Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Эпидемиологические особенности рака предстательной железы в регионе Сибири и Дальнего Востока. Оптимизация ранней диагностики и тактики лечения

На правах рукописи

ТУРИНА ЛЮДМИЛА ИВАНОВНА

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РЕГИОНЕ СИБИРИ И ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА. ОПТИМИЗАЦИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ТОМСК-2004

Работа выполнена в Приморском краевом онколог ическом диспансере и Научно-исследова!ельском институте онкологии Томского научного центра Сибирскою отделения РАМН

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Игорь Георгиевич Русаков доктор медицинских наук, профессор Любовь Филипповна Писарева

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Елена Михайловна Слонимская доктор медицинских наук, профессор Александр Владимирович Гудков доктор медицинских наук, профессор Юрий Александрович Дыхно

Ведущая организация Всероссийский онкологический научный

ценгр им. H.H. Ьлохина РАМН

Защита диссертации состоится «__»______2005 г.

в___часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при

Научно-исследовательском инстигуте онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Авторефераг разослан «_ _»_____ 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук . Цг^ -^—- В.А. Евтушенко

ZOOfe-4 -г152

3M4 5 95"

3

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рост заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) и высокие показатели смертноа и больных указывают на актуальность исследований по разработке, совершенствованию и реализации программ профилактики, ранней диагностики и лечения данной патологии

В структуре онкологической заболеваемости мужчин в Российской Федерации (РФ) РПЖ занимает 4-е место (6.1%) после новообразований легких, желудка и кожи За период с 1993 по 2002 г стандартизованный показатель заболеваемости РПЖ вырос на 73,5% и достиг 15.7 на 100000 населения (%ооо) [Чиссов В И и соавт, 2004] Запущенность РПЖ (III—IV стадия) составила 61,8%, одногодичная легальность -23,2% Резкий подьем заботеваемости характерен для возраста 60-64 года Наиболее высокий показатель приходится на группу 75 лет и старше - 224,6%ооо

Отмечена региональная специфика распространения РПЖ [Писарева Л Ф , 1997J В 2002 г в Западно-Сибирском экономическом регионе показатели заболеваемости РПЖ зарегистрированы на уровне 17,3%ооо, в Восточно-Сибирском - 13.8%ооо, в Дальневосточном - 12,2%ооо [Давыдов М И . Аксель F М , 2002] По прогнозу к 2005 г они достигнут в Западной Сибири 23,9%ооо, в Восточной Сибири - 15,5%ооо, на Дальнем Востоке - 16,1%ооо Максимальное увеличение показателей ожидается в Томской - в 7,7 раза. Иркутской - в 2,5 раза, Кемеровской областях - в 2.4 раза, в Приморском крас - в 3,9 раза [Ковалева F. В , 2000]

Среди территорий региона проблема РПЖ особенно актуальна для Приморского края, который занимает 1-е место по численности населения в Дальневосточном экономическом регионе и сосредоючивает около 30% основных производственных фондов, характеризуется выраженной социально-экономической и экологической неоднородностью территорий, где наблюдается один из самых высоких средне годовых темпов прироста заболеваемости, устойчивое увеличение доли больных с запушенными стадиями и рост показателей одногодичной летальности

Радикальное излечение от РПЖ возможно лишь при выявлении опухоли на ранних стадиях. Проведение эпидемиологических исследований, направленных на выявление факторов риска развития РПЖ в крае, будег способствовать разработке научно обоснованных мероприятий, направленных на профилактику и раннюю диагност ику, а значит, и своевременное лечение заболевания.

В связи с ожидаемым приростом заболеваний возникает проблема организации лечения локализованных и распространенных форм РПЖ Основным методом лечения больных ранним РПЖ является радикальная проста гэктомия (РПЭ). при которой удается достичь 95% 5-лешей безрецидивной выживаемости [Русаков ИГ, Алексеев Б Я , 2002, Walsh Р С , 1990, Denis I, J , 2000] Наиболее частыми осложнениями РПЭ являются кровопотсря (до 1 литра), эректильная дисфункция (до 90%), стрессовое недержание мочи (16%) и др [Гориловский Л.М и соавт, 2002; Пушкарь Д Ю , 2002, Kerr L.A, 7incke Н . 1994] Совершенствование методов профилактики хирургических осложнений позволит расширить показания к РПЭ, улучшить результаты лечения и качество жизни пациентов

Брахитерапия дает возможность добиться стабилизации заболевания в течение 5 тот у 70 - 95% больных TI-T2cN0M0 стадии РПЖ [Albertscn PS , 1998 Denis L J 2000] Однако в России мот метод не чатпел широкрго рр^чрнрциа из-за высокой стоимости лечения Засл\живаст внимания ровЛНШИМИЛЛММ&^оиптенсивного

I БИБЛИОТЕКА |

I g-zrjn

сфокусированного ультразвука illlFU) для лечения пациентов 11-T2N0M0 стадии РПЖ |Gelet F et al, 2001, Conti G et al , 2003] Отдаленные результаты HlFtJ-терапии РГ1Ж пока отсутствуют, и каковы они будут, покажет время

При невозможности выполнения радикальной простатэктомии большое значение приобретает дистанционная гамма-терапия (ДГТ) Общая 10- 15-летняя выживаемость после Д1 "I" может быть достигнут у 46 - 70% пациентов [Hodgson D. et al, 1988, Aus G et al. 2002] Результаты лучевого лечения не всегда удовлетворительны вследствие риска рецидива заболевания, метастазирования, развития лучевых реакций Все это требует оптимизации лечения и поиска ответа на вопрос достаточна ли только лучевая терапия у больных РПЖ? Необходимость изучения особенности лучевой терапии РПЖ продиктована также тем что только гормональное лечение эффектавно примерно у 80% пациентов, а средняя продолжи 1ельность терапевтическою эффекта длится око го 2 лех П 1ереверзев А С , Коган М И , 2004; I Ianks G Е et al. 2000]

Лечение 2/3 заболевших РПЖ не обходится без гормональной терапии, главная цель которой - увеличение выживаемости и улучшение качества жизни больных [Русаков И1 , Алексеев Ь Я . 2000. Матвеев Ь II, Кухаркин b В , 2000, Pilepich VI V et al, 1997 Labrie F , 1999] Большинство способов андрогенной блокады сопровождается побочными реакциями и осложнениями (импотенция, остеопороз. неихолен ическая травма, тромбоэмболии, гинекомастия, гепатоюксичность, аллергические реакции и др ) [Сох R L . Crowlon К D , 1995; Cervenakov I et а), 2000. Schroder F Н et al, 2000|

Большой медицинской проблемой является использование гомерических лекарственных препаратов |Страчунский JIC и соавт . 2001] Отсутствие сведений равной клинической эффект ивности флутамидов - генериков создает проблему правильного выбора препарат Генерический флутамид обычно дешевле орит инального Дефицит финансирования и целевое распределение противоопухолевых препаратов приводят к тому, что отдается предпочтение более дешевым лекарствам, клиническая эффективность, частота и тяжесть побочных эффектов которых практически не изучены Недостаточно исследованы параллели побочных эффектов нестероидных препаратов и стероидного антиандрогена ципротерона ацетата (ЦГ1А), не получено убедительных данных о возможности использования ЦПА для монотерапии РПЖ

Все эти вопросы, стоявшие в центре внимания настоящего исследования, определили необходимость изучения онкоэпидсмиологической ситуации разработки и уточнения стандартов (алюритмов) диагностики и лечения РПЖ, которые позволят более рационально проводить «вюричную» профилактику, направленную на выявпение и лечение предопухолевых 1аболеваний и ранних стадий РПЖ Выработка региональной стратегии поможет решить экономические, этические и иные проблемы, возникающие при выявлении, лечении РПЖ, и определить приоритетные направления в данной области Результаты исследований особенно актуальны для пациентов молодого и зрелого (до 60 лет) возраста, так как вероятность смерти от запущенных форм РПЖ среди них во много раз больше чем в старших возрастных группах

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить закономерности распространения рака предстательной жечезы в регионе Сибири, Дальнего Востока и Приморском крае, исследовать ею причинно-следственную связь с экютенными и эндогенными факторами риска определить влияние различных методов лечения на течение, исход мболевания, рафаботать

'«»»»с,.

• ' ! ' , - , » tar v J

программу приоритетных профилактических, диагностических и лечебных мероприятий при данной патодот ии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить пространственно-временные особенности распространения РПЖ в регионе Сибири, Дальнего Востока и Приморском крае за период 1989 2002 гг и сделать прогноз заболеваемости до 2007 т

2 Выявить роль медико-демографических, эколо! ических, социально-гигиенических. индивидуальных факторов в возникновении РПЖ, идентифицировать группы риска среди жителей Приморского края, разработать алгоритмы ранней диагностики заболеваний предстательной железы

3. Исследовагь и научно обосновать методы профилактики хирургических осложнений при оперативном лечении больных РПЖ с пелыо более широкою внедрения радикальной прост агэктомии в практику

4. Дать сравнительную оценку эффективности лучевой, гормоно-лучевой и гормональной терапии больных РПЖ, определить приоритетные мероприятия по оптимизации лечения наиболее распространенных форм заболевания

5 Научно обосновать и разработать комплексную региональную программу приоритетных мероприятий, направленных па профилактику, своевременное выявление, диагностику и лечение заболеваний предстательной железы

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые дана комплексная оценка пространственных и временных закономерностей распространения РПЖ на территории региона Сибири, Дальнею Востока и Приморского края за период 1989 - 2002 гт и представлен прогноз заболеваемости РПЖ до 2007 г Изучены факторы риска возникновения и развития РПЖ среди населения Приморья, создана прогностическая таблица факторов риска для формирования групп онкологического риска и разработан атгоритм диашостики заболеваний предстательной железы Впервые для профилактики хирурт ических осложнений радикальной простатэктомии использован метод избирательной ультразвуковой кавитации тканей, позвонивший расширить показания к этой операции у больных РПЖ. Дана комплексная оценка эффективности, определены сроки лечения и показания к гормоно-лучевой терапии РПЖ Обоснованы показания для гормонотерапии больных РПЖ антиандрогенами разных классов в зависимости от частоты побочных эффектов лекарственных препаратов Разработаны медико-экономические стандарты (алгоритмы) лечения наиболее распространенных форм РПЖ Впервые в регионе разработана и предложена для практического внедрения «Региональная программа целевой диспансеризации мужскою населения Приморского края но профилактике, диагностике и лечению заболеваний предстательной железы на 2004-2008 л »

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведенного исследования разработана и внедрена в практику организации здравоохранения Приморского региона комплексная программа целевой диспансеризации мужскою населения гто профилактике, диагностике и течению заболеваний предстательной железы Метод избирательной улыразвуковой кавитации

тканей использован при выполнении радикальной простагэктомии у больных РПЖ, что позволило снизить частоту хирургических осложнений и расширить показания к данной операции Разработан дифференцированный подход к назначению гормонотерапии до. во время и после лучевого лечения, позволивший увеличить выживаемость больных Р11Ж Для профилактики и лечения лучевых ректитов у больных РПЖ использован природный комплекс из ламинарии японской - модифилан, который привел к снижению частоты лучевых повреждений нижних отделов толстой кишки 2 - 3-й степени тяжесги Определены критерии выбора оригинальных и 1енерических ангиандрогенов разных классов при РПЖ основанные на частоте побочных реакций и осложнений Полученные в результате выполненной работы данные использованы при подготовке методических рекомендаций, направленных па улучшение чиагностики и лечения РПЖ «Оптимизация метола целевой диспансеризации мужского населения по профилактике диатностике и лечению заболеваний предста1етьной железы», «Профилактика хирургических осложнений ра тикальной простатжтомии». «Андрокур, флунипом. касодекс и агонисты ЛГ-РГ в течении рака предстатечьной железы», «Рекомендации мужчинам после операций на предстагелыюй железе», «Пальцевое ректальное обследование предстатечьной железы» «Медико-экономические стандарты (алюритмы) диагностики и лечения наиболее распространенных форм рака нредстатепьной железы» Материалы исстсдования использованы при составлении и издании нормативных орт анизационно-правовых документов, направленных на улучшение профилактики, диагностики и лечения РПЖ к регионе, и применяются в клиниках Владивостокского государственного медицинского университета, Приморском краевом онкологическом диспансере, лечебно-профилактических учрежчениях Приморского и Хабаровского краев. Амурской и Еврейской автономной об шетей Результаты научных исследований позволяют проводить сопоставление заботсваемосш РПЖ по отдельным территориям, что может быть использовано для далыгейшет о изучения особенностей распространения РПЖ, а также при организации онкологической службы и составления программ профилактики, диагностики и лечения заболеваний предстательной железы на местах

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Пространственные и временные закономерности распространения РПЖ среди населения региона Сибири. Дальнего Востока и Приморского края имеют рет иоиальные особенности за счет реализации медико-демографических, социально-гигиенических и индивидуальных факторов риска

2 Избирательная ультразвуковая кавитация тканей позволяет снизить частоту хирургических осложнений и расширить показания к радикальной простатжтомии у больных РПЖ

3 Гормоно-лучевая терапия увеличивает безрецидивную, общую выживаемость бочытых РПЖ и является методом выбора при лечении местно-распространенного и отдельных форм метастатического рака.

