Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Эпидемиологические закономерности злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями, и развитие системы эпидемиологического надзора

На правах рукописи

ЛЯЛИНА Людмила Владимировна

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ, И РАЗВИТИЕ СИСТЕМЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА

14.00.30 - эпидемиология 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор Лидия Ивановна Шляхтенко

доктор медицинских наук,

профессор Вахтанг Михайлович Мерабишвили

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук доктор медицинских наук, профессор

Павел Иванович Огарков Иван Григорьевич Маринич

Владимир Григорьевич Лемехов

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Московская государственная медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится « 22 » ноября 2005 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.086.03 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им.И.И. Мечникова

Автореферат разослан « & 9 » сентября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор А.Г.Бойцов

200b-<\ , 2/f/éM

i mi

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В эпидемиологическом надзоре за инфекционными заболеваниями накоплен большой опыт, разработаны теоретические, методические и организационные основы, определены особенности эпидемиологической диагностики в системе надзора за конкретными инфекциями [Беляков В .Д., 1985; 1987; Покровский В.И., 1986; Черкасский Б.Л., 1990; 2001; Шляхтенко Л.И., 2002; Зуева Л.П. и др., 2003; Raska К, 1964]. Реализация целенаправленных мер профилактики, основанных на результатах эпидемиологического надзора, привела к значительному снижению заболеваемости и последующей ликвидации отдельных нозологических форм [Облапенко Г.П., 2003, Жебрун А.Б. и др., 2003; Бичурина М.А. и др., 2003; Rabo Е., Taranger J., 1984; Fenner F., 1998].

Злокачественные новообразования относятся к числу одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (MAHP/IARC, 2001), в мире ежегодно заболевает злокачественными новообразованиями более 10 млн. человек, 23 млн. человек живут с диагнозом рак, установленным в последние 5 лет, и 6 млн. умирают от этой патологии.

С начала 90-х годов XX века в Российской Федерации (РФ) ежегодно регистрируется более 400 000 новых случаев злокачественных новообразований и более 260 000 человек умирают от неоплазий с различной, в том числе множественной локализацией процесса. Показатель распространенности злокачественных новообразований в России в 2003 г. превысил 1500 на 100 000 населения. На большинстве территорий РФ имеет место тенденция к росту как «грубых», так и стандартизованных показателей заболеваемости [Старинский В.В. и др., 2001; Чиссов В.И. и др., 2002; 2005].

В последние десятилетия XX века доказана ведущая роль некоторых хронических инфекций и инвазий в этиопатогенезе злокачественных новообразований отдельных локализаций. В публикациях МАИР (2001) указано, что с хроническими инфекциями может быть связано от 9 % (в развитых странах) до 23 % (в развивающихся странах) всех случаев рака.

Наиболее ярким примером ассоциации вирусных инфекций и злокачественных новообразований являются хронические гепатиты В (ХГВ), С (ХГС), D (XTD) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). По оценкам экспертов МАИР (1994), 80 % случаев рака печени связаны с хроническими гепатитами В, С, D и печеночными паразитами. Частота ежегодного возникновения ГЦК у больных с манифестными формами цирроза печени достигает 3-6 % [Майер К-П., 2000]. Относительный риск развития ГЦК у пациентов с вирусными гепатитами В и С, по данным разных авторов, составляет от десятков до 500 и более раз [Блюгер А., Новицкий И., 1988; Майер К.-П., 2000; Blumberg В., 1985]. Риск формирования ГЦК значительно возрастает при инфицировании вирусом гепатита В (ВГВ) в перинатальном периоде и раннем детском возрасте, а также при сочетании нескольЩ^а^Щ^^Ц^^ГВ и ХГС, ХГС и

i ВИСЛИОТЕКЛ 1

«1«ЖШ1

злоупотребление алкоголем [Майер К.-П., 2000; Donato F. et al, 1997; Yoshihara H., 1998], ХГВ и употребление с пищей афлотоксина [Bannasch P. et al., 1995; Sylla A. et al., 1999], ХГВ и описторхозная инвазия [Краснов А.В. и др., 2004]. К числу агрессивных факторов риска формирования рака печени относится воздействие винил хлорида в производственных условиях [IARC,2001]. Важное значение имеет состояние иммунной системы [Соринсон С.Н. и др., 1984, Логинов А.С., 1991; Nakamoto Y., 1998; Montella М. et al., 2001] и HLA-фенотип человека [Потекаева С.А. и др., 2002; Kuzushita N. et al., 1998].

В этиопатогенезе ряда опухолей как доброкачественных, так и злокачественных, в настоящее время общепризнанной считается ведущая роль вирусов папилломы человека (ВПЧ/HPV). К злокачественным новообразованиям, ассоциированным с HPV-инфекцией, относят рак шейки матки, вульвы, ануса, полового члена, ротовой полости, гортани, кожи [Бохман Я.В., Рыбин Е.П., 2001; Киселев В.И., Киселев О.И., 2003; Bosch F.X. et al., 1993; Mork J. et al., 2001; Thomas D.B.et al., 2001]. Решающее значение для развития данного направления имела разработка и совершенствование методов генодиагностики папилломавирусной инфекции [Кицак В .Я. и др., 1996; Шипулина О.Ю. и др., 2002; Молочков В.А. и др., 2004; McCance D.J., 1991; Gravitt Р.Е., Manos М.М., 1992; Bauer Н.М., Manos M.M., 1993]. Важнейшую роль в формировании представлений о механизмах канцерогенеза имели фундаментальные исследования, показавшие наличие у онкогенных ВПЧ собственных трансформирующих генов Е6 и Е7, а также способность ВПЧ к длительной персистенции и интеграции в геном клеток эпителия, обусловливающей нестабильность клеточного генома [Киселев Ф.Л., 2000; Покровский В.И., Киселев О.И., 2002; Bonfligio Т., 1998; Bodo М, Dobrossy L., 1999; Hausen Н., 1999; Madeleine et al., 2000; Almog В et a!., 2003;]. Результаты исследования МАИР в 22 странах мира показали, что ДНК ВПЧ обнаруживается у 99 % больных раком шейки матки [IARC, 1995; 2001].

Использование эпидемиологического метода при изучении факторов риска формирования злокачественных новообразований способствовало совершенствованию эпидемиологической диагностики и развитию подходов к профилактике указанной патологии [Долл Р., Пито Р., 1984; Блохин Н.Н., 1986; Заридзе Д.Г., 1992; 2000; Johnson К.С. et al., 2000; Marcus P.M. et al., 2000]. В настоящее время результаты этих исследований могут составить основу для разработки целенаправленных региональных и общегосударственных противораковых программ [Чиссов В.И., 1999; Мерабишвили В.М., 2001; 2005; Старинский В.В., 2003; Anton-Culver Н., 1989].

В России фундаментальные исследования механизмов вирусного канцерогенеза осуществляются с начала 30-х годов XX века [Зильбер Л.А., 1946; 1975; Агеенко А.И., 1969; 1978; Баринский И.Ф. и др., 1970; Бергольц В.М., 1970; Киселев ФЛ., 1973; 2000;]; разработаны методические и организационные основы системы эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами В и С, которая успешно функционирует от районного до федерального уровней [Шляхтен-

4 i

ко Л.И., 1973; 2001; Нечаев В.В., 1988; Балаян М.С., 1997; Львов Д.К. и др., 1995; Шахгильдян И.В. и др., 2003]. Однако в эту систему до настоящего времени не в полной мере включена компонента, характеризующая частоту формирования и другие закономерности гепатоцеллюлярного рака.

В эпидемиологических исследованиях определены признаки папилло-мавирусной инфекции, обусловленной ВПЧ высокого канцерогенного риска, свойственные другим инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП). Обобщение результатов исследования свидетельствует о высокой распространенности HPV- инфекции среди населения [Волков В.Г., Захарова Т.В., 1999; Александрова Ю.Н., 2001; Сафронникова Н.Р. и др., 2001; 2005; Мо-лочков В.А. и др., 2004; Шипулина О.Ю. и др., 2004]. Вместе с тем, указанная инфекция не включена в перечень инфекционных заболеваний, подлежащих обязательному государственному учету и регистрации, не разработана система эпидемиологического надзора и профилактики этой патологии.

Государственный статистический учет злокачественных новообразований организован в России в 50-х годах XX века. С 90-х годов прошлого века получила развитие система популяционных раковых регистров (ПРР) как новая форма организационно-методического и информационного обеспечения учета больных со злокачественными опухолями и оценки эффективности противораковой борьбы [Мерабишвили В.М., 1994; 2005; Чиссов В.И. и др., 1998; Ременник Л.В. и др., 1998; Старинский В.В. и др., 2000; 2001]. В то же время, отсутствует система государственного эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с хроническими инфекциями.

Цель исследования

Изучить эпидемиологические закономерности злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями; обосновать и разработать методические и организационные основы единой системы эпидемиологического надзора.

Задачи исследования

1. Изучить закономерности и особенности заболеваемости вирусозави-симыми злокачественными новообразованиями (рак печени, рак шейки матки) на территориях Северо-Западного Федерального округа России.

2. Сопоставить проявления эпидемического процесса вирусных гепатитов с гемоконтактным механизмом передачи возбудителей и рака печени среди различных групп населения.

3. Определить частоту обнаружения маркеров вирусных гепатитов В (HBsAg) и С (anti-HCV) у онкологических больных с различной локализацией патологического процесса.

4. Уточнить клинико-диагностическое и эпидемиологическое значение определения альфа-фетопротеина (АФП), как маркера рака печени, у больных хроническими вирусными гепатитами.

5. Изучить проявления эпидемического процесса папилломавирусной инфекции, вызванной онкогенными вирусами папилломы человека, на территориях Северо-Западного Федерального округа России.

6. Обосновать и дополнить систему эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами В, С, О новым разделом, касающимся злокачественных новообразований печени.

7. Разработать методические и организационные основы единой системы эпидемиологического надзора за папилломавирусной инфекцией, обусловленной онкогенными вирусами папилломы человека, и неоплазиями репродуктивной системы на примере рака шейки матки.

Научная новизна исследования

Впервые на основе системного изучения рака печени и шейки матки установлены эпидемиологические закономерности злокачественных новообразований, ассоциированных с социально значимыми хроническими вирусными инфекциями.

Сопоставление частоты обнаружения маркеров вирусных гепатитов В и С у онкологических больных с различной локализацией опухоли позволило подтвердить сохраняющуюся высокую активность инфекционного процесса вирусных гепатитов В и С у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и их эпидемиологическую значимость как источников инфекции.

Обоснован неблагоприятный прогноз заболеваемости гепатоцеллюляр-ным раком в ближайшие годы. Он обусловлен высоким уровнем заболеваемости, значительной долей микст-инфекции при заболевании острыми и хроническими вирусными гепатитами В и С населения в возрасте 15-29 лет, включая сочетание двух (ХГВ и ХГС) и трех (ХГВ, ХГС и ХГТ)) вирусов, обладающих канцерогенной активностью.

Впервые установлена высокая частота распространения папилломавирусной инфекции, вызванной онкогенными ВПЧ, не только среди городского, но и сельского населения на территориях Северо-Западного Федерального округа (СЗФО) России. Выявлено существенное смещение заболеваемости раком шейки матки на более молодые возрастные группы, которое согласуется с высокой частотой обнаружения онкогенных ВПЧ 16 и 18 типов у женщин в возрасте 15-29 лет.

Определены закономерности помесячной динамики частоты обнаружения онкогенных ВПЧ у гинекологических больных, установлены высокий уровень папилломавирусной микст-инфекции у женщин репродуктивного возраста и достаточно высокая частота хронических форм инфекции.

Впервые разработаны организационные и методические основы единой системы эпидемиологического надзора и профилактики вирусных гепатитов с гемоконтакгным механизмом передачи возбудителей и злокачественных новообразований печени. Обоснована и разработана единая система эпидемиологического надзора и контроля папилломавирусной инфекции и неоплазий

репродуктивной системы. Определены общие принципы и особенности эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с различными хроническими вирусными инфекциями.

Результаты исследования позволили дополнить основные положения теоретической концепции эпидемиологии, касающиеся единства инфекционной и неинфекционной патологии и развития системы эпидемиологического надзора за болезнями мультифакториальной природы, в этиопатогене-зе которых существенная роль принадлежит инфекционным агентам.

Практическая значимость работы

Обоснована необходимость развития единой системы эпидемиологического надзора за вирусными инфекциями и злокачественными новообразованиями, ассоциированными с этими инфекциями. Реализация комплекса целенаправленных мер первичной профилактики, основанных на результатах эпидемиологического надзора, должна способствовать снижению частоты формирования вирусозависимых опухолей.

В целях обеспечения эффективного функционирования системы надзора показаны направления и формы взаимодействия специалистов территориальных управлений Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, центров гигиены и эпидемиологии, онкологической службы, в частности популяционных раковых регистров, других учреждений здравоохранения, включая инфекционную, патологоанатомическую службы и лаборатории, осуществляющие клинико-диагностические, иммунологические, вирусологические и молекулярно-генетические исследования.

В интересах создания системы надзора за вирусными гепатитами В, С, О и злокачественными опухолями печени внесены конкретные практические рекомендации, касающиеся информационного обеспечения, диагностической и управленческой подсистем. Установлена высокая частота обнаружения маркеров вирусных гепатитов В и С у больных со злокачественными опухолями печени, госпитализированных в соматические стационары, существенно превышающая частоту определения указанных маркеров у больных раком легкого и раком желудка. Эти материалы свидетельствуют о необходимости проведения комплекса противоэпидемических и профилактических мероприятий в окружении больных ГЦК. Результаты обследования больных хроническими вирусными гепатитами на наличие АФП служат основой для активного раннего выявления рака печени и повышения эффективности лечения.

Разработаны предложения по развитию единой системы эпидемиологического надзора и профилактики папилломавирусной инфекции, обусловленной онкогенными ВПЧ, и неоплазий репродуктивной системы. Определены группы риска, показана целесообразность скрининга на онкогенные ВПЧ пациентов гинекологического, урологического, дерматовенерологического профилей. Обоснована необходимость введения государственной регистрации лабораторно подтвержденных манифестных и бессимптомных

форм НРУ-инфекции, проведения эпидемиологического обследования очагов аналогично другим инфекциям, передаваемым половым путем.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы работы включены в следующие методические документы, используемые в системе высшего медицинского и дополнительного профессионального образования Российской Федерации, а также в работе учреждений здравоохранения, управлений по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, центров гигиены и эпидемиологии территорий Северо-Западного Федерального округа России:

• Основы эпидемиологии и эпидемиологическая диагностика неинфекционных болезней. Учебно-методическое пособие для врачей. Под ред. проф. Л.И. Шляхтенко. - СПб., 1994. - С.17-30,51-60,80-95, 128-131,155-162.

• Эколого-эпидемиологическая экспертиза здоровья населения. Научно-учебно-методическое пособие для врачей центров Госсанэпиднадзора. - Липецк, 1998.-С. 76-89.

• Инфекционная заболеваемость в Северо-Западном Федеральном округе России. Совершенствование технологий эпидемиологического надзора и профилактики. Аналитический обзор. - СПб., 2001. - С. 5-24, 29-35, 72-75, 106-108.

• Разделы в коллективной монографии: А.Б. Жебрун, Л.В. Лялина, М.А. Бичурина и др. «Проблемы контроля инфекционных заболеваний». -СПб.: Русь, 2003. - С. 28-60,122-130,137-141.

• Организация и проведение скрининга на наличие онкогенных вирусов папилломы человека в целях профилактики злокачественных новообразований органов репродуктивной системы. Методические рекомендации / Л.В. Лялина, Ф.С. Носков, А.Б. Жебрун и др. - СПб., 2005. - 27 с.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Злокачественные новообразования, ассоциированные с хроническими вирусными инфекциями, относятся в современный период к числу актуальных социальных и медицинских проблем; это обусловлено высоким уровнем и тенденцией к росту заболеваемости вирусозависимыми неоплазиями, смещением заболеваемости на более молодые возрастные группы населения, значительной долей больных с впервые установленным диагнозом в ПНУ стадиях распространенности опухолевого процесса и неблагоприятным прогнозом, связанным с высокой заболеваемостью хроническими вирусными гепатитами В, С, О и папипломавирусной инфекцией, вызванной онкогенными ВПЧ.

