания 10,18 8,57 9,87 8,14 0,77

ОА8 28 5,37 2,25 7,28 2,32 0,19

АГ-стадия 1,53 0,32 2,53 0,22 0,01

АГ-степень 1,96 0,54 2,88 0,41 0,04

АГ - риск 2,63 0,65 3,68 0,61 0,05

АГ - стаж заболевания (годы) 10,31 7,38 14,42 5,53 0,17

Офисное САД мм рт ст 128,32 10,16 139,62 11,34 0,05

Офисное ДАД мм рт ст 84,38 5,41 91,35 7,37 0,04

Выраженность гипотензивного эффекта у иАПФ разных классов, блокаторов рецепторов к АТ2 и антагонистов Са дигидропиридинового ряда при сочетании с НПВП, имеющими разный уровень ЦОГ-2 селективности, у больных РА с АГ не одинакова (диагр.12-15).

Амлодипин имеет стойкий и продолжительный гипотензивный эффект при сочетании его как с ЦОГ-2 селективными НПВП (ацеклофенак, нимесулид), так и с ЦОГ-2 неселективными (диклофенак, солпафлекс). С теоретических позиций такой результат объясняется отсутствием у антагонистов Са антагонистических отношений с НПВП в простагландиновом обмене. Лизиноприл у больных РА с АГ имеет сопоставимый с амлодипином гипотензивный эффект при сочетании его с ЦОГ-2 селективными НПВП и недостаточный гипотензивный эффект при сочетании его с ЦОГ-2 неселективными препаратами. Полученные данные по лизиноприлу также не противоречат теоретической платформе. ЦОГ-2 неселективные НПВП, блокируя преимущественно ЦОГ-1, определяют снижение синтеза системных и почечных депрессорных простагландинов (преимущественно Р{>Е2). В свою очередь, гипотензивное действие ингибиторов АПФ может в зависимости от клинической ситуации на 30-70% определяться синтезом брадикинина и уровнем образования депрессорных простагландинов. Гипотензивный эффект эналаприла при сочетании с ЦОГ-2 неселективными НПВП также, как и у лизиноприла, нивелируется. В отличие от лизиноприла гипотензивный эффект у эналаприла при сочетании его с ЦОГ-2 селективными НПВП является нестойким (10-21 день в комбинации с ацеклофенаком и 7-14 дней в комбинации с нимесулидом). Теоретическим объяснением различного гипотензивного эффекта у лизиноприла и эналаприла при комбинированном применении их с ЦОГ-2 селективными НПВП является по нашему мнению конкуренция между эналаприлом и НПВП за гидролизную эстерацию в печени.

Диаграммы 12,13,14,15

Динамика САД при сочетании аэртала с гипотензивными препаратами

-А+Нормодипин САД -А+диротон САД -А+энам САД

ДНИ

Динамика САД при привме солпафлекса с лиаиноприлом и нормодипином

-РЗД2

Динамика САД при сочетании диклофенака с гипотензивными препаратами

-Д+теветен -Д+энам -Д+мормодипин 1

Динамика САД у больных РА с АГ при комбинации нимесулида с гипотензивными препаратами

-■+ Н+теввтен —•— Н+энам

—Н+нормодипин

периоды терапии

Процесс гидролизной эстерации необходим НПВП для биоинактивации и эналаприлу для биоактивации, поскольку он является пролекарственной формой. Лизиноприл является готовой лекарственной формой и не конкурирует с НПВП за ресурсы гидролизной эстерации. При принятии данной гипотезы двойного простагландинового и печеночного взаимодействия между НПВП и иАПФ теоретически становится обоснованным применение эналаприла в комбинации с ЦОГ-2 селективными НПВП у больных с хорошим функциональным состоянием печени (большим резервом гидролизной эстерации), чего трудно ожидать у больных РА, вынужденных пожизненно принимать НПВП и базисные препараты. Эпросартан, как и амлодипин, проявляет свой гипотензивный эффект и с ЦОГ-2 селективными, и с ЦОГ-2 неселективными НПВП. Особенностью эпросартана явилось раннее развитие гипотензивного эффекта (с 7 дня) при комбинации с нимесулидом и позднее (к 21 дню) - с диклофенаком. Возможно для блокаторов АТ2 среди больных РА с АГ имеется своя "никем не занятая" ниша. Среди больных, принимавших последовательно эпросартан, эналаприл и амлодипин, выявлено трое больных, ответивших выраженным гипотензивным эффектом на теветене при отсутствии гипотензивного эффекта на нормодипине и энаме. Все они характеризовались тяжелым течением РА, высокой активностью артрита, дебютом АГ после РА, клинической "сцепленностью" с артритом гипертонии, клиническими явлениями гиперальдостеронизма. Такие черты может иметь среди множества вариантов АГ у больных РА вторичная ревматоидопосредованная гипертония, особенностью формирования которой является тканевой синтез АТ2 в тканях с ревматоидным воспалением. Поскольку АПФ при данном варианте гипертонии не принимает участия в образовании АТ2, то и АПФ являются не эффективными, а эпросартан является патогенетически обоснованным.

Для НПВП характерны системные и гастроэнтерологические осложнения. Частота осложнений зависит не только от уровня ЦОГ-2 селективности применяемых НПВП, но и от клинических характеристик больных. По всем показателям, характеризующим осложнения терапии (табл.27), ЦОГ-2 неселективные НПВП "уступили" ЦОГ-2 селективным НПВП: по всем осложнениям в 2,38 раз; по всем осложнениям, требующим отмены препарата в 3,26 раз; по гастроэнтерологическим побочным эффектам в 1,83 раза и по системным осложнениям в 2,83 раза.

Таблица 27

Структура осложнений терапии НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности у больных РА с АГ___

Ацеклоф.+Нимесулид Солпафлеке+Диклоф.

Осложнения терапии НПВП п-68 % 11-52

Все гастроэнтерология, осложнения 5 7,35 7 13,46*

Гастроэнтерология, с отменой НПВП 1 1,47 1 1,92

Все системные осложнения 6 8,82 13 25,00«

Системные с отменой НПВП 1 1,47 4 7,69*

Все осложнения 11 16,17 20 38,46*

Все осложнения с отменой НПВП 2 2,94 5 9,61*

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) между группами

Поскольку частота системных (гемодинамических) осложнений у больных РА с АГ выше частоты гастроэнтерологических осложнений НПВП терапии, то мы попытались выявить предвестники системных осложнений. Все 19 больных РА с AI", имеющих системные осложнения НПВП терапии, вошли в группу из 44 человек, ответивших повышением САД (4 мм рт ст и выше) и (или) ДАД (2 мм рт ст. и выше) на НПВП терапии. Следовательно, динамический контроль уровня АД у больных РА с АГ, принимающих НПВП, помогает выявить больных с высоким риском системных осложнений, но такой контроль не всегда возможен. Мы попытались спрогнозировать системные и гастроэнтерологические осложнения у больных РА с АГ до приёма НПВП по исходным клинико- инструментальным характеристикам. Для этого использовался дискриминантный анализ и проводился расчёт классификационных формул для прогнозирования осложнений.