4 Применение оригинальных антиандрогенов для лечения РПЖ сопровождается меньшей частотой побочных реакций и осложнений по сравнению с генерическими препаратами

5 Разработанные алгоритмы диагностики и лечения являются базовой основой программы целевой диспансеризации мужскою населения с заболеваниями предстательной железы

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседаниях Приморского краевого общества онколоюв (1999 - 2003), региональной научно-практической конференции «Проблемы терапии онкоурологических заболеваний» (Новосибирск. 1998); II Дальневосточной научно-практической конференции урологов (Хабаровск, 2002), V Международном конгрессе по пластической хирургии и онкологии (Новосибирск, 2002); VII Российском онкологическом конгрессе (Москва. 2003), III научно-практической конференции «Белки-маркеры патологических состояний» (Астрахань, 2003), научно-практической конференции по онкологии (Тюмень, 2004). V - VI конгрессах с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция, Апталия, 2003 - 2004), III - VI научно-практической конференции онкологов «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» (Владивосток, 2001 - 2004), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкорадиологии» (Красноярск, 2004); Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004)

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 54 работы, в том числе 11 статей в центральных отечественных журналах, 1 монография, 1 информационное письмо, 1 патент РФ на изобретение №2003119664/14(020942)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, изложена на 386 страницах машинописного текста Работа иллюстрирована 19 рисунками и 98 таблицами Указатель литературы содержит 528 источников, в том числе 121 отечественных и 407 зарубежных авторов

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу эпидемиолот ических исследований положен банк данных о 10659 больных РПЖ, сформированный в НИИ онкологии ГНЦ СО РАМН за 1989 - 2002 гг Анализ эпидемиолот ической ситуации проводился при помощи экстенсивных, интенсивных, стандартизованных показателей прямым (мировой стандарт) и косвенным методами [Мерков АМ, Чаклин АВ, 1962] Для характеристики территориальных различий заболеваемости РПЖ использовался коэффициент вариации, определялся темп прироста и среднегодовой прирост заболеваемости и смертности от РПЖ [Сгуконис М К, 1984] Компонентный анализ прироста заболеваемости РПЖ проводился по методу Ь М Аксель и В В Двойрина (1992) Динамика заболеваемости исследовалась за период 1989 - 2002 п , смертности - за 1993 - 2002 гг с использованием уравнений линейной регрессии [Урбах ВЮ, 1963, Писарева ЛФ и соавт, 2001], рассчитаны прогностические уровни заботеваемости и смертности от РПЖ до 2007 г [Альбом Л , Норелл С , 1996]

Для выявления роли антропогенного загрязнения окружающей среды в повышении риска развития РПЖ использованы материаты НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения СО РАМН, Владивостокского филиала НИИ МКВЛ, Дальневосточного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН и труд С В

Юдина «Научное обоснование системы профилактики природных и антропогенных факторов риска онкологической патологии в специфических условиях Приморскою региона» (2003)

Проспективный анализ факторов риска, связанных с возникновением РГТЖ, выполнен по методу «случай - контроль» и основан на материалах базы данных Приморскою краевого онколотическото диспансера о 1 060 пациентах в возрасте от 49 до 88 лет Hi них у 530 больных (средний возраст - 67.9±18,2 юда) установлен диат ноз РПЖ («случай») у 530 человек (средний возраст 66 1±!7.2 года) РГ1Ж исключен («конфоль») У всех больных РПЖ установлена стадия заболевания по системе TNM fАт лас TNM, 1998; AJCC, Cancer staging , 2002J и степень гистологической злокачественности рака по классификации D F Gleason (1974) У 114 (21,5%) пациентов степень по 1 лисону составила балов, у 189 (35,7%) - 5 7 баллов у 227 (42,8%) ->8 баллов

В клиническое исследование вошти 530 больных РПЖ, получивших радикальное хирурт ичсское. лучевое, гормоно-лучевое и гормональное лечение в Приморском краевом онкологическом диспансере с 1998 по 2002 г В зависимости от метода лечения были сформированы 4 группы пациентов (табл 1)

Первая группа состояла из 22 больных, которым выполнена позалилоиная радикальная простагзктомия Небольшая численность пациентов обусловлена низкой долей локальных форм РПЖ (22,7%), выявляемых в peí ионе Па всех этапах простагэктомии использован высокочастотный ультразвуковой аспиратор тканей "CUSA EXcel™ - 8 System" ("Valleylab", США), позволивший избирательно удалять жировую кле i чат ку таза с сохранением сосудисто-нервных пучков и других достаточно пл01ных. эластичных образований и обеспечивать хороший визуальный контроль анатомических структур в ране.

Таблица I

Распределение больных РПЖ по стадиям и методам лечения (%)

Стадия заболевания I Хирурги- Только 1 Гормоно- , Гормо- ' Всего

ческое лучевое лучевое нальное

1I(T2N0M0) 20 5 7 20 52(9,8)

IIHDNOMO) 1 13 46 171 231(43,6)

1 V(12-4N0-1 МО-1) 1 12 51 183 247(46,6)

Всего 22(4,1) 30(5,7) 104(19,6) .. 374(70,6) 530(100,0)

Во вторую группу вошли 30 больных, получивших только лучевую терапию на аппарате «РОКУС-АМ» с источником излучения Со60 в стандартном режиме фракционирования дозы расщепленным курсом Разовая очаговая доза составляла 2 I р ежедневно, кратность - 5 дней в неделю, суммарная очаговая доза на предстательную железу - 70 76 Гр, тазовые лимфатические узлы - 46 50 Гр, на та) при метастазах в кости 50 Гр Небольшая численность данной т-руппы была обусловлена отказом больных от других методов лечения

1ретыо труппу составили 104 пациента, получивших комбинированное тормоно-лучевое лечение До, одновременно и после лучевой терапии применялся фтуцином по 250 мт 3 раза в сутки в монотерапии у 37 бочьных, в максимальной андрогенной

блокаде (МАБ) в сочетании с хирургической или медикаментозной кас фацией (гозерелин 3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней) - у 67 больных Соотношение хирургическая/медикаментозная кастрация составило 1 5 Для профилактики и лечения лучевых рсктитов у 23 пациентов использована телеобразная субстанция из бурых морских водорослей (ламинарии) для ректального применения - модифилан

Четвертая группа состояла из 374 больных РПЖ, которым проводилась только гормональная терапия (моногерапия ашиандрогенами или МАЬ) в связи с невозможностью использования других методов лечения (табл 2).

Таблица 2

Характеристика больных РПЖ, получивших только гормональное лечение (%)

Стадия заболевания Флуцином (1ИЕРИНГ ПЛАУ) Флутамид (СЕРЛ ФАРМА) Флутаплекс (ФАРМА- ХЕМИ) ЦПА (ШЕРИН1 ) Всею

11 (T2N0M0) 4 4 7 5 20 (5,4)

III (T3N0M0) 53 46 53 19 171 (45,7)

1V ( T2-4N0-1 МО-1) 50 37 50 46 183 (48,9)

Веет«... 107 87 110 70 374

(28,6) (23,3) | (29,4) (18,7) (100,0)

Лечение препаратами флугамида (750 мг в сутки в 3 приема) проведено 304, ципротсрона ацетата - 70 пациентам ЦПА по 200 мг в день внузрь или 300 mi 1 раз в 7 дней внутримышечно получили 38 (54,3%), МАБ (ЦПА + кастрация) - 32 (45,7%) пациента. В МАБ использованы два способа кастрации оперативная - 27.1% (19) и медикаментозная (гозерелин 3,6 мг под кожу живота 1 раз в месяц) - 18,6% (13) больных Соотношение оральная/иньекционная форма ЦПА составило 1 3,9 Сравнительное изучение переносимости антиандротенов разных классов (флутамида и ЦПА) выполнено у 108 пациентов, взятых из двух предыдущих групп Из них 55 человек пролечено флутамидом (монотерапия - 21, МАБ 34 пациента), 53 - ЦПА (монотерапия - 23, МАБ - 30 пациентов).

В работе изучены частота, сроки появления рецидива и метастазов РПЖ, легальных исходов, общая 5-летняя и безрецидивная выживаемость, лучевые реакции, побочные эффекты гормонотерапии Для объективной оценки данных проводилось исследование уровня IICA сыворотки крови, объема опухоли предстательной железы при транерестальном улыразвуковом исследовании (ТРУЗИ), клинический лабораторный и инструментальный мониторинг, изучение анкет качества жизни 1PSS-L токсичности лечения по шкале NCI-CIC Обработка базового материала выполнена с применением программы ЬИОСТАТ for Windows Опенка достоверности различий средних и относительных величин выполнена с использованием критериев Сгьюдеша (t). х2 Показатели выживаемости рассчитывались моментным методом Каштана Майера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Эпидемиологии рака предстательной железы на территории Сибири и Дальнего Восюка

Рак предстательной железы является одной из ведущих локализаций в структуре онкозаболевасмости мужского населения региона Сибири и Дальнего Востока (СДВ) и занимает 4-е место (5,3%) после злокачественных новообразований легкого, желудка и кожи, что соответствует российским данным (рис 1)

Ге»,об ,а. Кожа тазы с, 2% 4 8%

СДВ

Приморский край

Рис 1 Структура онкологической заболеваемости мужского населения (1998 2002 гг)

Стандартизованный показатель заболеваемости РПЖ по региону составим 15,0=0,3%ооо. что на 6,5% выше среднероссийскою уровни В Западной Сибири заболеваемость РПЖ (16.7^0,3%ооо) выше региональною уровня на 11.3% В Восточной Сибири (13,6±0.4%ооо) и па Дальнем Востоке (12,1±0,4%ооо) ниже па 9,3 и 19.3% соответственно.

Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечен в 1омской области (36,0±1,2%ооо), Новосибирской (17,5±0,5%ооо), Сахалинской (16 8-е1,3%ооо), Омской (16,6=Ю,6%ооо) областях, Алтайском (16,9^=0,5%ооо) и Красноярском (16,4±0,6%ооо) краях (рис 2)

Сибирь и Дачьний Восток - 1^.0%ооо---РФ - 14,1%ооо

Рис 2 Заболеваемость РПЖ па территориях Сибири и Дальнего Востока

Частота заболеваний зависит сп возраста Основной рост показателя заболеваемости наблюдается после 45 лет На всех территориях региона максимум заболеваемости приходится на возрас1 70-79 лет Наибольший показатель заболеваемости в старшей возрастной группе отмечен в Западной Сибири (223,6%ооо), наименьший - на Дальнем Востоке (150,2%ооо).

Максимальная территориальная вариабельность отмечается в возрасте больных РГГЖ до 40 лет (181,7%) В старших возрастных группах она значительно снижается, достигая минимальных значений в 65-69 лет (20,6%) а к 70 годам несколько увеличивается (28,6%) Высокая территориальная вариабельность показателей свидетельствует о ведущей роли экзогенных факторов риска, низкая - эндогенных [Стуконис МК, 1984] В связи с этим можно полагать, чго в возрасте старше 55 лег уровень заболеваемости РПЖ определяют эндогенные факторы риска, в возрасте до 44 лег большее влияние оказывают экзогенные факторы, сила проявления которых весьма различна на отдельных территориях В регионе мужчины заболевают РПЖ на 3,2 г ода раньше, чем в среднем по России (66,9 и 70,1 года соответственно) В Западной Сибири средний возраст больных - 67,4 года, в Восточной Сибири и на Дальнем Востоке - 66,8 и 65,6 года соответственно

С 1989 по 2002 г чисто впервые заре! исгрированных заболеваний в год увеличилось в 2,6 раза Гсмп прироста заболеваемости составил 84,8%, при среднегодовом приросте 4,8%. В последнее пятилетие среди терри гориадьных образований наибольший прирост показателей заболеваемости отмечался в Западной Сибири 91,9% (среднегодовой - 5,1%), ниже темпы - на Дальнем Востоке - 78,8% (среднегодовой - 4,6%) и в Восточной Сибири - 72,2% (среднегодовой 4,3%)

За период с 1989-1992 по 1998-2002 гг высокий темп прироста отмечен в 1 омской (45,6%), Иркутской (20,8%), Камчаткой (18,9%), Читинской (16,3%), Новосибирской (15,9%) областях и Приморском крае (15,2%) Прирост заболеваемости происходил за счет увеличения риска заболеть

У = 1208» 0 61132- X г = 0 97

Рис 3 Динамика и прогноз заботсваемосги раком преда агетьной желегы населения Сибири и Дальне! о Востока

По прогнозу заболеваемость РПЖ достигнет к 2007 г 18,9%ооо, увеличившись по отношению к 1989 i в 2,2 раза (рис 3). Более высокая заболеваемость прогнозируется в Западной Сибири (21.9%ооо), ниже - в Восточной Сибири (16,5%ооо) и на Дальнем Востоке (15,0%ооо).

Эпидемиология Р11Ж на территории Приморского края

В структуре онкологической заболеваемости мужского населения Приморскою края РПЖ занимает 6-е месю - 4,5% (рис 1) За исследуемый период уровень заболеваемости в крас (12,9±0,6%oooj был ниже средне-регионального при более высоком среднегодовом темпе прироста (7,6%) Среди наиболее распространенных злокачественных опухолей РПЖ занял 1-е место по величине прироста, что сделало эту проблему клинически и социально значимой

1ак же как и по региону, основной рост показателей заболеваемости начинается посте 45 лет. максимум приходится на возрастную группу 70 лет и старте (158,4%ооо) ! 1ри сопоставлении уровней заболеваемости РПЖ в отдельных возраст пых группах максимальный прирост отмечается в 60-64 года в сравнении с возрастом 5559 лет заболеваемость выше в 2,7 раза В других возрастных группах уровень заболеваемости растет медленнее Осгговной причиной роста заболеваемости РПЖ является увеличение риска заболеть Сретний возраст заболевших лиц составил 65.8i0,4 года, это моложе, чем в целом по региону

В динамике отмечен неуклонный рост показателей заболеваемости РПЖ По прогнозу в 2007 г она может достигнуть уровня 16.7%ооо, увеличившись по отношению к 1989 т в 3,2 раза

РПЖ встречается одинаково часто как у городских (10,5; ДИ 9,8-11,2%ооо), так и у сельских (9,1. ДИ 8,1-10,2%ооо) жителей края Среди городов наибольшие показатели отмечены во Владивостоке 11 0%ооо (ДИ - 9,8-12,0%ооо) и Дальнегорске 10,4%ооо (ДИ 7.4-14,7%ооо) Высокие показатели заболеваемости РПЖ зарегистрированы в южных, низкие - в северных районах края

За период с 1993 по 2002 г в крае умерло от РПЖ 765 человек, в 2002 г в 3,4 раза больше больных, чем е 1993 г В структуре онколотической смертности в течение 10 лет РПЖ переместился с 10-го на 4-е место, заняв лидирующие позиции по величине прироста среди основных форм злокачественных новообразований Показатель смертности от РПЖ, прирастая в среднем на 7,3% ежегодно, достиг в 2002 i 10,9±1,1%ооо Максимальные приросты смертности отмечены в возрастном интервате 45-49 лет Средний возраст умерших больных (68,9±0.2 года) па 2,3 года моложе, чем по России.

В 2002 г распространенность РПЖ составила 17,7 на 100000 мужскою населения края (РФ - 30,9), выявляемость на профилактических осмотрах - 2,3% (РФ - 6,0%). запущенность - 40,2% (РФ - 23,3%) Основной причиной несвоевременной диат ностики Р11Ж явилось неполное обследование больного - до 80% наблюдений

Доля больных, умерших в течение первою года после установления диагноза увеличилась и в 2002 т составила 29,4%, в 1998 г она равнялась 27,7% Летальность контингента в 2002 г по сравнению с 1998 г выросла на 15,5% и составила 20,9% (РФ -14,4%)

Это свидетельствует о неблагоприятной эпидемиологической ситуации в Приморском крае по РПЖ, указывает на необходимость разработки и совершенствования методов профилактики и ранней диагностики с помощью выявления причинных факторов и формирования групп повышенного риска

Факторы риска развития РПЖ

Санитарно-гигиеническая обстановка в экосистеме Приморского края характеризуется высокой степенью антропогенного загрязнения Сотасно балльной оценке экологических характеристик районы края разделены на 5 юн экологической напряженности критическая, напряженная, относительно удовле 1 верительная, удовлетворительная и относительно благоприятная Низкий балл соответствовал неблагоприятным, высокий - благоприятным экологическим и гигиеническим показателям.