2. ГЦК является неотъемлемой частью эпидемического процесса вирусных гепатитов В, С, О; у больных с ГЦК нередко сохраняется высокая активность инфекционного процесса вирусных гепатитов, что подтверждается более частым в 12-30 раз обнаружением поверхностного антигена вируса гепатита В и в 4 раза более частым обнаружением антител к вирусу гепатита С у пациентов с

первичным гепатоцеллюлярным раком по сравнению с больными со злокачественными новообразованиями другой локализации; в связи с этим ГЦК, как особая стадия развития хронических вирусных гепатитов, должна быть включена в систему эпидемиологического надзора за указанными инфекциями.

3. Папнлломавирусная инфекция, обусловленная ВПЧ высокого канцерогенного риска, приобрела масштабы социально значимой патологии; она обнаруживается с высокой частотой среди больных гинекологического, урологического, дерматовенерологического профиля и беременных женщин; смещение максимальных уровней заболеваемости раком шейки матки с возрастных групп 65-74 лет на возрастные группы 35-54 лет, произошедшее в последние годы, согласуется с высокой частотой обнаружения онкогенных ВПЧ 16 и 18 типов у женщин в возрасте 15-29 и 40-44 лет.

4. Система эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с различными хроническими вирусными инфекциями, имеет общие принципы и особенности, обусловленные этиологическими, клинико-эпидемиологическими и медико-социальными характеристиками конкретной патологии, связанными с тропностью вирусов к определенным тканям и локализацией процесса.

5. Организационную основу единой системы эпидемиологического надзора и профилактики злокачественных новообразований и инфекций, с которыми ассоциируются неоплазии, составляет взаимодействие специалистов территориальных управлений Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, центров гигиены и эпидемиологии, учреждений здравоохранения, онкологической службы и популяционных раковых регистров.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на международных, Всероссийских и региональных конференциях, совещаниях и семинарах: научной конференции «Профилактическая медицина. Состояние и перспективы» (Ленинград, 1991); международной конференции стран Балтийского региона «Перспективы обучения и работы врачей общей практики» (Санкт-Петербург, 1993); XXII научно-практической конференции врачей санэпидслужбы Санкт-Петербурга «Реализация концепции развития санэпидслужбы РФ в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 1994); 1-й международной конференции «Экология и развитие Северо-Запада Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 1995); научной конференции «Современная эпидемиология: достижения, проблемы, перспективы», посвященной 130-летию со дня рождения академика Д.К. Заболотного и 60-летию кафедры эпидемиологии Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 1996); научно-практической конференции Северо-Западного региона России «Чернобыль - 10 лет спустя» (Санкт-Петербург, 1996); международной научно-практической конференции «Генеративное здоровье населения и социальные гарантии» (Москва, 1996);

областной конференции врачей онкологов Ленинградской области (Санкт-Петербург, 1997); научно-практической конференции «Медико-социальные аспекты проблем ветеранов-атомщиков и пути их решения» (Санкт-Петербург, 1997); научно-практической конференции «Совершенствование организационно-методической работы в здравоохранении» (Санкт-Петербург, 1998); международном экологическом конгрессе «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности» (Санкт-Петербург, 2000); научной конференции с международным участием «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее», посвященной 80-летию со дня рождения академика В.Д.Белякова (Санкт-Петербург, 2001); IV Международной конференции «Борьба с инфекционными заболеваниями в Баренц-регионе» (Петрозаводск, 2003); международной научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных заболеваний» (стендовый доклад, Москва, 2004); международной научной конференции «Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты» (Санкт-Петербург, 2004);

- семинаре «Эпидемиология и методы эпидемиологического изучения неинфекционных болезней» для заведующих кафедрами (курсами) эпидемиологии ВУЗов Российской Федерации на базе Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования 21-23 июня 1994 г. Организован в соответствии с Указанием МЗ и МП РФ № 133-У от 13.04.94 г.; лекциях и практических занятиях на циклах повышения квалификации врачей (Санкт-Петербург, г. Киров, г. Сыктывкар, г. Липецк, г. Ессентуки, г. Запорожье, г. Кишинев, г. Гулистан, 1992-1995 гг.); семинаре для заведующих кафедрами эпидемиологии ВУЗов Российской Федерации на базе Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова «Освоение методики преподавания по новой программе «Общая эпидемиология инфекционных и неинфекционных болезней» (Москва, 1995); семинаре специалистов санэпид-службы Ленинградской области (г. Пикалево, 1995); инструктивно-методическом семинаре санитарных врачей центров Госсанэпиднадзора Ленинградской области по совместной программе с Национальным институтом рака США «Аутопсийные исследования» (Санкт-Петербург, 1996); научно-практическом международном семинаре для врачей онкологов на базе Российского НИИ гематологии и трансфузиологии «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронического миелолейкоза» (Санкт-Петербург, 1998); семинаре «Экология и здоровье» на базе Санкт-Петербургского государственного университета педагогического мастерства (Санкт-Петербург, 2001); Втором Международном курсе «Инфекции и рак», организованном Международным агентством по изучению рака ВОЗ (Франция, г.Анси, 2001); семинаре для врачей гинекологов, урологов, онкологов «Закономерности распространения папилломавирусной инфекции и рака шейки матки на территориях Северо-Западного Федерального округа России» (Псков, 2005);

- международных совещаниях рабочей сети государственных эпидемиологов 11 стран региона Балтийского моря (Швеция, Стокгольм, 2002-

2003); рабочем совещании государственных эпидемиологов административных территорий СЗФО РФ совместно с Норвежским институтом общественного здравоохранения (Калининград, 2004);

- заседаниях Санкт-Петербургского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Санкт-Петербург, 1996; 1996; 1997; 1997; 1997; 1998; 1999; 2004; 2005).

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 56 статьях и других работах, опубликованных в центральных научных журналах, материалах съездов, симпозиумов, всероссийских и международных конференций. Подготовлены и изданы одна коллективная монография, аналитический обзор, два учебно-методических пособия для врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 375 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 57 рисунками. Библиографический указатель включает 527 источников литературы, в том числе 300 отечественных и 227 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнялась в рамках Договора № 034/091/004 (№ государственной регистрации 01200202376) «Разработка новых технологий эпидемиологического надзора и контроля за актуальными инфекциями». Структура работы, материалы и перечень учреждений, на базе которых проводились исследования, представлены в таблице 1.

Изучение закономерностей заболеваемости, распространенности злокачественных новообразований и смертности от этой патологии населения территорий Северо-Западного Федерального округа (СЗФО) в 1985-2004 гг. осуществлялось на основе данных годовых отчетов онкологических диспансеров по формам государственного статистического наблюдения.

Источниками первичной информации служили Ф.7 (до 1991 г. - ф. 61-ж) «Отчет о заболеваниях злокачественными новообразованиями» и Ф.35 (до 1991 г. - ф. 6) «Отчет о больных злокачественными новообразованиями». Сведения о численности населения в целом, по полу и возрастным группам получены из статистических сборников учреждений Госкомстата территорий СЗФО. Расчет стандартизованных показателей заболеваемости выполнен на основе общепринятых в онкологической статистике данных мирового стандарта возрастного распределения населения.

Для определения особенностей заболеваемости злокачественными новообразованиями в СЗФО по сравнению с Российской Федерацией в целом

использованы опубликованные статистические материалы Российского Центра информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена МЗ РФ и Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН.

Таблица I

Структура работы, материалы и методы

к s в 1 s Методы исследования

№ п/п Разделы работы I 8 о. в>» S* о. Cl О. £ Период и объем исслс вания эпиде-миоло-гиче-ская диагностика лабо-ратор ная диагностика

Г Эпидемиологическая характеристика вирусозависимых злокачественных новообразований

1 Общая характеристика заболеваемости злокачественными новообразованиями (код МКБ-10: С00-97) Территории СЗФО 19852004 гг. РЭА Изучение интенсивности, динамики, пространственной характери-

2 Эпидемиологические закономерности рака печени (код МКБ-10: С22) ПРР, одз территорий СЗФО 19852003 гг. 7468 больных

3 Тенденции и эпидемиологические особенности рака шейки матки (код МКБ-10: С53) ПРР, ОДЗ территории СЗФО 19852004 гг. 12615 больных стики, факторов риска

Продолжение таблицы I

II Место злокачественных новообразований печени в эпидемическом процессе вирусных гепатитов В, С, О

1 Проявления эпидемического процесса острых и хронических вирусных гепатитов В, С, О СЗФО СЗНМЦ по ВГ 1989*2003 гг. РЭА

2 Эпидемиологическая характеристика больных со злокачественными опухолями печени Санкт-Петербург 19942003 гг. РЭА, ОЭА ИФА

2.1 Верификация впервые выявленных злокачественных опухолей печени ПРР 19942003 гг. 284 больных Анализ результатов морфологической верификации диагноза

2.2 Эпидемиологическая характеристика больных раком печени, госпитализированных в соматические стационары ПРР 50 ЛПУ 19982003 гг. 465 больных РЭА ГЦК в стацио нарах

2.3 Определение маркеров ВГВ (НВвАБ) и ВГС (апй-НСУ) у онкологических больных с различной локализацией опухоли (рак печени, желудка, легкого) НИИ Онкологии им.Н.Н. Петрова Больницы №3 и № 26 19942002 гг. 1429 пациентов Анализ частоты обнаружения маркеров ВГВ и ВГС ИФА

2.4 Определение АФП в сыворотке крови больных ХГВ Поликлиники № 6,54, 76,112 19992000 гг. 157 больных ОЭА ИФА

* - ГС (1994-2003 гг.), ГО (1999-2003 гг.)

Продолжение таблицы 1

2.5 Характеристика эпидемической ситуации по вирусным гепатитам по месту жительства больных с диагнозом ГЦК ПРР, ЦГСЭН 18 районов 19981999 гг. 120 очагов РЭА, ОЭА

3 Охват прививками против ГВ в различных группах населения 10 территорий СЗФО 19992003 гг. РЭА

111 Проявления эпидемического процесса и факторы риска распространения папилломавирусной инфекции, обусловленной онкогенными ВПЧ

1 Распространенность инфекции, вызванной онкогенными ВПЧ 16 и 18 типов в различных возрастных группах городского и сельского населения, среди кон-тингентов урологических и гинекологических больных г. Псков Перинатальный центр 20022003 гг. 1650 больных РЭА ПЦР

2 Уровень и факторы риска распространения НРУ-инфекции среди больных дерматовенерологического профиля СПб, КВД №8, Республика Карелия КВД 20022004 гг. 1308 пациентов Анализ по факторам риска ПЦР

3 Этиологическая структура папилломавирусной микст-инфекции и доля хронических форм инфекции у женщин репродуктивного возраста, не имеющих онкологических заболеваний СПб Больница №31, г. Псков Перинатальный центр 20022003 гг. 685 человек РЭА ПЦР+ обратная ДОТ- блот гибридизация

Углубленное исследование эпидемиологических закономерностей виру-созависимых опухолей обобщает материалы о 7468 больных со злокачест-

венными новообразованиями печени и 12615 больных с диагнозом рака шейки матки. Работа выполнялась на базе Популяционного ракового регистра Комитета здравоохранения Администрации Санкт-Петербурга, а также онкологических диспансеров Ленинградской и Псковской областей. Эта часть исследования касалась изучения многолетней динамики заболеваемости различных возрастных групп мужского и женского населения (19852003 гг.), а также ряда признаков, которые не предусмотрены формами государственной отчетности (1994-2003 гт.). К последним относятся результаты морфологической верификации диагноза рака печени (284 пациента), распределение больных с впервые установленным диагнозом злокачественного новообразования печени по стадиям опухолевого процесса (1458 человек), выживаемость пациентов со злокачественными опухолями печени (230 больных, выявленных в 1994 г.), распределение по месту госпитализации (465 пациентов) и другие характеристики.

Для изучения роли вирусов ГВ и ГС в этиопатогенезе ГЦК и оценки эпидемиологической значимости больных со злокачественными новообразованиями печени проведено обследование 1429 онкологических больных с различной локализацией опухоли на наличие маркеров вирусных гепатитов В (НВзА§) и С (агШ-НСУ). В число обследованных были включены пациенты, госпитализированные в клиники Санкт-Петербургского НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова МЗ РФ и соматические стационары: 670 больных с диагнозом рака печени различного гистогенеза (гепатоцеллюлярная карцинома, холан-гиокарцинома, морфологически неверифицированные опухоли), 312 пациентов со злокачественными новообразованиями желудка и 447 больных с диагнозом рака легкого. Кроме того, изучена эпидемическая ситуация по вирусным гепатитам по месту жительства 120 больных с диагнозом гепатоцеллю-лярного рака, учтенных в базе данных ПРР. Оценка осуществлялась на основе изучения накопительной картотеки на больных вирусными гепатитами В и С в центрах Госсанэпиднадзора (ЦГСЭН) 18 районов Санкт-Петербурга.

В целях определения количества больных ГЦК среди пациентов с ХГВ, а также для разработки схемы взаимодействия между врачами инфекционистами, эпидемиологами, онкологами и специалистами лабораторий организовано исследование на базе четырех поликлиник и ЦГСЭН Калининского района Санкт-Петербурга. Обследовано 157 больных ХГВ на наличие аль-фафетопротеина (АФП) в сыворотке крови. Пациенты с подозрением на ГЦК направлялись на консультацию к врачу онкологу.

Для изучения результатов морфологической верификации диагноза злокачественного новообразования печени, выявления в анамнезе хронических вирусных гепатитов, оценки продолжительности заболевания и возрастной структуры умерших обработано 1420 историй болезни пациентов с этой патологией.

Анализ проявлений эпидемического процесса острых и хронических вирусных гепатитов В, С, Б в 1989-2003 гг. осуществлялся на основе данных Федерального государственного статистического наблюдения Ф. 2 (годовая) «Све-

дения об инфекционных и паразитарных заболеваниях», предоставленных ЦГСЭН г. Санкт-Петербурга, республик и областей территорий СЗФО. Кроме того, использованы опубликованные Информационные сборники статистических и аналитических материалов «Инфекционные заболевания в России (1913— 2002 гг.)» и «Инфекционная заболеваемость в субъектах Российской Федерации», издаваемые ежегодно Федеральным ЦГСЭН. Углубленное изучение заболеваемости вирусными гепатитами В и С в различных возрастных группах населения, уровня и структуры микст-инфекции, путей распространения возбудителей инфекций, потенциальной эффективности вакцинации против гепатита В (ТВ) проводилось в 1999-2003 гг. на базе Северо-Западного научно-методического центра (СЗНМЦ) по эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами при Санкт-Петербургском НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера. Первичная информация предоставлена ЦГСЭН территорий СЗФО по единому алгоритму, разработанному в СЗНМЦ.

Для обоснования и разработки системы эпидемиологического надзора изучены проявления эпидемического процесса и особенности распространения папилломавирусной инфекции, обусловленной онкогенными ВПЧ, на трех территориях СЗФО (Санкт-Петербург, Псковская область, Республика Карелия). Контингента обследованных включали больных гинекологического, урологического и дерматовенерологического профилей, не имеющих онкологических заболеваний. Определение онкогенных ВПЧ проводилось в материале, полученном методом соскоба эпителия задней стенки цервикального канала и уретры (у мужчин) с использованием тест-систем для ПЦР отечественного производства. Изучена распространенность онкогенных ВПЧ среди жителей городов и сельской местности, мужского и женского пола, различных возрастных групп, в помесячной динамике. В Псковской области работа выполнялась на базе Перинатального центра г. Пскова. В 2002—2003 гг. обследовано 1650 человек на наличие ВПЧ 16 и 18 типов, в том числе у 757 пациентов проведено дополнительное обследование на наличие Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis. Когорта гинекологических больных состояла из лиц со следующими видами патологии: дисплазия шейки матки различной степени (133 пациента), эрозия шейки матки (161 больной), воспалительные заболевания шейки матки, вульвы и влагалища (1110 человек), бесплодие (99 человек) и некоторые другие заболевания (85 больных); кроме того, обследовано 135 беременных женщин.

Среди пациентов кожно-венерологических диспансеров (КВД) Санкт-Петербурга и Республики Карелия в 2002-2004гг обследовано 1308 человек на наличие онкогенных ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 45, 56 типов. Контингент обследованных включал преимущественно городское население женского и мужского пола, в том числе 93 беременных женщин. Изучение факторов риска распространения HPV-инфекции касалось таких признаков, как возрастная и социально-профессиональная структура больных, семейное поло-

жение, количество половых партнеров, частота других инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), наличие других хронических заболеваний.

