Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Эпидемиология иммунодефицитных состояний у детей раннего возраста

На правах рукописи

РГБ ОД

2 9 ЯНВ 2002

КОЛОСОВСКАЯ ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14. 00.30. - эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2001

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургской государ-ственной медицинской академии им. И. И. Мечникова ГОУВПОСПбГМА им. И. И. Мечникова Минздрава России (ректор - член.-корр. РАМН, профессор Шабров A.B.)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Зуева JI. П. доктор медицинских наук, профессор Сельков С. А.

Официальные оппоненты:

Семина Н. А. доктор медицинских наук,

профессор (Москва)

Огарков П. И. доктор медицинских наук, профессор (Санкт-Петербург)

Хохлов Д. Т. доктор медицинских наук, профессор (Санкт-Петербург)

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский нсти-

Защита состоится 15 января 2002 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.086.03 при Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова (196067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова.

Автореферат разослан_2001 г.

тут эпидемиологии и микробиологии им. Л. Пастера (Санкт-Петербург)

Ученый секретарь диссертационного совета

Гранстрем К.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Актуальность проблемы первичных и вторичных иммунодефицит-ных состояний (ИДС) в популяции детей первого года жизни чрезвычайно велика. Необходимость решения этой проблемы определяется целым набором причин, среди которых выделяется высокий уровень летальности детей первого года жизни с тяжелыми ИДС, так как на фоне иммунной патологии усу1убляется течение практически любого заболевания. Наличие иммунной патологии существенно нарушает состояние здоровья детей: снижаются адаптационные возможности организма к воздействию различных стрессорных и повреждающих факторов (в том числе экологического характера), увеличивается частота и длительность инфекционных заболеваний, становится сложным проведение таким детям полноценной вакцинопрофилактики. Высокие показатели заболеваемости и смертности этих детей, особенно на первом году жизни, многие исследователи связывают с нарушениями функционирования иммунной системы, в частности с развитием ИДС [Юрьева В.В., Пурина ЛИ., 1991. Вис1еу 11.Н. 1992].

Широкое распространение ИДС и сложность их клинического обнаружения диктует необходимость привлечения подходов, используемых в эпидемиологии. Для решения задач по изучению причин возникновения и распространения иммунодефицитных состояний в популяции детей раннего возраста мы сочли целесообразным привлечь методы и ресурсы смежных дисциплин, в том числе клинической и популяционной генетики. Указанные подходы позволяют изучить распространенность и степень проявления патологии среди родственников, а также выявить наследственные причины болезни на уровне популяции.

Исследования, посвященные изучению первичных иммунодефицитных состояний, в том числе, молекулярных механизмов их возникновения, проводятся в настоящее время достаточно интенсивно. Изучены многие аспекты этой патологии. Иммунодефицита, развивающиеся и проявляющиеся у детей раннего возраста, являются, как правило, предметом исследований педиатров, иммунологов, пато-морфологов и, соответственно, не носят популяционного характера. Основной сложностью долабораторной и лабораторной диагностики этих состояний является многообразие клинических проявлений и отсутствие специфических симптомов, патогномоничных только для

ИДС [Bernet F. et al., 1994]. Лабораторная диагностика иммунодефи-цитов проводится в специализированных иммунологических лабораториях и сопряжена с определенными трудностями. Проведение тестов I и II уровня позволяет установить дефект в иммунной системе, однако, для оценки их результатов необходимо наличие региональных и возрастных норм, которые зачастую отсутствуют.

Иммунодефицитные состояния, согласно большинству литературных данных, могут рассматриваться как состояния врожденной или приобретенной аномалии иммунной системы, клинические проявления которой весьма полиморфны [Хахалин Л. Н., 1987, Savilahti Е., Ruusskaneu J. 1987]. Врожденные иммунодефицитные состояния - это заболевания иммунной системы, связанные с нарушением какого-либо этапа иммуногенеза. Эти заболевания разнообразны и могут быть обусловлены:

■ поражением и клеточного и гуморального звеньев иммунитета (поражение Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов),

■ преимущественным нарушением деятельности клеточного иммунитета (поражение Т-лимфоцитов),

■ преимущественным дефицитом гуморального иммунитета (поражение В-лимфоцитов),

■ генетически обусловленными дефектами фагоцитов и комплемента.

Врожденные ИДС (ВИДС), будучи мультифакториальной патологией, могут бьггь как генетически детерминированными, так и внутриутробно приобретенными. Генетически детерминированные врожденные ИДС развиваются в результате повреждения генетического аппарата родителей, имеют выраженный наследственный характер и наследуются, как правило, по рецессивному типу [Conley М.Е., 1993, Higushi S., Awata H. 1994]. Генетически детерминированные ИДС могут также быть результатом мутации « de novo» - вновь возникающих мутаций в гаметах родителей. Внутриутробно приобретенные ИДС также являются врожденными состояниями. Они возникают в результате действия мутагенов в период беременности или связаны с наличием патологии у матери и особенностями внутриутробного развития плода, но по своему генезу они являются вторичными.

Приобретенные иммунодефицитные состояния (ЛИДС) - большая группа заболеваний иммунной системы, возникающих в результате временного или постоянного угнетения иммунной системы. Они развиваются под влиянием различных неблагоприятных факторов, дей-

ствующих на иммунную систему (например, иммунодефицитные состояния при инфекциях, вакцинациях). Это временное или постоянное угнетение иммунной системы может задевать как Т-, так и В-звено иммунитета, нередко оба звена одновременно. К ним также относятся приобретенные ИДС, развивающиеся в результате влияния внешних повреждающих факторов (в том числе экологических) на фоне наследственной предрасположенности [Цинзерлинг A.B., 1993, Трегубова Е. С., Колосовекая Е. Н., 1996, Kuznetsov A. W., Rabin В. S. 1994].

• Проблема необходимости изучения ИДС на популяционном уровне сформировалась в конце 70-х годов вследствие широкого распространения заболеваний, в патогенезе которых ИДС имеют ведущее или парциальное значение, а также в связи с существованием этой патологии как самостоятельной нозологической единицы. Основной целью этих исследований было выявление закономерностей распространения иммунологической недостаточности [Петров Р. В, Орадов-ская И. В. 1988]. Широкое распространение различных форм иммунологической недостаточности, необходимость вьивления и изучения закономерностей распространения определило необходимость изучения ИДС на популяционном уровне. Исследования, посвященные данному вопросу, начаты на кафедре эпидемиологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова в 1991 году.

Изучение роли наследственных факторов и факторов, определяющих характер течения беременности в возникновении и развитии ИДС, позволяет сформировать принципы разработки системы профилактики, в том числе, для детей раннего возраста.

Комплекс профилактических мероприятий является результатом проведения популяционно-семейных исследований, основанных на эпидемиологической диагностике, в ходе которой выявляются ведущие факторы риска возникновения ИДС.

Цель и задачи исследования

Настоящее исследование было проведено с целью установления закономерностей распространения ИДС в популяции детей раннего возраста, разработки критериев формирования групп риска возникновения и проявления ИДС и подходов к организации системы профилактики.

Для достижения намеченной цели были решены следующие задачи:

- изучена структура патологии, сопутствующей ИДС, для выявления маркеров генетически обусловленных форм ИДС,

- установлено влияние генетических факторов и особенностей течения беременности на формирование ИДС у детей первого года жизни,

- выявлены факторы риска возникновения ИДС на основе семей-но-популяционного подхода и разработаны принципы формирования групп риска,

- разработаны подходы к организации системы профилактики осложнений, возникающих на фоне ИДС, в том числе, в госпитальных условиях.

Научная новизна:

Впервые выявлены эпидемиологические закономерности распространения ИДС в популяции детей первого года жизни и дана оценка значимости генетической предрасположенности в возникновении этой патологии.

Впервые обоснованы и апробированы на практике критерии формирования семейных групп риска ИДС.

Теоретическая значимость работы

Представлены эпидемиологические характеристики распространенности ИДС среди детей раннего возраста Санкт-Петербурга.

Разработаны принципы формирования групп риска среди детей раннего возраста на основе данных семейного анамнеза, свидетельствующих о наличии наследственной предрасположенности возникновения ИДС.

Практическая значимость работы

- Разработана система популяционной диагностики ИДС, являющаяся основой создания информационной базы данных, позволяющей судить о распространенности ИДС.

- Обоснованы возможности организации профилактических мероприятий в семьях, отнесенных к группам риска.

Материалы диссертационной работы были использованы при подготовке приказа Министерства Здравоохранения России « О совер-

шенствовании мероприятий по профилактике внутрибольничных инфекций в хирургических стационарах», внедрены в практическую деятельность лечебных учреждений г. Мурманска и г. Череповца, а также используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий для слушателей (врачей) и студентов V, VI курсов на кафедре эпидемиологии с курсом эпидемиологи паразитологии ФДПО СПбГМА им. И. И. Мечникова.

По результатам работы разработаны и опубликованы следующие информационно-методические документы:

- информационное письмо «О распространенности иммунодефи-цитных состояний среди детей первого года жизни в Санкт-Петербурге и возможностях популяционной диагностики этой патологии» (утверждено 6 марта 1996 года Комитетом по здравоохранению мэрии Санкт-Петербурга. Цинзерлинг А. В., Зуева Л. П., Трегу-бова Е. С., Колосовская Е. Н.),

- методические рекомендации « Организация инфекционного контроля в отделениях интенсивной терапии и реанимации новорожденных» , (утверждено 10.07.97 г. Комитетом по здравоохранению администрации Санкт-Петербурга. Зуева Л. П., Цыбулькин Э. К., Люби-менко В. А., Колосовская Е. Н. и др.),

- рекомендации для врачей «Эпидемиология и профилактика гнойно-септических инфекций», (утверждено 02.09.97 г. Комитетом по здравоохранению администрации Санкт-Петербурга. Зуева Л. П., Яфаев Р. X., Еремин С. Р., Колосовская Е. Н. и др.),

- методическое пособие «Стандартизация и унификация метода определения чувствительности микроорганизмов к противомикроб-ным препаратам. Эпидемиологические методы изучения антибиоти-корезистентности на популяционном уровне» (утверждено Комитетом по здравоохранению администрации Санкт-Петербурга, 1999 г. Зуева Л. П., Поляк М. С., Колосовская Е. Н., Сидорчук А. В.).