Исследование распространенности РПЖ в экосистемах Приморского края не выявило ее зависимости от неблагоприятных экологических факторов Высокии прирост показателей заболеваемости РПЖ зарегистрирован в относительно удовлетворительной (165,7%), удовлетворительной и относительной благоприятной зонах (154.7%) В городах и районах с критической и напряженной экологической си туацией прирост заболеваемости незначителен

Исследование медико-демографических. социально-гигиенических и конституциональных факторов риска развития РПЖ дало основание полагать, что они могут служить провоцирующим моментом в возникновении и развитии РПЖ У большинства пациентов зарегистрировано от 2 до 4 и более фаморов риска (соответственно - 92,3 и 80,6%)

На основе полученных данных рагработаны прогностическая таблица «Факторы риска развития злокачественных опухолей предстательной железы» (табл 3) и алгоритм диагностики заболеваний предстательной железы (рис 4) На модели Приморского края разработана и научно обосновала программа целевой диспансеризации мужскою населения по профилактике, диагностике и лечению заболеваний предстательной железы В основу метода целевой диспансеризации положен алгоритм диагностики наиболее распространенных заболеваний предстательной железы

Если суммарный балл равен 5 и более, вероятно, есть факторы риска развития РПЖ Пациенту следует пройти тест на простатический специфический антиген (ПСА), пальцевое ректальное обследование (ПРО), ТРУЗИ и выполнить при необходимости биопсию предстательной железы

Основными методами скринингового обследования в рамках целевой диспансеризации являются определение в крови уровня ПСА и пальцевое ректальное обследование зоны предстательной железы у мужчин в возрасте 50-75 лет Пациенты данной возрастной категории направляются из регистратуры поликлиники в смотровой кабинет При подозрении на заболевание предстательной железы пациента направляют к урологу. Аналогичные действия выполняются медицинскими работниками фельдшерско-акушерских пунктов (ФАИ) и амбулаторий При исследовании уровня ПСА и ректальном обследовании врач, производящий скрининг, принимает решение о наблюдении или проведении более углубленного обследования пациента При отсутствии патологии с пациентом проводится беседа, даюгея рекомендации гигиенического характера, предлагается в случае появления признаков заболевания сразу обратиться к врачу-урологу, рекомендуется повторять обспедование каждые 2 гола Пациенту выдается паспорт прохождения скрининга Бели при проведении скрининга выявлены любые патологические изменения назначается дополнительное обследование при помощи ТРУЗИ и других методов Наличие узловых образований в области предстательной железы является показанием для биопсии железы даже при нормальном уровне ПСА

Факторы риска развития злокачественных опухолей предстательной железы

№ п/н Вопросы нацисту Да Нет Неизв

1 Ват Возраст 50 лет и старше9 1,0 0 X

Вы принадлежи те к славянской национальности9 0~ 5 0 X

2 Вы родились за пределами Приморского края9 0,25 0 X

Вы переехали в Приморский край в возрасте до 20 лет9 0,25 0 X !

Ваша работа связана с опасными и вредными условиями труда9 0,5 0 X 1

Ваша профессия относится к морской гражданск специальности9 0,125 0 X

3 Наша профессия относится к морской военной специальности9 0,125 0 X ~1

Вы работали водителем автотранспорта или шахтером9 0,125 0 X

Ваша работа связана с высокой о тветственностью9 0,125 0 X

Вы курите табачные изделия9 0,5 0 X

4 Вы зпоупотребляете алкоголем9 0.5 0 X

Вы употребляете однообразную пищу9 0,2 0 X

Вы недостаточно употребляем овощи, фрукты зелень, специи9 0.2 0 X

5 Вы недостаточно употребляете продукты из сои9 0,2 0 X

Вы недостаточно употребляете рыбу и морские продукты9 0,2 0 X

Вы редко употребляете молоко, кисломолочные продукты и сыр9 0,2 0 г х

1 6 Вы испытываете хронический стресс9 0,5 0 X

Вы пережинаете острый стресс9 0,5 и X

Вы страдаете заболеваниями костей и суставов9 0,125 0 ^ X

Вы страдаете хроническим бронхитом9 0,125 0 X

7 Вы страдаете язвенной болезпыо желудка9 0 125 0 X

Вы страдаете мочекаменной ботезныо9 0,125 0 X

1 У вас лишний вес9 0,125 0 х!

Вы страдаете хроническим алкот олизмом9 0 125 0 X

Вы бопели туберкулезом в прошлом9 0,125 0 X

У Вас были другие злокачественные опухоли9 0,125 0 х и

Ваши родители болели злокачественными опухолями9 0,2 0 X

Ваши братья болели злокачественными опухолями9 0,2 0 X

1 8 Ваши другие кровные родственники боиети злокач опухолями9 02 0 X

Ваши кровные родственники болели раком простаты9 0,45 0 X

Ваша супрут а болела раком матки'' 0,2 0 X

1 Возраст матери при Вашем рождении 27 лет и старше9 0,25 0 X

9 Возраст отца при Вашем рождении 30 лет и старше9 0,25 0 X

Вы были младшим ребенком в семье9 0,25 0 X

Вы начали регулярную половую жизнь после 25 лет9 0,2 0 X

У Вас была нерегулярная половая жизнь9 02 0 X

10 Вы страдаете половой слабостью9 0,2 0 0 X п

1 У Вас был длительный период безбрачия9 0,2

Ваш семейный стаж менее 40 лет7 0,2 0 X

| | Суммарный балл . ,

Пациенты с доброкачественной гиперплазией, хроническим простатитом и друюй пеоикологической патологией предстательной железы получают амбулаторное лечение

в уролошческих кабинетах, при показаниях направляются на стационарное лечение по месту жительства Больные, у которых выявлен и морфологически подгвержден диагноз РПЖ. направляются для специального лечения в онкологический диспансер Пациенты с локализованным поражением простаты 1-11 IIIЛ стадии подлежат радикальному хирургическому лечению с последующей реабилитацией, направленной па восстановление физиологического мочеиспускания Начиная с ШБ стадии РПЖ, планируется гормоно-лучевое лечение с обязательной неоадъювантной и адьювашной

Рис. 4 Алгоритм стандартного обследования для диагностики патологии

предстательной железы

андрогенной блокадой Основным компоненюм лечения пациентов юрмонорезистентными формами РПЖ является химиотерапия Больные, сградающие хроническим болевым и компрессионным синдромами, получают современное паллиативное и симптоматическое лечение согласно утвержденным региональным стандартам Анемический, токсический и иные синдромы при распространенном РПЖ лечатся в соответствии с требованиями паллиативной медицины

Разработанная ретиональпая иротрамма целевой диспансеризации мужского населения направтена на совершенствование организации ypojioi ической и онкоурологической помощи, уменьшение числа больных с осложненной доброкачественной гиперплазией, хроническим простатитом и запущенным РПЖ. снижение смертности от осложнений, уменьшение экономических за фа г, связанных с поздним началом лечения

Программа включает следующие мероприятия

1 Пыявтение территорий повышенного риска развития ЗНО предстательной железы и с наиболее высокими показателями смертности отданной патологии

2 Картографирование территорий в зависимое™ от уровня заболеваемости ЗНО предстательной железы на основании эпидемиологических и санитарно-гигиенических данных

3 Формирование групп повышенного риска развития РПЖ при диспансеризации мужчин с уроло! ической патологией на основе новейших научных представлений ошосигелыю «предракового потенциала» различных хронических заболеваний и процессов

<1 Использование смотровых кабинетов поликлиник, ФА11 и урологических кабинетов для первичного скрининга и учета лиц с патологией предстательной жетезы, подлежащих углубленному обследованию, лечению и последующему наблюдению

5 Создание единой информационной системы (регистра) между поликлиниками медицинских учреждений районов, городов и онколот ическим диспансером для изучения объективной ситуации заболеваемости РПЖ и формирования банка данных о лицах с опухолевыми и предопухолевыми заболеваниями

6 Проведение диспансеризации лиц, участвующих в программе скрининта, с периодичностью не реже 1 раза в 2 года, а в группах риска - 2 раза в i од

7 Создание диагностических кабинетов (центров) для пациентов с патологией предстательной железы - доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). хроническим простатитом, простатической интраэпигелиалыюй неоплазией (ПИН) и дру1ими заболеваниями с целью профилактики развития РПЖ и выявления его начальных форм.

8 Разработка и внедрение схем и методов своевременной диагностики и лечения злокачественных новообразований и предопухолевых заболеваний предстательной железы

9 Организация диашостики наследственных форм РПЖ Создание регистра семейного рака предстательной железы с цслыо проведения комплекса мероприятий, направленных на профилактику и раннюю диагностику РПЖ в ipynnax высокого онкологического риска Диспансерное наблюдение групп риска - родственников, больных настедственными формами рака

50 Разрешение проблемы индивидуального прогнозирования развития РПЖ

11 Систематическое обследование и наблюдение пролеченных больных РПЖ с целью максимально раннею выявления рецидива, метастазов и мсдико-социалызой реабилитации

12 Разработка новых подходов и методов реабилитации больных РПЖ хроническими заболеваниями предстательной жепезы (ДГПЖ, простатит. ПИН) на основе современных технологий

13 Разработка и внедрение в практику высоко эффективных и хорошо переносимых больными методов лечения хронического болевою компрессионного, обструктивного, анемического синдромов при Р11Ж

Общие запланированные расходы на реализацию "Региональной программы целевой диспансеризации мужского населения Приморского края по профилактике диагностике и лечению заболеваний предстательной железы на 2004 2008 гг» составляют в течение первых 2 лет 10 560 106 руб в год, в течение пос тедуюших лет -4 485 106 руб в год Расходы только на специальное лекарственное течение (аптиандрот ены + агонисты ЛГ-РГ) одного больного с Ш-1У стадиями РПЖ больше и составляют 108 000 руб в год В течение года в Приморском крае выявляется в среднем 90 таких пациентов (70.0% от числа впервые выявленных больных), следовательно стоимость лечения этих больных достигает 9 720 000 руб в год Прямые расходы на хирурт ическос лечение одного больного РПЖ 1-П стадии не превышают 10 000 рублей в год.

Особенности .течения РПЖ

Радикальное хирургическое лечение. Большое число запушенных случаев заболевания являлось препятствием к широкому внедрению радикальной простатэктомии, которая к 2002г выполнена только у 4.1% (22) больных РПЖ, другая причина - достаточно высокий риск операционных осложнений (кровотечение, недержание мочи, импотенция и др) Снижение числа осложнений было достигнуто при помощи новою способа хирургической профилактики, основанною на избирательной ультразвуковой фрагментации (кавитации; тканей Метод обеспечил хороший ьизуальпый контроль анатомических структур в ране, снизит травматичноеть операции, уменьшил интраоперационную потерю крови до 200 мл За счет ультразвуковой деструкции тканей, постоянною орошения операционного ноля, удаления раневой жидкости достигнута дополнительная абластика и уменьшен риск инфекции в ране Пе было послеоперационного кровотечения, требующего ревизии, и случаев перфорации прямой кишки В линии резекции уретры пе обнаружено опухолевых клеток Не зарегистрировано случаев лимфоцеле и лимфостаза нижних конечностей Стрессовое недержание мочи более 4 месяцев отмечено у 18,2% (4) больных, эректильная дисфункция - у 90,9% (20) пациентов, большинство из которых страдали половой слабостью задолго до появления клинических симптомов рака простаты Рецидив заболевания зарет истрирован у 9,1% 12) пациентов, стадия заболевания которых после операции изменена на рТЗМОМО и рГЗЖМО Оба пациента получити дополнительно гормоно-лучевое лечение Все больные живы и трудоспособны, срок наблюдения за ними составил 12-36 месяцен Внедрение радикальной простатэктомии в регионе увеличило численность излеченных от рака больных, снизило риск прогрессии заболевания и необходимость длительного дорогостоящего медикаментозного лечения

Лучевая и гормоно-лучевая терапия. Ряд пациентов РПЖ предпочли лучевое лечение оперативному вмешательству '1олько дистанционной лучевой терапии подверглись 30 больных У 104 пациентов дистанционная лучевая терапия комбинирована с гормональным лечением (табл 4)

Структура больных при iормоно-лучевой терапии

Стадия заболевания Монотерапия (флуцином) МАЬ (флуцином+кастрация) Всего

Абс % Абс % Абс %

T2N0M0 (II) 7 18,9 0 0,0 7 6,7

I3N0M0 (III) 30 81,1 16 23,9 46 44,2

T2-4N0-1M0-1 (IV) 0 0,0 51 76,1 51 49,1

Всего . 37 100,0 67 100,0 104 100,0

Медиана продолжительности неоадъювантного гормонального лечения больных II-III стадии РПЖ составила 3 месяца, адъювантного - 12 месяца, при IV стадии -соответственно 4 и 15 месяца

Объективными контролируемыми показателями эффективности лечения были объем опухоли предсыгсльной железы и уровень сывороточного ПСА. Через 4 месяца от начала лечения (перед облучением) обьем первичной опухоли независимо oí стадии заболевания сократился до 45,8125,1 см' (исходный объем 70,6±38,5 см') После лучевой терапии (через 1 месяц) отмечена дальнейшая регрессия опухоли предстательной железы (30,9±15,3 см') Продолжение гормонального лечения после лучевой терапии до 16 месяцев в среднем привело к значимому (р=0,001) уменьшению объема опухоли предстательной железы (26.0±14,5 см') В контрольной труппе (только лучевая терапия) различия исследуемых показателей до и после гамма-терапии оказались незначимы (р=0,106) Следовательно, после гормональной подготовки лучевая терапия проводилась в 6oiee выгодных клинических условиях, при меньшем объеме первичной опухоли, чем у больных контрольной группы

Оценка динамики первичного опухолевого очата в зависимости от стадии заболевания показала, что при II и III стадии рака неоадъюван гная гормонотерапия привела к рецессии опухоли предстательной железы с 66,9±22,4 до 44,0±19,7 см3 Лучевая терапия с одновременным гормональным воздействием вызвала дальнейшее >мсньшение первичной опухоли (28,9±13,7 см5) Продолжение гормонотерапии в адъюнангном режиме привело к значимой (р 0,001) ретрессии опухоли (23,6Л2,1 см3) Уменьшение опухоли предстательной железы отмечено также у больных метастатическим раком с 80,5±47.9 до 29,7±17,3 см' (р "0,001)

У всех пациентов II и у 65,2% больных III стадии отмечена полная, у 19,6% -частичная регрессия, у 15.2% - стабилизация объема опухоли предстательной железы (табл 5) Полных регрессий опухоли предстательной железы при IV стадии не выявлено, частичная регрессия зарегистрирована у 47,1%, стабилизация - у 52,9% пациентов

Частота объективного лечебного ответа при i ормоно-лучевой 1ерапии

Стадия Полная ре1рессия Частичная регрессия "Абс. I % Стабилизация

Абс % Абс % ^

11 7 100,0 0 , 0 0 0

III 30 Н 65,2 9 19,6 7 15,2

IV 1 0 0 24 1 47,1 27 52.9

Всего . | 37 35,6 33 1 31.7 34 32.7

Для больных IV стадии РПЖ с большим объемом первичной опухоли (медиана 76 см3) потребовалась более длительная андрогенная блокада (медиана - 22 месяца) Общая продолжительность гормоно-лучевого лечения до объективного лечебного эффекта у пациентов II-III стадии (медиана объема первичной опухоли - 60 см3) была значимо короче (р-0,001), чем у пациентов IV стадии Не выявлено значимых различий между подгруппами больных с разной степенью злокачественности рака по Глисону

Из представленных данных следует, что гормоно-лучевая терапия приводиi к значимой pei рессии опухоли предстательной железы по сравнению только с лучевой терапией Гормоно-лучевое лечение необходимо начинать как можно раньше - при локализованном или, в крайнем случае, местно-раснроетрапенном РПЖ. что позволит значительно улучшить резучьтаты, сократить сроки и существенно уменьшить расходы на лечение

Исследование объема опухоли предстательной железы в зависимости от режима гормонального лечения (монотерапия и МАБ) показало, что после 3 месяцев монотерапии флуциномом у 37 больных II III стадии заболевания отмечено значимое (р^0,001) уменьшение объема первичной опухоли с 62.5¿31,3 до 42.3-'24,4см3 Дополнительная дистанционная лучевая терапия привела к дальнейшей регрессии (р=0,003) первичной опухоли (28,0±13.4 см3) Продолжение приема флуцинома поете лучевой терапии в течение 12 месяцев стабилизировало рост опухоли предстательной железы (22,3±8,6 см3) Наиболее оптимальным для ионотерапии флуциномом был объем первичной опухоли до 60 см3 в среднем.