В Санкт-Петербурге проведен ретроспективный анализ результатов обследования 1440 женщин репродуктивного возраста, за исключением онкологических больных и беременных. Исследование проводилось на базе лаборатории молекулярной генетики больницы №31. Перечень включал 27 типов ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска. Изучена распространенность ВПЧ различных типов, удельный вес микст-инфекции, частота повторного обнаружения ВПЧ на фоне проводимой терапии.

Методы исследований, использованные в работе, включали эпидемиологическую и лабораторную диагностику, а также различные статистические методы оценки исходных материалов, отобранные в соответствии с задачами эпидемиологической диагностики и объемом выборочных исследований. Определение маркеров вирусных гепатитов и АФП проводилось с использованием иммуноферментного анализа (ИФА). Для детекции ДНК ВПЧ применяли ПЦР и метод обратной дот-блот гибридизации.

Эпидемиологическая диагностика включала общепринятый в эпидемиологии алгоритм, использованный в данном исследовании для изучения закономерностей и особенностей злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями. Проявления эпидемического процесса вирусных гепатитов В, С, Э, папилломавирусной инфекции, обусловленной онкогенными ВПЧ, и вирусозависимых злокачественных опухолей изучены на основе анализа многолетней динамики заболеваемости, интенсивности процесса в различных группах населения, пространственной характеристики и структуры. Проведен ретроспективный и оперативный эпидемиологический анализ информации с использованием приемов формальной и диалектической логики, статистических методов, лабораторных исследований. Основу диагностического мышления составили классические представления о движущих силах и механизмах развития эпидемического процесса инфекционных заболеваний с учетом специфики злокачественных новообразований (мультифакториальная природа, длительный скрьггый период и продолжительный период формирования опухоли, воз-растно-зависимый характер патологии).

Эпидемиологический диагноз включал характеристику тенденций эпидемического процесса хронических вирусных инфекций и ассоциированных с ними неоплазий, определение территорий, времени, групп и факторов риска, оценку взаимосвязи между конкретными инфекциями и злокачественными опухолями отдельных локализаций (вирусные гепатиты В, С, Б и ГЦК, НРУ-инфекция и рак шейки матки). Указанные материалы служили основой для определения актуальности проблемы, оценки эффективности проводимых профилактических мероприятий и прогнозирования ситуации на ближайшие годы. Полученные результаты позволили обосновать и разработать принципы единой системы эпидемиологического надзора за хроническими

вирусными инфекциями и злокачественными новообразованиями, ассоциированными с этими инфекциями.

Метод иммуноферментного анализа (ИФА) использован для определения маркеров вирусных гепатитов В и С у онкологических больных и АФП у пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Верификация диагноза ГВ и ГС осуществлялась в ЛПУ и ЦГСЭН в соответствии с существующими директивными и инструктивными документами МЗ РФ. Обнаружение серологических маркеров вируса ГВ (НВвАд) и антител к вирусу ГС у онкологических больных проводилось с использованием отечественных тест-систем ЗАО «Век-тор-Бесг», разрешенных к применению МЗ РФ в установленном порядке.

Применение иммуноферментного метода для определения АФП у больных хроническими вирусными гепатитами обосновано имеющимися в литературе сведениями о том, что малигнизация клеток приводит к экспрессии онкофетальных белков, к числу которых относится АФП. Целесообразность скрининга на наличие этого белка в сыворотке крови больных, имеющих высокий риск развития гепатоцеллюлярного рака, отмечена в работах известных специалистов в области гепатологии и иммунохимии (Абелев Г.И., 1970; Афанасьева К.А. и др., 1975; Майер К.-П., 2000). Определение АФП проводилось на базе лаборатории иммунологии поликлиники № 76 Санкт-Петербурга с использованием тест-систем для количественного определения альфа-фетопротеина в сыворотке и плазме крови человека (версия 03.99) НПФ «Хема» (Москва). Постановка теста, контроль качества, обработка и учет результатов исследования выполнялись в соответствии с инструкцией, прилагаемой к наборам тест-систем. При анализе полученных материалов исходили из опубликованных данных о том, что уровень АФП, превышающий 20 нг/мл должен рассматриваться как подозрительный в отношении ГЦК, а показатель, превышающий 80-100 нг/мл, считается характерным диагностическим признаком ГЦК, хотя требует исключения эмбрионально-клеточной опухоли (Майер К.-П., 2000 и др.).

Методы генодиагностики папилломавирусной инфекции

Материал для исследования забирали специальной щеточкой путем со-скоба эпителия задней стенки цервикального канала и уретры (для забора материала у мужчин использовали уретральный зонд).

Определение в исследуемом материале онкогенных ВПЧ проводили методом ПЦР. В связи с высокой вариабельностью ВПЧ, не позволяющей с помощью одной пары праймеров выявлять все типы вируса, метод применяли для выявления типов ВПЧ, которые наиболее часто обнаруживаются при инвазив-ном раке шейки матки (16 и 18 типы), а также имеют достаточно широкое распространение в Европейской части России (31, 33, 35, 45, 56 типы). В работе использованы диагностические наборы для ПЦР-анализа отечественного производства, разрешенные к применению МЗ РФ: ЗАО «Научно-производственная фирма ДНК-технология» (Москва); ООО НПФ «ГЕНТЕХ» (Москва).

Для диагностики с помощью ПЦР хламидийной инфекции, микоплазмо-за и уреаплазмоза использованы реагенты НПФ «ЛИТЕХ» НИИ физико-химической медицины МЗ РФ. Выделение ДНК возбудителей из клинических образцов, амплификацию и учет результатов осуществляли в точном соответствии с инструкциями по применению наборов реагентов для обнаружения ДНК ВПЧ в биологических пробах методом ПЦР. Достоверность определения Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum подтверждали бактериологическим методом.

В Санкт-Петербурге определение ВПЧ в соскобах из цервикального канала женщин проводили в два этапа. Детекцию ДНК ВПЧ осуществляли методом ПЦР с праймерами MY 09 (мечен биотином) и MY 11 по методу Bauer Н. и Manos М. (1993). Последующее типирование амплифицированного MY09/11 фрагмента генома ВПЧ проводили с помощью метода обратной дот-блот гибридизации и рестрикционного анализа (модификация Ю.Н.Александровой с соавт., 2001). Меченный биотином амплифицированный фрагмент ДНК ВПЧ гибридизовали с типоспецифическими олигонуклеотидными зондами, нанесенными на нейлоновую мембрану. Результаты гибридизации оценивали по наличию цветной ферментативной реакции. Применение данной технологии позволило осуществить генотипирование 17 типов ВПЧ высокого онкогенного риска и 10 типов ВПЧ низкого онкогенного риска.

Статистические методы

В работе применялись общепринятые методы вариационной статистики. При изучении тенденций многолетней динамики заболеваемости злокачественными новообразованиями, а также вирусными гепатитами В и С, определении темпов прироста заболеваемости использован метод наименьших квадратов [Сепетлиев Д., 1968]. Средние ошибки интенсивных и экстенсивных коэффициентов, а также достоверность различий сравниваемых показателей, характеризующих заболеваемость злокачественными опухолями и вирусными инфекциями, а также структуру изучаемых процессов, оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Расчет стандартизованных показателей заболеваемости осуществлялся с использованием прямого метода стандартизации и мирового стандарта возрастного распределения населения, общепринятого в онкологической статистике. Изучение наблюдаемой и относительной выживаемости больных со злокачественными новообразованиями печени выполнено по методике В.М. Мерабишвили (1999). Исследование зависимостей при анализе частоты обнаружения вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска у гинекологических больных с различными диагнозами проводилось на основе применения метода х2. [Айвазян С.А. и др., 1985]. Оценка факторов риска распространения папилломавирус-ной инфекции среди больных дерматовенерологического профиля и расчет показателя относительный риск (RR) выполнены с использованием метода случай-контроль [Зуева Л.П. и др., 2003; Giesecke J., 2002]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Заболеваемость вирусозависимыми злокачественными опухолями на территориях Северо-Западного Федерального округа России

Определение эпидемиологических закономерностей вирусозависимых злокачественных опухолей является первым этапом, необходимым для обоснования и развития единой системы эпидемиологического надзора и первичной профилактики онкологической патологии и вирусных инфекций, с которыми ассоциируются эти неоплазии.

Злокачественные новообразования относятся к числу наиболее актуальных проблем, имеющих важнейшее медицинское и социальное значение. В последние 10 лет на территориях Северо-Западного Федерального округа России злокачественные опухоли занимали второе или третье место в структуре всех причин смертности населения (от 11,6±0,2% до 21,2±0,2 %). Заболеваемость злокачественными новообразованиями имеет тенденцию к росту, среднегодовой темп прироста «грубых» показателей в 1995-2003 гг. составил от 0,5 % (Ленинградская область) до 3,95 % (Мурманская область). Анализ материалов, характеризующих распределение больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака по степени распространенности опухолевого процесса, показал, что в 2002 г. доля пациентов, выявленных в Ш-ГУ стадиях болезни достигла в Санкт-Петербурге 53,4±0,4 %, в Ленинградской области -60,5±0,7 %, в Псковской области - 62,2±0,9 % (в целом по РФ - 49,6±0,1 %).

Среди множества факторов, способствующих развитию злокачественных опухолей, существенное место занимают вирусные инфекции. В структуре онкологической заболеваемости населения Санкт-Петербурга в 2003 г. вирусоза-висимые опухоли, т.е. новообразования, имеющие высокий риск развития при наличии хронической вирусной инфекции, составили у мужчин 37,4±0,6 %, у женщин - 30,6-Ю,5 %. (различия статистически значимы, р<0,01). Изучение доли вирус-ассоциированных злокачественных новообразований 15 локализаций в динамике (1991-2002 гг.) в Псковской области показало статистически значимый рост удельного веса рака шейки матки и кожи (за исключением меланомы). Средние трехлетние показатели, отражающие удельный вес рака шейки матки в структуре злокачественных опухолей, в 1991-1993 гг. и 2000-2002 гт. оказались равными 5,9±0,7 % и 8,6±0,7 % соответственно.

Рак печени в 1989-2003 гг. занимал в структуре злокачественных новообразований на изученных территориях СЗФО от 1,2±0,2 % до 2,5±0,2 %. Анализ многолетней динамики регистрируемой заболеваемости злокачественными новообразованиями печени в Санкт-Петербурге, Ленинградской и Псковской областях не выявил выраженной тенденции к росту частоты формирования этой патологии (рис. 1). Относительно высокий уровень заболеваемости раком печени в отдельные годы может быть следствием высокой заболеваемости ХГВ и ХГС в предыдущий период.

о

1985 1990 1995 1999 2000 2001 2002 2003

§ Мужчины □ Женщины

Рис 1 Стандартизованные показатели заболеваемости злокачественными

новообразованиями печени в Санкт-Петербурге в 1985,1990,1995 и 1999-2003 гг (МКБ-9 155, МКБ-10 С22, мировой стандарт населения)

Рак печени достоверно чаще регистрируется среди мужчин. Различия стандартизованных показателей заболеваемости мужского и женского населения в Санкт-Петербурге в 1985-2003гг. составили 1,9-3,0 раза, на других территориях СЗФО различия варьировали от 1,4 до 11,8 раз. Наиболее высокие показатели заболеваемости злокачественными опухолями печени установлены в Санкт-Петербурге и Псковской области. Уровень стандартизованных коэффициентов среди мужчин на указанных территориях достигал 4,3-7,4 на 100 000 человек, среди женщин - 1,7-3,1 на 100 000 женского населения. «Грубые» показатели заболеваемости раком печени мужского населения на этих территориях в 1985-2003 гг. составили от 5,9±0,5 до 10,8±1,7 на 100 000 человек, среди женского населения - от 2,6±0,8 до 6,3±1,2 на 100 000.

Причины более высокой заболеваемости раком печени в Санкт-Петербурге и Псковской области могут быть связаны как с высоким уровнем заболеваемости хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), так и с качеством учета больных со злокачественными новообразованиями печени в базе данных популяционного ракового регистра.

Анализ результатов морфологической верификации диагноза рака печени у больных, госпитализированных в соматические стационары, показал, что удельный вес ГЦК в 1994-1996 гг. и 1999-2002 гг. оказался равным 44,7±5,4 % и 47,5±3,9 %. Доля холангиокарциномы в изученные периоды составила 8,2±2,9 % и 11,7±2,5 % соответственно.

Злокачественные новообразования печени относится к числу актуальных медицинских и социальных проблем. Изучение возрастной структуры умер-

ших от рака печени в стационарах Санкт-Петербурга показало, что 44,3±3,3 % составили пациенты в возрасте до 60 лет, в том числе, 1,3±0,6 % - в возрастной группе до 20 лет, 19,1±1,9 % - в возрасте 20-49 лет и 23,9±2,8 % - в возрасте 50-59 лет. Среди больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака печени 84,8±0,9% имели 3-4 стадии распространенности опухолевого процесса и лишь 15,2±0,9 % были выявлены в 1-2 стадии болезни. Последнее обстоятельство обусловливает очень низкие показатели пятилетней выживаемости больных со злокачественными новообразованиями печени. Кроме того, выявление больных на поздних стадиях заболевания затрудняет определение истинного уровня заболеваемости в конкретном году (фактически анализируемые материалы отражают интенсивность регистрации патологии с впервые установленным диагнозом), а это, в свою очередь, не позволяет оценить время активизации факторов риска

Сопоставление заболеваемости злокачественными опухолями печени различных возрастных групп мужского и женского населения Санкт-Петербурга в 1990 г. и 2003 г. показало, что наиболее высокие уровни регистрации патологии с впервые в жизни установленным диагнозом имели место в возрастной группе 75-79 лет.

Рак шейки матки на территориях СЗФО входит в число 10 основных локализаций злокачественных новообразований у женщин. На ряде территорий, так же, как и в целом по Российской Федерации, заболеваемость РШМ имеет тенденцию к росту, что свидетельствует о недостаточной эффективности проводимых профилактических мероприятий. В Псковской области прирост «грубых» показателей заболеваемости в 2003 г., по сравнению с 1991 г., составил 68,6 %, стандартизованные коэффициенты в указанный период увеличились в 2,4 раза. Уровень заболеваемости РШМ женского населения Псковской области существенно превышает показатели всех остальных территорий СЗФО и РФ в целом. В 1991-2003 гг. «грубые» показатели заболеваемости РШМ в Псковской области варьировали от 13,2±1,7 до 32,0±2,7 на 100 000 женского населения. Стандартизованные коэффициенты в указанный период составили от 8,6 до 26,9 на 100 000 человек. В Санкт-Петербурге и в целом по РФ в последние 10 лет уровень стандартизованных показателей заболеваемости РШМ не превышал 10,7 и 11,3 соответственно.

Важнейшей особенностью РШМ, установленной впервые на территориях СЗФО, является смещение заболеваемости на более молодые возрастные группы женского населения, проявляющееся существенным ростом показателей заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста и появлением единичных случаев заболевания в возрасте 15-19 лет (рис. 2). В Псковской области в 1991 г. максимальный уровень заболеваемости РШМ имел место в возрастной группе 65-69 лет - 69,0 на 100 000 женщин указанного возраста, в 2002г. самый высокий уровень заболеваемости отмечен среди женщин в возрасте 40-44 лет - 70,0 на 100 000 человек. Подобные изменения заболеваемости РШМ в последние 10 лет выявлены в Санкт-Петербурге, Ленинградской

области, республике Карелия. Показатели летальности на первом году с момента установления диагноза РШМ на ряде территорий достигли 30,3%.

Рис 2 Заболеваемость раком шейки матки различных возрастных групп женского населения Псковской области в 1991 и 2002 гг. (код МКБ-10. CS3)

Закономерности эпидемического процесса вирусных гепатитов В, С, D и гепатоцеллюлярной карциномы

Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами на большинстве территорий СЗФО в 1999-2003 гг. характеризовалась более высоким уровнем, по сравнению с показателями в РФ в целом, различия варьировали от 1,8 до 2,5 раз. В Санкт-Петербурге в 2003 г. заболеваемость ХГВ достигла 148,9 на 100 000 населения (в РФ - 49,9 на 100 000). Соотношение заболеваемости ОГВ и ХГВ на территориях СЗФО составило 1:1,8, в Санкт-Петербурге 1:2,7, в Архангельской области 1:3,5. Различия в уровне заболеваемости ОГС и ХГС в Калининградской, Мурманской областях и Санкт-Петербурге оказались равными 19,7, 15,3 и 5,7 раз соответственно. В структуре ХВГ на территориях СЗФО доля ХГС составила от 44Д % (Архангельская область) до 80,5 % (Ленинградская область), доля ХГВ колебалась от 13,2% до 40,9%, 1,5-12,8% заняли хронические гепатиты неустановленной этиологии.