Классификационные формулы для прогнозирования у больных РА с АГ системных осложнений:

N1.17показателей, Wilkslambda-0,57,p=0,Q000Q001._

Р = -1,49* Количество базисных препаратов + 0,97*Длительность приёма ГКС + 1,(»»Давление ср. J1A + 6,13 »Передняя стенка ПЖ + 0,004*ЖЕСТКОСТЬ плеч.артерии + 0,344*В + 378,96»ИТС ЯВ + 0,62» Макс. САД день - 0,94»Наличие мерцат. аритмии -0,15*УО - 0,03*УКЭ орго % к клино + 318,2*Мо покой + 19,04*АМо-ДРИН % + 329*Мо-

счст % + 5,13*ИН-счет % + 4,64*Схема Вейна (Р СНС) + 1,05»и.Кердо - 500,76._

N2.11 показателей, Wilks lambda - 0,63, р=0,000001._

Р = -0,76*Количество базисных препаратов + 1,38*Длительность приёма ГКС + 0,52*Давленис ср. ЛА ( 9,27*Передняя стенка ПЖ + 0,0005»ЖЕСТКОСТЬ плеч.артерии + 0,052*В + 62,72»ИТС ЯВ + 0,52» Макс. САД день - 8,92*Наличие мерцательной аритмии -

0,16»УО - 0,0024»УКЭ орто % к клино - 91,83._

N3.10 показателей, Wilks lambda - 0,69, р=0,00001._

Р = -0,73*Количество базисных препаратов + 0,48*Давлсние ср. ЛА + 7,18»Передняя стенка ПЖ + 0,001 »ЖЕСТКОСТЬ плеч.артерии + 0,117*В + 44,76*ИТС ЯВ + 0,57* Макс. САД день

- 10,33»Наличие мерцат. аритмии + 68,37*Мо покой + 18,66*АМо-ДРИН % - 122,75._

N4. 5 показателей, Wilks lambda - 0,83, р=0,0001._

Р = -0,03»Количество базисных препаратов + 9,87*Передняя стенка ПЖ + 0,02*В +

42,01 »ИТСЯВ+ 18,60»АМо-ДРИН%-41,72._

Примечание: Р - классификационный (прогностический) балл, при р>0 - вероятность системных осложнений максимальна; ГКС - глюкокортикостероиды; ЛА - лёгочная артерия; ПЖ - правый желудочек; ИТС - индекс толщины стенки; ЯВ - ярёмная вена; наличие мерцательной аритмии - подставляется 1, если есть МА при суточном мониторировании ЭКГ, 2 - если нет; В - упругость плечевой артерии; УО - ударный объём; УКГ) - ударная кинетическая энергия; Мо - мода при кардиоинтервалографии (КИГ); АМо - амплитуда моды (КИГ); ДРИН - дозированная ручная изометрическая нагрузка; ИН - индекс напряжения (КИГ); Р СНС - баллы симпатической нервной системы.

Представленные формулы наглядно показывают, что системные осложнения НПВП терапии у больных РА с АГ во многом определены исходными клиническим и инструментальными характеристиками.

Классификационными признаками для прогнозирования

гастроэнтерологических осложнений на НПВП-терапии у больных РА с АГ

являются, за исключением длительности глюкокортикоидной терапии и индекса Кердо, другие признаки:

N1. 10 показателей, Wilks lambda -0,76,р=0,0013._

Р = 0,95*Нагрузка ЦОГ-2неселективными НПВП + 0,77*Длителькость приема ГКС + 0,30*Уровень СОЭ - 0,03*Суставяой счет + 0,0001*ММ ЛЖ + 41,13*ОТС -20,08*тЕ/Астресс + 0,48»вариабельность САДсут. + 3,12*вариабельность ДАДсут - 0,12*ГМ орто % к клино + 13,01 *АМо % углублённое дыхание - 0,01 * Индекс Кердо +0,20* Вопросник

Вейна + 0,26*МИЯ-тест (6 шкала) + 0,24*ММТИ-тест (8 шкала) - 92,11.___

N2. 7 показателей, Wilks lambda - 0,78, р=0,0061 ■__

Р = 0,84'Нагрузка ЦОГ-2неселективными НПВП + 0,23 »Уровень СОЭ + 0,03 »Суставной счет + 0,0001 *ММ ЛЖ + 2,31 »вариабельность ДАДсут. + 0,26*ММТИ-тест (6 шкала) +

0.28.ММТИ-тест (8 шкала) - 53,27.___

N3. 5 показателей, Wilks lambda - 0,81, р=0,0066.__

Р = 0,47*Нагрузка ЦОГ-2неселективными НПВП + 0,25*Уровень СОЭ + 0,07*Суставной счет + 0,29»ММТИ-тест (6 шкала) + 0,25*ММТИ-тест (8 шкала) - 28,43._

Примечание: при Р>0 - вероятность гастроэнтерологических осложнений максимальна; нагрузка ЦОГ-2 НПВП=длительность приёма препарата в годах*средняя суточная доза, стандартизированная к единице; ГКС - глюкокортикостероиды; СОЭ -скорость оседания эритроцитов; ММ - масса миокарда; ЛЖ - левый желудочек, ОТС -относительная толщина стенок ЛЖ; тЕ/А - соотношение потоков E/A на трикуспидальном клапане; ГМ - гидравлическая мощьность ЛЖ; АМо - амплитуда моды (КИГ); МИЛ -многофакторное исследование личности.

Таким образом, побочные эффекты НПВП, как и способность НПВП нивелировать гипотензивные эффекты антигипертензивных препаратов, зависят как от уровня ЦОГ-2 селективности, так и от различных клинико-лабораторных характеристик больных. Возможность прогнозирования осложнений НПВП терапии и использование в практике рациональных комбинаций НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности с гипотензивными препаратами из групп иАПФ, антагонистов Ca дигидропиридинового ряда и блокаторов АТ2 с учетом конкурентных отношений на уровне простагландинового обмена и конкуренции за процессы гидролизной эстерации в печени позволят повысить эффективность сочетанной противовоспалительной и гипотензивной терапии у больных РА с АГ.

ВЫВОДЫ

1. Артериальная гипертония встречается среди больных ревматоидным артритом в 45,4%, что выше популяционного уровня. Распространенность АГ с РА в г. Перми составляет 9,18 на 10000 и зависит от пола и возраста. Распространенность у мужчин - 2,28 на 10000, у женщин в 6,5 раз выше - 14,87 на 10000. После 40 лет частота АГ у женщин с РА превышает популяционный уровень и составляет в 40-49 лет - 31,3%, в 50-59 лет - 47,3%, в 60-69 - 63,1% и в 70-79 лет-71,32%.

2. Факторами риска артериальной гипертонии при ревматоидном артрите кроме пола и возраста являются наследственность, поздний дебют РА (после 50 лет), число сопутствующих хронических заболеваний (3 и более), индекс массы тела (выше 28), повышение уровня общего холестерина (выше 5,4

ммоль/литр), частое и длительное применение ЦОГ-2 неселективных НПВП и нерациональное использование базисных препаратов.

3. Артериальная гипертония у больных с ревматоидным артритом характеризуется как преимущественно систолическая с высоким пульсовым давлением, имеющая неблагоприятную динамику АД в утренние часы, высокие показатели «нагрузки давлением», сниженный суточный индекс АД. Формируется патологическая структура циркадного ритма АД: "dipper" составляет 20,1%, "nondipper"-52,l%, "nightpeaker" -20,1%, "overdipper"-7,7% и появляется феномен ночного анакрото-катакротического сближения АД.