Основные положения, выносимые на защиту

I. Выявлены ведущие причины и условия возникновения ИДС у детей первого года жизни, на основании которых могут быть сформированы группы риска с учетом наследственной предрасположенности и особенностей внутриутробного развития.

II. По результатам эпидемиологической диагностики обоснована необходимость и показана возможность проведения у детей профилактических мероприятий по снижению риска возникновения ряда патологических состояний, причиной которых являются ИДС.

Апробация работы

Материалы диссертации:

1. были представлены в виде стендового доклада на VII съезде общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 28-31 января 1997 г.,

2. докладывались на заседании « Общества Контроля Госпитальных Инфекций» , Санкт-Петербург, июнь 1998 г.,

3. докладывались на конференции « Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней», ВМедА, Санкт-Петербург, октябрь, 1999 г.,

4. докладывались на международном семинаре по использованию аналитической компьютерной программы « \VHONET» в микробиологической практике, Таллинн, 20-26 сентября 1999 г.,

5. были представлены в виде стендового доклада на 2-ой Российской научно-практической конференции с международным участием « Внутрибольничные инфекции - проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики» Москва, 6-7 декабря 1999 г.,

6. докладывались на Мурманской областной конференции для акушеров - гинекологов по проблемам внутрибольничкых инфекций, г. Мурманск, март 2001г.

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедры эпидемиологии с курсом эпидемиологии и паразитологии ФДПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова и проблемной комиссии « Эпидемиология инфекционных и неинфекционных заболеваний» 26 октября 2001 г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 40 научных работ.

Объем и структура диссертации

Основной текст работы изложен на 264 страницах. Диссертация состоит из введения, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения и выводов. Литературные данные распределены в соответствии с тематикой обсуждения по всем главам диссертации. Диссертация иллюстрирована 55 таблицами, 65 рисунками, содержит 4 приложения. Список литературы состоит из 244 источников, из которых 175 отечественных и 69 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы. Объем исследований

Исследование проводилось в рамках НИР 01200012957. Работа велась на базе отделения интенсивной терапии и реанимации новорожденных детской городской больницы № 1, родильных домов № 1 и № 18, кафедры эпидемиологии с курсом эпидемиологии и паразитологии ФДПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова.

Методической основой работы послужила система эпидемиологической диагностики: ретроспективный эпидемиологический анализ частоты выявления признаков ИДС по хартам и протоколам вскрытий детей первого года жизни, а также и проспективное наблюдение в лечебных учреждениях - детском стационаре и родильных домах.

Материалом для проведения ретроспективного эпидемиологического анализа явились данные патоморфологического описания структуры тимуса и лимфатических узлов, полученные из карт (ф. 217, утвержденная МЗ СССР 28.05.51г.) и протоколов вскрытий детей, умерших на первом году жизни в Санкт-Петербурге с 1987 по 1995 год включительно. Всего за весь период проведения исследования было изучено 4417 карт вскрытий.

Патологоанатомический метод использовался как основной для установления диагноза ИДС у умерших детей. Диагноз ИДС очень редко был указан среди причин смерти, поэтому наличие иммунодефицита у ребенка определялось нами на основании данных о морфологических изменениях в тимусе и периферических органах иммунной системы. Рабочим определением случая изучаемой патологии послужили данные патоморфологического заключения: для врожденных иммунодефицитных состояний - наличие агенезии, аплазии, дис-плазии, гипоплазии, несвоевременного жирового метаморфоза или

или тимомегалии, для приобретенных иммунодефицитных состояний - акцидентальной трансформации тимуса 1У-У степени (атрофии).

Ретроспективный анализ проводился по традиционной схеме, включал изучение интенсивности (частоты выявления морфологических признаков ИДС), многолетней и внутригодовой динамики изменения частоты ИДС в популяции новорожденных детей и детей младенческого возраста (по среднемноголетним данным с учетом даты рождения ребенка), структуры популяции по'полу, возрасту, характеру выявленных морфологических изменений в тимусе, видам сопутствующей патологии, имевшейся у умершего ребенка, и этиологии инфекционного процесса. Проведенное исследование позволило оценить частоту ИДС в популяции, высказать суждение о периодах риска в многолетней и внутригодовой динамике их распространения, о характере структуры ИДС среди детей первого года жизни.

На кафедре эпидемиологии СПбГМА им. И. И. Мечникова на основании многолетних исследований был сформирован комплекс диагностических приемов, адаптированный к работе в госпитальных условиях, один из них - проспективное эпидемиологическое наблюдение. Оно предполагает наблюдение за каждым больным от момента поступления в стационар до выписки (или наступления летального исхода) и включает клинико-лабораторные, бактериологические, иммунологические исследования, обследование медперсонала, а также санитарно-микробиологические исследования внешней среды и, в случае необходимости, получение дополнительных сведений с помощью проведения эпидемиологического обследования.

Указанная система проспективного наблюдения была положена в основу организации мониторинга с целью клинико-эпидемиоло-гической диагностики ИДС. Проспективное наблюдение в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных проводилось с сентября 1994 года по июнь 1999 года.

Методической основой для оценки значимости генетических факторов риска в возникновении ИДС являлась эпидемиологическая диагностика, в рамках которой осуществлялось проспективное эпидемиологическое наблюдение и использовался один из методов клинической генетики - генеалогический метод.

В качестве вспомогательных приемов использовались:

- гистологические,

- бактериологические,

- иммунологические методы.

Все полученные данные были подвергнуты статистической обработке.

Для исчерпывающего и достоверного сбора информации эпидемиологическое наблюдение в отделении интенсивной терапии и реанимации новорожденных детской городской больницы № 1, родильном дома № 1 и № 18 было организовано как сплошное, всего под наблюдением оказалось 2643 ребенка. В систему проспективного наблюдения включались дети с массой при рождении более 1000 г и сроком гестации более 28 недель. За время проспективного наблюдения в отделении интенсивной терапии и реанимации новорожденных было изучено состояние 542 детей. За этот период проанализировано 302 карты вскрытий детей - пациентов данного отделения, погибших за время проспективного наблюдения. В случае гибели ребенка проводилась морфологическая и гистологическая оценка состояния тимуса по данным карт и протоколов вскрытий детей. Оценивались данные макро- и микроскопического исследования органов, а также результаты посмертных бактериологических и серологических исследований, в том числе, результаты бактериологического и гистологического исследования плаценты.

Для фиксации результатов проспективного эпидемиологического наблюдения в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных и родильных домах нами была разработана специальная карта для сбора данных по факторам риска возникновения перинатальной патологии.

• В процессе проведения проспективного наблюдения были осуществлены:

- клинико-генеалогические исследования - была проанализирована 291 родословная (243 в отделении реанимации новорожденных и 48 в родильном доме),

- оценка патоморфологических данных 302 умерших детей,

- традиционные иммунологические исследования - оценка иммунного статуса по тестам I уровня - 69 человек,

- оценка иммунного статуса прибором иммуноанализатором « Хел-пер-1» [ИКПИ АЕН РФ, г. Нижний Новгород, лицензия МЗ и МП РФ №30-03/528 от 31.10.95]- 185 матерей в родильном доме, 317 - в отделении реанимации новорожденных,

- бактериологические исследования содержимого кишечного тракта, мокроты, крови, наружных кожных покровов - 673 человека (каждый больной обследовался двух - четырехкратно), всего 2543 иссле-

дования, санитарно-микробиологические исследования внешней среды отделения - 544 исследования,

- оценка резистентности выделенных микроорганизмов (использовалась компьютерная аналитическая программа « WHONET.5» [программное обеспечение разработано Thomas F. O'Brien, M.D., Microbiology Laboratory Brigham and Women's Hospital, Boston, John M. Stelling, M.D., M.P.H. World Health Organization]). Указанная программа позволяет производить анализ распределения штаммов микроорганизмов по чувствительности и резистентности к антимикробным препаратам.

- бактериологическое обследование медперсонала на носительство условно-патогенной микрофлоры - 39 человек. Материалом для посева служили слизь из зева, носа и смывы с рук медперсонала, непосредственно обслуживающего обследуемого ребенка, всего 448 исследований.

Результаты проспективного наблюдения сравнивались с основными выводами, полученными при проведении ретроспективного эпидемиологического анализа.

Исследование по изучению факторов риска возникновения и проявления ИДС у детей первого года жизни, в том числе факторов, имеющих наследственный характер, было организовано как историческое когортное исследование. В нем были две фазы - первая проводилась по типу ретроспективного (исторического) когортного исследования, вторая - по типу проспективного когортного исследования. Во второй фазе когорта была сформирована и прослежена на протяжении пребывания пациента в стационаре.

Для суждения о правильности выдвинутых гипотез о сформированном комплексе факторов риска было проведено в два этапа наблюдение за детьми, отнесенными к группе риска и к контрольной группе. Оно было организовано на базе родильного дома № 18. На первом этапе проводилось наблюдение за состоянием здоровья 114 детей, родившихся без какой бы то ни было установленной патологии. Часть из этих детей нами была отнесена к категории группы риска по возможному проявлению в будущем иммунодефицитного состояния на основании данных анамнеза матери и ее иммунологического статуса, который оценивался с помощью прибора-иммуноанализатора « Хелпер-1» . Состояние здоровья этих детей было прослежено на протяжении трех лет с использованием данных медицинской документации и опроса матерей. На втором этапе была

сформирована группа, состоящая из 296 пар « мать-новорожденный» . В нее были включены все матери без какого-либо критерия отбора, родившие детей в течении 3-х месячного периода, из которых были сформированы группы с риском развития у детей ИДС и без такового риска. Проследить состояние здоровья детей на протяжении до 3-х месячного возраста удалось в группе из 133 детей.