Важнейшей особенностью эпидемического процесса острых и хронических вирусных гепатитов в последние 5 лет является высокая заболеваемость подростков и взрослых в возрасте 15-19 и 20-29 лет. В 1999-2000 гг. в Санкт-Петербурге показатели заболеваемости ХГВ и ХГС в указанных группах достигли 62,7±4,3 - 89,1±3,7 и 115,1±5,9 - 293,8±6,7 на 100 000 человек со-

2002 1991

ответственно. Кроме того, заболеваемость ХГВ в возрастных группах старше 30 лет также характеризуется высокими уровнями, составившими в 2002 г. 34,0-69,9 на 100 000 человек. Важно отметить, что среди лиц в возрасте 1529 лет имеет место высокий уровень микст-инфекции, превышающий заболеваемость моноинфекцией в 2-3 раза. В Санкт-Петербурге в 1999-2000 гг. в возрастной группе 20-29 лет у больных ХГВ частота микст-инфекции колебалась от 43,3±2,6 до 66,1±3,2 на 100 000 человек. В этиологической структуре смешанной инфекции в 1999-2002 гг. основную долю занимало сочетание ХГВ и ХГС - от 62,2±1,6 % до 79,3±1,6 %; сочетание трех хронических вирусных гепатитов ХГВ, ХГС и XTD установлено в 1,6±0,4% - 2,7±0,5 %.

Указанные закономерности эпидемического процесса ХГВ, ХГС и ХГТ) могут иметь неблагоприятное влияние на частоту формирования ГЦК в ближайшие 5-10 лет. Сопоставление стандартизованных показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями печени и ХГВ на 80 территориях РФ в последние годы и в Санкт-Петербурге в 1989-2003 гг. показало, что прямого параллелизма не прослеживается. Вместе с тем, первые три ранговых места по заболеваемости раком печени занимают республики Саха (Якутия) и Тыва, а также Тюменская область, в которых имеет место высокий уровень заболеваемости хроническими вирусными гепатитами с гемоконтактным механизмом передачи возбудителей.

Подтверждением существующей взаимосвязи между хроническими вирусными гепатитами и ГЦК могут служить результаты обследования на наличие основных маркеров вирусных гепатитов В и С онкологических больных с различной локализацией процесса (рис. 3). Частота обнаружения HBsAg у пациентов с диагнозом рак печени, легкого и желудка составила 42,1±1,9 %; 3,4±0,9 % и 1,3±0,6 % соответственно; антитела к вирусу гепатита С в указанных группах обнаружены с частотой 12,5±1,3 %; 3,1 ±0,8 % и 3,2±0,9%; у больных со злокачественными новообразованиями печени в 1,1 ±0,5 % выявлено сочетание маркеров вирусных гепатитов В и С. Необходимо отметить, что 91,6±1,3% больных со злокачественными опухолями печени в Санкт-Петербурге были госпитализированы в соматические стационары. Высокая частота обнаружения HBsAg и anti-HCV у этих пациентов свидетельствует о сохраняющейся активности инфекционного процесса вирусных гепатитов и опасности больных с ГЦК как источников инфекции.

Важное клинико-диагностическое значение для раннего выявления ГЦК у больных ХВГ имеют результаты скрининга на наличие альфа-фетопротеина (АФП). Исследования показали, что в сыворотке крови больных хроническим вирусным гепатитом В в 84,1±2,9 % содержание АФП не превышало нормальный уровень (табл.2), у 8,9±2,3 % пациентов выявлены повышенные показатели АФП, которые могут рассматриваться как подозрительные в отношении гепатоцеллюлярной карциномы и 7,0±2,0 % больных ХГВ имели высокие уровни АФП (88,2-205,8 Ед/мл). В последней группе

при дополнительном обследовании онкологом диагностирован рак печени IV стадии распространенности опухолевого процесса.

Регистрируемая заболеваемость злокачественными новообразованиями печени является результатом сочетанного действия различных факторов как способствующих, так и препятствующих формированию патологии. Указанный диагноз включает опухоли различного гистогенеза и этиопатогенеза, доля морфологически верифицированных диагнозов мала, даже в Санкт-Петербурге в отдельные годы она составляла лишь 14 %. К числу факторов риска, способствующих распространению вирусных гепатитов В, С, в последние 10 лет относится употребление психотропных веществ внутривенно, в 2000 г. в Ленинградской области доля указанного пути заражения достигла 46,0±1,6%. К факторам, препятствующим распространению вирусных гепатитов, относятся профилактические мероприятия, одним из которых является вакцинопрофилактика ГВ. Сопоставление заболеваемости ОГВ и ОГС детей первого года жизни в РФ в 1994-2003 гг. показало высокую эпидемиологическую эффективность вакцинации, отмечено снижение заболеваемости ОГВ в 3,2 раза, в то время как заболеваемость ОГС имеет тенденцию к росту.

анти-НСУ

Рис 3. Частота обнаружения НВэА§ и апй-НСУ в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями в Санкт-Петербурге в 1994-2002 гг. (на 100 обследованных)

Таблица 2

Результаты обследования на наличие альфа-фетопротеина в сыворотке

крови больных хроническими вирусными гепатитами в Санкт-_ Петербурге в 1999-2000 гг._

Количество обследованных больных Количество больных с содержанием АФП в сыворотке крови

1,2 -16,9 Ед/мл 22,9-33,6 Ед/мл 88,2 - 205,8 Ед/мл

абс. число % абс. число %±ш абс. число %±т абс. число %±т

157 100,0 132 84,1 ± 2,9 14 8,9 ±2,3 11 7,0 ± 2,0

Проявления эпидемического процесса папилломавирусной инфекции, вызванной онкогенными ВПЧ

На основе клинико-эпидемиологических и молекулярно-генетических исследований установлена высокая распространенность ПВИ на территориях СЗФО. Частота обнаружения ВПЧ 16 типа среди городского и сельского населения Псковской области в 2002-2003 гг. составила 15,0±0,9 и 19,1±2,8 на 100 обследованных лиц соответственно (различия статистически не значимы, р>0,05). У гинекологических больных ВПЧ 16 типа обнаружен с частотой 15,5±0,9 %, у мужчин (больные урологического профиля) указанный тип ВПЧ определялся с частотой 10,5±5,1 % (различия статистически не достоверны, р>0,05). Среди больных дерматовенерологического профиля эта инфекция приобрела масштабы социально значимой проблемы. В Санкт-Петербурге у мужчин и женщин в 2002-2004 гг. не выявлено существенных различий в частоте обнаружения онкогенных ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35,45, 56 типы), показатели составили 37,5±2,5% и 39,6±2,6% соответственно (рис. 4). В Республике Карелия в структуре ВПЧ, выделенных у контингентов КВД, доля ВПЧ высокого канцерогенного риска 16 и 18 типов оказалась равной 62,5±4,9 %; 37,5±4,9 % заняли остальные 5 типов.

I оба пола

□ мужчины

□ женщины

Рис. 4. Частота обнаружения онкогенных ВПЧ (16, 18, 31, 33,35,45, 56 типы) у больных дерматовенерологического профиля в Санкт-Петербурге в 2002-2004 гт.

Изучение распространенности ПВИ в различных возрастных группах населения показало крайне неблагоприятные тенденции. Среди пациентов КВД в возрасте 20-29 лет частота обнаружения онкогенных ВПЧ достигла 58,7±3,0 % (рис. 5).

) 60

' X 3 50

X

1 1 40

1

О 1 30

1 о

8 20

V

X 10

}

1 0

Рис 5 Частота обнаружения онкогенных ВПЧ (16, 18,31,33,35,45,56 типы) в различных возрастных группах больных дерматовенерологического профиля

У гинекологических больных Псковской области наиболее высокая частота обнаружения ВПЧ 16 и 18 типов также установлена у лиц в возрасте 1529 лет (табл. 3). В возрастных группах 40-44 года и старше 50 лет отмечено увеличение частоты находок ВПЧ 16 типа. На основе применения метода х2 установлена высокая степень зависимости частоты определения ВПЧ 16, 18 типов и дисплазии шейки матки. У этой категории больных ВПЧ 16 типа обнаружен в 35,3±4,1 % (рис. 6).

Среди беременных женщин (гинекологические больные) частота обнаружения ВПЧ 16 типа составила 9,6±2,5 %, у пациенток КВД, обследованных на наличие 7 типов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 45, 56), указанные вирусы были обнаружены с частотой 16,1±3,8%. Изучение социально-профессиональной структуры лиц, у которых были обнаружены ВПЧ высокого онкогенного риска, в Республике Карелия показало следующее распределение: студенты - 25,4±2,4 %; рабочие и служащие - 22,8±2,3 %; неработающее население - 18,2±2,1 %; работники медицинских и образовательных учреждений - 15,4±2,0 %; работники сферы обслуживания - 8,3±1,5 %; учащиеся школ - 6,2±1,3 %; предприниматели - 3,7±1,1 % (табл. 4).

Таблица 3

Частота обнаружения вирусов папилломы человека 16 и 18 типов у гинекологических больных различного возраста в Псковской области в 2002-2003 гг. (на 100 обследованных)

Возрастная группа (лет) Количество обследованных лиц Количество лиц с выделением ВПЧ 16 типа Количество лиц с выделением ВПЧ 18 типа

абс. число %±ш абс. число %±ш

15-19 103 15 14,6 ±3,5 6 5,8 ± 2,3

20-24 498 104 20,9 ±1,8 32 6,4 ± 1,1

25-29 425 65 15,3 ± 1,7 23 5,4 ±1,1

30-34 286 31 10,8 ± 1,8 10 3,5 ± 1,1

35-39 155 16 10,3 ± 2,4 1 0,7 ± 0,4

40-44 115 17 14,8 ± 3,3 3 2,6 ± 1,4

45-49 60 6 10,0 ±3,8 2 3,3 ± 2,3

50 лети старше 53 8 15,1 ±4,9 2 3,8 ± 2,6

Всего 1695 262 15,5 ±0,9 79 4,7 ± 0,5

о

Дисплазия юейкя Эрозия шейки матки Воспалительные Беременные маткм заболевания шейки женщины

штки, вульвы и влагалища

Ш16 тип Ш18 тип

Рис. 6. Частота обнаружения ДНК вирусов папилломы человека 16 и 18 типов у гинекологических больных с различными диагнозами и беременных женщин в Псковской области в 2002-2003 гг. (на 100 обследованных)

Таблица 4

Социально-профессиональная структура больных дерматовенерологического профиля, у которых обнаружены онкогеииые ВПЧ, в Республике Карелия в

2002-2005 гг.

Социально-профессиональная группа Количество лиц с обнаружением ВПЧ

абс. число %±ш

Студенты 82 25,4 ± 2,4

Рабочие и служащие 74 22,8 ± 2,3

Неработающее население 59 18,2 ±2,1

Работники медицинских и образовательных учреждений 50 15,4 ±2,0

Работники сферы обслуживания 27 8,3 ±1,5

Учащиеся школ 20 6,2 ± 1,3

Предприниматели 12 3,7 ±1,1

Всего 324 100,0

Серьезную проблему представляет папилломавирусная микст-инфекция. При обследовании на 27 типов ВПЧ женщин репродуктивного возраста, не имеющих онкологических заболеваний, в 37,1 ±2,2% случаев установлена папилломавирусная микст-инфекция - ассоциация ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска (рис. 7).

HPV низкого онкогенного риска (моноинфекцшл 20,8%

М = 461

HPV высокого онкогенного риска (мононнфекция) 42,1%

Папиллома-вирусная микст-инфекция 37,1%

п= 171

- сочетание HPV высокого и низкого онкогенного риска

26 3 " сочетание HPV высокого онкогенного риска

- сочетание HPV низкого онкогенного риска

Рис. 7 Структура генотипов вируса папилломы человека, обнаруженного в материале из цервикальиого канала у женщин, не имеющих онкологических заболеваний, в Санкт-Петербурге в 2002-2003 гт. (%)

На фоне проводимой терапии в 9,9±1,4 % случаев ВПЧ были обнаружены повторно и в 2,7±0,8% - трехкратно. Нередко определялось сочетание онкоген-ных ВПЧ с гонореей, сифилисом, аногенигальными (венерическими) бородавками, трихомонозом, вирусами герпеса 1 и 2 типов, хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами. В Республике Карелия среди пациентов дерматовенерологического профиля установлено 28 вариантов сочетания онкогенных ВПЧ с возбудителями венерических заболеваний и других ИППП. У 60,6±5,0 % больных этой категории выявлено 3-5 инфекций одновременно. Ассоциация онкогенных ВПЧ с хламидиями и вирусами простого герпеса 1,2 типов, которые могут усиливать канцерогенную активность ВПЧ, выявлена в 16,0±3,8 %.

Полученные результаты имеют важное значение для организации системы скрининга на ВПЧ. Создание базы данных и мониторинг за лицами, имеющими высокий риск развития вирусозависимого рака, позволит выявлять больных на ранних стадиях заболевания и в отдаленной перспективе снизить заболеваемость и смертность населения от этой патологии.

Организация скрининга на наличие ВПЧ и государственной регистрации папилломавирусной инфекции, обусловленной онкогенными ВПЧ

Проведенные исследования показали высокую распространенность ПВИ среди женщин и мужчин, городского и сельского населения территорий СЗФО. В настоящее время, в Российской Федерации отсутствует организованная система скрининга на наличие ВПЧ. Папилломавирусная инфекция, за исключением аногенитальных (венерических) бородавок, не включена в перечень инфекций, подлежащих обязательной государственной регистрации и

учету. Это затрудняет проведение целенаправленных мер профилактики как ПВИ, так и ассоциированных с ней злокачественных новообразований.

Целью организации системы скрининга на наличие онкогенных ВПЧ является активное раннее выявление папилломавирусной инфекции для предупреждения ее распространения и профилактики вирусозависимых злокачественных новообразований.

Задачи, которые могут быть решены в системе скрининга:

• обследование лиц женского и мужского пола для выявления бессимптомных и манифестных форм ПВИ, организации целенаправленных мер профилактики патологии;

• контроль эффективности лечения ПВИ;

• обследование по эпидемическим показаниям лиц, соприкасавшихся с больным ПВИ или носителем онкогенных ВПЧ;

• активное раннее выявление злокачественных новообразований, ассоциированных с ПВИ, (с последующим подтверждением диагноза в установленном порядке);

• изучение частоты и этиологической структуры папилломавирусной микст-инфекции, сочетания ВПЧ с другими вирусами, хламидиями, иными микроорганизмами для определения их роли в канцерогенезе, а также разработки дополнительных профилактических и терапевтических мероприятий.

Сложность и недостаточная разработанность проблемы профилактики злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями, требует комплексного подхода к реализации системы скрининга и последующих, связанных с ним, лечебных и противоэпидемических мер. Для обеспечения максимального охвата населения обследованием на наличие онкогенных ВПЧ целесообразно использовать все случаи обращения за медицинской помощью. Однако, поэтапное внедрение системы скрининга может быть начато с наиболее подготовленных структур и служб: смотровых кабинетов женских консультаций, а также подразделений поликлиник и КВД, осуществляющих предварительные и периодические медицинские осмотры населения.

Результаты исследований, проведенных в различных учреждениях СЗФО в течение

ряда лет, показали, что в систему скрининга на наличие онкогенных ВПЧ должны быть включены следующие контингснты:

• Все лица женского и мужского пола, ведущие активный сексуальный образ жизни, в возрасте от 18 до 65 лет (по показаниям могут быть обследованы подростки 15-17 лет);

• Больные ИППП, венерическими и воспалительными заболеваниями нижних отделов мочеполового тракта;

• Больные гинекологического профиля;

• Больные урологического профиля;

• Больные с онкогинекологической патологией;

• Беременные.