4. При артериальной гипертонии доминирующим типом ремоделирования левого желудочка является концентрическая гипертрофия-85%. При ревматоидном артрите равно представлены все типы ремоделирования: 22,3%-эксцентрическая гипертрофия, 27,2%-концентрическая гипертрофия, 36,9% -концентрическое ремоделирование. При сочетании артрита с гипертонией патологические типы ремоделирования встречаются в 96,4% случаев: 13,4% -эксцентрическая гипертрофия, 78,6% - концентрическая гипертрофия, 4,2% -концентрическое ремоделирование, при этом, эксцентрическая гипертрофия ассоциирована в большей степени с артритом, а концентрическая гипертрофия с гипертонией. При сочетании артрита и гипертонии в 70% выявляется диастолическая дисфункция левого желудочка, из которой на скрытую, выявляемую при стресс эхо тесте, приходится 24%. Диастолическая дисфункция правого желудочка имеется у 81% больных, в том числе у 42% -скрытая. Если нарушения диастолической функции левого желудочка в большей степени определяются спецификой гипертонии, то правого желудочка - клиникой артрита. Нарушение кинетики сердца и сосудов демонстрирует у больных с сочетанной патологией высокие энергетические затраты на обеспечение гемодинамики.

5. При сочетании артериальной гипертонии с ревматоидным артритом выраженность структурно- функциональных нарушений артериальных и венозных сосудов больше, чем при каждом заболевании в отдельности. Ремоделирование артерий проявляется увеличением толщины сосудистой стенки, снижением эластичности, повышением жесткости и упругости, а вен -снижением тонуса, увеличением ёмкостных и кинетических качеств.

6. У больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом нарушения гемостаза, микроциркуляции, функционального состояния почек и эндотелия тесно взаимосвязаны и выражены в большей степени, чем при изолированных гипертонии и артрите. Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия встречается в 50%. Патология почек характеризуется снижением почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Изменения гемостаза проявляются повышением агрегационных свойств тромбоцитов, гиперкоагуляцией и угнетением фибринолиза с повышенным фибринообразованием и формированием хронического ДВС-синдрома. Микроциркуляторные нарушения у больных гипертонией и артритом проявляются уменьшением соотношения диаметров артериол и венул, неравномерностью их калибра и аневризматическими расширениями, облитерацией сосудистых аркад, агрегацией

эритроцитов и замедлением кровотока. При сочетании артрита и гипертонии чаще встречаются извитость и удлиненность капилляров, сладж - синдром и мутный фон капилляров.

7. Снижение вариабельности ритма сердца имеется у больных артериальной гипертонией, ревматоидным артритом и при сочетании заболеваний, но осуществляется разными механизмами. У больных с гипертонией при нормальном вкладе парасимпатической составляющей отмечается избыточное симпатическое влияние. У больных с артритом недостаточные парасимпатические влияния формируют относительный симпатический преваленс. При сочетании заболеваний функционируют оба механизма. Ночью одновременная активация симпатической и парасимпатической систем формирует феномен вегетативной гиперамфотонической дисфункции.

8. Для больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом характерен психо- вегетативный синдром, который проявляется формированием "ревматоидного" типа личности, усугублением тревожных, депрессивных расстройств и появлением симптомов психоорганических нарушений, крайне высоким симпатическим уровнем вегетативного тонуса, асимпатикотоническим типом реактивности, двухзвеньевой эфферентной недостаточностью, сниженной глубокой сенсорной чувствительностью, "псевдонормальным" типом вегетативного обеспечения деятельности.

9. На формирование артериальной гипертонии у больных ревматоидным артритом оказывают влияние такие процессы, как ремоделирование сердца и сосудов, появление психовегетативного синдрома, хронобиологические нарушения, изменения гемостаза, микроциркуляции, функционального состояния почек и эндотелия. Целесообразно выделение девяти патогенетических моделей гипертонии при ревматоидном артрите: артериальная, венозная, эндотелиальная, почечная, хронобиологическая, психовегетативная, воспалительная, медикаментозная и комбинированная.

10. Гемодинамические, гастроэнтерологические, сосудистые, почечные и вегетативные побочные эффекты НПВП зависят как от уровня их ЦОГ-2 селективности, так и от клинических характеристик больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных РА с АГ с учетом частого выявления ночной гипертонии необходимо отдавать предпочтение гипотензивным препаратам длительного действия, влияющих на ночную фазу, с контролем эффекта по суточному мониторированию давления.

2. В практической деятельности следует учитывать, что при сочетании у больных артериальной гипертонии с ревматоидным артритом отмечается высокий процент осложнений НПВП терапии. Он выше у ЦОГ-2 неселективных препаратов, чем у ЦОГ-2 селективных по всем осложнениям в 2,38 раз (38,46% против 16,17%), по всем осложнениям, требующим отмены препарата в 3,26 раз (9,61% против 2,94%), по гастроэнтерологическим в 1,83 раза (13,46% против 7,35%) и по системным в 2,83 раза (25% против 8,82%).

3. Возможно прогнозирование системных осложнений у больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом по предложенным нами классификационным формулам с расчетом прогностического балла из исходных клиникоинструментальных параметров больных. Показано, что вероятность системных осложнений повышается при нерациональном использовании базисных препаратов, длительном приёме ГКС, наличии лёгочной гипертонии, структурных и функциональных изменений сердца, артерий и вен, высокой нагрузке давлением, наличии мерцательной аритмии и изменении ряда вегетативных параметров.

4. Для прогнозирования гастроэнтерологических осложнений у больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом предложено три классификационных формулы. Риск осложнений повышается при увеличении длительности и нагрузки терапии ГКС и ЦОГ-2 неселективными НПВП, увеличении активности артрита, увеличении гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции правого желудочка, повышении вариабельности АД, общей симпатикотонии и при формировании паранойяльного и шизоидного профиля личности по МИЛ тесту.

5. У больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом прием НПВП любого уровня ЦОГ-2 селективности может оказать негативное влияние на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, что определяет у этого контингента больных необходимость мониторинга функционального состояния почек при приёме НПВП.

6. У больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом прием ЦОГ-2 селективного нимесулида повышает агрегацию тромбоцитов, что требует гемостазиологического контроля и коррекции гиперагрегации.

7. При наличии у больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом дисфункции эндотелия и необходимости назначения НПВП, следует отдавать предпочтение ЦОГ-2 селективным препаратам, в частности ацеклофенаку.

8. У больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом необходимо учитывать, что НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности не одинаково взаимодействуют с гипотензивными препаратами:

• Амлодипин имеет стойкий и продолжительный гипотензивный эффект при сочетании его как с ЦОГ-2 селективными НПВП (ацеклофенак, нимесулид), так и с ЦОГ-2 неселективными (диклофенак, солпафлекс).

• Гипотензивный эффект лизиноприла сопоставим с эффектом амлодипина при сочетании его с ЦОГ-2 селективными НПВП и недостаточен при сочетании его с ЦОГ-2 неселективными препаратами.

• Гипотензивный эффект эналаприла при сочетании с ЦОГ-2 неселективными НПВП также, как и у лизиноприла, нивелируется. При сочетании эналаприла с ЦОГ-2 селективными НПВП гипотензивный эффект является нестойким из-за конкуренции с НПВП за гидролизную эстерацию печени, поэтому эналаприл целесообразно сочетать с селективными НПВП у больных с хорошим функциональным состоянием печени.