Проведение МАБ в течение 4 месяцев до лучевой терапии у 67 больных III-IV стадии РПЖ также вызвало значимую (р "0,001) регрессию первичной опухоли с 75,1±41,4 до 47,8+25,4 см3 Лучевая терапия, проводимая одновременно с МАБ, позволила добиться еще большего (р=0,001) последовательного сокращения объема опухоли предстательной железы (32,6il6,2 см3). Продолжение МАБ после дистанционной лучевой терапии до 15-и месяцев стабилизировало объем опухоли предстательной железы (28,0116,6 см3).

Степень регрессии первичной опухоли предстательной железы при юрмоно-лучевом лечении больных локализованным (T2NOMO) и местно-распросiраненным (T3N0M0) раком на фоне монотерапии флуциномом была сравнима с показателями, полученными при МАБ (флуцином * кас фация) у некоторых больных местно-распространенным (13N0M0) и у большинства пациентов метастатическим РПЖ (Т2-4N0-1M0-1)

Следовательно терапия флуциномом в монорежиме возможна при трмоно-тучевом течении больных локапизованным раком с инфравезикальной обструкцией и местно-распространснным РПЖ при отказе или невозможности кастрации

Необходимым условием ионотерапии флуциномом является объем опухоли предстательной железы не более 60,0 см3, отсутствие выраженных клинических симптомов заболевания и положительный ответ на лечение в течение первого месяца МАБ предпочтительнее при гормоно-лучевом лечении больных IV и III стадии заболевания при отсутствии сексуальной функции, согласии па лечение, объеме первичной опухоли более 60,0 см3 и выраженных клинических симптомах заболевания.

ПСА - один из основных показателей эффективности лечения РПЖ. Fro последовательное снижение в соо1ветствии с регрессией опухоли предстательной железы свидетельствует о положи 1ельном эффекте терапии До начала гормоно-лучевого лечения разброс показателей ПСА составил 3,5 - 500 нг/мл (медиана - 40,0 нг/мл) В соспветствии с уменьшением объема опухоли предстательной железы отмечено значимое (р=0 001) снижение концентрации ПСА сыворотки крови на основных этапах гормоно-лучевой терапии Гормональное лечение в течение 4 месяцев перед дистанционной лучевой терапией привело к снижению уровня ПСА в сыворотке крови до 14,3±14,0 нг/мл независимо от стадии заболевания (п=104 больных) Через 1 месяц после лучевой терапии показатель ПСА достиг 7.3x11,5 нг/мл После 16 месяцев андрогенной блокады у 43 (41.3%) пациентов отмечено увеличение ПСА до 21,0±19,2 нг/мл (р—0,001), чю свидетельствовало о неполном противоопухолевом эффекте. В дальнейшем программа лечения данным пациентам была изменена

Изучение динамики уровня ПСА в зависимости от режима гормонального лечения (монотерапия и МАБ) показало, что посте нсоадъювангной монотерапии флуциномом уровень ПСА уменьшился до 12.0±10,7 нг/мл, после МАБ - до 15,6 f 14,9 пг/мл, через месяц после лучевой терапии соотвстственно - до 6,0 Ь5,7 и 7,9i-6,8 hi/мл (р=0,001) У 9 (8,6%) человек после адъювантной мошперапии флуциномом и у 34 (32,7%) после МАБ отмечено увеличение уровня ПСА. по сравнению с предыдущими наблюдениями соо1ветствешю до 12,9±27,0 и 25,5-t48,2 нг/мл вследствие непотной блокады опухоли за счс1 преобладания пациентов с худшим прогнозом заболевания

Исследования показали, что при ионотерапии флуциномом медиана 1ТСА до начала лечения была ниже (36,0 нг/мл). чем при МАБ (48,0 нг/мл) В подгруппе МАЬ большинство больных (76,1%) имели IV, в подгруппе монотерапии - III стадию заболевания (81,1%) Снижение уровня ПСА достигалось при помощи как монотерапии флуциномом, так и максимальной андрогенной блокады (флуцином + кастрация) при условии тщательною подбора пациентов для того или иного варианта лечения Наиболее оптимальным критерием мопотераиии флуциномом больных II-III стадий заболевания являлась величина ПСА менее 40 ш 'мл, критерием МАЬ больных HI-IV стадий - величина ПСА > 40,0 hi/мл

Из данного наблюдения следует, что монотерапия флуциномом возможна при гормоно-лучевом лечении больных РПЖ с относительно удовлетвори! ельным прогнозом заболевания. Это - пациенты со II стадией, отказавшиеся от радикального хирургического лечения, с симптомами инфравезикальной обструкции мочеиспускания и больные с III стадией заболевания, кастрация которым невозможна (отказ пациента) или невыполнима (тяжелый статус пациента) Дополнительным условием монотерапии флуциномом является объем опухоли предстательной железы до 60,0 см3, уровень ПСА до 40,0 ш/мл, невыраженные клинические симптомы заболевания Кроме стадии заболевания, важным критерием тактики лечения служит возраст пациента Монотерания при юрмоио-лучевом лечении больных РПЖ возможна пациентам в возрасте до 70 лет, когда сексуальная активность имеет ак|уалыюе значение МАБ при

гормоно-лучевом чечеиии показана пациентам старше 70 ле1 с III и IV стадией заболевания, когда продолжительность предстоящей жизни невысока (до 10 лет), а также больным тормоночувствительным РПЖ при отсутствии эффекта от монотерапии флуциномом в течение более 4 недель

Продолжительность безрецидивной выживаемости является объективным критерием эффективности лечения РПЖ Увеличение уровня ПСА, маркера ссропогической прогрессии РПЖ, посте его нормализации или стабилизации отмечено у 43 (41,3%) больных при гормоно-лучевом и у 16 (53.3%) больных (р>0 05) при только лучевом лечении (табл 6) У пациентов с IV стадией заболевания прогрессия рака встречалась значимо чаще как в основной (р=0,021), так и в кон 1 рольной труппе (р=0,013)

Габпица 6

Частота прогрессии РПЖ при гормоно-лучевом и лучевом лечении

Стадия

II Ш IV

Всего

Гормоно-лучевое лечение

Только лучевое лечение

Абс. % 1 Абс %

0 о ! 0 J 0

16 Г 15,4 4 13,3

27 25,9 I 12 40,0

43 41,3 ! 16 53,3

Продолжитечыюст ь периода до cepojioiической протрес^ии при гормоно-лучевом лечении больных РПЖ, большинство из которых страдало метастатической формой заболевания, была значимо (р=0.001) больше (18.714,4 месяца), чем в контрольной группе (8,146,4 месяца), что свидетельствовато о благоприятном клиническом эффекте комбинированного гормоно-лучевого лечения

После моно терапии флуциномом умерло 6 пациентов (летальность — 16,2%), после МАБ - 17 человек (летатьность - 25,4%) Разтичие легатьности между подгруппами монотерапия и МАБ было не значимо (р=0,404) Медиана выживаемости больных после монотерапии составила 19 месяцев, после МАБ - 22 месяца Различие медианы выживаемости, рассчитанной по методу Каплана Майера, в обеих подгруппах было также не значимо - р 0.407 (рис 5) Следовательно, монотерапия флуциномом при гормоно-лучевом лечении не ухудшила результаты лечения больных РПЖ благодаря оптимизации строгих показаний к ней

В период до 5 лет из 104 пациентов, получивших гормоно-лучевое лечение, от прогрессирования рака простаты умерли 23 (22,1%) пациента в контрольной труппе значимо (р=0,016) больше - 14 (46,7%) С III стадией заболевания умерло 5 (21,7%), с IV - 18 (78.3%) больных, в контрольной группе соответственно 4 i28,6%) и 10(71,4%)

Рис 5 Кривые выживаемости пациентов после МАБ и монотераппи при гормоно-лучевом лечении РПЖ

Медиана общей выживаемости больных РПЖ, рассчитанная по методу Каплана-Майера, после I ормоно-лучевого лечения была значимо (р<0,001) выше — 22 месяца, чем после только лучевого лечения - 12 месяца (рис 6)

Рис 6 Кривые общей выживаемости пациентов после ¡ормоно лучевого и только лучевого лечения РПЖ

Таким образом, общая 5-летняя выживаемость больных РПЖ после гормоно-лучевого лечения была значимо (р=0,015) выше (77,9%) по сравнению с только дистанционной лучевой терапией (53,3%).

Качество жизни больных РПЖ при i ормоно-лучевом лечении Для оценки качества жизни использована анкета IPSS-L. До начала гормонотерапии средний балл IPSS (качество мочеиспускания) был равен 23,64-19,81 и соответствовал тяжелой степени инфравезикальной обструкции После андрогенной блокады, перед облучением, у 70.2% (73) больных улучшилось мочеиспускание (р=0,001) и показатель IPSS снизился до 12.05+6,63 ба.ша (умеренные расстройства мочеиспускания) После дистанционной лучевой терапии и стихания лучевых реакций медиана IPSS составила 7,0 балла (р=0.001), что свидетельствовало о значительном улучшении мочеиспускания вследствие ретрессии опухоли предстательной же тезы

До начала гормоно-лучевого лечения 73,1% (76) больных РПЖ отмечали неудовлетворительное или плохое качество своей жизни вследствие инфравезикальной обструкции Средний балл L (качество житии) составил 5,46-0,93 После андрогенной блокады перед тамма-терапией, кот да объем опухоли предстательной железы существенно уменьшился, сократились интенсивность дизурии и частота мочеиспускания, улучшилось качество жизни пациентов Средний балл L достиг 2,59-t0,81 (удовлетворительное качество жизни) После завершения гормоно-лучевого лечения индекс IPSS был ниже (р=0,012) у пациентов (преимущественно II-III стадии), гамма-терапия которых комбинирована с флуциномом в монорежиме (10,03±7,48 балла), чем у больных (преимущественно IV стадии) с МАБ (14,97±10,35). соответственно лучше (р 0,003) было качество жизни у больных после монотерапии (2,70t 1,29 балла), чем после МАБ (3,57-tl ,46 балла)

Следовательно, у больных РПЖ со стадией II-III возможно использование терапии флуциномом при гормопо-лучевом лечении, что позволяет уменьшить инфравезикальную обструкцию, улучшить мочеиспускание и сохранит, удовлетворительное качество жизни

Лучевые реакции. Ранние лучевые реакции I степени, не требующие медикаментозной коррекции, отмечены у большинства пациентов как при т ормоно-лучевом, так и лучевом лечении (табл 7)

Таблица 7

Частота ранних лучевых реакций I степени тяжести (%)

Орт ан/ткань Гормоно-лучевое лечение (п=104) Только лучевое лечение (п=30)

Кожные покровы 94 (90,4) 25 (83,3)

Мочевой пузырь, уретра 66 (63,5) 21 (70,0)

Прямая и сигмовидная кишка 52 (50,0) 13(43,3)

Кроветворная ткань 35 (33,7) 9 (30,0)

В большинстве случаев регистрировались слабая эритема и сухой эпите.тиит кожи, тизурия и учащенное мочеиспускание бозее чем в 2 разя от исходного, ректальный

дискомфорт, учащение стула в 2 раза, реже - анемия. Различия частоты ранних лучевых реакций нри I ормоно-лучевой и лучевой терапии были незначимы (р>0,05)

Лучевые реакции 2-3-й степени тяжести возникали реже и характеризовались втажным эпидермитом, отеком кожи, ежечасным мочеиспусканием, дизурией, микрогематурией, частой диареей, вздутием живота, лейкопенией до (2,0-3,0)*103 мм5, тромбоцитопенией до (50,0-75,0)» 10' ми', гемоглобинемией до 7.5 9,5 г/л (табл 8) Различия с контрольной группой были незначимы (р>(),05) Частота лучевых повреждений не зависела от способа гормональной терапии и стадии заболевания

Таблица 8

Частота ранних лучевых реакций 2-3-й степени тяжести (%)

Гормоно-лучевое Только лучевое

Орган/ткань лечение лечение

(п -104) (п=30)

Кожные покровы 10(9,6) 5(16,7)

Мочевой пузырь, уретра 38 (36,5) 9 (30,0)

^Прямая и сигмовидная кишка 52 (50,0) 14 (46,7)

Кроветворная ткань 5 (4,8) 2 (6,7)

Разнообразие современных методов лечения лучевых реакций и повреждений отражает их недостаточную эффективность. Нами разработан и внедрен новый способ профилактики и местного лечения лучевых ректитов при помощи гелеобразной субстанции модифилан. приготовленной из бурых морских водорослей рода ламинария (патент Х°2003119664/14 020942) Модифилан назначали внутрь и ректально 23 больным РПЖ дополнительно к традиционным средствам В результате профилактическою применения модифилана отмечено снижение частоты лучевою ректита средней степени тяжести до 30,4% по сравнению с контрольной группой (лечение традиционным способом) - 71,4% (х2 =7,31, р 0,01) и сокращение на 2 - 3 недели восстановительного периода после лучевой терапии.