Учитывая частую ассоциацию ВПЧ с другими микроорганизмами, которые могут играть роль в малигнизации клеток эпителия, а также требуют более широкого спектра терапевтических и противоэпидемических мероприятий, целесообразно одновременно с обследованием на ВПЧ проводить обследование на наличие вируса простого герпеса (HSV), цитомегаловируса (CMV), вируса Эпштейна-Барр (EBV), С. Trachomatis (Ctr),U. urealyticum, biovar 2 (Uur), M. hominis (Mho).

Кратность обследования зависит от результатов предыдущих лабораторных исследований, характера клинических проявлений заболевания и сексуального анамнеза. Для лиц, у которых обнаружены ВПЧ, либо имеется сочетание различных типов онкогенных ВПЧ или их ассоциация с другими микроорганизмами, обладающими канцерогенным потенциалом, а также при наличии патологического процесса (результат пролиферативного или трансформирующего воздействия ВПЧ) целесообразно ежегодное обследование. Пациенты учреждений дерматовенерологического профиля, имеющие более одного полового партнера или не имеющие постоянного полового партнера, по усмотрению врача также включаются в перечень контингентов для обследования 1 раз в год. Лица с отрицательными результатами предыдущих лабораторных исследований могут быть обследованы 1 раз в 3 года.

При организации системы скрининга на наличие ВПЧ необходимо предусмотреть учет как положительных, так и отрицательных результатов лабораторного исследования. Обязательная регистрация и учет лабораггорно подтвержденных случаев ПВИ должны касаться всех форм: манифестных и бессимптомных, острых и хронических, с любой локализацией процесса. Для учета результатов скрининга, регистрации ПВИ и дальнейшего анализа проявлений эпидемического процесса этой инфекции могут быть использованы существующие учетные и отчетные формы (форма № 025/у «Медицинская карта амбулаторного больного», форма № 065/у «Медицинская карта больного венерическим заболеванием», форма № 111 «Индивидуальная карта беременной и родильницы», форма № 030-ГРР «Регистрационная карта больного злокачественным новообразованием», форма № 34 «Сведения о больных заболеваниями, передаваемыми преимущественно половым путем, грибковыми кожными заболеваниями и чесоткой за_г.», форма № 2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за_г.» и другие).

Однако это потребует выделения дополнительной графы в этих документах. Наиболее перспективным методом учета результатов обследования на наличие ВПЧ в целях организации эффективной системы скрининга и динамического наблюдения за пациентами является компьютерная база данных в ЛПУ, принимающих участие в этой работе. Регистрация ПВИ в ЦГиЭ может быть организована по тому же типу, как это осуществляется при других инфекционных заболеваниях. Для этих целей в соответствии с Между-

народной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, Десятого пересмотра (МКБ-10) может быть использован код В97.7 - Папилломавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках, с указанием типа ВПЧ.

Методические и организационные основы единой системы эпидемиологического надзора за вирусными инфекциями и вирус-ассоциированными злокачественными новообразованиями

Результаты исследования показали высокую социальную значимость хронических вирусных инфекций и ассоциированных с ними злокачественных новообразований, обусловливающую необходимость развития единой системы эпидемиологического надзора и профилактики патологии. Информационная, диагностическая и управленческая подсистемы существующей системы эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами В, С, В должны включать компонент, характеризующий эпидемиологические закономерности ГЦК. Это предполагает взаимодействие и взаимный обмен информацией между специалистами территориальных управлений Роспотреб-надзора, ЦГиЭ, учреждений здравоохранения и онкологической службы, в первую очередь, популяционных раковых регистров.

Система эпидемиологического надзора за папилломавирусной инфекцией в РФ в настоящее время находится на начальном этапе развития: осуществляется неполная диагностика этой инфекции, не охватывающая социально незащищенные слои населения. Взаимодействие специалистов различного профиля в системе эпидемиологического надзора за ПВИ и вирус-ассоциированными злокачественными новообразованиями представлено на рис.8.

Организация скрининга на наличие ВПЧ и введение государственной регистрации ПВИ являются стимулом и начальным этапом для проведения целенаправленных противоэпидемических мероприятий, развития единой системы эпидемиологического надзора, профилактики этой инфекции и ассоциированных с ней неоплазий.

При обнаружении ВПЧ высокого онкогенного риска необходимо информировать пациентов о всех возможных опасных исходах данной инфекции, необходимости специфического лечения и систематического обследования для контроля эффективности терапии и предупреждения хронизации процесса. Сбор эпидемиологического анамнеза предполагает определение возможного источника и путей распространения инфекции, а также соприкасавшихся с данным пациентом лиц, которые нуждаются в клиническом и лабораторном обследовании. Учитывая длительный инкубационный период и многообразие путей передачи ПВИ, эпидемиологическая диагностика в очагах этой инфекции представляет большие трудности. Результаты исследований, показавшие высокую частоту обнаружения онкогенных ВПЧ в материале из цервикально-го канала, сочетания ПВИ с другими инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), а также достоверно более высокую зараженность лиц, веду-

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С. Петербург 09 Ш шя

щих беспорядочную половую жизнь, свидетельствуют о существенной роли полового пути заражения. Работа с такими пациентами требует соблюдения конфиденциальности. В учреждениях, работающих с больными ПВИ и носителями ВПЧ, а также в очагах по месту жительства источников инфекции необходимо соблюдать строгий дезинфекционный режим и личную гигиену.

Проведенные исследования показали, что система эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с различными хроническими вирусными инфекциями, имеет как общие принципы, так и особенности, обусловленные клинико-эпидемиологическими характеристиками конкретной патологии.

Рис. 8. Взаимодействие учреждений различного профиля в единой системе эпидемиологического надзора за папилломавирусной инфекцией, и злокачественными новообразованиями, ассоциированными с этой инфекцией.

выводы

1. Вирусные инфекции занимают существенное место среди факторов риска развития злокачественных новообразований; в структуре онкологической заболеваемости мужского и женского населения Санкт-Петербурга в 2003 г. вирусозависимые опухоли составили соответственно 37,4±0,6 % и 30,6±0,5 %.

2. Рак печени относится к числу актуальных медицинских и социальных проблем: среди больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака печени в Санкт-Петербурге 84,8±0,9 % имели 3-4 стадии распространенности опухолевого процесса; пятилетняя выживаемость пациентов характеризуется крайне низкими показателями; летальность на первом году от момента установления диагноза превышает 80%; в возрастной структуре умерших от этой патологии в стационаре 44,3±3,3% составили пациенты в возрасте до 60 лет, в том числе, 1,3±0,6 % - в возрастной группе до 20 лет, 19,1±1,9 % - в возрасте 20-49 лет и 23,9±2,8 % - в возрасте 50-59 лет.

3. Заболеваемость мужчин злокачественными новообразованиями печени и внутрипеченочных желчных протоков в 1985-2003 гг. в Санкт-Петербурге превышала заболеваемость женщин в 1,9-3 раза; стандартизованные показатели заболеваемости мужчин колебались от 4,7 до 7,4 на 100 000 человек, среди женщин - от 1,7 до 2,9 на 100 000 человек; в структуре морфологически верифицированных диагнозов удельный вес гепатоцел-люлярной карциномы в 1994-1996 гг. и 2000-2002 гг. оказался равным 44,7±5,4 % и 47,5±3,9 %.

4. Больные со злокачественными опухолями печени, 91,6±1,3% которых были госпитализированы в соматические стационары, представляют опасность как источники инфекции вирусных гепатитов В и С; частота обнаружения НВбА§ у пациентов с диагнозом рак печени, легкого и желудка составила 42,1±1,9; 3,4±0,9 и 1,3±0,6 на 100 обследованных соответственно; антитела к вирусу гепатита С обнаружены с частотой 12,5±1,3 %; 3,1±0,8 % и 3,2±0,9 % соответственно; у больных со злокачественными новообразованиями печени в 1,1 ±0,5 % выявлено сочетание маркеров вирусных гепатитов В и С.

5. В сыворотке крови больных хроническим вирусным гепатитом В в 84,1±2,9 % содержание АФП не превышало нормальный уровень; у 8,9±2,3 % пациентов выявлены повышенные показатели АФП, которые могут рассматриваться как подозрительные в отношении гепатоцеллюлярной карциномы, и 7,(Ьь2,0 % больных ХГВ имели высокие уровни АФП (88,2-205,8 Ед/мл); в последней группе при дополнительном обследовании онкологом диагностирован рак печени IV стадии распространенности опухолевого процесса.

6. На большинстве территорий СЗФО в 1999-2003 гг. заболеваемость хроническими вирусными гепатитами превышала показатели по РФ в 1,82,5 раза; в 2003 г. соотношение ОГВ и ХГВ на территориях СЗФО в целом составило 1:1,8; в Санкт-Петербурге 1:2,7; в Архангельской области 1:3,5; превышение заболеваемости ХГС, по сравнению с ОГС, в Калининградской,

Мурманской областях и Санкт-Петербурге достигло 19,7,15,3 и 5,7 раз соответственно.

7. Важнейшей особенностью эпидемического процесса хронических вирусных гепатитов В и С является высокая заболеваемость в возрастных группах 15-19 и 20-29 лет; в 1999-2000 гг. в Санкт-Петербурге показатели заболеваемости ХГВ и ХГС в этих группах составили 62,7±4,3 - 89,1±3,7 и 115,1±5,9 -293,8±6,7 на 100 000 человек соответственно; указанные закономерности являются предпосылкой для роста заболеваемости ГЦК в ближайшее десятилетие и изменения возрастной структуры смертности от этой патологии.

8. Заболеваемость хроническими гепатитами В и С характеризуется высоким уровнем микст-инфекции, превышающим показатели заболеваемости моноинфекцией в возрастных группах 15-19 и 20-29 лет в 2-3 раза; в этиологической структуре смешанной инфекции в 1999-2002 гг. основную долю занимало сочетание ХГВ и ХГС, составившее от 62,2±1,6 % до 79,3±1,6 %; сочетание трех хронических вирусных гепатитов ХГВ, ХГС и ХГТ) установлено в 1,6±0,4 % — 2,7±0,5 %.

9. Рак шейки матки на территориях СЗФО входит в число десяти основных локализаций злокачественных новообразований у женщин; на некоторых территориях имеет место тенденция к росту заболеваемости РШМ, что характеризует недостаточную эффективность проводимых профилактических мероприятий; в Псковской области прирост «грубых» показателей заболеваемости в 2003 г., по сравнению с 1991 г., составил 68,6 %, стандартизованные коэффициенты в указанный период увеличились в 2,4 раза.

10. Важной особенностью РШМ в современный период является смещение заболеваемости на более молодые возрастные группы, проявляющееся существенным ростом показателей заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста и появлением единичных заболеваний в возрасте 15-19 лет: в 1991 г. в Псковской области максимальный уровень заболеваемости РШМ имел место в возрастной группе 65-69 лет, в 2002 г. самый высокий показатель отмечен среди женщин в возрасте 40 44; рост заболеваемости РШМ в возрастных группах 2024 и 30-34 года составил 2,7 и 2,1 раза соответственно; подобные изменения повозрастной заболеваемости РШМ в последние 10 лет установлены в Санкт-Петербурге, Ленинградской области и Республике Карелия.

11. Результаты обследования различных возрастных групп женского населения на наличие онкогенных вирусов папилломы человека 16 и 18 типов показали, что группами риска являются женщины в возрасте 15-19 и 20-29 лет: частота обнаружения ВПЧ 16 типа в указанных группах среди гинекологических больных составила 14,6±3,5 - 20,9±1,8 %, ВПЧ 18 типа в этих возрастных группах были выделены в 5,8±2,3 % - 6,4±1,1 %; у больных дерматовенерологического профиля в возрасте 20-29 лет ВПЧ высокого онкогенного риска обнаружены с частотой 58,7±3,0 %, в структуре выделенных вирусов доля ВПЧ 16 и 18 типов у этой категории обследованных лиц оказалась равной 62,5±4,9 %.

12. Папилломавирусная инфекция имеет широкое распространение среди женского и мужского населения в городах и сельской местности территорий СЗФО, при этом не выявлено статистически значимых различий в частоте обнаружения ВПЧ среди мужчин и женщин, городского и сельского населения; наиболее часто папилломавирусы высокого онкогенного риска обнаруживались у больных с диагнозом дисплазия шейки матки; среди беременных женщин онкогенные ВПЧ обнаружены с частотой 16,1±3,8%; в социально-профессиональной структуре лиц с HPV-инфекцией наибольший удельный вес составили студенты (25,4±2,4%), рабочие и служащие (22,8±2,3 %), неработающее население (18,2±2,1 %), работники медицинских и образовательных учреждений (15,4±2,0%); важно отметить, что в 6,2±1,3 % онкогенные ВПЧ обнаружены среди учащихся школ.

13. У женщин репродуктивного возраста, обследованных на наличие 27 типов онкогенных ВПЧ, установлен высокий удельный вес папилломави-русной микст-инфекции (37,1±2,2 %); в этиологической структуре смешанной инфекции выявлена ассоциация двух, трех и более ВПЧ высокого онкогенного риска, у больных дерматовенерологического профиля, как правило, выявляется сочетание онкогенных ВПЧ с возбудителями венерических заболеваний и других ИППП, обусловленных хламидиями, микоплазмами и уреаплазмами; на фоне проводимой терапии онкогенные ВПЧ обнаружены повторно в 9,9±1,4 %, и в 2,7±0,8 % трехкратно.

14. Развитие единой системы эпидемиологического надзора за вирусными инфекциями и вирусозависимыми злокачественными новообразованиями должно обеспечить комплексный подход к решению сложной социально значимой проблемы и является основой для разработки целенаправленных мер первичной профилактики патологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шляхтенко Л.И. Методологические основы изучения воздействия окружающей среды на здоровье населения / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина, Г.И. Гришанова // Тез. докл. регион, конф. «Проблемы экологии человека в Сибири». - Новокузнецк, 1990. - Т.1. - С. 15-17.

2. Шляхтенко Л.И. Организационные и методические основы эпидемиологического надзора за вирусным гепатитом В / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина, С.Л. Мукомолов, С.С. Першин, Н.Х. Миришли // Тез. докл. VI Всеросс. съезда микробиол., эпидемиол. и паразитол. -Н. Новгород - М., 1991. - Т. 1. - С. 218-219.

3. Шляхтенко Л.И. Санитарно-эпидемиологический надзор за инфекционными и неинфекционными болезнями и экологический мониторинг / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина, Г.И. Гришанова, O.A. Капитонова, О.В. Нестеров, М.И. Демьянец // Материалы науч. конф. «Профилактическая медицина. Состояние и перспективы». - Л., 1991. - С. 127.

4. Лялина Л.В. Пути совершенствования эпидемиологического изучения неинфекционных болезней в целях экологической экспертизы объектов и территорий / Л.В. Лялина, Г.И. Гришанова, O.A. Капитонова, М.И. Демья-нец // Гигиена окружающей среды. - Новокузнецк, 1991. - С. 134-136.

5. Шляхтенко Л.И. Эпидемиология неинфекционных заболеваний -одно из наиболее перспективных направлений профилактической медицины / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина // Материалы III съезда гигиен., эпидемиол., микробиол. и паразитол. Республики Молдова «Актуальные проблемы современной эпидемиологии, микробиологии и паразитологии». - Кишинэу, 1992. -4.II.- С. 369-371.

6. Лялина Л.В. Оценка здоровья детей как одно из основных направлений санитарно-эпидемиологического надзора на территориях размещения объектов атомной энергетики / Л.В. Лялина, С.П. Тимофеева // Материалы III съезда гигиен., эпидемиол., микробиол. и паразитол. Республики Молдова «Актуальные проблемы современной эпидемиологии, микробиологии и паразитологии». - Кишинэу, 1992. - 4.II. - С.359-361.

7. Шляхтенко Л.И. Профилактика заболеваний у детей - важнейшее направление в деятельности врача общей практики / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина // Тез. докл. Междунар. конф. стран Балт. региона «Перспективы обучения и работы врачей общей практики». - СПб., 1993. - С. 26-27.

8. Shljachtenko L.I. Environmental risk factors and their influence on population health / L.I. Shljachtenko, L.V. Lialina, V.V. Nechaev, G.I. Grishanova, E.E. Palishkina // Conference on Social Medicine «Public Health around the Baltic Sea». Abstracts. - Kuopio, 1993. - P. 99-100.