• Эпросартан, как и амлодипин, проявляет гипотензивный эффект с ЦОГ-2

селективными и неселективными НПВП. Эпросартан следует назначать у

больных с артритом при воспалительной модели вторичной гипертонии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Психовегетативное соотношение у больных гипертонической болезнью в процессе разгрузочно-диетической терапии // Итог, науч.-практич. кардиологич. конф. ТГМИ "Психосоматические аспекты кардиологии": Тез.докл.-Тверь, 1993.- С.34. (Соавт. Ю.А.Аршина).

2. Психовегетативные соотношения при пароксизмальных нарушениях ритма сердца // Итог. науч.-практич. кардиологич. конф. ТГМИ "Психосоматические аспекты кардиологии": Тез.докл.-Тверь, 1993.- С.37 (Соавт. А.В.Туев, Е.В.Козьминых).

3. Изменения глазной и центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью в процессе разгрузочно-диетической терапии // Итог, науч.-практ. конф. ЧГМИ "Избранные вопросы кардиологии": Тез.докл.-Челябинск, 1993,- С.58-59. (Соавт. Ю.Е.Горячев, Ю.А.Аршина).

4. Корреляционные связи параметров вегетативного и гемодинамического обеспечения физической деятельности у больных гипертонической болезнью в процессе разгрузочно-диетической терапии // Конгресс кардиологов центральной Азии: Сб.материалов,- Бишкек, 1993.- С.65-66.

5. Возможности прогнозирования осложнений у больных гипертонической болезнью в процессе разгрузочно-диетической терапии // Межтерриториальная науч.-практ. конф. по проблеме "Актуальные вопросы бальнеофизиотерапии и организации санаторно-курортного лечения": Тез.докл.-Усть-Качка, 1993.- С.48. (Соавт. Л.А.Некрутенко, В.В.Щекотов).

6. Сегментарный отдел вегетативной нервной системы у больных гипертонической болезнью // Съезд невропатологов "Периферическая вегетативная недостаточность": Сб.материалов,- Н. Новгород, 1993.- С.77-78.

7. Прогностическое значение пробы с дозированной ручной изометрической нагрузкой в определении типа клинической реактивности на голодание у больных гипертонической болезнью // Всероссийская научная конференция "Кардиология: успехи, проблемы и задачи (актуальные вопросы ИБС и артериальных гипертензий): Тез.докл.- Санкт-Петербург, 1993,- С.69.

8. Кардиальные поражения при болезни Лайма в Пермской области // Межтерриториальная науч.-практ. конф. "Актуальные вопросы инфекционной патологии": Тез.докл.- Иркутск, 1994.- С.160-161. (Соавт. Н.Н.Воробьева, Э.В. Козьминых).

9. Кардиоинтервалография в оценке суточной динамики вегетативной активности у больных гипертонической болезнью в процессе разгрузочно-диетической терапии // РАМН, МЗ РФ, государственный комитет сан.-эпид.надзора. Научная конференция молодых ученых России "Здоровье и болезни человека на рубеже 21 века": Сб.материалов,- М.,1994,- С.104-105.

10. Влияние центральной гемодинамики на состояние глазного кровотока у больных гипертонической болезнью // Науч.-практ. конф. АГМИ "Медико-

биологические и экологические проблемы человека в современном мире": Тез.докл.- Архангельск, 1994.- С.132-133. (Соавт. Ю.А.Аршина).

11. Изменения кровообращение у больных рефрактерной артериальной гипертензией под влиянием разгрузочно-диетической терапии // Науч.-практ. конф. МГМИ "Эфферентные методы лечения ИБС и артериальных гипертензий": Тез.докл.- Дагестан, Махачкала, 1994.- С.95-96. (Соавт.

B.В.Щекотов).

12. Состояние вегетативной нервной системы у больных гипертонической болезнью в процессе разгрузочно-диетической терапии // Науч.-практ. конф. НИИ традиционных методов лечения, Минздрав РФ "Традиционные методы лечения и питания": Тез.докл.- М., 1994,- С.91.

13. Применение кристаллоскопии сыворотки крови у больных гипертонической болезнью при разгрузочно-диетической терапии // Итог, науч.-практ. конф. НГМА "Артериальные гипертензии": Тез.докл,- Нижний Новгород, 1994,-

C.114. (Соавт. ЛВ.Савина).

14. Функциональное состояние вегетативной нервной системы, её циркадианный ритм и психовегетативное соотношение у больных гипертонической болезнью в зависимости от вегетативного тонуса // Итог, науч.-практ. конф. КГМИ "ИБС и артериальная гипертензия": Тез.докл.-Казань, 1994,- С.78-79.

15. Новая проба в диагностике вегетативной дисфункции у больных гипертонической болезнью // Сборник работ молодых ученых: Сб.материалов,-У фа, 1995.- С.66. (Соавт. H.A. Мелентьева).

16. Иридографическая индикация изменений у больных гипертонической болезнью в процессе разгрузочно-диетической терапии // Науч.-практ. конф. "Немедикаментозные методы лечения в кардиологии": Тез.докл,- Усть-Качка, 1995,- С.114-115. (Соавт. Ю.А.Аршина).

17. Влияние разгрузочно-диетической терапии на уровень оперативного мышления у больных гипертонической болезнью // Сборник трудов, посвященных 80-летию III МИ: Сб.материалов.- Пермь, 1996,- С.54-55.

18. Гормональное обеспечение у больных гипертонической болезнью при разгрузочно-диетической терапии в зависимости от типа клинической реактивности на голодание // Сборник трудов, посвященных 80-летию ПГМИ: Сб.материалов,- Пермь, 1996.- С.53.

19. Влияние альфа-токоферола на гормональные сдвиги у больных гипертонической болезнью, леченных клофеллином // Сборник трудов, посвященных 80-летию ПГМИ: Сб.материалов,- Пермь, 1996.- С.53-54. (Соавт. Н.В.Лунегова).

20. Глазная гемодинамика у больных гипертонической болезнью в зависимости от вида рефракции // Сборник научных трудов "Актуальные проблемы офтальмологии": Сб.материалов,- Уфа, 1996.- С.69-70. (Соавт. Ю.А.Аршина).

21. Влияние среднесуточных значений вегетативного тонуса на циркадианный ритм вегетативной нервной системы у больных гипертонической болезнью // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл - Пермь, 1997.- С.89.

22. Циркадианные ритмы вегетативных параметров у больных гипертонической болезнью //Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 1997.- С.90.

23. Зависимость показателей вегетативной нервной системы в циркадианном ритме и в пробе с дозированной гиперкапнией у больных эссенциальной гипертензией // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл,- Пермь, 1998,- С.83.

24. Гемодинамическая оценка препарата престариум у больных эссенциальной гипертензией // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 1998,- С.81. (Соавт. О.В. Хлынова, A.B. Агафонов).

25. Определение вегетативной дисфункции у больных эссенциальной гипертензией с использованием пробы с дополнительным мёртвым пространством // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 1998.- С.84.

26. Циркадианный ритм вегетативной нервной системы у курсантов военного училища // Конференция студентов и молодых ученых: Тез.докл,- Уфа, 1998.-С.60. (Соавт. И.В.Аршина, Е.А. Данилова, Н.В. Дедушева).

27. Адаптационные изменения циркадианных ритмов у молодых мужчин при интенсификации суточного режима // Научная конференция молодых ученых и студентов: Тез.докл,- Екатеринбург, 1998,- С.53. (Соавт. Е.А. Данилова).

28. Церебральная и глазная гемодинамика у больных эссенциальной гипертензией в процессе разгрузочно-диетической терапии // Международная конференция "Актуальные вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний": Тез. докл.- Тюмень, 1998.- С.76-77.