Статистическая обработка полученных данных проведена автором традиционными биометрическими методами с использованием пакетов прикладных программ « ЕрНпй) 6» и « 01АБТАТ» . С помощью указанных программ были рассчитаны основные статистические показатели: относительный риск, разность рисков, атрибутивная фракция, а также сформулирована конкурирующая гипотеза при сравнении парных выборок.

Результаты исследований и обсуждение

Исследование по изучению эпидемиологических закономерностей распространенности иммунодефицитной патологии имело своей конечной целью разработку подходов к профилактике осложнений, связанных с наличием иммунодефицитного состояния у ребенка. Методически работа базировалась на эпидемиологической диагностике изучаемого явления.

Основополагающими признаками, позволявшими нам решать вопрос о наличии врожденного или приобретенного ИДС, являлись изменения в тимусе. Эти данные, как указано выше, были положены в основу формулировки рабочего определения случая врожденного и приобретенного иммунодефицитного состояния.

Основанием для диагностики врожденных ИДС служили следующие виды изменений в тимусе [по Т. Е. Ивановской, О. В. Заратьянц, Л. В. Леоновой, И. Н. Волощук, 1996].

1) Агенезия и аплазия тимуса, возникающие вследствие нарушения морфогенеза в эмбриональном периоде, с качественными и количественными нарушениями клеточных элементов тимуса и проявляющиеся в виде тяжелых комбинированных и клеточных форм ИДС. Агенезия проявляется в виде появления волокнистой соединительной ткани с проходящими в ней сосудами, либо дольками эмбриональной жировой ткани на месте тимуса. В случае аплазии тимус состоит преимущественно из эпителиальных клеток, часто располагается экто-пично. Агенезия и аплазия тимуса встречаются при синдроме Ди-Джорджи и классифицируется ВОЗ как функциональный дефект преимущественно клеточного иммунитета, неизбежно сочетающегося с гуморальным.

2) Дисплазия тимуса морфологически очень гетерогенна, что определяется периодом эмбриогенеза, при котором наступила остановка и искажение формирования тимуса и зависит от специфики альтерирующего фактора, а также от повреждения того или иного гена при наследственных ИДС

3) Гипоплазия тимуса, соответствующая задержке морфогенеза тимуса в фетальном периоде и наблюдающаяся при неклассифици-руемом ИДС с преобладанием дефекта гуморального или Т-кле-точного типа, а также при некоторых формах классифицируемых ИДС. Гипоплазия тимуса в чистом виде не встречается, всегда комбинируется с определенной степенью дисплазии. Тимус в этом случае

уменьшен, но есть деление на корковую и медуллярную зоны, присутствуют эпителий и тимические тельца.

4) Дисхронизм тимуса, возникающий в постнатальном онтогенезе - незрелость тимуса и несвоевременная жировая трансформация (атрофия), наблюдающаяся при гуморальных и фагоцитарных формах ИДС. В норме аналогичный процесс протекает в тимусе исподволь, превращая его к 17-18 годам в крупное жировое тело. Атрофия тимуса с разрастанием в нем жировой ткани, наблюдается при нарушениях гуморального иммунитета и фагоцитарной системы. Незрелость тимуса (задержка формирования тимуса у доношенных детей) - следствие временного (недостаточного) нарушения заселения корковой зоны тимуса преТ-лимфоцитами под влиянием альтерирующего фактора на фоне генетических особенностей иммунной системы, соответствует тимусу глубоко недоношенных детей (для которых это является нормальным, т.к. окончательное заселение тимуса преТ-лимфоцитами происходит в период фетогенеза).

5) Тимомегалия - непропорционально большой тимус, не реагирующий на антигенную стимуляцию. При тимомегалии формируется состояние ВИДС неклассифицируемого типа с преимущественным дефектом клеточного звена иммунитета в виде нарушения функции Т-лимфоцитов-хелперов или супрессоров. Этиологическими факторами тимомегалии являются различные неблагоприятные воздействия на систему мать-плацента-плод, которые приводят к нарушению формирования органов нейро-эндокринной и иммунной систем плода и действуют преимущественно в период фетогенеза во вторую половину беременности, также нельзя исключить генетическую предрасположенность

Приобретенные ИДС развиваются вследствие истощения иммунной системы при длительном непрекращающемся антигенном воздействии. При генотипически полноценной структуре иммунной системы тимус отвечает на антигенную стимуляцию акцидентальной трансформацией, при которой снижается масса органа за счет уменьшения количества Т-лимфоцитов в корковой зоне с постепенным коллабированием долек органа, сопровождающемся усилением гормональной активности тимуса. Акцидентальная трансформация тимуса (АТТ) имеет стереотипный фазовый характер и при продолжающемся воздействии антигена может завершиться атрофией органа, в некоторых случаях необратимого характера. Состояние ПИДС возникает при IV-V степени АТТ (атрофии) тимуса, при этом в пери-

ферических лимфоидных органах отмечается резкая убыль бластных форм лимфоцитов в Т- и В-зависимых зонах, что соответствует стадии декомпенсации иммунной системы. Таким образом, на основании характеристики гистоморфологических изменений в тимусе, было сформулировано рабочее определение случая ВИДС и ЛИДС.

Врожденные ИДС могут быть результатом как генетически детерминированных причин, так и факторов, которые действуют на плод в период внутриутробного развития. ВИДС, возникшие в период антенатальной жизни плода, могут быть связаны с воздействием факторов различной природы, в том числе экологической, или быть результатом наличия патологии у матери и действия факторов, характеризующих особенности внутриутробного развития.

Приобретенные ИДС являются результатом комплексного воздействия факторов средового характера, оказывающих свое негативное влияние на фоне неблагоприятной наследственности.

По современным научным представлениям, иммунодефицитные состояния, в том числе врожденные, не столь редкое состояние, как принято было считать ранее. Однако, несмотря на достижения в области методов диагностики, более чем у 90% больных иммунодефи-цитное состояние не диагностируется [Резник И. Б., 1999 г.]. Поэтому вопросы как клинической, так и эпидемиологической диагностики этих состояний являются чрезвычайно актуальными.

Проведенные исследования позволили установить уровень распространенности этой патологии, составивший в среднем за весь изученный период времени - 275,7^13,4 на 1000 вскрытий, ВИДС -216,4^12,37 (78,4%), ПИДС - 59,9±7,1 (21,6%). Частота регистрации ВИДС в популяции детей, умерших в периоде новорожденное™, составила 88,9±9,7 на 1000 вскрьггий, а в популяции детей, умерших в младенческом возрасте - 384,3± 17,9. Частота регистрации ПИДС среди погибших детей в возрасте до 28 суток составила 90,3±10,7 на 1000 вскрытий, среди детей младенческого возраста - 41,6±7,5 на 1000.

Частота выявления ИДС среди детей, умерших за время проведения проспективного эпидемиологического наблюдения, организованного в отделении реанимации новорожденных, по секционным данным составила - 165,6± 42,7 на 1000 вскрытий детей, умерших в возрасте до 1 года. Статистически значимой разницы в частоте выявления ИДС среди погибших новорожденных и младенцев в условиях

отделения реанимации не обнаружено (р>0,05). Достоверных различий в частоте выявления отдельных форм ИДС (ВИДС и ПИДС) у этих детей, показатели которых составили 86,1 ±32,2 на 1000 вскрытий и 79,5± 31,1 соответственно, также не выявлено (р>0,05).

Анализ данных многолетней динамики позволил обнаружить достаточно стабильный уровень возникновения ИДС, особенно врожденных иммунодефицитных состояний и, в меньшей степени, приобретенных. Основными причинами, объясняющими факт стабильности уровня возникновения ИДС, на наш взгляд, являются факторы генетического характера, проявляющие себя за счет процессов, постоянно протекающих в генофонде популяции.

Эпидемиологическое изучение исследуемого явления позволило провести анализ факторов риска возникновения и проявления имму-нодефицитной патологии у детей раннего возраста.

Были изучены различные факторы имеющие отношение к увеличению риска возникновения иммунодефицитного состояния или его проявлению. Под термином « фактор риска проявления» ИДС предполагается определение характера условий микроэкологической среды ребенка, способствующих раннему проявлению врожденных или развитию приобретенных ИДС у детей первого года жизни.

Задача установления факторов риска возникновения ИДС у детей первого года жизни является чрезвычайно сложной, так как иммуно-дефицитная патология имеет в своей основе мультифакториальную природу и может развиваться вследствие нарушения генетической программы или являться результатом мутагенного действия повреждающих факторов, в том числе экологических, на гаметы родителей, развивающийся плод или иммунную систему ребенка.

Исследование было сфокусировано на изучении факторов риска, имеющих наследственную природу. Возможность влияния факторов экологического характера была оценена с помощью анализа внутри-годового распределения частоты рождений и смертей детей с НДС. Выявлена определенная закономерность в сезонном распределении частоты рождений детей с ВИДС. Таким периодом оказалась осень, преимущественно сентябрь, месяц, в котором показатель частоты рождений детей с ВИДС, погибших в периоде новорожденное™, был максимальным, и в этом же месяце отмечалось аналогичное повышение уровня частоты рождений детей с ВИДС, погибших в младенческом возрасте. Сопоставив этот факт с возможным временем зачатия (январь-март), можно предположить воздействие в данный период

определенных факторов риска, негативно влияющих на развитие иммунной системы в критические периоды ее формирования. Из экологических факторов, установлено увеличения риска возникновения ВИДС в случае контактов с химическими веществами на производстве у отцов будущих детей (длительность контакта - не менее 2-х лет до наступления зачатия ребенка).