Гормональная терапия. Контроль эффективности лечения и профилактика побочных реакций и остожнепий стали основанием для изучения результатов юрмональной терапии различными препаратами флутамида (флуцином, ф.тутамид, флушплекс) у 304, ципротеропа ацетата - у 70 больных РПЖ Стандартом сравнения служили ¡юбочные проявления, регистрируемые у пациентов, принимавших ф'туцином (табл 9)

В период лечения независимо от выбора антиаидрогена наиболее часто регистрировалась ганекомасшя. В 78,5% случаев она носила слабый, в 20,6% -умеренный, в 1,9% - выраженный характер Генерические антиандрогены значимо чаще вызывали центральные (слабость, сонливость, гочовная боль и др) и периферические неврологические расстройства (парестезии, болезненность мышц и тп) гастроинтестинальные реакции (боли в эиигастрии. изжога, метеоризм, диарея, тошнота), потребовавшие коррекции лечения у 24,2%. отмены - у 5,3% пациентов Больные с сохраненной сексуальной функцией отмечали отсутствие секрета во время копу 1яции, изменение окраски сексуальных ощущений, дискомфорт в области промежности нос те 6-8 месяцев приема антиапдрогенов

Часты побочных эффектов нестероидных антиандрогенов (%)

Побочные эффекты Флуцином п=107 Флугаплскс Р 7 п 87 L р п=110

Гинекомастия 95 (88,8) >0,05 1 80 (91.9) Г >0,05 98 (89 0)

Неврологич центральные 15(14,0) 0,001 1 33 (37,9) 0,001 0,001 52 (47 3)

Невроло1ич периферические 6 (5,6) 0,047 12(13,8) 24 (21.8)

Гастроинтестинал ьные 9 (8.4) 0.001 30 (34,5) 0,041 20(18,?)_ 28 (25.5)

Климактерические 21 (19,6) >0,05 22 (25,3) >0,05

Гепатотоксичпость 7 (6,5) 1 0,016^ 15(17.2) 0,045 16(14,5)

Аллергические реакции ■ 5 (4,8) 1 0,045 11 (12,6) >0,05 4 (3,6)

Сердечно-сосудистые ^ 3(2.8) J >0,05 4 (4.6]_ >0,05 3(2,7) j

Обострение herpes zoster ' - ¡ - >0,05 Г 1 (0,8)

Нет побочных эффектов ' 11(10,3) | >0,05 7(8 5) L >0,05 10_(9JJ__j

Повышение ai-гивности аминотрансфераз значимо чаще регистрировалось при течении флутаплексом и флутамидом по сравнению с флуциномом Алтергические реакции отмечены в 6,3% случаев в целом чаще при лечении флутаптсксом, реже -флуциномом и флугамидом Большинство пациентов отмечали сочетание побочных эффектов

Угрожающие побочные эффекты (III—IV степень токсичности) на прием флутаплекса зарегистрированы у 2 пациентов аллергическая реакция и обострение herpes zoster, потребовавшие отмены препарата и медикаментозного лечения

Проведенные исследования показали что генерические нестсроидные ангиандрогепы (флугамлскс и флутамид) хуже переносятся больными, чаще вызывают неврологические, гасгроинтсстинальные расстройства, нарушения функции печени по сравнению с оршинальным препаратом флуцином Желудочно-кишечные расстройства и аллергические реакции являю юя наиболее частой причиной 01каза больных oí лечения генерическими антиандро! енами

МАЬ ведет к большему числу побочных эффектов и осложнений, чем монотерапия Данное положение послужило основанием для изучения побочных реакций ципротерона ацетата в двух режимах лечения - монотерапия ЦПА и комбинация ЦПА -t медикаментозная или хирургическая кастрация (габл 10)

Среди больных с IV стадией были выделены лица без отдаленных метастазов - 9 (12,9%), с метастатическим поражением костей до 5 очагов 20 (28,6%), с 5 и более костными очагами - 17 (24,3%) Местно-распространенный рак был у 19 (27,1%), лок&чизованный - у 5 (7,1%) пациентов (отказавшихся от операции и лучевого лечения) Уровень ПСА до начала лечения составил в среднем 187,3 нг/мл (минимум 1,3 нг/мл, максимум - 751,8 нг/мл), степень злокачественности рака простаты по Глисопу 2-4 балла - у 24 (34,3%), 5-7 баллов у 33 (47,1%). 8 баллов - у 5 (7,1%), 9-10 балтов - у 8 (11,4%) пациентов

Частота побочных эффектов штротерона ацетата

Побочные эффекты Монотерапия ЦПА (п-38) ЦПА - кастрация (п=32)

Снижение либидо, импотенция 4(10,5) 23(71,9)

Гинекомастия, мастодиния 3 (7,9) 0

Приливы жара Тахикардия 0 2(5,3) 10(31,3j_ 0

Астенический синдром 7 (18,4) 8 (25,0)

Аллергические реакции 1 (2,6) 3 (9,4)

Одышка, кашель 2(5,3) 1 (3,1)

Алопеция Обострение herpes zoster _ 215,3) _ 0 0 1 (3,1)

Увеличение AJI 1, ACT 0 3 (9,4)

Нет побочных эффектов 30 (78,9) 8 (25.0)

Положительная динамика симптомов дизурии, болевого синдрома, уровня ПСА, объема опухоли предсга1ельной железы при монотерапии ЦПА отмечена у 31 (81,6%). при ЦПА + кастрация (МАЬ) - у 29 (90,6%) пациентов (р>0.05) В подгруппе пациентов, получивших ЦПА в монорежиме, умерло 7(18 4%), ЦПЛ + кастрация 7 (21,9%) больных Медиана выживаемости больных РПЖ (рассчитана по методу Каплапа Майера) после монотерапии ЦПА составила 22 месяца, после МАБ - 21 месяц (р>0,05) Эффективность монотерапии ЦПА и ЦПА ^ кастрация была одинакова при благоприятных прот ностических признаках исходном ПСА менее 40 ш/мл, дифференцировке опухоли по Глисону менее 7, количестве костных метастазов до 5 очагов

Наиболее частым побочным эффектом монотерапии ЦПА был астенический синдром (18,4%). Остальные неблагоприятные эффекты лечения ЦГ1А встречались реже снижение потенции, угнетение полового влечения (10,5%), гинекомастия легкой степени (7,9%). тахикардия, одышка, кашель, связанные с приемом ЦПА, выпадение волос на туловище (5,3%) Большинство пациентов (р<0,05) в огвет на МЛ Б отметили угнетение сексуальной функции (71,9%) и приливы жара (31,3%) Чаще, чем при монотерапии ЦПА, регистрировались увеличение аминотрансфераз (AJTT, ACT) и anjiepi ические реакции (9,3%), обострение herpes zoster (3.1%) После медикаментозной кастрации гозерелином отмечено уменьшение размеров яичек (75%) и ослабление сперматогенеза (6,3%) Не выявлено побочных эффектов на монотерапию ЦПА у 78,9%. на ЦПА + кастрация у 25,0% пациентов (р<0,05).

Таким образом, монотерапия ЦПА дала меньше побочных эффектов, чем комбинация ЦПА + агонист ЛГ-РГ или оперативная кастрация. Не зарегистрировано тяжелых побочных эффектов и опасных осложнений ни в одном из режимов лечения ЦПА Следовательно, монотерапия ЦПА может быть использована при благоприятных прогностических признаках заболевания у больных, желающих сохранить сексуальную функцию.

Проведено сравнение частоты побочных реакций ЦПА и генерического флутамида у 108 больных РПЖ (табл 11)

Сравнение частоты побочных эффектов Ц1 [Л и ФЛУ

ППобочные эффекты

Гинекомасшя

! Климактерические

[ Приливы жара _

Гепатотоксичность

| Астенический сд

^Парестезии _

[ Гастроин) наруш_

Аллерт ич реакиии Одышка, кашель

Алопеция

1 lerpes zoster __

Нет побочных эфф

ФЛУ (п=21)

Монотсрания (0=44)

19(90,4) 6(18,5)

О

2(9,5)

10(47.6)

6(28.5)^ 5(23.8)

2(9,5) О

ДНА (п 23)

5(2L7)_

5(21,7)

10(43,5)

0

0

1(4,3%)

О

О

<0,001

>0,05

___ МАБ (п-64) __

ФЛУ I ЦНА 1 р (п- 34) (п=30)

26(76,5) " 30(88,2)

13(56,5)

28(82,4)

7(23,3) <0,001 24(80,0р

11(36,7)

-0,05

_>0,Ö5_ I 18(52,9)

<0.05 <0,05

5(14,7) I 2(6,7)

_3(8.8) 7(20,6)

12(40,0) 0

"о

<0,05 <0,05"

7(20,5)

1(2,8)

<0,001

0

_ 0 ~6(20,0)

1(3,3)

0

>0,05 -0.001

>0,05

>0,05 _<0,05 <0.05

>0,05

>0,05

Наиболее частым побочным эффектом флутамида (монотерапия и МАБ) была гинскомастия, встречавшаяся при лечении ЦПА значимо (р-0,001) реже Снижение либидо и потенции отмечено у большинства пациентов при МАЬ как с флутамидом, так и с ЦПА При монотерапии нарушения сексуальной активности отмечались (р<0,05) реже и не зависели от ангиандротена Приливы жара чаше (р<0 0()1) отмечали пациенты, получившие МАБ в сочетании с ФЛУ Депрессия, повышенная утомляемость наблюдались одинаково часто при всех видах апдрогенной блокады Только у больных, леченных флутамидом (ионотерапия и МАБ). отмечены парестезии нижних конечностей и гастроингестинальные нарушения, аллергические реакции Не выявлены побочные эффекты при монотерапии флутамидом у 9,5%. при монотерапии ЦПА у 56,5% пациентов (р=0,003). В процессе МАБ практически все пациенты страдали от побочных реакций I ормонотсрапия генерическим флутамидом потребовала смены программы лечения 12,7% больных

Таким образом, лечение ДНА сопровождается лучшей переносимостью и меньшей частотой побочных реакций, чем генерическим флутамидом Желудочно-кишечные расстройства, аллергические реакции, нарушение сексуальной функции являются основными причинами отказа больных от гормонатьного лечения ЦПА, как препарат двойною действия, обладающий хорошей переносимостью, имеет преимущество при ионотерапии больных l'llЖ с удовлетворитетытыми прогностическими признаками (локализованный, местно-распространенный и метастатический РПЖ с числом баллов по Глисону до 7, количеством костных метастазов до 5), отказавшихся от кастрации и желающих сохранить свою сексуальную активность

Таким образом, исследование особенностей современной медицинской помощи больным РПЖ позволило определить перспективные направления для ботее успешного решения проблемы лечения РПЖ в регионе 1) дальнейшее внедрение радикальной простатэктомии у больных II (T2N0M0) и III (T3N0M0) стадии РПЖ с использованием метода избирательной ультразвуковой фрагментации (кавитации) тканей. 2) расширение показаний для гормоно-лучевой терапии у пациентов местно-

распространенным РПЖ (ТЗ-4М0-1М0) и некоторыми формами метастатического РПЖ (Т2-4М0-1 МО-1). 3) использование гормональною лечения до, одновременно и после дистанционной лучевой терапии, при благоприятных факторах прогноза заболевания моногерапии: 4) более широкое применение оригинальных антиандрогенов и ограничение терапии больных РПЖ генерическими препаратами, 5) внедрение ионотерапии ципротсрона ацетатом при благоприятных факторах прогноза (без метастазов или с числом костных метастазов менее 5 очагов) у больных РПЖ, желающих сохранить свою сексуальную активность, 6) в обязательном порядке использование для мониторинга лечения пациешов РПЖ пальцевого ректального обследования, ПСЛ, ТРУЗИ, анкет ¡РЯЭ-!. (качество жизни).

ВЫВОДЫ

1 Рак предстательной железы занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости региона Сибири и Дальнею Востока При уровне заболеваемости 15,0Ш,3%ооо превышает среднероссийский показатель (РФ -14,1%ооо) в 1,1 раза. Средний возраст больных - на 3,2 года моложе, чем по России (66,9 года) К территориям с высоким уровнем заболеваемости относятся Томская, Сахалинская, Новосибирская, Омская области. Алтайский, Красноярский и Приморский края.

2 За период 1989- 2002 1г в регионе Сибири и Дальнего Востока отмечен рост заботеваемости РПЖ в основном за счет факторов риска при среднегодовом темпе прироста 4,8%. Высокий !емп прироста выявлен в Томской (45,6%), Иркутской (20,8%), Камчатской (18,9%), Читинской (16,3%), Новосибирской (15.9%) областях и Приморском крае (15,2%). К 2007 1 прогнозируется заболеваемость РПЖ - 18,9%ооо, что в 2,2 ра!авыше показателей 1989 г

3 В структуре онколо1 ической заболеваемости мужчин Приморскою края РПЖ занимает 6-е место (12,9±0.6%ооо) при среднегодовом темпе прироста 7,6% и 1-е место - по величине прироста По прогнозу в 2007 г. показатель достишет 16,7%ооо, превысив в 3,2 раза уровень 1989г Средний возраст заболевших - 65,8 года. В структуре онкологической смертности РПЖ занимает 4-е место, среднегодовой темп прироста 7,3%, показатель смершосш в 2002 г составит 10,9%ооо. Средний возраст умерших от РПЖ - 68,9 года

4 Экзогенные факторы риска (медико-демографические, социально-гигиенические, включая особенности питания, образа жизни, профессиональные вредности сопутствующие заболевания, стрессы и пр.; и эндогенные (возраст, генетическая предрасположенность, возраст родителей на момент рождения ребенка) являются основополагающими при формировании трупп риска развития РПЖ в Приморском крае Показано отсутствие зависимости уровня заболеваемости РПЖ от эколого-гигиеничсских характеристик среды обитания населения края.