29. Влияние тканевого газообмена на вегетативный ответ у больных эссенциальной гипертензией при пробе с дополнительным мёртвым пространством // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 1998,- С.75.

30. Половые различия циркадианного ритма вегетативной нервной системы у больных эссенциальной гипертензией // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл,- Пермь, 1998.- С.75-76. (Соавт. И.В.Аршина).

31. Сопоставление кардиоинтервалографического метода и метода суточной экскреции катехоламинов в выявлении циркадианных нарушений у больных эссенциальной гипертензией // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.-Пермь, 1998.- С.76. (Соавт. И.В.Аршина).

32. Эффективность разгрузочно-диетической терапии у больных артериальной гипертензией // YI Рос.нац. конгресс "Человек и лекарство": Сб.материалов,-М., 1999,- С.460.

33. Эрго-трофотропное соотношение у больных кардиологического профиля // Науч. конф., посвященная столетию рождения A.A. Мясникова. Тез. докл.-Петербург, 1999.- С.112. (Соавт. Е.В.Козьминых, И.В.Аршина).

34. Половые различия циркадианного ритма экскреции катехоламинов у больных эссенциальной гипертензией // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл,- Пермь, 2000.- С.129-130. (Соавт. И.В.Аршина).

35. Половые особенности вегетативного ответа при воздействии дозированной гипоксии у больных эссенциальной гипертензией // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 2000.- С. 129. (Соавт. И.В.Аршина).

36. Сравнение показателей суточной экскреции катехоламинов и кардиоинтервалографических значений в оценке вегетативной дисфункции у

больных эссенциальной гнпертензией // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 2000.- С.128. (Соавт. С.Г.Шулькина).

37. Суточный ритм вегетативных параметров у больных эссенциальной гнпертензией в отдаленном периоде после разгрузочно-диетической терапии // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 2001.- С. 107.

38. Оценка антигипертензивного эффекта эднита в условиях суточного мониторирования артериального давления // YII Рос.нац. конгресс "Человек и лекарство": Сб.материапов.- М., 2001.- С.123. (Соавт. О.В.Хлынова, Т.Г.Медина, М.В.Строкан).

39. Состояние микроциркуляторного русла в процессе разгрузочно-диетической терапии у больных эссенциальной гипертензисй // Всероссийская науч.-практ. конф. "Современные возможности эффективней профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертензии": Тез.докл.- М., 2001.-С.64. (Соавт. О.В.Хлынова).

40. Влияние разгрузочно-диетической терапии на кристаллоскопические характеристики сыворотки крови у больных эссенциальной гипертензией // Всероссийская науч.-практ. конф. "Кардиология 21 век": Тез.докл.- Санкт-Петербург, 2001.- С. 102.

41. Влияние центральной гемодинамики на состояние глазного кровотока у больных эссенциальной гипертензией в процессе разгрузочно-диетической терапии // Второй Российский национальный конгресс кардиологов: Сб.материалов.- М., 2001,- С.86.

42. Венозная гемодинамика у больных с симптоматическими артериальными гипертензиями // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 2002,-С.215. (Соавт. О.В.Хлынова, Е.В. Кучевасова).

43. Возможности профилактики застойной сердечной недостаточности у больных первичной артериальной гипертензией при лечении альфа-адреноблокаторами // Вторая Всероссийская конф. "Профилактическая кардиология": Тез.докл,- Саратов, 2002.- С.302-303. (Соавт. 0.В.Хлынова. A.B. Туев, J1.H. Шкляева).

44. Особенности венозной гемодинамики у лиц со стабильной гипертонией // Российский национальный конгресс кардиологов "От исследований к клинической практике": Сб. материалов.- Санкт-Петербург, 2002 - С.194-195. (Соавт. 0. В.Хлынова).

45. Системное гемодинамическое ремоделирование у больных артериальной гипертензией в процессе лечения тенориком // Съезд кардиологов приволжского и уральского федеральных округов РФ «Болезни сердечнососудистой системы: теория и практика»: Сб. материалов.- Пермь, 2003.-С.289-291. (Соавт. Хлынова О.В., Миронова А.И., Шумихин A.B.).

46. Сравнительный анализ структурных особенностей сыворотки крови у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией и больных ишемической болезнью сердца // Съезд кардиологов приволжского и уральского федеральных округов РФ «Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика»: Сб. материалов.- Пермь, 2003.- С.24. (Соавт. Мишланов В.Ю, Власова О.И, Обухова О.В.).

47. Оценка венотропного действия тенорика у больных артериальной гипертензией // 10 Росс. нац. конгресс. "Человек и лекарство": Сб. материалов,- М., 2003.- С.398. (Соавт. Хлынова О.В., Шумихин A.B.).

48. Сравнение клинических и гемодинамических эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов разного уровня ЦОГ-2 селективности у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом // Науч. сессия межвузовской конференции Пермь-Ижевск: Сб. материалов, Пермь, 2004,- 196-197. (Соавт. Хлынова О.В., Зубова Е.П., Розенберг A.C.).

49. Дисфункция эндотелия у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом на фоне приёма ЦОГ-2 селективных и неселективных противовоспалительных препаратов // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 2004.- С. 183-184. (Соавт. Лыкова ДА.).

50. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов разного уровня ЦОГ-2 селективности на функцию эндотелия у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом //11 Росс. нац. конгресс. "Человек и лекарство": Сб. материалов,-М., 2004,- С.67. (Соавт. Лыкова ДА.).

51. Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных артериальной гипертонией в сочетании с ревматоидным артритом на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами разного уровня ЦОГ-2 селективности //12 Росс. нац. конгресс. "Человек и лекарство": Сб. материалов,-М., 2005.- С. 115. (Соавт. Розенберг A.C., Хлынова О.В.).

52. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов разного уровня ЦОГ-2 селективности на функциональное состояние почек и почечный кровоток у больных артериальной гипертонией в сочетании с ревматоидным артритом //12 Росс. нац. конгресс. "Человек и лекарство": Сб. материалов,-М., 2005.- С.116. (Соавт. Розенберг A.C.).

53. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов разного уровня ЦОГ-2 селективности на вегетативную функцию у больных артериальной гипертонией в сочетании с ревматоидным артритом //12 Росс. нац. конгресс. "Человек и лекарство": Сб. материалов,- М., 2005,- С.117. (Соавт. Е.П. Кошурникова).

54. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов разного уровня ЦОГ-2 селективности на гипотензивный эффект эпросартана, эналаприла и амлодипна у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертонией //12 Росс. нац. конгресс. "Человек и лекарство": Сб. материалов.-М., 2005.- С.118. (Соавт. Хлынова О.В., Розенберг A.C.).

55. Функциональное состояние вегетативной нервной системы у больных артериальной гипертензией, ревматоидным артритом и при сочетании этих заболеваний // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 2005,- С. 154157. (Соавт. Е.П. Кошурникова).

56. Функциональное состояние почек и почечный кровоток у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией // Итог, научная сессия ПГМА: Тез.докл.- Пермь, 2005.- С.157-160. (Соавт. А.С.Розенберг).

57. Циркадные нарушения артериального давления у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией в зависимости от суточного индекса артериального давления // Итог, научная сессия 111 MA: Тез.докл,- Пермь, 2005.- С.152-153. (Соавт. С.В.Дыбаль, Н.Е.Григориади).