Факторы риска возникновения и проявления ИДС различаются по своей природе, времени и характеру воздействия. С помощью карты факторов риска установлены факторы, способствующие проявлению ВИДС, условия, приводящие к развитию ПИДС, а также особенности, характеризующие развитие и состояние детей с иммунодефицитной патологией (расцениваемые как маркерные состояния). В процессе работы был использован комплексный подход к оценке данных с использованием не только традиционных эпидемиологических методов, но и возможностей генеалогического анализа.

Генетические исследования (составление и анализ родословных) позволили выявить наследственные факторы риска возникновения ВИДС и ПИДС и маркерные состояния у родителей и роственников ребенка, характеризующие наличие риска возникновения у ребенка ИДС.

Определение конкретных факторов риска, встречающихся в семейном анамнезе, дифференциация их по этому признаку позволила формировать группы риска иммунодефицитной патологии более полноценно с точки зрения диагностики и профилактики этих состояний у детей раннего возраста. Главным результатом проведенного исследования стало получение данных, позволивших разработать принципы формирования групп риска иммунодефицитной патологии. Результаты эпидемиологической диагностики позволили обосновать необходимость и продемонстрировать возможность проведения профилактических мероприятий по снижению риска возникновения ряда патологических состояний, являющихся следствием наличия у детей ИДС.

Помимо данных семейного анамнеза, содержащих информацию о наличии микропризнаков иммунодефицитной патологии у родителей и родственников детей, с помощью разработанной карты факторов риска были изучены и оценены данные профессионального анамнеза родителей, данные о характере протекания беременности, течении и исходе родов, состоянии ребенка при рождении, включая информацию о пребывании ребенка в родильном доме, а также подробные

сведения о периоде нахождения ребенка в стационаре с указанием ведущих манипуляций, данных клинических и микробиологических анализов, антибиотикотерапии и т.д.

По данным ретроспективного эпидемиологического анализа, исходя из рассчитанных показателей рисков, были определены факторы, способствующие возникновению ВИДС. Ими оказались: возраст матери старше 30 лет, токсикоз в первой половине беременности, острые инфекции, возникающие на протяжении всей беременности, обострение хронической патологии у беременной женщины и патология плаценты: гематогенный путь ее инфицирования, острая и хроническая плацентарная недостаточность и расстройство кровообращения плаценты. Все перечисленные показатели имеют высокий уровень значимости (р<0,05).

Однако, вероятнее всего, перечисленные факторы являются обстоятельствами, провоцирующими развитие ВИДС на фоне имеющейся наследственной (генетической) предрасположенности у матери или других родственников ребенка. Действуя на плод в течение беременности, особенно в первой ее половине, эти факторы способствуют проявлению ИДС у ребенка. Не исключена вероятность, что факторы, воздействующие на плод в самом начале беременности, могут привести к вновь возникающим мутациям.

Все проанализированные возможные факторы риска возникновения ПИДС, характеризующие течение беременности, оказались неудовлетворительными с точки зрения качества статистических показателей.

Маркерами наличия риска проявления приобретенных ИДС, по данным расчетов, явились: врожденные пороки развития у ребенка и инфекции, вызванные смешанной микрофлорой (условно-патогенной флорой в сочетании с грибами рода Candida).

Для решения вопроса о том, какие факторы наследственного характера действительно имеют значение для возникновения иммуно-дефицитных состояний, был использован генетический метод - составление родословных и генеалогический анализ. Доказательствами влияния на возникновение изучаемой патологии наследственных факторов являются не только наличие определенных признаков у родителей и других родственников ребенка с ИДС, но и присутствие определенных закономерностей в появлении этих признаков в родословной. При оценке результатов сравнительного анализа данных семейного анамнеза у детей из группы с различными формами иммуно-

дефицитов и у детей из группы, в которой отсутствуют патоморфоло-гически подтвержденные диагнозы ИДС, удалось установить наличие связи между обнаружением в родословных детей с подтвержденными диагнозами ИДС и следующими микропризнаками иммунодефицит-ной патологии, выявленных у родителей и родственников ребенка различных степеней родства как по материнской, так и по отцовской линиям:

- злокачественные новообразования,

- хроническая ЛОР и бронхолегочная патология,

- грибковые инфекции (кандидозы различной локализации, микозы кожи и слизистых),

- рецидивирующая герпетическая инфекция,

- эндокринная патология,

- анемия.

Анамнестическими признаками, свидетельствующими о возможности наличия врожденных иммуннодефицитных состояний, явились следующие:

- этиологического характера: злокачественные новообразования у родителей матери,

- маркерного характера:

• хроническая ЛОР и бронхолегочная патология у матери,

• грибковые инфекции (кандидозы и микозы кожи и слизистых)

у матери,

• рецидивирующая герпетическая инфекция у матери,

• длительное незаживление ран у матери.

В таблицах 1 и 2 приведены статистические показатели, подтверждающие сделанные выводы.

Таблица 1

Показатели значимости факторов семейного анамнеза (микропрн-знаков иммунодефицнтной патологии, определяемых у родителей и родственников ребенка) для возникновения ВИДС в группах детей с ВИДС

и без ИДС.

Фактор КИ 1Ш АР (%) Р

1 .Злокачественные новообразования у родителей матери 4,59 (2,52 - 8,38) 0,587 78,2 (60 - 88) 0,00008

2. Хроническая ЛОР и бронхолегочная патология 3,87 (1,8; 8,32) 0,315 74,2 (47 - 86) 0,0002

3. Грибковые инфекции (кандидозы различной локализации, микозы кожи и слизистых) 5,98 (1,4; 7,26) 0,682 83,3 (70-91) 0,0000001

4. Рецидивирующая герпетическая инфекция 4,48 (2,12; 7,68) 0,518 77,7 (58 - 88) 0,0002

Таблица 2

Показатели значимости факторов, характеризующих течение беременности для возникновения ВИДС в группах детей с ВИДС и без ИДС

Фактор Ш* КЭ АР (%) Р

1. Многоводие 3,18 (1,59-6,38) 0,312 68,7 (48 -80) 0,001

2. Острые инфекционные заболевания в 1 триместре беременности 3,18 (1,59-6,38) 0,312 58,7 (48 - 80) 0,001

3. Острые инфекционные заболевания в III триместре беременности 3,14 (1,46-6,76) 0,39 68,3 (48 -80) 0,01

Кроме указанных признаков, значимость которых оценена с позиций относительного риска, разности рисков и атрибутивной фракции, необходимо отметить важность для возникновения ИДС такого фактора, как длительное незаживление ран, отмечаемого преимущественно у матерей. Данный микропризнак иммунодефицита встречался только в родословных детей, которым на секции был поставлен диаг-

ноз ВИДС, и не встречался в популяции детей без ИДС. В родословных детей с ВИДС данный признак был выявлен с частотой 13,6±3,2 на 100 родословных обследованных детей.

К этиологическим факторам были отнесены злокачественные новообразования в родословной матери. Статистическая характеристика этого фактора подчеркивает значительную силу его влияния на возникновение ИДС. Этот фактор характеризуется высоким показателем относительного риска (ИЯ - 4,59) (2,52 - 8,38), значительной долей вклада его в возникновение ВИДС (по показателю расчета атрибутивной фракции АР - 78,2% (60 - 88). Высокий добавочный риск (110=0,587) показывает наличие дополнительных случаев возникновения ВИДС в результате действия данного фактора. Этиологическая роль злокачественных новообразований в развитии ВИДС объясняется патогенетическими механизмами. Процессы малигнизации имму-нокомпетентных клеток в момент их становления часто приводят к развитию ВИДС. Значимость указанного фактора для возникновения и развития ВИДС подтверждается проведенным генеалогическим исследованием, по результатам которого прослежено наследование данного признака. Таким образом, представляется возможным считать наличие злокачественных новообразований у родителей матери ребенка одним из главных факторов риска возникновения ВИДС у детей.

Вторым по силе влияния фактором риска развития ВИДС у детей является наличие у матери хронической ЛОР и бронхолегочной патологии (частота их встречаемости в родословных детей с ВИДС -63,6±14,6, без ИДС - 5,46±4,3 на 100 родословных) Этот фактор патогенетически связан с наличием у человека иммунодефицита, но может являться не причиной, а следствием иммуносупрессии, в связи с этим, данные нозологические формы оцениваются как маркерная патология ИДС. Формирование ЛОР и бронхолегочной патологии в определенной степени связано с состоянием местного иммунитета респираторной системы. Уровень иммуноглобулинов и, прежде всего 1§А, в бронхиальном секрете отражает в известной степени состояние локального иммунитета слизистой оболочки трахеобронхиального дерева. Секреторные ^А активны в отношении бактерий, токсинов, защищают слизистую оболочку бронхов от проникновения через нее микробной флоры. Острые и хронические заболевания легких с большим постоянством сопровождаются дефектами фагоцитоза. Кроме того, рецидивирующие воспалительные заболевания могут

быть связаны с дефектом комплемента. В последние годы высказывалось мнение, что на фоне ИДС развиваются мукоцилиарные нарушения, вторичная цилиарная дискинезия, хроническая патология легких [Будай А. П.., Макаренко С. В., Шулутко Б. И., 1999 г.].