9. Шляхтенко Л.И. Основы эпидемиологии и эпидемиологическая диагностика неинфекционных болезней / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина, А.И.Лебедев и др. // Учебно-методическое пособие для врачей под ред. Л.И. Шляхтенко. - СПб., 1994. -162 с.

10. Шляхтенко Л.И. Место эпидемиологии в системе подготовки врача общей практики и семейного врача / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина // Тез. докл. Первого национального конгресса по профилактической медицине. -СПб., 1994.-T.III.-С. 87.

11. Симакова Т. А. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения Кировской области в 1978-1992 гг. / Т.А. Симакова, C.B. Лучинин, Е.Б. Шевченко, Д.Н. Лещева, Л.В. Лялина // «Здоровье населения г. Кирова и Кировской области». - Киров, 1994. - С. 66-74.

12. Лялина Л.В. Организационные и методические особенности эпидемиологического изучения неинфекционных болезней на конкретной территории / Л.В. Лялина // «Здоровье населения г. Кирова и Кировской области». -Киров, 1994.-С. 14-17.

13. Svitina N.N. Remedies of national medicine - inhibitors of radiation can-cerogenes / N.N. Svitina, B.G. Bespalov, K.V. Jaremenko, L.V. Lialina // Belarus

- Japan Symposium «Acute and Late, Consequences of Nuclear Catastrophes: Hiroshima - Nagasaki and Chernobyl». - Minsk, 1994. - P. 583-591.

14. Лялина Л.В. Мониторинг злокачественных новообразований на территории размещения действующей атомной станции / Л.В. Лялина, О.А. Капитонова, Н.Л. Коловский, Т.В. Ревякина // Тез. докл. Первого национального конгресса по профилактической медицине. - СПб., 1994. - Т.П. - С. 10.

15. Тиранова Т.А. Эпидемиологическая характеристика злокачественных новообразований в Республике Коми / Т.А. Тиранова, Г.М. Старцева, Л.В. Лялина и др. // Материалы науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы здоровья населения Республики Коми». - Сыктывкар, 1995. - С. 90-104.

16. Шляхтенко Л.И. Обоснование и определение основных понятий эпидемиологии неинфекционных болезней / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина // Материалы науч.-практ. респ. конф «Актуальные проблемы здоровья населения Республики Коми». - Сыктывкар, 1995. - С. 17-20.

17. Шляхтенко Л.И. Перспективы развития и взаимодействие эпидемиологии с медицинской экологией / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина // Экология человека. 60 лет гигиенической науки на Севере: от гигиены окружающей среды к медицинской экологии. - Архангельск, 1995. - С. 84-85.

18. Лялина Л.В. Медико-экологическая подсистема в информационной системе управления экологической безопасностью Ленинградской области / Л.В. Лялина, Н.Н. Свитина, В.Н. Анохин, А.А. Келлер, А.Ю. Ломтев, С.А. Горбанев, К.Г. Ставров // Тез. докл. Междунар. конф «Научно-практические аспекты управления качеством воздуха «Воздух-95». - СПб., 1995.-С. 56-57.

19. Лялина Л.В. Организационные и методические особенности мониторинга здоровья населения в районе размещения атомной станции / Л.В. Лялина, Н.Н. Свитина, В.В. Безруков, О.М. Березин, В.Г. Насонов // Тез. докл. 1-й Междунар. конф «Экология и развитие Северо-Запада». - СПб., 1995.-С. 261-262.

20. Лялина Л.В. Состояние и перспективы совершенствования преподавания эпидемиологии неинфекционных заболеваний в России / Л.В. Лялина // Тез. докл. науч. конф. «Современная эпидемиология: достижения, проблемы, перспективы». - СПб., 1996. - С. 25-26.

21. Лялина Л.В. Оценка влияния последствий аварии на Чернобыльской АЭС на здоровье населения Ленинградской области / Л.В. Лялина, А.Ю. Ломтев, С.А. Горбанев и др. // Материалы науч.-практ. конф. СевероЗападного региона России «Чернобыль - 10 лет спустя». - СПб., 1996. -С. 148-150.

22. Шляхтенко Л.И. Динамика и этиологическая структура хронических гепатитов в Санкт-Петербурге / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина, С.Л. Мукомолов и др. // Материалы межрегион, науч.-практ. конф. «Приоритетные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии (эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика)». - Пермь, 1996. - С. 74-78.

23. Лялина Л.В. Эпидемиологические и медико-географические исследования в проблеме «Здоровье населения и окружающая среда» / Л.В. Лялина, В.Н. Анохин, A.A. Келлер и др. // Материалы III Всеросс. науч.-практ. конф. «Антропогенные воздействия и здоровье человека». - Калуга, 1996. -С.166-168.

24. Фокин Ю.В. Геоинформационные технологии в решении медико-экологических проблем / Ю.В. Фокин, H.H. Свитина, В.Н. Анохин, Л.В. Лялина, A.A. Келлер, А.Ю. Ломтев, С.А. Горбанев // Тез. докл. V конгресса по медицинской географии. - София, 1996. - С. 48—49.

25. Лялина Л.В. Эпидемиология рака легкого на территориях с различными экологическими характеристиками / Л.В. Лялина // Тез. докл. V конгресса по медицинской географии. - София, 1996. - С. 134-136.

26. Шляхтенко Л.И. Определение и предмет современной эпидемиологии / Л.И. Шляхтенко, Л.В. Лялина // Журн. микробиол. - 1997. - № 1. -С. 94-99.

27. Shlyakhtenko L. Epidemiology of chronic Hepatitis in St.Petersburg / L. Shlyakhtenko, S. Mukomolov, L. Lialina et al // J. Hepatology. - 1997. - Vol. 26, N 1.-P.226.

28. Лялина Л.В. Заболеваемость раком легкого на территориях и в группах риска воздействия радиационного фактора / Л.В. Лялина, И.И. Шан-тырь, Л.Д. Роман, В.Э. Шуркус, В.Г. Насонов, A.M. Дюженок, А.Ю. Ломтев, С.А. Горбанев // Тез. докл. науч.-практ. конф «Медико-социальные аспекты проблем ветеранов-атомщиков и пути их решения». - СПб., 1997. - С. 76-77.

29. Лялина Л.В. Закономерности и особенности заболеваемости злокачественными новообразованиями детского и взрослого населения Липецкой области / Л.В. Лялина, Н.П. Алисова, Т.Н. Коннова и др. // Эколого-эпидемиологическая экспертиза здоровья населения. Научно-учебно-методическое пособие для врачей центров Госсанэпиднадзора. - Липецк, 1997. - С. 76-89.

30. Лялина Л.В. Гепатоцеллюлярный рак и хронические вирусные гепатиты / Л.В. Лялина, В.И. Третьякова, Л.Д. Роман, В.Э. Шуркус, И.А. Левако-ва, С.М. Леонович // Материалы второй междунар. конф. «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». - СПб., 1998. - С. 90.

31. Лялина Л.В. Тенденции инфекционной и неинфекционной заболеваемости взрослого населения Санкт-Петербурга / Л.В. Лялина // Тез. докл. науч.-практ. конф. «Совершенствование организационно-методической работы в здравоохранении». - СПб., 1998. - С. 18-19.

32. Мукомолов С.Л. Хронические вирусные гепатиты в России / С.Л. Мукомолов, Л.И. Шляхтенко, Г.С. Коршунова, Л.В. Лялина, Е.П. Шар-городская // Здоровье населения и среда обитания. - 1998. - № 2. - С. 9-12.

33. Lialina L.V. Epidemiology of primary liver cancer in some territories of Russia / L.V. Lialina, V. Tretiakova, S. Leonovich, L. Roman, V. Shurkus // 1-st Congress of the physicians of the Macedonian preventive medicine. - Ohrid, Macedonia.- 1998, p. 16.

34. Лялина Л.В. Рак печени у больных хроническими вирусными гепатитами В и С в Санкт-Петербурге / Л.В. Лялина, В.И. Третьякова, В.В. Ча-харьян, В.Е. Жолобов, O.E. Петрова, A.B. Кольчик, Е.А. Петрова // Материалы науч. конф. с междунар. участием «Вирусные инфекции на пороге XXI века: эпидемиология и профилактика». - СПб., 1999. - С. 86-87.

35. Лялина Л.В. Организационные и методические вопросы изучения рака печени в системе эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами / Л.В. Лялина, В.М. Мерабишвили, В.И. Третьякова, В.В. Чахарьян, O.E. Петрова, A.B. Кольчик, Е.А. Петрова // Тез. докл. II Российской науч,-практ. конф. с междунар. участием «Внутрибольничные инфекции - проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики». -М., 1999.-С. 141-142.

36. Лялина Л.В. Мониторинг врожденных пороков развития и злокачественных новообразований на территории размещения атомной электростанции / Л.В. Лялина, В.Г. Насонов, A.M. Дюженок и др. // Материалы Междунар. экологич. конгресса «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности» под ред. Н.И.Иванова. - СПб., 2000. - Т. 2. - С. 505-510.

37. Лялина Л.В. Организационные и методические особенности эпидемиологического надзора за неинфекционными болезнями / Л.В. Лялина // Сб. науч. трудов Федерального научного центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана Минздрава России «Социально-гигиенический мониторинг - практика применения и научное обеспечение». Под ред. А.И. Потапова. - М., 2000. - 4.1. -С. 312-318.

38. Лялина Л. Единая система надзора за злокачественными новообразованиями печени и хроническими вирусными гепатитами / Л. Лялина, В. Мерабишвили, В. Чахарьян, Г. Конищева, Ю. Ковальчук, М. Туликова, Л. Тимурова // 0нкология-2000. Тез. II съезда онкологов стран СНГ. - Киев, 2000.-Публ. 73.

39. Лялина Л.В. Вирусные инфекции и рак: эпидемиологическое обоснование актуальности проблемы и профилактики I Л.В. Лялина // Материалы Всеросс. науч. конф. «Современные аспекты вакцинопрофилактики, химиотерапии, эпидемиологии, диагностики гриппа и других вирусных инфекций». - СПб., 2001. - С. 25-27.

40. Жебрун А.Б. Инфекционная заболеваемость в Северо-Западном Федеральном округе России. Совершенствование технологий эпидемиологического надзора и профилактики / А.Б. Жебрун, С.Л. Мукомолов, Л.В. Лялина и др. // Аналитический обзор. - СПб., 2001. - С. 106-108.

41. Лялина Л.В. Методические подходы для изучения, раннего выявления и профилактики рака печени, ассоциированного с хроническими вирусными гепатитами / Л.В. Лялина, В.М. Мерабишвили, Ю.П. Ковальчук, Е.Ю. Селиванова // Материалы Всеросс. симп. «Новые информационные технологии в онкологической статистике» под ред. В.М.Мерабишвили. -СПб., 2001.-С. 85-89.

42. Лялина Л.В. Перспективы развития и особенности эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями / Л.В. Лялина // Труды науч. конф. «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее». - СПб., 2001. - С. 269-270.

43. Лялина Л.В. Обоснование развития системы эпидемиологического надзора за неинфекционными болезнями / Л.В. Лялина И Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. - М., 2002. - Т. 2. - С. 37-38.

44. Лялина Л.В. Взаимодействие систем эпидемиологического надзора за неинфекционными болезнями и социально-гигиенического мониторинга / Л.В. Лялина, А.Ю. Ломтев, С.А. Горбанев // Материалы Росс, науч.-практ. конф. «Эпидемиологический надзор и социально-гигиенический мониторинг». Под ред. БЛ. Черкасского. - М., 2002. - С. 57.

45. Лялина Л.В. Геоинформационные технологии в системе эпидемиологического надзора за неинфекционными болезнями / Л.В. Лялина, А.Ю. Ломтев, С.А. Горбанев, Л.Д. Роман, В.Э. Шуркус // Сердечнососудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, Восьмой Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. - М., 2002. -Т. 3, № 11.-С. 335.

46. Jebroun A. Institut Pasteur de Saint-Petersbourg Rapport d'activité des departments de recherche en 2000-2001 / A. Jebroun, A. Vassilenko, L. Lyalina et al. - Saint-Petersburg, 2002. - P. 7-13.

47. Лялина Л.В. Развитие системы эпидемиологического надзора за па-пилломавирусной инфекцией / Л.В. Лялина, Т.Ф. Петрова, Н.В. Булатова, И.А. Козикова, Г.И. Неваленная, С.А. Шлыгин, Е.Ю. Селиванова // Материалы Междунар. конгресса «Ликвидация и элиминация инфекционных болезней - прогресс и проблемы». - СПб., 2003. - С. 171.

48. Lialina L. Detection of Human Papillomaviruses Types 16 and 18 DNA in gynecological patients / L. Lialina, T. Petrova, N. Bulatova, I. Kozikova, G. Nevalennaya, S. Shligin // Combating Infectious Disease in the Barents Region. - Petrozavodsk, 2003. - P. 67-69.

49. Лялина Л.В. Проблемы эпидемиологической диагностики и профилактики злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями / Л.В. Лялина, Г.П. Вяткина, Т.Ф. Петрова и др. II Вестник СПбГМАим. И.И.Мечникова-СПб.,2003.-№4.-С. 147 151.

50. Жебрун А.Б. Проблемы контроля инфекционных заболеваний / А.Б. Жебрун, Л.В. Лялина, Л.И. Шляхтенко и др. - СПб., 2003. - 206 с.

51. Lialina L. Epidemiology of Human Papillomavirus infections in Northwest Region of Russia / L. Lialina, G. Vjalkina, T. Petrova, S. Shligin, M. Kalinina // 6th Nordic-Baltic Congress on Infectious Diseases "Current Strategies for Prevention and Treatment of Infectious Diseases". - Paianga, Lithuania, 2004. - P. 67.

52. Лялина Л.В. Разработка единой системы эпидемиологического надзора и профилактики папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней злокачественных новообразований / Л.В. Лялина, Г.П. Вяткина, Т.Ф. Петрова и др. // Материалы науч. конф. «Новые технологии в профилактике, диагностике, эпиднадзоре и лечении инфекционных заболеваний». - Н. Новгород: Изд. НГУ им.Н.И .Лобачевского, 2004. - С. 452-456.

53. Лялина Л.В. Папилломавирусная микст-инфекция и проблемы канцерогенеза / Л.В. Лялина, Г.П. Вяткина, Т.Ф. Петрова, С.А. Шлыгин, A.A. Лыщев, Ю.Н. Филиппова, Ш.Ш. Паксадзе // Материалы междунар. науч. конф. «Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты». - СПб., 2004. - С. 53-54.

54. Лялина Л.В. Характеристика злокачественных новообразований печени в системе эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами В, С, D / Л.В. Лялина, В.М. Мерабишвили, Е.П. Шаргородская // Тез. докл. VI Всероссийской науч.-практ. конф. «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». - М., 2005. - С. 185-186.

55. Лялина Л.В. Медицинские и социальные аспекты профилактики папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней злокачественных новообразований / Л.В. Лялина, A.A. Лыщев, Ю.Н. Филиппова и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2005. - № 3 (22). - С. 31-34.

56. Лялина Л.В. Организация и проведение скрининга на наличие онко-генных вирусов папилломы человека в целях профилактики злокачественных новообразований органов репродуктивной системы. Методические рекомендации / Л.ВЛялина, Ф.С.Носков, А.Б.Жебрун и др. - СПб., 2005. - 27 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФП альфафетопротеины

ВГ вирусные гепатиты

ВГВ вирус гепатита В

ВПЧ/HPV вирус папилломы человека / Human papilloma virus

гв гепатит В

ГС гепатит С

ГО гепатитD

ГРР госпитальный раковый регистр

ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

иппп инфекции, передаваемые половым путем

ИФА иммуноферментный анализ

квд кожно-венерологический диспансер

ЛПУ лечебно-профилактические учреждения

МАИР/ Международное Агентство по изучению рака / International Agency

IARC for Research on Cancer

МКБ-10 Международная классификация болезней Десятого пересмотра

ОГВ острый гепатит В

ore острый гепатит С

ОД онкологический диспансер

ОЭА оперативный эпидемиологический анализ

ПВИ папилломавирусная инфекция

ПРР популяционный раковый регистр

ПЦР полимеразиая цепная реакция

РНК рибонуклеиновая кислота

РФ Российская Федерация

РЭА ретроспективный эпидемиологический анализ

СЗФО Северо-Западный Федеральный округ

сзнмц Северо-Западный научно-методический центр

хвг хронические вирусные гепатиты

хгв хронический гепатит В

XTD хронический гепатит D

хгнэ хронические гепатиты неустановленной этиологии

хгс хронический гепатит С

ЦГиЭ центр гигиены и эпидемиологии

цгеэн центр государственного санитарно-эпидемиологического надзора

ЦП цирроз печени

anti-HCV антитела к вирусу гепатита С

HBsAg поверхностный антиген вируса гепатита В

HPV- инфекция, обусловленная вирусами папилломы человека

инфекдия

ЛР № 020496

Подписано в печать 15.09.2005 г. Заказ № 203 Формат бумаги 60x84/16. Тираж 120 экз. Усл. пл. 2,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «Ладога», Санкт-Петербург, Выборгская наб. 29

► Î79 6 9

РНБ Русский фонд

2006-4 18417

Актуальность проблемы.