58. Взаимосвязь показателей временного анализа вариабельности ритма сердца и функции синусного узла у больных артериальной гипертонией // Пермский мед. журнал. -2005.-№1 .- С.48-52.(Соавт. Григориади Н.Е., Дыбаль C.B.).

61. Показатели вариабельности ритма сердца у больных артериальной гипертонией в сочетании с ревматоидным артритом // Пермский медицинский журнал. -2005.-№ 2,- С.34-37. (Соавт. Туев A.B., Григориади Н.Е., Дыбаль C.B.).

62. Ремоделирование и диастолическая функция левого желудочка у больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом // Российский кардиологический журнал. -2005.-№3.- С.32-37. (Соавт. A.B. Туев,

B.В.Щёкотов).

63. Суточное мониторирование артериального давления у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертонией // Нижегородский медицинский журнал. -2005.-№ 3.- С. 19-24. (Соавт. A.B. Туев, В.В.Щёкотов).

59. Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления и функционального состояния атриовентрикулярного соединения у больных артериальной гипертонией // Пермский медицинский журнал. -2005.-№ 3. - С. 52-57 (Соавт. Григориади Н.Е., Севастьянова И.А., Дыбаль

C.B.).

60. Циркадные нарушения артериального давления у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертонией в зависимости от нарушений ритма сердца // Пермский медицинский журнал. -2005. -№4.- С. 77-82 (Соавт. Туев A.B., Григориади Н.Е., Дыбаль C.B.).

Лицензия ПД-11-0002 от 15.12.99

Подписано в печать 05.09.2005. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Формат 60X90/16. Усл. печ. л. 2,98. Заказ № 1083/2005. Тираж 100 экз.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 614000, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к.113, т.(3422) 198-033

I

J

I î>

/

I

il

Р16531

РНБ Русский фонд

2006-4 12411

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее часто встречающихся воспалительных ревматических заболеваний, поражающих преимущественно женщин среднего возраста. РА может сочетаться с другими широко распространенными болезнями человека, характерными для этой возрастной группы, в первую очередь с артериальной гипертонией (АГ). РА приводит не только к функциональным нарушениям и инвалидизации, но и к повышению смертности больных с сокращением продолжительности жизни на 5-7 лет [338]. Наиболее частой причиной смерти больных РА являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), онкопатология и инфекции [358]. Гибель больных РА от ССЗ ассоциируется с множественной сопутствующей патологией и в первую очередь с АГ [55].

АГ при РА встречается достаточно часто - в 36%. Эти данные получены при скрининговом обследовании больных, находившихся на стационарном лечении в институте Ревматологии РАМН [149]. Они совпадают с приводимыми результатами других исследователей [209,210]. Впрочем, данные противоречивы, так, одни авторы регистрировали АГ у 16% обследованных больных РА [50], другие - у 76% [129]. Данные по распространенности АГ у больных РА среди населения отсутствуют. Не известна возрастная и половая структура АГ у больных РА в сравнении с популяционными данными. Не изучено на популяционном уровне влияние на формирование АГ у больных РА наследственных факторов, клинических особенностей артрита и характера проводимой противовоспалительной и базисной терапии. Не установлены факторы риска, влияющие на формирование АГ у больных РА.

Остаются неясными механизмы формирования АГ при РА. Является ли сочетание АГ и РА следствием случайного совпадения в популяции двух нозологических форм или же формирование гипертонии непосредственно связано с особенностями патологического воздействия иммуновоспалительного процесса на регулирующие АД системы [118]. Для изучения патогенетических механизмов гипертонии при РА необходим комплексный подход с изучением у больных АГ, РА и РА с АГ состояния тех физиологических систем и процессов, участие которых в формировании гипертонии возможно. К таким, безусловно, относятся особенности структурно- функционального ремоделирования сердца, артерий и вен; состояние центральной гемодинамики и кардиокинетики; вариабельность, циркадные характеристики АД и сердечного ритма; состояние гемостаза; микроциркуляция; функциональный уровень эндотелия; функциональное состояние почек; состояние ВНС и психической сферы.

Прием больными РА нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) оказывает влияние на формирование АГ [264,303,361,414]. Влияние НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности на уровень АД, показатели центральной гемодинамики у больных РА и РА с АГ является актуальной проблемой, над которой работают крупнейшие научные центры мира [107,236]. Не менее актуальной проблемой является изучение сочетания у больных РА с АГ НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности с современными гипотензивными препаратами (ингибиторами АПФ, антагонистами Са и блокаторами АТ 2) [301,322,364,375,416]. Комплексное обследование больных на фоне применения комбинаций НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности с современными гипотензивными препаратами позволяет лучше представить сложные механизмы формирования и прогрессирования АГ при РА и оптимизировать сочетание НПВП с гипотензивными препаратами.

Можно заключить, что истинная распространенность РА с АГ, как и характер АГ при РА, неизвестна. Сочетание двух заболеваний меняет структуру смертности при РА, увеличивая долю сердечно-сосудистой смертности, и это сочетание определяет появление специфических особенностей в течении, патогенезе и клинической картине как АГ, так и РА.

Все перечисленное определило актуальность данного исследования.

Цель исследования. Изучить эпидемиологические, клинические и патогенетические особенности артериальной гипертонии у больных ревматоидным артритом и оптимизировать у них сочетание противовоспалительных и гипотензивных препаратов.

Основные задачи:

1. Изучить распространенность и структуру АГ у больных РА в зависимости от возраста и пола в миллионном городе.

2. Определить влияние на распространенность и структуру АГ у больных РА наследственных факторов, клинических особенностей артрита и проводимой базисной и симптоматической терапии.

3. Изучить центральную гемодинамику, кардиокинетику, структурно-функциональное ремоделирование сердца, артериальной и венозной систем у больных АГ, РА и РА с АГ.

4. Проанализировать вариабельность и циркадные характеристики АД и сердечного ритма у больных АГ, РА и РА с АГ.

5. Оценить функциональное состояние почек, гемостаз, микроциркуляторное русло, функцию эндотелия у больных АГ, РА и РА с АГ.

6. Изучить состояние ВНС и психической сферы у больных АГ, РА и АГ с РА.

7. Уточнить факторы риска и вычленить клинико-патогенетические модели АГ у больных РА.

8. Изучить влияние НПВП различного уровня ЦОГ2-селективности на уровень АД и основные изучаемые параметры у больных РА и РА с АГ.

9. Оптимизировать сочетание гипотензивной и противовоспалительной терапии у больных РА с АГ с учетом уровня ЦОГ-2 селективности НПВП.

Научная новизна исследования.