Грибковые инфекции - микозы (преимущественно кандидозы) кожи и слизистых различной локализации и рецидивирующая герпетическая инфекция с патогенетических позиций также являются следствием иммуносупрессии. Поэтому данные нозологические формы должны рассматриваться как маркерная для ИДС патология. В проведенном нами исследовании данных семейного анамнеза детей с ВИДС грибковые инфекции и рецидивирующая герпетическая инфекция встречались только у матерей (с частотой на 100 родословных 13,6±3,4 и 36,3±7,2 соответственно). Грибковые инфекции не встречались в родословных детей без ИДС. В родословных детей с приобретенными ИДС наличие грибковых инфекций установлено только у матерей в 11,8±15,6 на 100 родословных. По всей вероятности, грибковые инфекции, являясь неспецифическим маркером, характеризуют наличие ИДС любого генеза.

Длительное незаживление ран, рассматриваемое как еще один микропризнак ВИДС, может являться дополнительным клиническим маркером наличия данной патологии. Кожа является одним из органов иммунногенеза и ее состояние, особенно микробиологический пейзаж и регенеративная функция свидетельствуют о дееспособности иммунной системы организма в целом. Тяжелое поражение иммунной системы, имеющее место при различных вариантах ИДС, приводит к развитию несостоятельности регенеративной функции кожи, выражающейся в длительном незаживлении ран. Таким образом, этот симптом, выявленный в нашем исследовании только у матерей детей с ВИДС, может являться маркером наличия у самих женщин признаков ИДС, что в свою очередь, указывает на возможность возникновения и развития ИДС у их детей. В нашем исследовании, как указано выше, это подтверждается наличием данного микропризнака в родословных детей с ВИДС и отсутствием его в родословных детей без ИДС.

Изучение значимости факторов риска возникновения ВИДС было проведено также на основании сравнения данных течения беременности у матерей, родивших детей с ВИДС и без ИДС. Установлено, что значимыми для развития ВИДС являются многоводие, острые инфек-

ционные заболевания в I триместре, III триместре и хламидиоз в течение всей беременности.

Все значимые для развития ВИДС факторы риска, действующие в период беременности, имеют инфекционную природу. Острые инфекционные заболевания в I и III триместрах в абсолютном числе случаев являлись гриппом и острыми вирусными инфекциями. Мно-говодие часто является следствием внутриутробной инфекции плода. Так, у Landor М. [1995 г.] отмечается, что наличие у беременной женщины любых видов хронической латентной инфекции (герпетической, цитомегаловирусной, урогенитальной) практически в обязательном порядке индуцирует минимальные (субклинические) иммунные нарушения. Они не влияют на здоровье взрослой женщины, однако, оказывают неблагоприятное воздействие на состояние плода и новорожденного. Предполагается, что патология новорожденных, родившихся от женщин, инфицированных условно-патогенной флорой, связана не столько с наличием инфекционных агентов per se, сколько с трансплацентарным переносом некоторых биологически активных материнских антител, избыточный синтез которых индуцируется инфекционными агентами. Наличие причинно-следственной связи определяет цепочку событий: хроническая вирусная или иная инфекция матери - изменение ее иммунного статуса, включая сдвиги в репертуарах регуляторных антител - иммунные нарушения у плода и новорожденного - нарушение течения раннего адаптационного периода. Факты наличие многоводия, острых инфекционных заболеваний в I триместре и III триместре беременности, а также хламидиоза могут быть использованы при формировании групп риска.

Необходимо отметить, что анализ данных бактериологического обследования плацент выявил связь между наличием у ребенка ВИДС и определенного вида инфекционного поражения плаценты - инфекции, распространяющейся в организме матери гематогенным путем. Этот факт подтверждает влияние инфекционных процессов, протекающих у матери, на развитие врожденной иммунной патологии ребенка.

Таким образом, ВИДС, будучи в определенной степени унаследованной патологией, могут быть выявлены и прослежены в родословных по клиническим маркерам иммунной недостаточности (JIOP-патология, хроническая бронхолегочная патология, грибковые инфекции и рецидивирующая герпетическая инфекция, длительное незаживление ран) и этиологическим факторам (злокачественные ново-

образования), определяемым у родителей и родственников ребенка. Перечисленные признаки могут расцениваться как критерии, позволяющие формировать среди новорожденных группы риска возникновения ВИДС по данным семейного анамнеза.

Проявление у ребенка приобретенного ИДС также может иметь наследственный характер и прослеживаться по признакам, встречающимся в семейном анамнезе. Исследование, построенное подобно предыдущему, позволило выявить, что из всех микропризнаков им-мунодефицитной патологии эндокринопатии (сахарный диабет и поражение щитовидной железы) у матерей и родственников по материнской линии и анемии у матерей являются статистически значимыми признаками. С учетом патогенеза эндокринопатии могут быть отнесены к этиологическим факторам формирования ПИДС. Также значимым признаком явились коллагенопатии, отмечаемые преимущественно у родителей отцов. Указанный микропризнак иммунодефицита встречался только в родословных детей, которым на секции был поставлен диагноз ПИДС (с частотой 17,6±7,2 на 100 родословных) и не встречался в популяции детей без ИДС или с ВИДС. В развитии коллагенопатии также имеет значение изменение иммуногенеза. Доказательством нарушенного иммуногенеза являются лейкоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация в тканях, костном мозге, лимфатических узлах. При коллагенопатиях обычно обнаруживаются аутоантитела, увеличенная выработка интерлейкина-2, увеличенная экспрессия протоонкогенов Т-лимфоцитов в крови. Все эти данные подтверждают наличие иммунологических механизмов.

Грибковые инфекции (микозы кожи и слизистых различной локализации), также как и для ВИДС, являются, вероятно, не причиной возникновения ИДС, а маркером этой патологии (одной из клинических « масок» ИДС).

Таким образом, анамнестические признаки, свидетельствующие о наследственной предрасположенности к развитию приобретенных иммуннодефицитных состояний могут быть представлены следующим набором факторов:

- этиологического характера:

• эндокринная патология у матери и/или родителей матери (патология щитовидной железы и сахарный диабет)

• анемия у матери

• коллагенопатии у родителей отца

- маркерного характера:

• грибковые инфекции (кандидозы и микозы кожи) В таблице 3 представлены данные, свидетельствующие о статистической достоверности указанных признаков.

Таблица 3

Показатели значимости факторов семейного анамнеза (микропризнаков иммунодефицитной патологии, определяемых у родителей и родственников ребенка I и II степеней родства как по материнской, так и по отцовской линии) для возникновения ПИДС в группах детей с ПИДС и без

НДС

Фактор 1Ш Ш) АР (%) Р

1 .Грибковые инфекции (кандидозы различной локализации, микозы кожи и слизистых) 3,23 (1,09; 9,57) 0,346 69,2 (8 - 90) 0,03

Фактор Ш1 1Ш АР (%) р

2. Эндокринная патология 4,46 (2,06; 9,76) 0,423 77,6 (51 -90) 0,0003

3. Анемия 4,46 (2,06; 9,76) 0,423 77,6 (51 -90) 0,0003

Установлено, что некоторые патологические состояния свидетельствуют о наличии у ребенка ИДС. В ходе проведения ретроспективного эпидемиологического анализа карт вскрытий, было выявлено наличие у детей с иммунодефицитными состояниями (из числа сопутствующей патологии) маркерных признаков ИДС. Эти факты были получены в результате изучения частоты сочетаний различных форм патологических процессов с наличием ИДС. Выявлена высокая частота сочетаний множественных врожденных пороков развития и болезни Дауна с ВИДС. Множественные пороки развития достоверно чаще сочетались с врожденной иммунологической недостаточностью, чем с приобретенной. Возможно, это объясняется сходным характером формирования как ВИДС, так и множественных врожденных пороков развития. Анализ данных карт вскрытий позволил в ряде случаев установить наличие наследственного характера изучаемой патологии (по данным кариотипов, наличию синдромов наследственных заболеваний). В группе детей, имевших множественные врожденные пороки развития наследственного характера в сочетании с ВИДС, отмечен факт преобладания поражения центральной нервной системы

(частота сочетаний пороков центральной нервной системы с ВИДС -205,1 ±54,5, частота встречаемости такой же патологии среди детей без ИДС-63,9±33,1).

Обязательным спутником ИДС является инфекционная патология. Инфекционный процесс у детей, имеющих ИДС, может проявляться в виде локализованных форм (бронхиты, бронхопневмонии, энтериты, гастроэнтериты, экземы, дерматиты и др.) или в виде генерализованных форм (сепсис, бактериемия, менингококцемия). Особенностями проявления инфекционной патологии у детей с ИДС явилось наличие большей (по сравнению с группой детей без иммунной патологии) доли генерализованных форм инфекций в общей структуре инфекционных осложнений. Генерализованные формы инфекционного процесса в этом случае характеризовались более тяжелым течением и являлись как следствием наличия у ребенка ИДС, так и фактором, способствующим угнетению иммунной системы, что, в свою очередь, приводило к увеличению их доли у детей с ИДС.

Наиболее часто генерализованные формы инфекции встречались у новорожденных детей с ИДС в сочетании с тяжелыми пороками развития: с синдромом Дауна и хромосомными болезнями. У новорожденных детей с ВИДС по сравнению с детьми этого же возраста без иммуннодсфицитов генерализация инфекции чаще наступала на фоне пороков развития (часто даже единичных), синдрома Дауна, внутриутробной инфекции. Доля генерализованных инфекций без сопутствующей патологии у детей с ВИДС была небольшой, что можно объяснить фактом развития на фоне ВИДС инфекций, вызванных гра-мотрицательными микроорганизмами и грибами рода Candida. Эти этиологические агенты провоцировали течение даже локализованных форм инфекций в тяжелой форме, что приводило к летальному исходу. У детей с ВИДС в младенческом возрасте генерализация часто наступала на фоне врожденных пороков развития в сочетании с внутриутробной инфекцией, неинфекционной патологией, а также при развитии инфекционных состояний без сопутствующей патологии, что, возможно, является проявлением несостоятельности функционирования иммунной системы. Инфекционных состояний без сопутствующей патологии у мальчиков было больше, чем у девочек как с ВИДС, так и без ИДС. Данный факт может иметь связь с меньшими адаптационными возможностями лиц мужского пола, и, вследствие этого, большей подверженностью их риску развития инфекционных заболеваний. Провоцирующим фактором в данной ситуации может

быть наличие ВИДС. Все остальные виды патологии не имели существенных и статистически достоверных различий в частоте выявления на вскрытиях у детей разного пола как с ИД С, так и без иммунной патологии.