5 Радикальная простагэктомия является наиболее приемлемым методом лечения больных локализованным раком предстательной железы (Т2Ы0М0) в регионе, позволяющим увеличить численность излеченных пациентов, уменьшить риск профессии заболевания и необходимость длительною дорогостоящего гормонального лечения до 9,1% случаев Применение способа избирательной ультразвуковой кавитации тканей уменьшает частоту основных хирургических осложнений, в том числе объем интраоперационной кровопотери до 200 мл, сокращает частоту стрессового недержания мочи более 4-х месяцев до 18,2% и, тем самым, расширяет показания к данной операции

6 Дистанционная лучевая терапия является основным методом лечения больных РПЖ стадии T2NOMO в случае невозможности радикальной простатэкюмии, дополнительным методом для пациентов местно-распространенным CI3-T4N0-1 МО) и метастатическим РПЖ П2-4\Т0-1М1) Комбинация лучевого воздействия с гормональной терапией (гормоно-лучевая терапия) значимо (р<0 001) увеличивает продолжительность периода до сероло1 ической прогрессии при сгадии DN0M0 - до 18.74*4,42 месяца, при стадии T2-4N0-1M1 - до 10,04±9,!5 месяца и общую 1-годичпую выживаемость - до 96,2%, 2-годичную - до 88,5%, 5-лстшою - до 77,9%

7 При лучевой терапии в комбинации с гормональным лечением легкие лучевые реакции (I степени) мочевого пузыря регистрируются в 65,3%, нижних отде гов толстой кишки - в 75,0% случаев Профилактическое ректальное применение модифилана, тетеобразной субстанции из бурых морских водорослей при ректитах меткой степени сокращает частоту лучевых реакций нижних отделов толстой кишки более тяжелой степени (II III) до 30,4% случаев и уменьшает продолжительность восстановите мытого периода

8 Антиандроген флуцином предпочтительнее генерических препаратов флу i амида в связи с меньшей частотой побочных эффектов и лучшей переносимостью лечения РПЖ Генерические антиандрогены флутаплскс и флутамид вызывают значимо íp-'OjOOl) большую частоту центральных (43.1%) и периферических (18,3%) неврологических нарушений, гастро-интестинальных расстройств (25,4%), тепаготоксичности (15,7%), аллергических реакций (7.6%) и отказов от лечения (12,7%)

9 Лечение местно-распространенного и диссеминированного РПЖ атиандротеном ципротерона ацетатом сопровождается лучшей переносимостью и меньшей частотой гинекомастии (21,7%), отсутствием приливов, гепатоюксичности, гастроинтестинальных и периферических неврологических нарушений, аллергических реакций по сравнению с тенсрическим флугамидом и меньшей частотой сексуальных нарушений (21,7%) но сравнению с максимальной андрогенной блокадой

10 Монотерапия ципротерона ацетатом эффективна у больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ с бла1 оприятными прогностическими признаками (исходный уровень ПСА менее 40 нг/мл, злокачественность рака по Глисону менее 7 баллов, отсутствие метастазов и/или количество костных метастазов до 5 очатов) Монотсрапия ЦПА может быть альтернативой максимальной андрогенной блокаде у пациентов, желающих сохранить сексуальную функцию.

11 Разработанная «'Рет иональная программа целевой диспансеризации мужского населения .» направлена на профилактику, ортанизацию раннего выявления и лечения заболеваний предстательной железы, снижение запущенности, смертности от осложнений и уменьшение экономических затрат, связанных с поздним началом лечения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 llpoi ностическую таблицу факторов риска и алгоритм диагностики заболевании предстательной железы необходимо использовать в уролот ических кабинетах, на общем врачебном приеме, в смотровых онкологических кабинетах и фельдшерско-акушерских пунктах для активною выявления в группах риска рака предстательной железы

2 Разработанную программу целевой диспансеризации мужского населения по профилактике, диагностике и лечению заболевании предстательной железы следует

внедрять в лечебно-профилактических учреждениях любых форм собственности с целью снижения запущенности и смертности от рака предстательной железы

3 Избирательная ультразвуковая кавитация тканей, эффективный метод профилактики хирургических осложнений, рекомендована в урологических и хирургических отделениях онкологических диспансеров и больниц общею профиля при выполнении радикальной простатэктомии у больных локализованным раком предстательной железы

4 Гормоно-лучевое лечение показано у больных местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы для уменьшения объема опухоли предстательной железы, ликвидации инфравезикальной обструкции, улучшения качества жизни больных, увеличения общей и безренидивной выживаемости

5 У больных РИЖ стадии T2N0M0 и T3-4N0-1 МО лечение необходимо начинать с нсоадъювантной гормонотерапии в течение 3-4 месяцев, дополняемой дистанционной гамма-терапией по радикальной или условно радикальной программе, продолжать адыовантное гормональное лечение не менее 12-15 месяцев

6. Лндрогенная блокада метастатического РПЖ стадии T2-4N0-1M0 в течение 4 месяцев предполагает дополнение дистанционной гамма-терапии первичною опухолевого очага, зон регионарною и отдаленного метастазирования После завершения гамма-терапии требуется продолжение андрогенной блокады не менее 15 месяцев

7 Модифилан, гелеобразная субстанция из бурых морских водорослей, рекомендуется для профилактики и лечения лучевых реакций нижних отделов толстой кишки дополнительно к традиционным методам лечения.

8 Оригинальные антиандрогены (флуцином. ципротерона ацетат) предпочтительнее генерических аналогов для амбулаторного лечения рака предстательной железы в связи меньшей частотой побочных реакций и осложнений

9 Монотерапия ЦПА, как пэибо юе щадяший метод, рекомендована чтя амбулаторного течения больных раком предстательной железы, желающих сохранить свою сексуальную атстивпость. при наличии благоприятных факторов прогноза (уровень ПСА до 40 нг/мл, число баллов злокачественности по Глисону менее 7, отсутствие метастазов и/или количество костных метастазов не более 5 очагов)

10 Для мониторинга лечения больных РПЖ следует использовать пальцевое ректальное обследование, исследование уровня ПСА сыворотки крови, определение объема предстательной железы при транеректалыюм ультразвуковом исследовании, оценку качества жизни больных на основании балльных критериев анкеты IPSS-L

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛ Г - аланинаминотрансфераза АСТ - аспарагатаминотрансфераза ГТ • гормонотерапия

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДГТ - дистанционная гамма-терапия

ДИ- доверительный интервал

ЗНО злокачественные новообразования

ЛГ-РГ- лтотеинизирующий гормон рилизиг-гормон

ЛПУ - лсчебно-профилактическое учреждение

МАБ - максимальная андрогенная блокада

ПСА - простатический специфический антиген

ПРО - пальцевое ректальное обследование РПЖ - рак предел а гельной железы Р1П - радикальная простатэктомия РФ - Российская Федерация

ПИН - простатическая интраэпизелиальная неоплазия ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование ФАП - фельдшерско-акушерский пункт ФЛУ - флутамид 11ПЛ - цинро герона ацетат

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1 I урина ЛИ Гормонотерапия рака предстательной же тезы препаратами флуцином и золадекс / ЛИ Турина, Д.К Певчев. Ж В Грицай // Материалы научн-практ конф «Проблемы терапии онкоурологических заболеваний» - Новосибирск, 1998 - С 6-7

2 Онкоэпидемиологическая ситуация в Приморском крас за 1995-1997 1г / ЛИ Турина. А И Орешкин. С В Юдин. С М.Киселева // Материалы 3-го Дальневост междунар симпоз «Актуальные проблемы в онкологии» - Владивосток Дальнаука, 1998.-С 28-31

3 Радионуклидное сканирование скелета Клинико-диагностические значение при метасга<ах в кости / ЛИ Турина, С В Юдин. ¡Р С Зимовскаяь В К Сеченцов Л Ма1ериалы 3-го Дальневост междунар симпоз «Актуальные проблемы в онкологии»

Владивосток Дальнаука, 1998 С 59-62

4 Турина ЛИК вопросу о лечении злокачественных опухолей предстательной железы / Л И Гарина. Ж В Грииай//Материалы 3-го Дальневост междунар симпоз «Актуальные пробтемы в онкологии» Владивосток Дальнаука, 1998 - С 158 161

5 Турина ЛИ Экспертиза качества назначения и исполыояаггия лекарственных средств в ЛПУ / ЛИ Турина, Е В Евтушенко // Материалы 2-й Дальневост. онкол конф <'Вопросы диа1ностики и лечения злокачественных опухолей» - Владивосток' Изд-во ДВГУ, 2000. - С 23-26

6 Турина Л И Анализ общей смертности населения Приморско! о края и средней продолжшельности предстоящей жизни /ЛИ Турина, МЛ Кравец // Материалы 2-й Дальневост онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» - Владивосток Изд-во ДВ1 У, 2000 - С 225-228

7 Лучевая терапия опухолей предстательной железы в комбинации с 5-фюрурацилом / ЛИ Турина, Е С Парасочко, ЕН Малышева, НВ Крашевская // Материалы 3-й Дальневост онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» - Владивосток Изд-во ДВГУ, 2001 -С 70-72

8 Турина Л И Рак предстательной железы Актуальность проблемы / Л И Турина, С.В Юдин // Материалы 3-й Дальневост онкол конф «Вопросы диаг ностики и лечения злокачественных опухолей» - Владивосток'Изд-во ДВГУ, 2001 -С 95-101

9 Турина ЛИ Примерные критерии опенки состояния и результатов лечения больных с онкоурологической наюлогией /ЛИ Г\рина Ч Материалы 3-й Дальневост онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» -Владивосток- Изд-во ДВГУ 2001 С 101-105

10 Турина Л.И. Трипторелин (диферелин) в лечении рака предстательной железы / Л И Турина // Материалы 3-й Дальневост. онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» - Владивосток. Изд-во ДВГУ, 2001. С. 106-109

11 Турина ЛИ Андрокур в лечении распространенного рака предстательной железы /ЛИ 1 урина // Материалы 3-й Дальневост онкол. конф. «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» - Владивосток Изд-во ДВГУ, 2001 -С. 109-111

12 Турина ЛИ Флуцином в моно!ерапии рака предстательной железы у пациентов пожилою возраста /ЛИ Турина // Материалы 3-й Дальневост онкол. конф. «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» (2001 1 ). - Владивосток. Изд-во ДВГУ, 2001 - С 113-117

13 Основные показатели онкологической помощи населению Приморскою края за 1995-1999 т г Экспресс-информация / Л И [урина, С В Юдин, 1И М Ролыциков| и др. -Владивосток Дальнаука, 2000 - 12 с.

14.Турина Л И Ортанизация химиотерапии опухолевых заболеваний /ЛИ Турина // Материалы 4-й Дальневост. онкол конф. «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» - Владивосток Изд-во ДВГУ, 2002 - С. 7-15.

15 Турина ЛИ Основные показатели лечебно-диагностической помощи больным с новообразованиями предстательной железы на госпитальном этапе / Л.И 1 урина, ГН Алексеева '/ Материалы 4-й Дальневост онкол конф. «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» (2002 1 ). - Владивосток Изд-во ДВГУ, 2002. - С 20-23.

16 Турина Л.И Анализ онкологической заболеваемости медицинских работников Приморского края за 3 года (1999-2001 гг) / Л И Турина, В Г Морева // Материалы 4-й Дальневост онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» -Владивосток Изд-во ДВГУ. 2002 - С 36-40

171урина ЛИ Лечение рака предстательной железы / ЛИ Турина, I .Н Алексеева // Материалы 4-й Д&чьневост онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» -Владивосток Изд-во ДВГУ 2002 -С 56-62

18 Состояние онкологической помощи населению Приморского края в 2000 г • Экспресс-информация /ЛИ Турина, С В Юдин, В Н Приходько и др Владивосток-Изд-во ДВГУ, 2001 -92 с.

19 Турина ЛИ Рекомендации мужчинам после операций на предстательной железе Метод, рекомендации - Владивосток-Изд-во Дальприбор, 2002 -21 с

20 Осложнения радикальной простатэктомии: недержание мочи и эректильная дисфункция / ЛИ Турина // Материалы 5-го Междунар конгр по пластической хирургии и онкологии (2002 г) - Новосибирск, 2002 - С 122-123

21 Турина Л И Оценка побочных эффектов гормонотерапии рака предстательной железы антиандрогенами / Л И Турина. Г Н Алексеева //Дальневосточный медицинский журнал - 2002. - № 2 - С 34-35

22.Турина Л.И Основные аспекты течения рака предстательной железы / Л.И 1 урина // Клиническая онколот ия и гематология - 2002 - № 2 С. 2-7.

23 Социально-гигиенические аспекты онкологической заболеваемости населения Приморского края // Здравоохранение Российской Федерации 2002 - № 6 - С 23-25 (в соавг с Юдиным С В , Кику П Ф )

24 Втияние факторов окружающей среды на онкологическую заботеваемость населения Приморского края/, ЛИ Турина, ПФ Кику, Л В Веремчук, С В Юдин// Здравоохранение и среда обитания 2002 -№ 11 -С 20-25

25 Турина Jl И Андрокур, фдуцином, касодекс и аюнисты ЛГ-РГ в лечении рака предстательной железы Метод рекомендации железы / Л И 1 урина - Владивосток, 2002 - 44 с

26 Оценка эффективности монотерапии рака предстательной жепезы с использованием цинротерона ацетата / ЛИ Турина С В Юдин, ИГ Русаков, А А Быстрое // Уролш ия. - 2003 - Хв 4 - С 25-29

27 Побочные эффекты пестероидных антиандрогенов \ больных раком предстательной железы / ЛИ Турина, И1 Русаков. А А Быстрое /' Российский онкологический журнал. - 2003 № 6 - С 33-37

28 Турина Л И. Побочные эффекты юрмонотерапии рака предстате шной железы 7 ЛИ Турина // Российский онкологический журнал -2003 - № 1 С 15-20

29 Турина ЛИ. Комбинированное лечение рака предстательной же 1езы / ЛИ Турина//Материалы VII Рос онкол конгр (25-27 ноября 2003 г) -М, 2003 -С 87

30 Хирургическое пособие при раке предстательной железы / ЛИ Турина, I II Алексеева, [И М Рольщиковым) и др // Материалы 3-й Датьневост региональной конф урологов "Избранные вопросьг урологии и андрологии' диагностика и лечение» -Владивосток, 2003 -С 235-239

31 Диагностическая значимость магнитно-резонансной томографии, УЗИ и алгоритм обследования больных с узловыми образованиями предстательной железы / ЛИ. Турина, В В Кабанцев, ЕГ Желнов, И.В Емельянова // Материалы 3-й Дальневост. региональной конф. урологов «Избранные вопросы урологии и андрологии. диагностика и лечение» (2003 г ) - Владивосток. 2003 -С 240-245

32 Турина ЛИ Профилактика хирургических осложнений при операциях на предстательной железе /ЛИ Турина // Материалы 3-й Дальневост региональной конф урологов «Избранные вопросы урологии и ащротогии диаг ностика и течение» (2003 г) - Владивосток, 2003 -С. 17-21.

33 Турина ЛИ Основные направления диагностики и лечения рака предстательной железы в Приморском крае /ЛИ Турина И Материалы 5-й Дальневост онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей); Втадивосток Изд-во ДВГУ, 2003 С 13-16

34.Турина ЛИ Проблемы лечения диссеминированного рака предстательной железы / ЛИ Турина, ГII Алексеева // Материалы 5-й Дальневост онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» Владивосток Изд-во ДВ1 У, 2003 - С 142-147

35 Турина Л И Анализ опкоурологической заболеваемости в Приморском крае / ЛИ Турина, ВТ. Морева // Материалы 5-й Дальневост онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» (2003 г) - Владивосток Изд-во ДВГУ, 2003 -С 29 33

36 Диагностика рака предстательной железы в эпоху ПСА / ЛИ Турина, ¡ИМ] ¡Ролмгтиковым), Г.Н Алексеева, В В Кабанцев и др // Материалы 3-й науч-практ конф «Белки-маркеры патологических состояний» (2003 г ) -Астрахань, 2003 - С 3436

37 Турина ЛИ Профилактика хирургических осложнений радикальной простатэктомии Метод рекомендации / ЛИ 1 урина - Владивосток. Изд-во. Дальприбор, 2004. - 30 с

38.Турина ЛИ Пальцевое ректальное обследование предстательной же тезы

Метод рекомендации / Л И 1 урина - Владг ь^^чЙ^^нЗйЬ'ЙХ^0'3' ~ ^ 0

БИБЛИОТЕКА j С.Ост«И»г ¡ 0> W м> \

39 Турина Л И Медико-жшюмическис стандарты (алгоритмы) диагностики и лечения наиболее распространенных форм рака предстательной железы Метод рекомендации/Л И Турина - Владивосток Изд-во Дальприбор, 2004. - 50 с.