Научная новизна проявляется как в комплексном подходе к решению проблемы АГ у больных РА с одномоментным изучением эпидемиологических, клинических и широкого спектра патогенетических (ремоделирование ССС, гемодинамика, гемостаз, микроциркуляция, функция эндотелия, циркадные параметры АД и сердечного ритма, состояние почек, ВНС и психическая сфера) особенностей в сравнении с больными, имеющими изолированную АГ и изолированный РА, так и в полученных результатах, а именно: впервые установлена распространенность АГ с РА и структура АГ у больных РА в зависимости от возраста и пола на генеральной совокупности миллионного города; впервые проанализировано влияние на распространенность и частоту АГ у больных РА наследственности, клинических характеристик артрита и особенностей его терапии базисными и НПВП препаратами; впервые определены особенности структурного и функционального ремоделирования сердца, изучена диастолическая функция левого и правого желудочков сердца с применением стрессэхотеста, рассчитаны кинетические показатели сердца и сосудов у больных АГ, РА и РА с АГ; впервые изучены структурные и функциональные аспекты ремоделирования артерий и вен у больных АГ, РА и РА с АГ; впервые проанализирована взаимосвязь гемостаза, микроциркуляции, функционального состояния почек и эндотелия у больных РА с АГ; впервые изучены циркадные параметры АД и сердечного ритма, проведены спектральный и временной анализы вариабельности ритма сердца, изучено формирование психовегетативного синдрома у больных АГ, РА и РА с АГ; впервые установлены взаимосвязи у больных РА с АГ между процессами структурно-функционального ремоделирования ССС, хронобиологическими изменениями, функциональными нарушениями почек, эндотелия, патологией микроциркуляции и гемостаза, психо-вегетативными расстройствами и клиническими характеристиками артрита и гипертонии, впервые предложены факторы риска для АГ при РА, определена патогенетическая неоднородность АГ при РА и разработана классификация, включающая девять патогенетических моделей гипертонии при РА; впервые предложены классификационные формулы, позволяющие математически предсказать системные и гастроэнтерологические осложнения при терапии НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности; впервые проведена одновременная оценка влияния НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности на клинические характеристики, параметры центральной, венозной и почечной гемодинамики, состояние эндотелия, гемостаз, микроциркуляцию и ВНС у больных РА с АГ; • впервые предложены оптимальные комбинации НПВП разной ЦОГ-2 селективности и гипотензивных препаратов у больных РА с АГ. Вышеописанные положения позволили сформулировать концепцию настоящего исследования. Феномен артериальной гипертонии при РА встречается часто и превышает популяционный уровень. Распространенность АГ у больных РА больше у женщин и увеличивается с возрастом. Помимо традиционных факторов риска АГ, таких как возраст, пол, наследственность, на формирование АГ при РА влияют клинические характеристики РА и особенности фармакотерапии артрита. Влияние наследственности на формирование АГ у больных РА аргументирует присутствие среди АГ у больных РА эссенциальной гипертонии. АГ при РА неоднородна, в структуре эссенциальной и вторичной АГ при РА можно выделить ведущие патогенетические модели: артериальная, венозная, эндотелиальная, почечная, хронобиологическая, психовегетативная, воспалительная, лекарственная и комбинированная. С клинических позиций АГ у больных РА характеризуется поздним дебютом РА, большим числом сопутствующей соматической патологии, избыточной массой тела и высоким уровнем холестерина. С патофизиологичёских позиций АГ у больных РА проявляется формированием специфических структурных и функциональных изменений сердца, артерий и вен, гемодинамических, микроциркуляторных, гемостазиологических, почечных, вегетативных и психических нарушений, имеющих качественно иные черты, чем при изолированной АГ и изолированном РА. Специфические изменения, обусловленные сочетанием РА с АГ, сами негативным образом влияют на развитие АГ, создавая порочный круг. Роль НПВП, преимущественно низкого уровня ЦОГ-2 селективности, является триггерной в развитии АГ, препараты проявляют прессорное побочное действие и нивелируют гипотензивный эффект антигипертензивных препаратов в первую очередь у тяжелых больных РА с АГ.

Практическая значимость работы

Выведено четыре классификационных формулы для прогнозирования системных осложнений и три формулы для прогнозирования гастроэнтерологических осложнений у больных АГ с РА из исходных клиникоинструментальных параметров.

Предложены рациональные комбинации НПВГТ разного уровня ЦОГ-2 селективности с гипотензивными препаратами из групп иАПФ 2 и 3 класса, антагонистов Са дигидропиридинового ряда и блокаторов АТ2 с учетом конкурентных отношений на уровне простагландинового обмена и конкуренции за процессы гидролизной эстерации в печени.

Показана способность у больных АГ с РА ЦОГ-2 селективного НПВП нимесулида повышать агрегацию тромбоцитов, что определяет необходимость гемостазиологического контроля и коррекции гиперагрегации.

Предложено у больных РА с АГ определение спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца в клинической практике для установления степени циркадного вегетативного дисбаланса.

Показана высокая частота у больных РА с АГ "скрытой" диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ, для выявления которой предложен стрессэхо тест.

Аргументированы показания к применению суточного мониторирования АД у пациентов, имеющих АГ с РА. Для рациональной гипотензивной терапии у данного контингента следует учитывать её влияние на такие параметры, как циркадный профиль АД, утреннюю динамику АД и вариабельность АД.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской, ордена «Знак Почета», областной клинической больницы, кардиологического отделения Пермской областной клинической больницы №2 «Институт сердца», кардиологического отделения 7 ГКБ г. Перми. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедрах госпитальной терапии 1 Пермской государственной медицинской академии. Получено 5 свидетельств об интеллектуальном продукте.

Апробация работы и публикации.

Основные положения диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах» (Москва, 2002-2005); Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследования к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2003,2004); 1 съезде кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов РФ (Пермь, 2003); X, XI и XII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003-2005 г.), на заседаниях Пермского научного общества терапевтов и кардиологов (Пермь, 2002-2005).

Апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии при участии кафедр госпитальной терапии № 1 с курсом эндокринологии и последипломного образования врачей, госпитальной терапии № 2, кафедры факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия МЗ РФ» «11» апреля 2005 года.

По теме диссертации опубликовано 59 работ, в том числе 5 статей в центральной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация представляет рукопись на русском языке, объемом 413 страниц машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 433 источника, из которых 245 иностранных. Работа иллюстрирована 167 таблицами и 74 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Артериальная гипертония встречается среди больных ревматоидным артритом в 45,4%, что выше популяционного уровня. Распространенность АГ с РА в г. Перми составляет 9,18 на 10000 и зависит от пола и возраста. Распространенность у мужчин - 2,28 на 10000, у женщин в 6,5 раз выше -14,87 на 10000. После 40 лет частота АГ у женщин с РА превышает популяционный уровень и составляет в 40-49 лет - 31,3%, в 50-59 лет -47,3%, в 60-69 - 63,1% и в 70-79 лет - 71,32%.

2. Факторами риска артериальной гипертонии при ревматоидном артрите кроме пола и возраста являются наследственность, поздний дебют РА (после 50 лет), число сопутствующих хронических заболеваний (3 и более), индекс массы тела (выше 28), повышение уровня общего холестерина (выше 5,4 ммоль/литр), частое и длительное применение ЦОГ-2 неселективных НПВП и нерациональное использование базисных препаратов.

3. Артериальная гипертония у больных с ревматоидным артритом характеризуется как преимущественно систолическая с высоким пульсовым давлением, имеющая неблагоприятную динамику АД в утренние часы, высокие показатели «нагрузки давлением», сниженный суточный индекс АД. Формируется патологическая структура циркадного ритма АД: "dipper" составляет 20,1%, "nondipper"-52,l%, "nightpeaker"-20,1%, "overdipper"-7,7% и появляется феномен ночного анакрото-катакротического сближения АД.