По данным проспективного наблюдения в отделении реанимации новорожденных вероятность присоединения инфекций у детей с сек-ционно подтвержденными ИДС и у детей, имеющих прижизненные маркеры иммунодефицитов, была одинаково высока - 1440,0± 225,1 случаев инфекции на 1000 вскрытий детей с ИДС и 1385,1±81,4 на 1000 вскрытий детей с маркерами ИДС (р>0,05). Инфекции у детей с ИДС встречались достоверно чаще, чем у детей без патологоанатоми-ческих признаков иммунодефицита - 1035,7± 23,9 на 1000 вскрытий (р<0,05) и детей без клинических маркеров ИДС - 556,7± 24,8 на 1000 вскрытий (р<0,05). У детей, имевших ИДС, доля грамотрицательной флоры, особенно в сочетании с грибами рода Candida как основных агентов инфекционных заболеваний существенно превышала таковую у детей без ИДС (р<0,05). Очень значимой в этиологической структуре инфекций у детей с ИДС была доля грибов рода Candida: в 3,4 раза она больше была у детей с врожденными ИДС по сравнению с детьми без ИДС. Преобладание грамотрицательной флоры и грибов рода Candida в структуре инфекционных осложнений, развивающихся на фоне ИДС закономерно, так как является следствием нарушения функции иммунной системы.

В госпитальных условиях массивное обсеменение условно-патогенными микроорганизмами кожи и слизистых ребенка на фоне ИДС определяет вероятность развития клинически выраженных форм инфекции. Микроорганизмами, инфицирующими кожные покровы и слизистые оболочки детей с ИДС, чаще других являлись грамотрица-тельные бактерии и грибы рода Candida, что вполне согласуется с нашими данными об этиологической характеристике инфекций у детей с иммунодефицитами. Дети с маркерами ИДС имели сходную этиологическую структуру микрофлоры, инфицирующей кожные покровы, сходную с таковой у детей, имевших диагностированные им-мунодефицитные состояния. При анализе профилей антибиотикоре-зистентности было установлено, что из общего числа штаммов микроорганизмов, выделенных от детей с ИДС, чувствительных к большинству антибиотиков штаммов не обнаружено, тогда как штаммы, выделенные от детей без ИДС, не были чувствительны только к 2 антибиотикам (карбенициллину и ципрофлоксацину) из 16. Компью-

терный анализ данных тестирования на резистентность и чувствительность к антибиотикам штаммов возбудителей показал достоверно более частое выделение резистентных микроорганизмов, выделенных от детей с ИДС, по сравнению с микроорганизмами, выделенными от детей без иммунодефицитной патологии. Данные факты свидетельствуют в пользу корректности оценки состояний, расцениваемых как маркеры иммунодефицитной патологии. Закономерности колонизации кожных покровов пациентов отделения реанимации, на наш взгляд, могут быть использованы для опосредованной оценки иммунного статуса пациентов при реализации сотрудниками медицинских учреждений микробиологического мониторинга, осуществляемого в рамках системы инфекционного контроля.

Таким образом, по результатам ретроспективного эпидемиологического анализа данных карт вскрытий умерших за 9 лет в Санкт-Петербурге и проспективного наблюдения в отделении реанимации новорожденных, были выявлены клинические маркеры иммунодефи-цитов. К ним были отнесены множественные врожденные пороки развития, хромосомная патология, инфекционные осложнения, вызванные грамотридательной условно-патогенной флорой в сочетании с грибами рода Candida, особенно в случае их генерализации. Наличие инфекций, вызванных условно-патогенной микрофлорой в сочетании с грибами рода Candida может быть как свидетельством так и следствием присутствия у ребенка приобретенного иммунодефицит-ного состояния.

Выводы о структуре факторов риска, влиляющих на развитие ИДС, полученные при проведении ретроспективного анализа и проспективного наблюдения, подтвердились при проведении следующего этапа исследования - проспективного наблюдения за состоянием здоровья детей, отнесенных в момент рождения к группе риска наличия ИДС или к группе без такового риска.

На современном этапе развития медицины первичная профилактика-система профилактических мер, направленных на устранение или ослабление эффекта уже имеющихся факторов риска, является основной формой профилактической работы в отношении большинства нозологических форм. Это в полной мере относится к возможности и необходимости предупреждения появления неблагоприятных последствий от наличия иммунодефицитных состояний у детей раннего возраста.

Необходимость разработки системы профилактических мероприятий по снижению последствий от возникновения иммунодефицитных состояний диктуется не только тяжестью проявления различных видов патологии иммунной системы, но и широким распространением данной патологии и связанных с ней осложнений среди популяции детей раннего возраста в Санкт-Петербурге.

Анализ данных официальной регистрации инфекционной и неинфекционной заболеваемости в популяции детей первого года жизни в Санкт-Петербурге показал, что по уровню распространенности патологические состояния, имеющие непосредственное отношение к нарушению функционирования иммунной системы (болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм, болезни эндокринной системы, расстройства питания, нарушения обмена веществ и иммунитета), занимают третье и пятое место в ранжированном ряду, после инфекций верхних дыхательных путей, заболеваний нервной системы и инфекционных заболеваний.

Изучение эпидемиологических закономерностей возникновения иммуннодефицитной патологии в популяции позволило предложить критерии формирования группы риска развития и проявления иммунной патологии у детей раннего возраста.

Как было показано выше, детерминированная генетическими факторами, склонность к развитию этих патологических состояний в семье, может быть выявлена на основании изучения семейного анамнеза. Уже к моменту рождения ребенка та или иная семья, таким образом, может быть отнесена к группе риска по развитию у него ИДС и их последствий.

На основании эпидемиологической диагностики, позволяющей формировать семейные группы риска развития ИДС, прежде всего, врожденного характера, можно рекомендовать набор мероприятий, позволяющий снизить степень неблагоприятного влияния иммунологических нарушений.

Формирование семейных групп риска по ИДС с привлечением методов популяционной генетики и, соответственно, раннее выявление ИДС или их маркеров у детей раннего возраста, являются основанием для создания системы мониторинга, позволяющей своевременно выявлять, регистрировать ИДС, оценивать территориальную распространенность этой патологии и проводить целенаправленную эффективную профилактику, если не возникновения самих иммунодефи-

цитных состояний, то хотя бы их последствий и связанных с ними осложнений, прежде всего, инфекционной природы.

Кроме того, оценка численности групп риска возникновения ИДС имеет и общепопуляционный смысл, т.к. увеличение в регионе численности детей, относящихся к данной группе, является критерием отнесения территории к экологически неблагополучной.

В целях установления практической целесообразности формирования групп риска возникновения и развития ИДС у детей и организации в них профилактических мероприятий было произведено две серии исследований, направленных на изучение состояния здоровья детей с учетом возможности формирования у них ИДС наследственного характера.

В обоих случаях наблюдение было организовано в двух группах детей: имеющих к моменту рождения риск возникновения ИДС и не имеющих такового.

К группе риска были отнесены дети, родившиеся от матерей, имевших анамнестические признаки иммуносупрессии - наличие в анамнезе фактов длительно незаживающих ран, инфекций, вызванных грибами рода Candida (кандидозы различных локализаций, микозов кожи и слизистых). Известно, что в эмбриологии существует закон: у плода поражаются те же органы и системы, которые страдают у матери во время беременности. Поэтому было произведено изучение состояние иммунной системы матери (с помощью прибора - им-муноанализатора « Хелпер-1» ). У всех матерей, дети которых погибли, имея ВИДС, отмечалась иммуносупрессия с различной степенью выраженности.

Анализ данных наблюдения показал, что все дети из группы риска имели отклонения в состоянии здоровья на протяжении своего первого года жизни и в последующие два года. (рис. 1 и 2).

Рис. 1

Частота встречаемости различных видов отклонений в состоянии здоровья детей на первом году жизни, имевших и не имевших риск развития ИДС

Рис.2

Частота встречаемости различных видов отклонений в состоянии здоровья детей на втором-третьем году жизни, имевших и не имевших риск развития

ВДС

С частотой 58,13± 15,04 на 100 детей дети из группы риска болели острыми инфекционными заболеваниями в течение первого года 4 и более раз в году, тогда как дети из контрольной группы болели значительно реже - 4 и более случая заболевания на протяжении года у одного ребенка не зарегистрировано ни разу. 3 раза в течение первого года жизни возникли острые инфекции - 25,88± 13,25 на 100 детей, у детей из контрольной группы - 12,67±7,8 на 100 детей и на втором -третьем годах жизни - 30,23±11,45 и 23,94±10,12 на 100 детей своей группы. Частота заболеваний 1-2 раза в течение года преобладала в контрольной группе детей как на первом году жизни, так и до трехлетнего возраста. Дети из группы риска 1-2 раза на протяжении первого года жизни болели с частотой 16,27±11,25 на 100, на протяжении 2-3 года - 2,32±4,59 на 100, тогда как для контрольной группы эти показатели составили - 67,6±11,1 и 74,64±10,32 на 100 соответственно.