В эпидемиологическом надзоре за инфекционными заболеваниями накоплен большой опыт, разработаны теоретические, методические и организационные основы, определены особенности эпидемиологической диагностики в системе надзора за конкретными инфекциями [34, 123, 208, 268, 271, 292, 295, 473]. Реализация целенаправленных мер профилактики, основанных на результатах эпидемиологического надзора, привела к значительному снижению заболеваемости и последующей ликвидации отдельных нозологических форм [42, 105, 194,373,471].

Злокачественные новообразования относятся к числу одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (МЛИР/IARC) в мире ежегодно заболевает злокачественными новообразованиями более 10 миллионов человек, 23 миллиона человек живут с диагнозом рак, установленным в последние 5 лет, и 6 миллионов умирают от этой патологии [337].

С начала 90-х годов XX века в Российской Федерации (РФ) ежегодно регистрируется более 400 000 новых случаев злокачественных новообразований, и более 260 000 человек умирают от неоплазий с различной, в том числе множественной локализацией процесса. Показатель распространенности злокачественных новообразований в России в 2003 г. превысил 1500 на 100 000 населения. На большинстве территорий РФ имеет место тенденция к росту как «грубых», так и стандартизованных показателей заболеваемости [82, 121, 242, 243].

В последние десятилетия XX века доказана ведущая роль некоторых хронических инфекций и инвазий в этиопатогенезе злокачественных новообразований отдельных локализаций. В публикациях МАИР указано, что с хроническими инфекциями может быть связано от 9% (в развитых странах) до 23% (в развивающихся странах) всех случаев рака [337].

Наиболее ярким примером ассоциации вирусных инфекций и злокачественных новообразований являются хронические гепатиты В (ХГВ), С (ХГС), D (ХГБ) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). По оценкам экспертов МАИР, 80% случаев рака печени связаны с хроническими гепатитами В, С, D и печеночными паразитами [381]. Частота ежегодного возникновения ГЦК у больных с манифестными формами цирроза печени (ЦП) достигает 3-6% [167]. Относительный риск развития ГЦК у пациентов с вирусными гепатитами В и С, по данным разных авторов, составляет от десятков до 500 и более раз [45, 167, 325]. Риск формирования ГЦК значительно возрастает при инфицировании вирусом гепатита В (ВГВ) в перинатальном периоде и раннем детском возрасте, а также при сочетании нескольких факторов риска: ХГВ и ХГС, ХГС и злоупотребление алкоголем [167, 354, 524], ХГВ и употребление с пищей афлотоксина [315, 500], ХГВ и описторхозная инвазия [145].

К числу агрессивных факторов риска формирования рака печени относится воздействие винил хлорида в производственных условиях [337]. Важноё значение имеет состояние иммунной системы [156, 241, 436, 446] и HLA-фенотип человека [215, 400]. Ряд исследователей отмечают роль хронической инвазии некоторыми паразитами, такими как Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini в развитии рака печени, известного как холангиокарцинома [337, 461, 462, 494].

В этиопатогенезе ряда опухолей как доброкачественных, так и злокачественных, в настоящее время общепризнанной считается ведущая роль вирусов папилломы человека (ВПЧ/HPV). К злокачественным новообразованиям, ассоциированным с HPV-инфекцией, относят рак шейки матки, вульвы, ануса, полового члена, ротовой полости, гортани, кожи [47, 136, 186, 329, 388, 439, 509]. Решающее значение для развития данного направления имела разработка и совершенствование методов генодиагностики папилломавирусной инфекции [137, 186, 284, 316, 374, 426]. Важнейшую роль в формировании представлений о механизмах канцерогенеза имели фундаментальные исследования, показавшие наличие у онкогенных ВПЧ собственных трансформирующих генов Е6 и Е7, а также способность ВПЧ к длительной персистенции и интеграции в геном клеток эпителия, обусловливающей нестабильность клеточного генома [135, 212, 305, 326, 327, 380, 417]. Результаты исследования МАИР в 22 странах мира показали, что ДНК ВПЧ обнаруживается у 99% больных раком шейки матки [337,388].

Использование эпидемиологического метода при изучении факторов риска формирования болезней системы кровообращения [197, 262, 468], злокачественных новообразований [44, 91, 109, 111, 164, 392, 422], профессиональных заболеваний [77, 99, 311, 463] способствовало совершенствованию эпидемиологической диагностики и развитию подходов к профилактике указанных видов патологии. В настоящее время результаты этих исследований могут составить основу для разработки целенаправленных региональных и общегосударственных противораковых программ [178, 242, 276, 310].

В России фундаментальные исследования механизмов вирусного канцерогенеза осуществляются с начала 30-х годов XX века [5, 7, 24, 39, 116, 117, 134, 135]. Разработаны методические и организационные основы системы эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами В и С, которая успешно функционирует от районного до федерального уровней [22, 158, 192, 283, 286, 291]. Однако в эту систему до настоящего времени не в полной мере включен компонент, характеризующий частоту формирования и другие закономерности гепатоцеллюлярного рака.

В эпидемиологических исследованиях определены признаки папиллома-вирусной инфекции (ПВИ), обусловленной ВПЧ высокого канцерогенного риска, свойственные другим инфекциям, передаваемым половым путем (ИГТГШ). Обобщение результатов исследования свидетельствует о высокой распространенности HPV- инфекции среди населения [14, 59, 186, 229, 285]. Вместе с тем, указанная инфекция не включена в перечень инфекционных заболеваний, подлежащих обязательному государственному учету и регистрации, не разработана система эпидемиологического надзора и профилактики этой патологии.

Государственный статистический учет злокачественных новообразований организован в России в 50-х годах XX века. С 90-х годов прошлого века получила развитие система популяционных раковых регистров (ПРР) как новая форма организационно-методического и информационного обеспечения учета больных со злокачественными опухолями и оценки эффективности противораковой борьбы [173, 199, 222, 244, 275]. В то же время, отсутствует система государственного эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с хроническими инфекциями.

Цель исследования: изучить эпидемиологические закономерности злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями; обосновать и разработать методические и организационные основы единой системы эпидемиологического надзора.

Задачи исследования:

1. Изучить закономерности и особенности заболеваемости вирусоза-висимыми злокачественными новообразованиями (рак печени, рак шейки матки) на территориях Северо-Западного Федерального округа России.

2. Сопоставить проявления эпидемического процесса вирусных гепатитов с гемоконтактным механизмом передачи возбудителей и рака печени среди различных групп населения.

3. Определить частоту обнаружения маркеров вирусных гепатитов В (HBsAg) и С (anti-HCV) у онкологических больных с различной локализацией патологического процесса.

4. Уточнить клинико-диагностическое и эпидемиологическое значение определения альфа-фетопротеина (АФП), как маркера рака печени, у больных хроническими вирусными гепатитами.

5. Изучить проявления эпидемического процесса папилломавирусной инфекции, вызванной онкогенными вирусами папилломы человека, на территориях Северо-Западного Федерального округа России.

6. Обосновать и дополнить систему эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами В, С, D новым разделом, касающимся злокачественных новообразований печени.

7. Разработать методические и организационные основы единой системы эпидемиологического надзора за папилломавирусной инфекцией, обусловленной онкогенными вирусами папилломы человека, и неоплазиями репродуктивной системы на примере рака шейки матки.

Научная новизна исследования

Впервые на основе системного изучения рака печени и рака шейки матки установлены эпидемиологические закономерности злокачественных новообразований, ассоциированных с социально значимыми хроническими вирусными инфекциями.

Сопоставление частоты обнаружения маркеров вирусных гепатитов В и С у онкологических больных с различной локализацией опухоли позволило подтвердить сохраняющуюся высокую активность инфекционного процесса вирусных гепатитов В и С у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и их эпидемиологическую значимость как источников инфекции.

Обоснован неблагоприятный прогноз заболеваемости гепатоцеллюляр-ным раком в ближайшие годы. Он обусловлен высоким уровнем заболеваемости, значительной долей микст-инфекции при заболевании острыми и хроническими вирусными гепатитами В и С населения в возрасте 15-29 лет, включая сочетание двух (ХГВ и ХГС) и трех (ХГВ, ХГС и ХГО) вирусов, обладающих канцерогенной активностью.

Впервые установлена высокая частота распространения папилломавирусной инфекции, вызванной онкогенными ВПЧ, не только среди городского, но и сельского населения на территориях Северо-Западного Федерального округа

СЗФО) России. Выявлено существенное смещение заболеваемости раком шейки матки на более молодые возрастные группы, которое согласуется с высокой частотой обнаружения онкогенных ВПЧ 16 и 18 типов у женщин в возрасте 1529 лет.

Определены закономерности помесячной динамики частоты обнаружения онкогенных ВПЧ у гинекологических больных, установлены высокий уровень папилломавирусной микст-инфекции у женщин репродуктивного возраста и достаточно высокая частота хронических форм этой инфекции.

Впервые разработаны организационные и методические основы единой системы эпидемиологического надзора и профилактики вирусных гепатитов с гемоконтактным механизмом передачи возбудителей и злокачественных новообразований печени. Обоснована и разработана единая система эпидемиологического надзора и контроля папилломавирусной инфекции и неоплазий репродуктивной системы. Определены общие принципы и особенности эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с различными хроническими вирусными инфекциями.

Результаты исследования позволили дополнить основные положения теоретической концепции эпидемиологии, касающиеся единства инфекционной и неинфекционной патологии и развития системы эпидемиологического надзора за болезнями мультифакториальной природы, в этиопатогенезе которых существенная роль принадлежит инфекционным агентам.

Практическая значимость работы

Обоснована необходимость развития единой системы эпидемиологического надзора за вирусными инфекциями и злокачественными новообразованиями, ассоциированными с этими инфекциями. Реализация комплекса целенаправленных мер первичной профилактики, основанных на результатах эпидемиологического надзора, должна способствовать снижению частоты формирования вирусозависимых опухолей.

В целях обеспечения эффективного функционирования системы надзора показаны направления и формы взаимодействия специалистов территориальных управлений Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, центров гигиены и эпидемиологии (ЦГиЭ), онкологической службы, в частности популяционных раковых регистров, других учреждений здравоохранения, включая инфекционную, патологоанатоми-ческую службы, и лабораторий, осуществляющих клинико-диагностические, иммунологические, вирусологические и молекулярно-генетические исследования.

В интересах создания системы надзора за вирусными гепатитами В, С, D и злокачественными опухолями печени внесены конкретные практические рекомендации, касающиеся информационного обеспечения, диагностической и управленческой подсистем. Установлена высокая частота обнаружения маркеров вирусных гепатитов В и С у больных со злокачественными опухолями печени, госпитализированных в соматические стационары, существенно превышающая частоту определения указанных маркеров у больных раком легкого и раком желудка. Эти материалы свидетельствуют о необходимости проведения комплекса противоэпидемических и профилактических мероприятий в окружении больных ГЦК. Результаты обследования больных хроническими вирусными гепатитами на наличие АФП служат основой для активного раннего выявления рака печени и повышения эффективности лечения.

Разработаны предложения по развитию единой системы эпидемиологического надзора и профилактики папилломавирусной инфекции, обусловленной онкогенными ВПЧ, и неоплазий репродуктивной системы. Определены группы риска, показана целесообразность скрининга на онкогенные ВПЧ пациентов гинекологического, урологического, дерматовенерологического профилей. Обоснована необходимость введения государственной регистрации лаборатор-но подтвержденных манифестных и бессимптомных форм HPV-инфекции, проведения эпидемиологического обследования и комплекса противоэпидемических мер в очагах аналогично другим инфекциям, передаваемым половым путем.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы работы включены в следующие методические документы, используемые в системе высшего медицинского и дополнительного профессионального образования Российской Федерации, а также в работе учреждений здравоохранения, управлений по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, центров гигиены и эпидемиологии территорий СевероЗападного Федерального округа России:

• Основы эпидемиологии и эпидемиологическая диагностика неинфекционных болезней. Учебно-методическое пособие для врачей. Под ред. проф. Л.И.Шляхтенко. - СПб., 1994. - С.17-30, 51-60, 80-95, 128-131, учебно-методическое пособие для врачей центров Госсанэпиднадзора. - Липецк, 1998. - С.76-89.

• Инфекционная заболеваемость в Северо-Западном Федеральном округе России. Совершенствование технологий эпидемиологического надзора и профилактики. Аналитический обзор. - СПб., 2001. - С.5-24, 29-35, 72-75, 106108.

• Разделы в коллективной монографии: А.Б.Жебрун, Л.В.Лялина, М.А.Бичурина и др. «Проблемы контроля инфекционных заболеваний». -СПб.: Русь, 2003. - С.28-60, 122-130, 137-141.

• Организация и проведение скрининга на наличие онкогенных вирусов папилломы человека в целях профилактики злокачественных новообразований органов репродуктивной системы. Методические рекомендации / Л.В.Лялина, Ф.С.Носков, А.Б.Жебрун и др. - СПб., 2005. - 27 с.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Злокачественные новообразования, ассоциированные с хроническими вирусными инфекциями, в современный период относятся к числу актуi-эпидемиологическая экспертиза здоровья населения. Научноальных социальных и медицинских проблем; это обусловлено высоким уровнем и тенденцией к росту заболеваемости вирусозависимыми неоплазиями, смещением заболеваемости на более молодые возрастные группы населения, значительной долей больных с впервые установленным диагнозом в III-IV стадии распространенности опухолевого процесса и неблагоприятным прогнозом, связанным с высокой заболеваемостью хроническими вирусными гепатитами В, С, D и папилломавирусной инфекцией, вызванной онкогенными ВПЧ.

2. ГЦК является неотъемлемой частью эпидемического процесса вирусных гепатитов В, С, D; у больных с ГЦК нередко сохраняется высокая активность инфекционного процесса вирусных гепатитов, что подтверждается более частым в 12-30 раз обнаружением поверхностного антигена вируса гепатита В и в 4 раза более частым обнаружением антител к вирусу гепатита С у пациентов с первичным гепатоцеллюлярным раком по сравнению с больными со злокачественными новообразованиями другой локализации; в связи с этим ГЦК, как особая стадия развития хронических вирусных гепатитов, должна быть включена в систему эпидемиологического надзора за указанными инфекциями.

3. Папилломавирусная инфекция, обусловленная ВПЧ высокого канцерогенного риска, приобрела масштабы социально значимой патологии; она обнаруживается с высокой частотой среди больных гинекологического, урологического, дерматовенерологического профиля и беременных женщин; смещение максимальных уровней заболеваемости раком шейки матки с возрастных групп 65-74 лет на возрастные группы 35-54 лет, произошедшее в последние годы, согласуется с высокой частотой обнаружения онкогенных ВПЧ 16 и 18 типов у женщин в возрасте 15-29 и 40-44 лет.

4. Система эпидемиологического надзора за злокачественными новообразованиями, ассоциированными с различными хроническими вирусными инфекциями, имеет общие принципы и особенности, обусловленные этиологическими, клинико-эпидемиологическими и медико-социальными характеристиками конкретной патологии, связанными с тропностью вирусов к определенным тканям и локализацией процесса.