40 Турина ЛИ. Скрининг рака npociaibi / ЛИ Турина // Материалы 6-й Дальневост онкот конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» Владивосток Изд-во ДВТУ, 2004. - С.21-23

41 Турина Л И Проблемы лечения рака простаты / Л.И. Турина, Е.В. Евтушенко // Ма1сриалы 6-й Дальневост онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» - Владивосток Изд-во ДВ1 У, 2004 -С 56-60

42 Турина Л И Рак простаты - актуальная проблема современности /ЛИГ урина // Материалы 6-й Дальневост онкол конф «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» (2004 г) - Владивосток Изд-во ДВТУ, 2004 - С 103-107

43 Уточняющая диат нос гика рака простаты /ЛИ Турина, В Г Капитонова, В В Кабапцев//Материалы 6-й Дальневост онкол конф «Вопросы диашостики и лечения злокачественных опухолей» - Владивосток Изд-во ДВ1 У, 2004 - С. 34-36

44 Турина ЛИ Оптимизация эффективности дистанционной лучевой терапии у больных раком преде i ai ельной железы / ЛИ Турина // Материалы конф «Онкологическая урология от научных исследований к кчинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)» (2-4 декабря, 2004 г) - М., 2004. - С 58-59

45 1 урина Л И Способ профилактики хирургических осложнений при выпотнении радикальной простатэктомии у больных раком предстатетьной железы /ЛИ Турина // Материалы конф «Онкологическая урология от научных исследований к клинической практике (современные возможноети диагностики и лечегия опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)» (2-4 декабря, 2004 г ) М . 2004 - С 59-60

46 Турина Л.И Оценка клинической эффективности комбинированного торчонального и тучевого лечения больных раком предстатетьной железы / ЛИ Турина, ЕВ Евтушенко // Материалы конф «Онколотичсская урология' от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)» (2-4 декабря, 2004 г) М, 2004 -С 60-61

47 Рак предстательной железы в зонах экологического риска Приморского края / Л И Турина. Л Ф Писарева. И Н Одинцова // Сибирский онколот ический журнал -2004 - № 2-3 (10-11) С 102-106

48 Турина Л И Специализированный онкоуролот ический кабинет /ЛИ Турина // Тюменский медицинский журнал 2004 - №1 - С 50-51

49 Турина Л И Особенности заболеваемости и состояния онкологической помощи при раке предстательной железы в Приморском крае I Л И. Турина // Актуальные вопросы онкорадиологии Материалы межрегиональной конф - Красноярск, 2004 - С 127 130.

50 Заболеваемость и смертность от рака предстательной железы в Приморском крае края / Л И. Турина. Л Ф Писарева, И Н Одинцова // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии Материалы Российской науч -практ конф . посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (24-25 июня 2004 г) - Томск, 2004 - С 115-116

51 Турина ЛИ Методы профилактики интраоперационных кровотечений при радикальной простатэктомии ЛИ Турина, ГП Алексеева // Материалы 5-й межрегиональной конф , посвященной 70-летию Еврейской авт обл и 10-летию ОГУЗ

«Онкологический диспансер» Современные принципы диагностики и лечения злокачественных новообразований - Биробиджан. 2004 С 25-26

52 Гурипа Л И Вопросы организации онкоурологической помощи в Приморском крае / Под ред С В Юдина // Организационные аспекты системы совершенствования онкологической помощи - Владивосток Изд-во ДВГУ, 2004 С 72 82

53 Турина ЛИ. Оптимизация метода целевой диспансеризации мужскою населения по профилактике, диагностике и лечению заболеваний предстательной железы Метод рекомендации / Л И I урина - Владивосток Изд-во Дальприбор, 2004 30 с.

54 Современные подходы к течению рака предстательной железы в Приморском крае // Вопросы онколог ии - 2004 - № 5 (Т 50) - С 599-601 (в соавт с Юдиным С В )

РНБ Русский фонд

2006-4 2758

1ираж 100. Заказ 1666. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники пр Ленина, 40

Рак предстательной железы (РПЖ) одна из самых актуальных проблем онкоурологии на сегодняшний день. Несмотря на большое число различных методов диагностики и лечения данного заболевания, за последнее десятилетие смертность от него практически не снижается. За этот же период времени заметно увеличилась заболеваемость РПЖ. В 2002 г. в Российской Федерации (РФ) в структуре онкологической патологии мужчин РПЖ занял 4-е место (6,1%) после злокачественных новообразований (ЗНО) легких, желудка, кожи, а среди онкоурологических заболеваний - 1-е место. Среднегодовой темп прироста заболеваемости РПЖ составил 5,7%. За период с 1993 по 2002 гг. стандартизованный показатель заболеваемости РПЖ возрос на 73,5% и достиг 15,7 на 100000 населения. В 2002 г. выявлено 13 245 новых случаев заболевания, причем 1-Й стадии были диагностированы в 33,8%, III - в 38,5%, IV - в 23,3% случаев. Диагноз верифицирован морфологически в 77,2%. Резкий подъем заболеваемости характерен для возраста 60-64 года. Наиболее высокий показатель заболеваемости РПЖ отмечен в возрастной группе 75 лет и старше -224,6 на 100000 населения [113].

Несмотря на то, что распространение ЗНО на территории Сибири и Дальнего Востока соответствует общемировым и Российским пространственным и временным закономерностям, отмечена региональная специфика, связанная с рядом факторов (миграция, неоднородность населения, климатические и географические особенности, антропогенное загрязнение), присущих региону [97]. В 2002 г. в Западно-Сибирском экономическом районе показатели заболеваемости РПЖ составили 17,3%000, Восточно-Сибирском - 13,8%00о> Дальневосточном - 12,2%000 [25]. К 2005 г. прогнозируется рост заболеваемости РПЖ в Западной Сибири до 23,9%000, в Восточной Сибири - до 15,5%00О, на

Дальнем Востоке - до 16,1%000. Максимальный рост заболеваемости РПЖ ожидается в Томской - в 7,7 раза, Иркутской - в 2,5 раза, Кемеровской областях -в 2,4 раза, Приморском крае - в 3,9 раза [38].

На возникновение РПЖ влияет ряд еще недостаточно изученных факторов экзогенного и эндогенного происхождения [43, 64]. Учитывая прогнозируемое увеличение заболеваемости РПЖ на территории Сибири и Дальнего Востока, есть основания предполагать, что факторы риска могут влиять на особенности распространения РПЖ в регионе.

Приморский край, занимает первое место по численности населения в Дальневосточном экономическом регионе и сосредоточивает около 30,0% основных производственных фондов, характеризуется выраженной социально-экономической и экологической неоднородностью своих территорий, является адекватной моделью онкоэпидемиологических исследований на территории Сибири и Дальнего Востока. Представляет научный и практический интерес изучение заболеваемости РПЖ городского и сельского населения Приморья за длительный период времени в зависимости от возрастных параметров, эколого-гигиенических характеристик края и факторов риска.

Разработка концепции факторов риска РПЖ (территориальных, расовых, семейных, особенностей питания и т.д.) является актуальной проблемой, решение которой позволит выделить группы мужчин, в которых возможно прогнозировать возникновение РПЖ с высокой долей вероятности. Формирование групп риска является основой селективного скрининга, направленного на выявление РПЖ в клинически контролируемой фазе и снижение смертности от него.

Один из спорных вопросов скрининга - отсутствие единых критериев обследования [81, 518]. Так, достоверность выявления РПЖ при пальцевом ректальном обследовании (ПРО) составляет 37,9%, трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ) - 33,0%, исследовании простатического специфического антигена (ПСА) - от 26,0% до 70,0%, а при сочетании 3-х методов - ПРО+ТРУЗИ+ПСА - 77,0% [52, 77, 493]. Следовательно, только комлексное обследование, включающее все 3 метода, позволяет заподозрить РПЖ и определить показания для мультифокальной биопсии предстательной железы. Остается не решенной проблема экономического обеспечения подобного обследования.

Нет единого мнения относительно возраста мужчин, подлежащих скринингу. Большинство исследователей считают целесообразным проведение скрининговых мероприятий среди мужчин старше 50 лет (группа риска). В группах с наследственным раком скрининг следует начинать на 10 лет раньше того возраста, когда выявлена злокачественная опухоль. Скрининг рекомендуется прекратить при постоянно нормальных тестах и достижении возраста обследуемых 70-75 лет [52, 77, 466].

Отсутствие в Российской Федерации государственной программы скрининга РПЖ ставит перед каждым регионом задачу самостоятельного решения данной проблемы. Ограничение расходов на здравоохранение диктует необходимость обратить внимание врачей, субъектов и органов управления здравоохранением на восстановление принципов диспансеризации [10]. Комплексное обследование пациентов диспансерной группы дает основные надежды на раннее выявление РПЖ.

Диспансеризация, основаннная на формировании групп онкологического риска, активном наблюдении за пациентами и раннем выявлении РПЖ, является непременным условием улучшения результатов лечения и снижения смерности от данной патологии.

Разработка и уточнение стандартов (алгоритмов) диагностики и лечения заболеваний предстательной железы позволит более реально проводить «вторичную» профилактику, которая направлена на выявление и лечение предраковых заболеваний и, главным образом, ранних стадий РПЖ. Выработка региональной стратегии поможет решить экономические, этические и иные проблемы, возникающие при выявлении, лечении РПЖ и определить приоритетные направления в данной области.

В связи с проведением противораковых мероприятий и ожидаемым приростом заболеваемости РПЖ возникает проблема организации лечения локализованных и распространенных форм заболевания.

Основным методом лечения больных ранним РПЖ является радикальная простатэктомия, при которой удается достичь 95% 5-летней безрецидивной выживаемости [214]. В России в настоящее время радикальное хирургическое лечение РПЖ используется не заслуженно мало из-за распространения мнения о необычайно высокой частоте хирургических осложнений и технических трудностях при выполнении радикальной простатэктомии [86]. В связи с чем, является актуальной проблемой профилактика осложнений, связанных с хирургическим лечением РПЖ, и более широкое внедрение радикальной простатэктомии в клиническую практику.

В доступной нам литературе не найдено сведений об использовании метода избирательной ультразвуковой кавитации тканей для профилактики хирургических осложнений при радикальной простатэктомии, что послужило поводом исследования эффективности данного метода у больных РПЖ.

Брахитерапия имеет еще меньшее распространение в Российской Федерации, чем радикальная простатэктомия, и ее доступность для большинства пациентов РПЖ ограничена. Поэтому приобретает весьма актуальное значение изучение методов оптимизации дистанционной гамма-терапии (ДГТ), позволяющей существенно увеличить продолжительность и качество жизни больных РПЖ [33].

Торможение опухолевого роста и 10-15-летняя общая выживаемость после лучевой терапии может быть достигнута у 46-70% пациентов [144, 298]. Однако у ряда больных РПЖ не всегда удовлетворительны результаты лучевого лечения вследствие высокого риска рецидива первичной опухоли, регионарного и отдаленного метастазирования, лучевых реакций и повреждений критических органов. Все это является поводом дальнейшего изучения результатов лучевой терапии и поиска ответа на вопрос, достаточно ли эффективна только лучевая терапия у больных РПЖ? Отмечено увеличение 5-летней выживаемости больных после гамма-терапии и андрогенной блокады, при этом длительное гормональное лечение имело преимущество перед коротким курсом. Необходимость изучения результатов гормоно-лучевой терапии продиктована также тем, что самостоятельное гормональное лечение эффективно примерно у 80,0% пациентов, а средняя продолжительность терапевтического эффекта длится около 2-х лет [64].

Лечение 2/3 заболевших РПЖ не обходится без гормональной терапии, главная цель которой - увеличение выживаемости и улучшение качества жизни больных [82]. В основе гормонотерапии РПЖ лежит блокада эндогенного тестостерона, которая достигается при помощи хирургической или медикаментозной кастрации и назначения эстрогенов или антиандрогенов [52].

Большинство способов андрогенной блокады имеют существенные недостатки. Следствием хирургической кастрации является необратимая импотенция, остеопороз, приливы жара, гинекомастия, психологическая травма и отсутствие возможности для интермиттирующего лечения. Использование эстрогенов ведет к гибели большего числа больных от осложнений, чем непосредственно от рака предстательной железы [126].

Применение агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона гипофиза (ЛГ-РГ) сделало возможным достижение посткастрационных уровней тестостерона. Чтобы максимально оградить предстательную железу от влияния андрогенов, совместно с агонистами ЛГ-РГ или хирургической кастрацией применяются конкурентные ингибиторы андрогенных рецепторов: стероидные (ципротерон ацетат, мегестрол ацетат, хлормадином ацетат) и нестероидные антиандрогены (флутамид, нилутамид, бикалутамид). Такая схема гормонотерапии получила название максимальной андрогенной блокады (МАБ).

В настоящее время существует 5 значительных исследований сравнения эффективности МАБ и кастрации, в 3-х из них показано превосходство МАБ [235]. МАБ также обладает побочными реакциями и осложнениями. Наиболее опасными из них являются тромбоэмболии - 2%, частыми - климактерические расстройства — 80 %, в том числе «приливы жара», гинекомастия, нарушение функции печени и другие [89, 174, 301].

Большой медицинской проблемой является использование генерических лекарственных препаратов [97]. Отсутствие сведений равной клинической эффективности флутамидов-генериков создает проблему правильного выбора препарата. Генерический флутамид обычно дешевле оригинального. Дефицит финансирования и целевое распределение противоопухолевых препаратов приводят к тому, что отдается предпочтение более дешевым лекарствам, клиническая эффективность, частота и тяжесть побочных эффектов которых, практически не изучены.

Не достаточно исследованы параллели побочных эффектов нестероидных препаратов и стероидного антиандрогена ципротерона ацетата (ЦПА), не получено убедительных данных о возможности использования ЦПА для монотерапии РПЖ.

Все эти вопросы, стоявшие в центре внимания настоящего исследования, определили необходимость изучения онкоэпидемиологической ситуации, разработки и уточнения стандартов (алгоритмов) диагностики и лечения РПЖ, которые позволят более реально проводить «вторичную» профилактику, направленную на выявление и лечение предопухолевых заболеваний и ранних стадий РПЖ.

Выработка региональной стратегии поможет решить экономические, этические и иные проблемы, возникающие при выявлении, лечении РПЖ и определить приоритетные направления в данной области. Результаты исследований особенно актуальны для пациентов молодого и зрелого (до 60 лет) возраста, так как вероятность смерти от запущенных форм РПЖ среди них во много раз больше, чем в старших возрастных группах.