4. При артериальной гипертонии доминирующим типом ремоделирования левого желудочка является концентрическая гипертрофия-85%. При ревматоидном артрите равно представлены все типы ремоделирования: 22,3%-эксцентрическая гипертрофия, 27,2%-концентри-ческая гипертрофия, 36,9% - концентрическое ремоделирование. При сочетании артрита с гипертонией патологические типы ремоделирования встречаются в 96,4% случаев: 13,4% - эксцентрическая гипертрофия, 78,6% - концентрическая гипертрофия, 4,2% - концентрическое ремоделирование, при этом, эксцентрическая гипертрофия ассоциирована в большей степени с артритом, а концентрическая гипертрофия с гипертонией. При сочетании артрита и гипертонии в 70% выявляется диастолическая дисфункция левого желудочка, из которой на скрытую, выявляемую при стресс эхо тесте, приходится 24%. Диастолическая дисфункция правого желудочка имеется у 81% больных, в том числе у 42% - скрытая. Если нарушения диастолической функции левого желудочка в большей степени определяются спецификой гипертонии, то правого желудочка - клиникой артрита. Нарушение кинетики сердца и сосудов демонстрирует у больных с сочетанной патологией высокие энергетические затраты на обеспечение гемодинамики.

5. При сочетании артериальной гипертонии с ревматоидным артритом выраженность структурно- функциональных нарушений артериальных и венозных сосудов больше, чем при каждом заболевании в отдельности. Ремоделирование артерий проявляется увеличением толщины сосудистой стенки, снижением эластичности, повышением жесткости и упругости, а вен - снижением тонуса, увеличением ёмкостных и кинетических качеств.

6. У больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом нарушения гемостаза, микроциркуляции, функционального состояния почек и эндотелия тесно взаимосвязаны и выражены в большей степени, чем при изолированных гипертонии и артрите. Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия встречается в 50%. Патология почек характеризуется снижением почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Изменения гемостаза проявляются повышением агрегационных свойств тромбоцитов, гиперкоагуляцией и угнетением фибринолиза с повышенным фибринообразованием и формированием хронического ДВС-синдрома. Микроциркуляторные нарушения у больных гипертонией и артритом проявляются уменьшением соотношения диаметров артериол и венул, неравномерностью их калибра и аневризматическими расширениями, облитерацией сосудистых аркад, агрегацией эритроцитов и замедлением кровотока. При сочетании артрита и гипертонии чаще встречаются извитость и удлиненность капилляров, сладж - синдром и мутный фон капилляров.

7. Снижение вариабельности ритма сердца имеется у больных артериальной гипертонией, ревматоидным артритом и при сочетании заболеваний, но осуществляется разными механизмами. У больных с гипертонией при нормальном вкладе парасимпатической составляющей отмечается избыточное симпатическое влияние. У больных с артритом недостаточные парасимпатические влияния формируют относительный симпатический преваленс. При сочетании заболеваний функционируют оба механизма. Ночью одновременная активация симпатической и парасимпатической систем формирует феномен вегетативной гиперамфотонической дисфункции.

8. Для больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом характерен психо- вегетативный синдром, который проявляется формированием "ревматоидного" типа личности, усугублением тревожных, депрессивных расстройств и появлением симптомов психоорганических нарушений, крайне высоким симпатическим уровнем вегетативного тонуса, асимпатикотоническим типом реактивности, двухзвеньевой эфферентной недостаточностью, сниженной глубокой сенсорной чувствительностью, "псевдонормальным" типом вегетативного обеспечения деятельности.

9. На формирование артериальной гипертонии у больных ревматоидным артритом оказывают влияние такие процессы, как ремоделирование сердца и сосудов, появление психовегетативного синдрома, хронобиологические нарушения, изменения гемостаза, микроциркуляции, функционального состояния почек и эндотелия. Целесообразно выделение девяти патогенетических моделей гипертонии при ревматоидном артрите: артериальная, венозная, эндотелиальная, почечная, хронобиологическая, психовегетативная, воспалительная, медикаментозная и комбинированная.

10. Гемодинамические, гастроэнтерологические, сосудистые, почечные и вегетативные побочные эффекты НПВП зависят как от уровня их ЦОГ-2 селективности, так и от клинических характеристик больных.

Практические рекомендации

1. У больных РА с АГ с учетом частого выявления ночной гипертонии необходимо отдавать предпочтение гипотензивным препаратам длительного действия, влияющих на ночную фазу, с контролем эффекта по суточному мониторированию давления.

2. В практической деятельности следует учитывать, что при сочетании у больных артериальной гипертонии с ревматоидным артритом отмечается высокий процент осложнений НПВП терапии. Он выше у ЦОГ-2 неселективных препаратов, чем у ЦОГ-2 селективных по всем осложнениям в 2,38 раз (38,46% против 16,17%), по всем осложнениям, требующим отмены препарата в 3,26 раз (9,61% против 2,94%), по гастроэнтерологическим в 1,83 раза (13,46% против 7,35%) и по системным в 2,83 раза (25% против 8,82%).

3. Возможно прогнозирование системных осложнений у больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом по предложенным нами классификационным формулам с расчетом прогностического балла из исходных клиникоинструментальных параметров больных. Показано, что вероятность системных осложнений повышается при нерациональном использовании базисных препаратов, длительном приёме ГКС, наличии лёгочной гипертонии, структурных и функциональных изменений сердца, артерий и вен, высокой нагрузке давлением, наличии мерцательной аритмии и изменении ряда вегетативных параметров.

4. Для прогнозирования гастроэнтерологических осложнений у больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом предложено три классификационных формулы. Риск осложнений повышается при увеличении длительности и нагрузки терапии ГКС и ЦОГ-2 неселективными НПВП, увеличении активности артрита, увеличении гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции правого желудочка, повышении вариабельности АД, общей симпатикотонии и при формировании паранойяльного и шизоидного профиля личности по МИЛ тесту.

5. У больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом прием НПВП любого уровня ЦОГ-2 селективности может оказать негативное влияние на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, что определяет у этого контингента больных необходимость мониторинга функционального состояния почек при приёме НПВП.

6. У больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом прием ЦОГ-2 селективного нимесулида повышает агрегацию тромбоцитов, что требует гемостазиологического контроля и коррекции гиперагрегации.

7. При наличии у больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом дисфункции эндотелия и необходимости назначения НПВП, следует отдавать предпочтение ЦОГ-2 селективным препаратам, в частности ацеклофенаку.

8. У больных артериальной гипертонией с ревматоидным артритом необходимо учитывать, что НПВП разного уровня ЦОГ-2 селективности не одинаково взаимодействуют с гипотензивными препаратами:

• Амлодипин имеет стойкий и продолжительный гипотензивный эффект при сочетании его как с ЦОГ-2 селективными НПВП (ацеклофенак, нимесулид), так и с ЦОГ-2 неселективными (диклофенак, солпафлекс).

• Гипотензивный эффект лизиноприла сопоставим с эффектом амлодипина при сочетании его с ЦОГ-2 селективными НПВП и недостаточен при сочетании его с ЦОГ-2 неселективными препаратами.

• Гипотензивный эффект эналаприла при сочетании с ЦОГ-2 неселективными НПВП также, как и у лизиноприла, нивелируется. При сочетании эналаприла с ЦОГ-2 селективными НПВП гипотензивный эффект является нестойким из-за конкуренции с НПВП за гидролизную эстерацию печени, поэтому эналаприл целесообразно сочетать с селективными НПВП у больных с хорошим функциональным состоянием печени.

• Эпросартан, как и амлодипин, проявляет гипотензивный эффект с ЦОГ-2 селективными и неселективными НПВП. Эпросартан следует назначать у больных с артритом при воспалительной модели вторичной гипертонии.