5. Организационную основу единой системы эпидемиологического надзора и профилактики злокачественных новообразований и инфекций, с которыми ассоциируются неоплазии, составляет взаимодействие специалистов территориальных управлений Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, центров гигиены и эпидемиологии, учреждений здравоохранения, онкологической службы и популяционных раковых регистров.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на международных, Всероссийских и региональных конференциях, совещаниях и семинарах:

- научной конференции «Профилактическая медицина. Состояние и перспективы» (Ленинград, 1991); международной конференции стран Балтийского региона «Перспективы обучения и работы врачей общей практики» (Санкт-Петербург, 1993); XXII научно-практической конференции врачей санэпид-службы Санкт-Петербурга «Реализация концепции развития санэпидслужбы РФ в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 1994); 1-й международной конференции «Экология и развитие Северо-Запада Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 1995); научной конференции «Современная эпидемиология: достижения, проблемы, перспективы», посвященной 130-летию со дня рождения академика Д.К.Заболотного и 60-летию кафедры эпидемиологии Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 1996); научно-практической конференции Северо-Западного региона России «Чернобыль - 10 лет спустя» (Санкт-Петербург, 1996); международной научно-практической конференции «Генеративное здоровье населения и социальные гарантии» (Москва, 1996); областной конференции врачей онкологов Ленинградской области (Санкт-Петербург, 1997); научно-практической конференции «Медико-социальные аспекты проблем ветеранов-атомщиков и пути их решения» (Санкт-Петербург, 1997); научно-практической конференции «Совершенствование организационно-методической работы в здравоохранении» (Санкт-Петербург, 1998); международном экологическом конгрессе «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности» (Санкт-Петербург, 2000); научной конференции с международным участием «Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее», посвященной 80-летию со дня рождения академика В.Д.Белякова (Санкт-Петербург, 2001); IV Международной конференции «Борьба с инфекционными заболеваниями в Баренц-регионе» (Петрозаводск, 2003); международной научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных заболеваний» (стендовый доклад, Москва, 2004); международной научной конференции «Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты» (Санкт-Петербург, 2004);

- семинаре «Эпидемиология и методы эпидемиологического изучения неинфекционных болезней» для заведующих кафедрами (курсами) эпидемиологии ВУЗов Российской Федерации на базе Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования 21-23 июня 1994 г. Организован в соответствии с Указанием МЗ и МП РФ № 133-У от 13.04.94 г.; лекциях и практических занятиях на циклах повышения квалификации врачей (Санкт-Петербург, Киров, Сыктывкар, Липецк, Ессентуки, Запорожье, Кишинев, Гули-стан, 1992-1995 гг.); семинаре для заведующих кафедрами эпидемиологии ВУЗов Российской Федерации на базе Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова «Освоение методики преподавания по новой программе «Общая эпидемиология инфекционных и неинфекционных болезней» (Москва, 1995); семинаре специалистов санэпидслужбы Ленинградской области (г.Пикалево, 1995); инструктивно-методическом семинаре санитарных врачей центров Госсанэпиднадзора Ленинградской области по совместной программе с Национальным институтом рака США «Аутопсийные исследования» (Санкт-Петербург, 1996); научно-практическом международном семинаре для врачей онкологов на базе Российского НИИ гематологии и трансфузиологии «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронического миелолейкоза» (Санкт-Петербург, 1998); семинаре «Экология и здоровье» на базе Санкт-Петербургского государственного университета педагогического мастерства (Санкт-Петербург, 2001); Втором Международном курсе «Инфекции и рак», организованном Международным агентством по изучению рака ВОЗ (Франция, г.Анси, 2001); семинаре для врачей гинекологов, урологов, онкологов «Закономерности распространения папилломавирусной инфекции и рака шейки матки на территориях Северо-Западного Федерального округа России» (Псков, 2005);

- международных совещаниях рабочей сети Государственных эпидемиологов 11 стран региона Балтийского моря (Швеция, Стокгольм, 2002-2003); рабочем совещании Государственных эпидемиологов административных территорий СЗФО РФ совместно с Норвежским институтом общественного здравоохранения (Калининград, 2004);

- заседаниях Санкт-Петербургского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Санкт-Петербург, 1996; 1996; 1997; 1997; 1997; 1998; 1999; 2004; 2005).

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 56 статьях и других работах, опубликованных в центральных научных журналах, материалах съездов, симпозиумов, всероссийских и международных конференций. Подготовлены и изданы одна коллективная монография, аналитический обзор, два учебно-методических пособия для врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 375 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 57 рисунками. Библиографический указатель включает 527 источников литературы, в том числе 300 отечественных и 227 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Вирусные инфекции занимают существенное место среди факторов риска развития злокачественных новообразований; в структуре онкологической заболеваемости мужского и женского населения Санкт-Петербурга в 2003 г. вирусозависимые опухоли составили соответственно 37,4±0,6% и 30,6±0,5%.

2. Рак печени относится к числу актуальных медицинских и социальных проблем: среди больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака печени в Санкт-Петербурге 84,8±0,9% имели 3-4 стадии распространенности опухолевого процесса; пятилетняя выживаемость пациентов характеризуется крайне низкими показателями; летальность на первом году от момента установления диагноза превышает 80%; в возрастной структуре умерших от этой патологии в стационаре 44,3±3,3% составили пациенты в возрасте до 60 лет, в том числе, 1,3±0,6% - в возрастной группе до 20 лет, 19,1 ±1,9% - в возрасте 2049 лет и 23,9±2,8% - в возрасте 50-59 лет.

3. Заболеваемость мужчин злокачественными новообразованиями печени и внутрипеченочных желчных протоков в 1985-2003 гг. в Санкт-Петербурге превышала заболеваемость женщин в 1,9-3 раза; стандартизованные показатели заболеваемости мужчин колебались от 4,7 до 7,4 на 100 000 человек, среди женщин - от 1,7 до 2,9 на 100 000 человек; в структуре морфологически верифицированных диагнозов удельный вес гепатоцеллюлярной карциномы в 19941996 гг. и 2000-2002 гг. оказался равным 44,7±5,4% и 47,5±3,9%.

4. Больные со злокачественными опухолями печени, 91,6±1,3% которых были госпитализированы в соматические стационары, представляют опасность как источники инфекции вирусных гепатитов В и С; частота обнаружения HBsAg у пациентов с диагнозом рак печени, легкого и желудка составила 42,1±1,9; 3,4±0,9 и 1,3±0,6 на 100 обследованных соответственно; антитела к вирусу гепатита С обнаружены с частотой 12,5±1,3%; 3,1±0,8% и 3,2±0,9% соответственно; у больных со злокачественными новообразованиями печени в 1,1±0,5% выявлено сочетание маркеров вирусных гепатитов В и С.

5. В сыворотке крови больных хроническим вирусным гепатитом В в 84,1±2,9% содержание АФП не превышало нормальный уровень; у 8,9±2,3% пациентов выявлены повышенные показатели АФП, которые могут рассматриваться как подозрительные в отношении гепатоцеллюлярной карциномы, и 7,0±2,0% больных ХГВ имели высокие уровни АФП (88,2-205,8 Ед/мл); в последней группе при дополнительном обследовании онкологом диагностирован рак печени IV стадии распространенности опухолевого процесса.

6. На большинстве территорий СЗФО в 1999-2003 гг. заболеваемость хроническими вирусными гепатитами превышала показатели по РФ в 1,8-2,5 раза; в 2003 г. соотношение ОГВ и ХГВ на территориях СЗФО в целом составило 1:1,8; в Санкт-Петербурге 1:2,7; в Архангельской области 1:3,5; превышение заболеваемости ХГС, по сравнению с ОГС, в Калининградской, Мурманской областях и Санкт-Петербурге достигло 19,7, 15,3 и 5,7 раз соответственно.

7. Важнейшей особенностью эпидемического процесса хронических вирусных гепатитов В и С является высокая заболеваемость в возрастных группах 15-19 и 20-29 лет; в 1999-2000 гг. в Санкт-Петербурге показатели заболеваемости ХГВ и ХГС в этих группах составили 62,7±4,3 - 89,1±3,7 и 115,1±5,9 -293,8±6,7 на 100 000 человек соответственно; указанные закономерности являются предпосылкой для роста заболеваемости ГЦК в ближайшее десятилетие и изменения возрастной структуры смертности от этой патологии.

8. Заболеваемость хроническими гепатитами В и С характеризуется высоким уровнем микст-инфекции, превышающим показатели заболеваемости моноинфекцией в возрастных группах 15-19 и 20-29 лет в 2-3 раза; в этиологической структуре смешанной инфекции в 1999-2002 гг. основную долю занимало сочетание ХГВ и ХГС, составившее от 62,2±1,6% до 79,3±1,6%; сочетание трех хронических вирусных гепатитов ХГВ, ХГС и XTD установлено в 1,6±0,4% - 2,7±0,5%.

9. Рак шейки матки на территориях СЗФО входит в число десяти основных локализаций злокачественных новообразований у женщин; на некоторых территориях имеет место тенденция к росту заболеваемости PLLIM, что характеризует недостаточную эффективность проводимых профилактических мероприятий; в Псковской области прирост «грубых» показателей заболеваемости в 2003 г., по сравнению с 1991 г., составил 68,6%, стандартизованные коэффициенты в указанный период увеличились в 2,4 раза.

10. Важной особенностью РШМ в современный период является смещение заболеваемости на более молодые возрастные группы, проявляющееся существенным ростом показателей заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста и появлением единичных заболеваний в возрасте 15-19 лет: в 1991 г. в Псковской области максимальный уровень заболеваемости РШМ имел место в возрастной группе 65-69 лет, в 2002 г. самый высокий показатель отмечен среди женщин в возрасте 40-44; рост заболеваемости РШМ в возрастных группах 20-24 и 30-34 года составил 2,7 и 2,1 раза соответственно; подобные изменения повозрастной заболеваемости РШМ в последние 10 лет установлены в Санкт-Петербурге, Ленинградской области и Республике Карелия.

11. Результаты обследования различных возрастных групп женского населения на наличие онкогенных вирусов папилломы человека 16 и 18 типов показали, что группами риска являются женщины в возрасте 15-19 и 20-29 лет: частота обнаружения ВПЧ 16 типа в указанных группах среди гинекологических больных составила 14,6±3,5 - 20,9±1,8%, ВПЧ 18 типа в этих возрастных группах были выделены в 5,8±2,3% - 6,4±1,1%; у больных дерматовенерологического профиля в возрасте 20-29 лет ВПЧ высокого онкогенного риска обнаружены с частотой 58,7±3,0%, в структуре выделенных вирусов доля ВПЧ 16 и 18 типов у этой категории обследованных лиц оказалась равной 62,5±4,9%.

12. Папилломавирусная инфекция имеет широкое распространение среди женского и мужского населения в городах и сельской местности территорий СЗФО, при этом не выявлено статистически значимых различий в частоте обнаружения ВПЧ среди мужчин и женщин, городского и сельского населения; наиболее часто папилломавирусы высокого онкогенного риска обнаруживались у больных с диагнозом дисплазия шейки матки; среди беременных женщин он-когенные ВПЧ обнаружены с частотой 16,1±3,8%; в социально-профессиональной структуре лиц с HPV-инфекцией наибольший удельный вес составили студенты (25,4±2,4%), рабочие и служащие (22,8±2,3%), неработающее население (18,2±2,1%), работники медицинских и образовательных учреждений (15,4±2,0%); важно отметить, что в 6,2±1,3% онкогенные ВПЧ обнаружены среди учащихся школ.

13. У женщин репродуктивного возраста, обследованных на наличие 27 типов онкогенных ВПЧ, установлен высокий удельный вес папилломавирусной микст-инфекции (37,1±2,2%); в этиологической структуре смешанной инфекции выявлена ассоциация двух, трех и более ВПЧ высокого онкогенного риска, у больных дерматовенерологического профиля, как правило, выявляется сочетание онкогенных ВПЧ с возбудителями венерических заболеваний и других И111111, обусловленных хламидиями, микоплазмами и уреаплазмами; на фоне проводимой терапии онкогенные ВПЧ обнаружены повторно в 9,9±1,4%, и в 2,7±0,8% трехкратно.

14. Развитие единой системы эпидемиологического надзора за вирусными инфекциями и вирусозависимыми злокачественными новообразованиями должно обеспечить комплексный подход к решению сложной социально значимой проблемы и является основой для разработки целенаправленных мер первичной профилактики патологии.

Практические рекомендации

1. Для обеспечения профилактики вирусозависимых злокачественных новообразований, а также оценки эффективности проводимых профилактических мероприятий необходимо включить в систему эпидемиологического надзора за хроническими вирусными инфекциями компонент, характеризующий закономерности распространения неоплазий, ассоциированных с этими инфекциями.

1.1. В целях обеспечения высокой эффективности эпидемиологического надзора за вирус-ассоциированными злокачественными опухолями объединить усилия специалистов учреждений, ответственных за санитарно-эпидемиологическое благополучие населения, онкологической службы, включая популяционные и госпитальные раковые регистры, других учреждений здравоохранения, инфекционной и патологоанатомической служб, а также лабораторий, осуществляющих клинико-диагностические, иммунологические, вирусологические и молекулярно-генетические исследования.

1.2. Для функционирования системы надзора на современном уровне ввести в центрах гигиены и эпидемиологии регистрацию и учет больных ГЦК, как терминальной стадии хронических вирусных гепатитов В, С, D, а также эпидемиологическое обследование очагов, лабораторное обследование соприкасавшихся и весь комплекс противоэпидемических мероприятий, регламентированных для очагов вирусных гепатитов с гемоконтактным механизмом передачи инфекции.

1.3. В целях развития системы эпидемиологического надзора и профилактики папилломавирусной инфекции и вирусозависимых злокачественных новообразований организовать скрининг населения, в первую очередь групп высокого риска, на наличие онкогенных ВПЧ, государственный учет и регистрацию лабораторно подтвержденных манифестных и бессимптомных форм ГТВИ, проведение комплекса противоэпидемических мероприятий в очагах и мер профилактики на административных территориях.

2. В целях раннего выявления патологии, предупреждения хронизации процесса, обоснования целенаправленных мер борьбы и профилактики ви-рус-ассоциированных злокачественных новообразований расширить показания и объем лабораторных исследований.

2.1. В гепатологических центрах, онкологических учреждениях, гепатологи-ческих клиниках и хирургических отделениях соматических стационаров, в которых осуществляется лечение больных со злокачественными опухолями печени, необходимо обеспечить полное лабораторное обследование пациентов на маркеры вирусных гепатитов (включая определение ДНК и РНК), морфологическую верификацию диагноза злокачественного новообразования и противоэпидемический режим по типу инфекционного стационара.

2.2. В системе диспансерного наблюдения за больными хроническими вирусными гепатитами предусмотреть лабораторное обследование на наличие альфа-фетопротеина не реже одного раза в год; при наличии показаний обеспечить направление больных ХВГ на консультацию к онкологу.

2.3. Внедрить систему скрининга на онкогенные ВПЧ при обращении за медицинской помощью пациентов гинекологического, дерматовенерологического и урологического профилей, беременных женщин, а также всех лиц мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет в городах и сельской местности с учетом сексуального анамнеза.

2.4. В целях контроля эффективности терапии и предупреждения формирования хронических форм ПВИ осуществлять диспансерное наблюдение за пациентами, у которых обнаружены онкогенные ВПЧ, с обязательным лабораторным обследованием через 1, 3 и 6 месяцев после окончания лечения; одновременно с оценкой данных кольпоскопии и цитологического исследования проводить анализ результатов обследования на ВПЧ; при наличии показаний направлять больных с хронической папилломавирусной инфекцией на консультацию к онкологу.

3. Просить Государственный комитет Российской Федерации по статистике при ближайшем пересмотре форм Государственного статистического наблюдения внести в существующие учетные и отчетные документы дополнительную графу для учета всех форм ПВИ, обусловленной онкогенными ВПЧ; для этих целей может быть использован код МКБ-10 В97.7 -Папилломавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках, с указанием типа ВПЧ.

3.1. Осуществлять эпидемиологический анализ распространенности ПВИ по общепринятому в эпидемиологии алгоритму с учетом клинико-эпидемиологических особенностей этой нозологической формы.

4. Организовать работу по профилактике папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней неоплазий репродуктивной системы среди молодежи и других сексуально активных групп населения.

5. Включить в Унифицированные программы обучения в медицинских ВУЗах, на факультетах последипломного образования по эпидемиологии и онкологии, а также в средних медицинских учебных заведениях разделы, касающиеся роли инфекционных агентов в канцерогенезе, эпидемиологии и профилактики злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими инфекциями и инвазиями.