Цель исследования

Изучить закономерности распространения рака предстательной железы в регионе Сибири, Дальнего Востока и Приморском крае, исследовать его причинно-следственную связь с экзогенными и эндогенными факторами риска, определить влияние различных методов лечения на течение, исход заболевания, разработать программу приоритетных профилактических, диагностических и лечебных мероприятий при данной патологии.

Задачи исследовании

1. Изучить пространственно-временные особенности распространения РПЖ в регионе Сибири, Дальнего Востока и Приморском крае за период 1989-2002 гг. и сделать прогноз заболеваемости до 2007 года.

2. Выявить роль медико-демографических, экологических, социально-гигиенических, индивидуальных факторов в возникновении РПЖ, идентифицировать группы риска среди жителей Приморского края, разработать алгоритмы ранней диагностики заболеваний предстательной железы.

3. Исследовать и научно обосновать методы профилактики хирургических осложнений при оперативном лечении больных РПЖ с целыо более широкого внедрения радикальной простатэктомии в практику.

4. Дать сравнительную оценку эффективности лучевой, гормоно-лучевой и гормональной терапии больных РПЖ, определить приоритетные мероприятия по оптимизации лечения наиболее распространенных форм заболевания.

5. Научно обосновать и разработать комплексную региональную программу приоритетных мероприятий, направленных на профилактику, своевременное выявление, диагностику и лечение заболеваний предстательной железы.

Научная новнзна

Впервые дана комплексная оценка пространственных и временных закономерностей распространения РПЖ на территории региона Сибири, Дальнего Востока и Приморского края за период 1989-2002 гг. и представлен прогноз заболеваемости РПЖ до 2007г.

Изучены факторы риска возникновения и развития РПЖ среди населения Приморья, создана прогностическая таблица факторов риска для формирования групп онкологического риска и разработан алгоритм диагностики заболеваний предстательной железы.

Впервые для профилактики хирургических осложнений радикальной простатэктомии использован метод избирательной ультразвуковой кавитации тканей, позволивший расширить показания к данной операции у больных РПЖ.

Дана комплексная оценка эффективности, определены сроки лечения и показания к гормоно-лучевой терапии РПЖ. Обоснованы показания для гормонотерапии больных РПЖ антиандрогенами разных классов в зависимости от частоты побочных эффектов лекарственных препаратов.

Разработаны медико-экономические стандарты (алгоритмы) лечения наиболее распространенных форм РПЖ. Впервые в регионе разработана и предложена для практического внедрения «Региональная программа целевой диспансеризации мужского населения Приморского края по профилактике, диагностике и лечению заболеваний предстательной железы на 2004-2008 гг.».

Практическая значимость

В результате проведенного исследования разработана и внедрена в практику организации здравоохранения Приморского региона комплексная программа целевой диспансеризации мужского населения по профилактике, диагностике и лечению заболеваний предстательной железы.

Метод избирательной ультразвуковой кавитации тканей использован при выполнении радикальной простатэктомии у больных РПЖ, что позволило снизить Частоту хирургических осложнений и расширить показания к данной операции.

Разработан дифференцированный подход к назначению гормонотерапии до, во время и после лучевого лечения, позволивший увеличить выживаемость больных РПЖ. Для профилактики и лечения лучевых ректитов использован природный комплекс из ламинарии японской - модифилан, который привел к снижению частоты лучевых повреждений нижних отделов толстой кишки 2-3-й степени тяжести.

Определены критерии выбора оригинальных и генерических антиандрогенов разных классов при РПЖ, основанные на частоте побочных реакций и осложнений.

Полученные в результате выполненной работы данные использованы при подготовке методических рекомендаций: «Оптимизация метода целевой диспансеризации мужского населения по профилактике, диагностике и лечению заболеваний предстательной железы», «Профилактика хирургических осложнений радикальной простатэктомии», «Андрокур, флуцином, касодекс и агонисты ЛГ-РГ в лечении рака предстательной железы», «Рекомендации мужчинам после операций на предстательной железе», «Пальцевое ректальное обследование предстательной железы», «Медико-экономические стандарты (алгоритмы) диагностики и лечения наиболее распространенных форм рака предстательной железы».

Материалы исследования использованы при составлении и издании нормативных, организационно-правовых документов, направленных на улучшение профилактики, диагностики и лечения РПЖ в регионе, и применяются в клиниках Владивостокского государственного медицинского университета, Приморском краевом онкологическом диспансере, лечебно-профилактических учреждениях Приморского, Хабаровского края, Амурской и Еврейской автономной области.

Результаты научных исследований позволяют проводить сопоставление заболеваемости РПЖ по отдельным территориям, что может быть использовано для дальнейшего изучения особенностей распространения РПЖ, а также при организации онкологической службы и составлении программ профилактики, диагностики и лечения заболеваний предстательной железы на местах.

Положения, выносимые на защиту

1. Пространственные и временные закономерности распространения РПЖ среди населения региона Сибири, Дальнего Востока и Приморского края имеют региональные особенности за счет реализации медико-демографических, социально-гигиенических и индивидуальных факторов риска.

2. Избирательная ультразвуковая кавитация тканей позволяет снизить частоту хирургических осложнений и расширить показания к радикальной простатэктомии у больных РПЖ.

3. Гормоно-лучевая терапия увеличивает безрецидивную, общую выживаемость больных РПЖ и является методом выбора при лечении местно-распространенного и отдельных форм метастатического рака.

4. Применение оригинальных антиандрогенов для лечения РПЖ сопровождается меньшей частотой побочных реакций и осложнений по сравнению с генерическими препаратами.

5. Разработанные алгоритмы диагностики и лечения являются базовой основой программы целевой диспансеризации мужского населения с заболеваниями предстательной железы.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседаниях Приморского краевого общества онкологов (1999—

2003); региональной научно-практической конференции «Проблемы терапии онкоурологических заболеваний» (Новосибирск, 1998); II Дальневосточной научно-практической конференции урологов (Хабаровск, 2002); V Международном конгрессе по пластической хирургии и онкологии (Новосибирск, 2002); VII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2003); III научно-практической конференции «Белки-маркеры патологических состояний» (Астрахань, 2003); научно-практической конференции по онкологии (Тюмень,

2004); V-VI конгрессах с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция, Анталия, 2003-2004); III—VI научно-практической конференции онкологов «Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей» (Владивосток, 2001-2004); межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкорадиологии» (Красноярск, 2004); Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 54 работы, в том числе 11 статей в центральных отечественных журналах, 1 монография, 1 информационное письмо. Получен патент Российской Федерации на изобретение № 2242988 «Способ лечения и профилактики лучевых повреждений нижних отделов толстой кишки».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, изложена на 386 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 98 таблицами. Указатель литературы содержит 528 источников, в том числе 121 отечественных и 407 зарубежных авторов.

выводы

1. Рак предстательной железы занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости региона Сибири и Дальнего Востока. При уровне заболеваемости 15,0±0,3%ООо превышает средне-российский показатель (РФ -14,1%ооо) в Ы раза. Средний возраст больных на 3,2 года моложе, чем по России (66,9 года). К территориям с высоким уровнем заболеваемости относятся Томская, Сахалинская, Новосибирская, Омская области, Алтайский, Красноярский и Приморский края.

2. За период 1989-2002 гг. в регионе Сибири и Дальнего Востока отмечен рост заболеваемости РПЖ в основном за счет факторов риска при среднегодовом темпе прироста 4,8%. Высокий темп прироста выявлен в Томской (45,6%), Иркутской (20,8%), Камчатской (18,9%), Читинской (16,3%), Новосибирской (15,9%) областях и Приморском крае (15,2%). К 2007 г. прогнозируется заболеваемость РПЖ 18,9%000, что в 2,2 раза выше показателей 1989 г.

3. В структуре онкологической заболеваемости мужчин Приморского края РПЖ занимает 6-е место (12,9±0,6%ООо) при среднегодовом темпе прироста 7,6% и 1-е место - по величине прироста. По прогнозу в 2007 г. показатель достигнет 16,7%ооо, превысив в 3,2 раза уровень 1989 г. Средний возраст заболевших - 65,8 года. В структуре онкологической смертности РПЖ занимает 4 место, среднегодовой темп прироста - 7,3%, показатель смертности в 2002 г. составил 10,9%ооо. Средний возраст умерших от РПЖ - 68,9 лет.

4. Экзогенные факторы риска (медико-демографические, социально-гигиенические, включая особенности питания, образа жизни, профессиональные вредности, сопутствующие заболевания, стрессы и пр.) и эндогенные (возраст, генетическая предрасположенность, возраст родителей на момент рождения ребенка) являются основополагающими при формировании групп риска развития РПЖ в Приморском крае. Показано отсутствие зависимости уровня заболеваемости РПЖ от эколого-гигиеиических характеристик среды обитания населения края.

5. Радикальная простатэктомия является наиболее приемлемым методом лечения больных локализованным раком предстательной железы (T2N0M0) в регионе, позволяющим увеличить численность излеченных пациентов, уменьшить риск прогрессии заболевания и необходимость длительного дорогостоящего гормонального лечения до 9,1% случаев. Применение способа избирательной ультразвуковой кавитации тканей уменьшает частоту основных хирургических осложений, в том числе объем интраоперационной кровопотери до 200 мл, сокращает частоту стрессового недержания мочи более 4-х месяцев до 18,2% и, тем самым, расширяет показания к данной операции.

6. Дистанционная лучевая терапия является основным методом лечения больных РПЖ стадии T2N0M0 в случае невозможности радикальной простатэктомии, дополнительным методом для пациентов местно-распространенным (T3-T4N0-1M0) и метастатическим РПЖ (T2-4N0-1M1). Комбинация лучевого воздействия с гормональной терапией (гормоно-лучевая терапия) значимо (р<0,001) увеличивает продолжительность периода до серологической прогрессии при стадии T3N0M0 - до 18,74±4,42 месяцев, стадии T2-4N0-1M1 - до 10,04±9,15 месяцев и общую 1-годичную выживаемость до 96,2%, 2-годичную - 88,5%, 5-летнюю - до 77,9% .

7. При лучевой терапии в комбинации с гормональным лечением легкие лучевые реакции (I степени) мочевого пузыря регистрируются в 65,3%, нижних отделов толстой кишки — в 75,0% случаев. Профилактическое ректальное применение модифилана, гелеобразной субстанции из бурых морских водорослей, при ректитах легкой степени сокращает частоту лучевых реакций нижних отделов толстой кишки более тяжелой степени (II-III) до 30,4% случаев и уменьшает продолжительность восстановительного периода.

8. Антиандроген флуцином предпочтительнее генерических препаратов флутамида в связи с меньшей частотой побочных эффектов и лучшей переносимостью лечения РПЖ. Генерические антиандрогены флутаплекс и флутамид вызывают значимо (р<0,001) большую частоту центральных (43,1%) и периферических (18,3%) неврологических нарушений, гастро-интестинальных расстройств (25,4%), гепатотоксичности (15,7%), аллергических реакций (7,6%) и отказов от лечения (12,7%).

9. Лечение местно-распространенного и диссеминированного рака предстательной железы антиандрогеном ципротерона ацетатом сопровождается лучшей переносимостью и меньшей частотой гинекомастии (21,7%), отсутствием приливов, гепатотоксичности, гастроинтестинальных и периферических неврологических нарушений, аллергических реакций, по сравнению с генерическим флутамидом, и меньшей частотой сексуальных нарушений (21,7%), по сравнению с максимальной андрогенной блокадой.

10. Монотерапия ципротерона ацетатом эффективна у больных местно-распространеным и метастатическим РПЖ с благоприятными прогностическими признаками (исходный уровень ПСА менее 40 нг/мл, злокачественность рака по Глисону менее 7 баллов, отсутствие метастазов и/или количество костных метастазов до 5 очагов). Монотерапия ЦПА может быть альтернативой максимальной андрогенной блокаде у пациентов, желающих сохранить сексуальную функцию.

11. Разработанная «Региональная программа целевой диспансеризации мужского населения.» направлена на профилактику, организацию раннего выявления и лечения заболеваний предстательной железы, снижение запущенности, смертности от осложнений и уменьшение экономических затрат, связанных с поздним началом лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прогностическую таблицу факторов риска и алгоритм диагностики заболеваний предстательной железы необходимо использовать в урологических кабинетах, на общем врачебном приеме, в смотровых онкологических кабинетах и фельдшерско-акушерских пунктах для активного выявления в группах риска рака предстательной железы.

2. Разработанную Программу целевой диспансеризации мужского населения по профилактике, диагностике и лечению заболеваний предстательной железы следует внедрять в лечебно-профилактических учреждениях любых форм собственности с целью снижения запущенности и смертности от рака предстательной железы.

3. Избирательная ультразвуковая кавитация тканей, эффективный метод профилактики хирургических осложнений, рекомендована в урологических и хирургических отделениях онкологических диспансеров и больниц общего профиля при выполнении радикальной простатэктомии у больных локализованным раком предстательной железы.

4. Гормоно-лучевое лечение показано у больных местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы для уменьшения объема опухоли предстательной железы, ликвидации инфравезикалыюй обструкции, улучшения качества жизни больных, увеличения общей и безрецидивной выживаемости.

5. У больных РПЖ стадии Т2Ы0М0 и ТЗ-41М0-1М0 лечение необходимо начинать с неоадъювантной гормонотерапии в течение 3-4 месяцев, дополняемой дистанционной гамма-терапией по радикальной или условно радикальной программе, продолжать адъювантное гормональное лечение не менее 12-15 месяцев.

6. Андрогенная блокада метастатического РПЖ стадии Т2-4Ы0-1М0-1 в течение 4-х месяцев, предполагает дополнение дистанционной гамма-терапии первичного опухолевого очага, зон регионарного и отдаленного метастазирования. После завершения гамма-терапии требуется продолжение андрогенной блокады не менее 15 месяцев.

7. Модифилан, гелеобразная субстанция из бурых морских водорослей, рекомендуется для профилактики и лечения лучевых реакций нижних отделов толстой кишки дополнительно к традиционным методам лечения.

8. Оригинальные антиандрогены (флуцином, ципротерона ацетат) предпочтительнее генерических аналогов для амбулаторного лечения рака предстательной железы в связи меньшей частотой побочных реакций и осложнений.

9. Монотерапия ципротерона ацетатом, как наиболее щадящий метод, рекомендована для амбулаторного лечения больных раком предстательной железы с сопутствующими заболеваниями, либо желающих сохранить свою сексуальную активность, при наличии благоприятных факторов прогноза (уровень ПСА до 40 нг/мл, число баллов злокачественности по Глисону менее 7, отсутствие метастазов и/или количество костных метастазов не более 5 очагов).

10.Для мониторинга лечения больных РПЖ следует использовать пальцевое ректальное обследование, исследование уровня ПСА сыворотки крови, определение объема предстательной железы при трансректальном ультразвуковом исследовании, оценку качества жизни больных на основании балльных критериев анкеты 1Р88-Ь.