Показательной явилась и характеристика привитости этих детей. Полноценно, т.е. в срок и с полной антигенной нагрузкой были привиты лишь отдельные дети из обеих групп. Однако, доля детей с введением вакцины со значительными опозданиями, удлинением интервалов и использованием препаратов АДС вместо АКДС значительно больше в группе риска. Так, препарат АДС или АДС-М вместо АКДС вводился детям из группы риска развития ИДС с частотой 67,44± 14,29 и 72,09±13,68 на 100 детей (на первом и втором третьем годах жизни), тогда как такая замена препарата в контрольной группе детей осуществлялась с частотой 16,9±8,89 и 19,71±9,44 на 100 детей (на первом и втором третьем годах жизни, соответственно).

Аналогичное соотношение установлено для различий в частоте удлинения интервалов между введениями вакцинных препаратов (частота зафиксированных случаев удлинения сроков между введениями вакцин среди детей с риском развития ИДС составила 86,04±10,57 и 95,3±6,45 на 100 (на первом и втором-третьем годах жизни), в группе детей без такового риска - 15,49±8,58 и 12,67±7,89 соответственно. Частота регистрации рахита 2-ой степени значительно превышала таковую у детей с риском развития иммунодефицит-ных состояний по сравнению с детьми без риска - 55,8^15,04 и 44,18±15,14 на 100, у детей из контрольной группы - 7,04±6,07 и 1,4±2,78 на 100.

В основу организации второго этапа исследования были положены полученные в процессе обработки результатов проспективного наблюдения данные о факторах риска генетической (наследственной) природы.

Было организовано проспективное наблюдение, в ходе которого все женщины, родившие живых детей в течение марта-мая 2001 года, были опрошены с целью выявления у них возможных признаков наличия ИДС, в том числе наследственного характера, и изучены их истории родов для выявления факторов, способствующих формированию ИДС у ребенка в период внутриутробного развития. Из 296 пар, взятых под наблюдение, у 122 матерей были обнаружены анамнестические признаки риска развития ИДС у ребенка, что составило 412,16±57,21 на 1000 обследованных. Состояние здоровья и развития было отслежено до 3-х месячного возраста у 60 детей, отнесенных к группе риска развития ИДС, и 73 детей не имеющих такового риска.

Между детьми из группы риска и детьми, не имеющими риска, прослеживались аналогичные полученным ранее различия по показателям инфекционной заболеваемости - в группе риска этот показатель составил 51,66±12,9 на 100 детей, достоверно превышая таковой для детей, не подверженных наследственному риску возникновения ИДС (26,02±10,26 на 100 детей). Отличия в инфекционной заболеваемости в этих группах проявились не только в количественном отношении, но и в качественном - в структуре этой патологии: для группы детей с наследственным риском развития ИДС оказалось частым явлением возникновение бактериальных инфекций.

Как и в первой серии исследований, были отмечены различия в возможностях проведения профилактических прививок. Более половины детей из группы риска (32 ребенка, 53,3±12,88 на 100) имели проблемы при проведении вакцинации. Это выразилось в смещении сроков, введении препаратов с уменьшенной дозировкой (АДС-М вместо АКДС) (рис. 3). Перенос сроков проведения вакцинации был обусловлен острыми инфекционными заболеваниями детей. У одного ребенка из группы риска было зафиксировано поствакцинальное осложнение после проведения вакцинации БЦЖ.

Рис. 3

Распределение частоты патологических состояний у детей 3-х месячного возраста их группы риска развития ИДС и контрольной группы наблюдения

(на 100 детей).

1. общее число заболеваний

2. острые респираторные вирусные инфекции

3. инфекции стафилококковой этиологии

4. кишечные инфекции

5. одно заболевание за период 3-х месячного наблюдения

6. два заболевания за период 3-х месячного наблюдения

7. три заболевания за период 3-х месячного наблюдения

8. нарушения в прививочном календаре

9. рахит

В случаях, когда данные анамнеза матери свидетельствовали о риске возникновения у ее ребенка ИДС, матери предоставлялась эта информация, и при выписке она получала письменные рекомендации по уходу за своим ребенком с учетом возможности нарушения состояния его здоровья на фоне развития ИДС. Рекомендации были составлены по аналогии с рекомендациями, которые разработаны в Великом Новгороде по результатам оценки факторов риска развития у детей внутриутробных инфекций. Они включают указания на необходимость применения специальных мер обработки и лечения при длительном незаживлении пупочной ранки, контроля за функцией

желудочно-кишечного тракта, динамикой прибавки в весе, чистотой кожных покровов и консультации иммунолога перед вакцинацией ребенка, консультации генетика, обследования на оппортунистические инфекции в случае возникновения необходимости (рекомендации для врача). В разделе рекомендаций для матери перечислены профилактические мероприятия, направленные на предупреждение простудных и других инфекционных заболеваний, поражений кожи и слизистых оболочек, и перечень симптомов, требующих немедленного обращения за медицинской помощью (повышение температуры тела, появление гнойничковых поражений кожи, частые срыгивания, жидкий стул, отсутствие прибавки в весе, беспокойство ребенка и т.д.)

Из данных наблюдений, полученных в ходе обоих этапов очевидно, что отнесение ребенка к группе риска возникновения и проявления ИДС, согласно разработанных принципов формирования таких групп, было неслучайным явлением.

Полученные результаты свидетельствуют о реальных возможностях проведения популяционной диагностики ИДС среди детей раннего возраста и формирования групп риска. Существует настоятельная необходимость проведения в сформированных группах риска профилактических мероприятий по предотвращению или снижению частоты и выраженности осложнений, обусловленных наличием им-муносупрессии. Необходимость проведения популяционной диагностики диктуется возможностью уменьшить риск возникновения патологических состояний, обусловленных наличием иммунодефицита в установленных группах риска.

Полученные результаты могут быть в дальнейшем использованы для создания полноценной информационной базы данных, которая будет служить для оценки истинной распространенности иммуноде-фицитных состояний в детской популяции и разработки педиатрической службой рекомендаций по снижению степени патологического влияния иммунодефицитных состояний на здоровье детей первого года жизни.

выводы

1. Выявлены эпидемиологические закономерности распространения ИДС в популяции детей первого года жизни Санкт-Петербурга, установлен уровень распространенности - 275,7±13,4 на 1000 вскрытий, ВИДС - 216,4±12,37 (78,4%), ПИДС - 59,9±7,1 (21,6%).

2. Установлено, что злокачественные новообразования у родителей матери являются фактором риска возникновения у детей врожденных ИДС, имеющих наследственный характер.

3. Факторами риска для возникновения ПИДС, имеющими характер наследственной предрасположенности, явились наличие эндокринной патологии (у матери, и (или) ее родителей ), анемии (у матери) и коллагенозов (у родителей отца).

4. Риск возникновения ВИДС в периоде внутриутробного развития детерминируют: многоводие, острые инфекционные заболевания в I и III триместре, хламидиоз в течение всей беременности.

5. В качестве диагностических маркеров ИДС были определены: хроническая ЛОР- и бронхолегочная патология (у матерей), ее обострение в период беременности, длительное незаживление ран (у матерей), грибковые инфекции (у матерей), герпетическая инфекция (у матерей), врожденные пороки развития (у ребенка), болезнь Дауна или другие хромосомные болезни (у ребенка), а также инфекции, вызванные смешанной микрофлорой (у ребенка).

6. У детей из группы риска возникновения ИДС обнаружены существенные отклонения в состоянии здоровья на протяжении первых трех лет жизни - показатель инфекционной заболеваемости среди них двукратно превышал аналогичный в контрольной группе. Проведение своевременной и полноценной плановой вакцинации в этой группе было затруднено.

7. Предложены критерии для формирования семейных групп риска и обоснована необходимость проведения профилактических мероприятий в группах риска по снижению частоты патологических состояний, сопутствующих данной патологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Эпидемиологическая характеристика иммунодефицитных состояний у детей первого года жизни по данным аутопсий. // Тезисы материалов научно-практической конференции Городского ЦГСЭН. -СПб.:- 1994. - С.47-50. (соавт. Трегубова Е. С.)

2. Методические подходы к изучению факторов риска возникновения иммунодефицитных состояний. // Сборник тезисов « Проблемы санитарно-эпидемиологического благополучия населения». СПб.: СПбГМА, - 1994. - С. 19. (соавт. Зуева Л. П., Трегубова Е. С.)

3. Возможности использования данных аутопсий в целях эпидемиологической диагностики иммунодефицитных состояний у детей. // «Актуальные вопросы профилактики и клинической медицины». Сборник тезисов докладов научно-практич. конф. - СПб.: - 1994. -С.41. (соавт. Трегубова Е. С.) -

4. Скрининговый метод оценки иммунной системы у больных с воспалительными заболеваниями матки и придатков. / « Проблемы оптимизации образа жизни и здоровья человека». // Тезисы докладов региональной научно-практической конференции. - СПб.: - 1995. -С.32. (соавт. Костючек Д. Ф., Рукояткина Е. А.)

5. Обоснование направлений мероприятий по профилактике ГСИ в стационарах хирургического профиля. // Сборник научных трудов « Клиническая медицина. Вопросы диагностики, клиники и лечения» . - Алма-Ата, - 1995. - Т.2. - С.16-22. (соавт. Яфаев Р. X., Зуева Л. П., Трегубова Е. С.)

6. Актуальные вопросы ИДС у детей первого года жизни и современные методы их изучения. // Сборник научных трудов « Клиническая медицина. Вопросы диагностики, клиники и лечения» . - Алма-Ата, - 1995. - Т.2. - С.41-51. (соавт. Яфаев Р. X., Зуева Л. П., Трегубова Е. С)

7. Подходы к изучению факторов риска возникновения ИДС у детей первого года жизни. Проблемы оптимизации образа жизни и здоровья человека. II Тезисы докладов региональной научно-практической конференции. - СПб.:- СПбГМА, - 1995. - 61с. (соавт. Трегубова Е. С.)

8. О распространенности ИДС среди детей первого года жизни в Санкт-Петербурге и возможностях популяционной диагностики этой патологии. Информационное письмо. - СПб:- 1996. - 14с. (соавт. Зуева Л. П., Цинзерлинг А. В., Трегубова Е. С.)

9. Оценка состояния здоровья детей первого года жизни с учетом наличия ИДС у матерей. / Проф. основа теории и практики семейной медицины. // Тезисы докладов научно-практической конференции. СПб.:- СПбГМА, - 1996. - С.27-29. (соавт. Трегубова Е. С., Техо-ва И. Г., Петрова Н. А)

10. ИДС детей первого года жизни: проблемы, методы изучения. / Статья в Сборнике « Региональные проблемы и управление здоровьем населения России».- M.: Изд. АЕН РФ,- 1996. Вып.2.~ 21с. (соавт. Яфаев P. X., Зуева Л. П., Цинзерлинг А. В., Трегубова Е. С)

11. Формирование семейных групп риска как основа системы профилактики ИДС. // Тезисы докладов научно-практической конференции « Профилактические основы теории и практики семейной медицины» . - СПб.:- СПбГМА, 1996.-С.34 (соавт. Трегубова Е. С., Сидор-чук А. В.)

12. Эпидемиологическая диагностика в анализе распространения ИДС у детей первого года жизни. // Тезисы. Мат. VII съезда Всерос. общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — М.:- 2831 января 1997. -T.I С.161. (соавт. Трегубова Е. С.)

13. Эпидемиологические подходы к изучению генофонда. / Статья в газете « Vivat, academia!» .- СПб.: 1997.- С.2. (соавт. Трегубова Е. С.)

14. Эпидемиология и профилактика ВБИ в специализированных стационарах и отделениях. // «Основы инфекционного контроля» Практическое руководство. - American International Health Alliance.-1997. - 565 с. (соавт. Зуева Л. П., Яфаев P. X., Еремин С. Р., Техо-ва И. Г., Любимова А. В)

15. Противоэпидемическая работа в семье (основные вопросы иммунопрофилактики). // Руководство по профилактической деятельности врача общей практики (семейного врача). СПб.:- 1997. С.209-226. (под ред. Шаброва A.B., Маймулова В.Г.)

16. Значение популяционно-семейных исследований для изучения природы иммунодефицитов. // Тезисы докладов научной конференции « Проблемы санитарно-эпидемиологического благополучия населения северо-западного и других регионов Российской федерации». -СПб.:- 1997.- С. 100-101. (соавт. Трегубова Е. С., Сидорчук А. В.)

17. Оценка состояния здоровья детей первого года жизни с учетом наличия иммунодефицитной патологии у матерей. // Тезисы докладов научной конференции «Проблемы санитарно-эпидемиологического благополучия населения северо-западного и других регионов Россий-

ской федерации». - СПб.: 1997. - С.101-102. (соавт. Сидорчук А. В., Шпакова Г. М., Ульянова А. М.)

18. Внутрибольничные инфекции на фоне иммунодефицитных состояний у детей. // Материалы Санкт-Петербургского Медико-биологического Конгресса СПб, 25-30 мая 1997. - Tesis\02Y2087.txt (соавт. Зуева JI. П., Трегубова Е. С., Сидорчук A.B., Петрова Н. А.)

19. Методические рекомендации « Организация инфекционного контроля в отделениях интенсивной терапии и реанимации новорожденных» . - СПб.:- 1997. - 19 с.(соавт. Зуева J1. П., Цыбулькин Э. К., Любименко В. А.)

20. Рекомендации для врачей « Эпидемиология и профилактика гнойно-септических инфекций». / СПб.:- 1997. 37 с.(соавт. Зуева Л. П., Яфаев Р. X., Еремин С. Р.)

21. Влияние иммунодефицитных состояний на частоту возникновения и характер развития госпитальных гнойно-септических инфекций у детей раннего возраста. // III съезд итало-российского общества по инфекционным болезням - « Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии». - СПб, 3-7 июня 1998. - С.43. (соавт. Трегубова Е. С., Сидорчук А. В., Техова И. Г., Попов С. Д.)

22. Значимость изучения иммунного статуса пациентов для анализа заболеваемости гнойно-септическими инфекциями в стационарах хирургического профиля. // Сборник научных трудов СПбГМА им. И. И. Мечникова « Профилактическая медицина» , - СПб, октябрь 1998. - С.58-59. (соавт. Трегубова Е. С., Сидорчук А. В., Петрова Е. А.)

t23. Экологический подход к изучению иммунодефицитных состояний у детей. // Сборник научных трудов СПбГМА им. И.И. Мечникова « Проблемы теории и практики укрепления общественного и индивидуального здоровья в современных условиях» . - СПб.:- 1999. - С.86. (соавт. Трегубова Е. С., Сидорчук А. В.)

24. Популяционная диагностика и профилактика иммунодефицитных состояний. II Материалы международной конференции « Региональные проблемы профилактической медицины» - Великий Новгород, Россия, 20-23 сентября 1999. - С.115. (соавт. Трегубова Е. С., Сидорчук А. В.)

25. Проблема профилактики госпитальных инфекций у детей с иммунодефицитной патологией. // Материалы Всероссийской научной конференции « Современные технологии диагностики и терапии

инфекционных болезней», СПб, BMA., октябрь, 1999. - С. 130-131. (соавт. ТрегубоваЕ. С., Сидорчук А. В.)

26. Стандартизация и унификация метода определения чувствительности микроорганизмов к противомикробным препаратам. Эпидемиологические методы изучения антибиотикорезистентности на популяционном уровне. // Методическое пособие. - СПб.:- 1999. -84с. (соавт. Зуева JI. П., Поляк М. С., Сидорчук А. В.)

27. Иммунодефицита у детей: экологические аспекты диагностики и профилактики. // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы эколого-гигиенической, эпидемиологической безопасности населения» , Сыктывкар, 1999. - С.69-71. (соавт. Трегубова Е. С., Сидорчук А. В.)

28. Эпидемиологический подходы к изучению врожденных имму-нодефицитных состояний. // Материалы науч. конф. « Вирусные инфекции на пороге XXI века: эпидемиология и профилактика», СПб., 1999г. С. 98 (соавт. Сидорчук А. В., Петрова Н. А., Техова И.Г., Зуева Л. П.)

29. Анализ результатов бактериологических исследований хирургических отделений в многопрофильной больнице. // Материалы науч. конф. « Вирусные инфекции на пороге XXI века: эпидемиология и профилактика». - СПб.: 1999. - С. 110 (соавт. Кудина Н.В., Петрова Е. А.)

30. Разработка методических подходов к стандартному определению случая внутрибольничной пневмонии. // Материалы науч. конф. « Вирусные инфекции на пороге XXI века: эпидемиология и профилактика» . - СПб. - 1999. - С.191. (соавт. Васильева М. Г., Сельнице-ва В. В., Смирнова Н. К., Алексеев М. В., Петрова Е. А.)

31. Роль микробиологического мониторинга в решении научных и практических задач с системе инфекционного контроля. // Материалы I Конференции Северо-Западного региона России с международным участием «Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учреждениях», Санкт-Петербург, 28-29 марта 2000. - С.58-60 (соавт. Зуева Л. П., Соусова Е. В., Сидорчук А. В.)

32. Деятельность микробиологической лаборатории в системе инфекционного контроля // Материалы I Конференции Северозападного региона России с международным участием « Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учреждениях», Санкт-Петербург, 28-29 марта 2000. - С.61-63. (соавт. Трегубова Е. С., Техова И. Г.)

33. Микробиологическое обеспечение инфекционного контроля: проблемы и пути решения // Материалы I Конференции СевероЗападного региона России с международным участием « Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учреждениях», Санкт-Петербург, 28-29 марта 2000. - С.81-84. (без соавторов)

34. Вспышка, вызванная S. marcescens в отделении реанимации новорожденных // Материалы I Конференции Северо-Западного региона России с международным участием « Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учреждениях» , Санкт-Петербург, 28-29 марта 2000. - С.87-89 (соавт. Любимова А. В., Хрусталева Н. М., Си-дорчук А. В.)

35. Госпитальные инфекции у детей раннего возраста с иммуноде-фицитной патологией и подходы к их профилактики // Материалы I Конференции Северо-Западного региона России с международным участием «Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учреждениях» , Санкт-Петербург, 28-29 марта 2000. - С. 138-140. (соавт. Трегубова Е. С.)

36. Микробиологический мониторинг в системе профилактики гнойно-септических инфекций у детей с иммуннодефицитными состояниями // Матер, конфер. учебно-научно-практич. объединения « Сагопид-служба», посвященная 50-летию организации ЦГСЭН в СПб « Актуальные проблемы санитарно-эпидемиологического благополучия населения « Северо-Западного региона» . - СПб.: - 2000. -С.286-287. (соавт. Сидорчук А. В., Соусова Е. В.)

37. Эпидемиологическая оценка факторов риска возникновения иммунодефицитов у детей раннего возраста как подход к решению проблемы профилактики данных состояний // Материалы VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» , СПб, - 2000. - С. 117-118. (соавт. Сидорчук А. В.)

38. Факторы риска возникновения иммунодефицитных состояний (ИДС), определяемые на основании изучения семейного анамнеза детей // Сборник науч. трудов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» . - СПб.: СПбГМА - 2001. - С.58. (соавт. Сидорчук А. В.)

39. Improving quality: assessment of surgical site infection incidence and antibiotic consumption at a large teaching hospital in St. Petersburg, Russia, [abstract 159]. / Final Program of the 11th Annual Meeting of the Society for Healthcare Epidemiology of America, 2001 Toronto, Canada,