Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Эпидемиологические и клинико-генетические характеристики тиреоидной патологии в Западной Сибири

На правах рукописи

003492447

РЫМАР Оксана Дмитриевна

Э ПИДЕ М ИОЛ О ГИ ЧЕ СКИ Е И КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТИРЕОИДНОЙ ПАТОЛОГИИ В ЗАПАДНОЙ СИБИРИ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск 2010

2 5 (»ЕВ 2010

003492447

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения РАМН

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки

Российской Федерации Симонова Галина Ильинична

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Бондарь Ирина Аркадьевна Догадин Сергей Анатольевич Нелаева Алсу Асатовна

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий», Москва.

Защита диссертации состоится «_19_» _марта_2010 г. в 14 часов

на заседании Диссертационного совета Д 001.029.01 при НИИ терапии СО

РАМН по адресу: 630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ терапии СО РАМН Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук А.А. Кузнецов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди эндокринных заболеваний распространенность патологии щитовидной железы (ЩЖ) у населения на большинстве территорий России занимает первое место (Дедов И.И. с соавт., 2006; Савчен-ков М.Ф., Селятицкая В.Г., 2002; Суплотова Л.А. с соавт., 2002; Осокина И.В. с соавт., 2003; Никитин Ю.П. с соавт., 2008; Догадин С.А. с соавт., 2008). Эпидемиология тиреоидной патологии характеризуется уникальной особенностью, проявляющейся тем, что она напрямую определяется уровнем потребления йода в той или иной популяции. Однако при равных природных условиях проживания имеет место значительная вариабельность в разных возрастных группах в частоте и структуре патологий ЩЖ: тиреомегалии, узловых образованиях, раке ЩЖ, гипотиреозе, тиреотоксикозе. В Западной Сибири в основном изучена распространённость заболеваний ЩЖ и йододефицита у детей и подростков (Пальчикова H.A. с соавт., 2001; Калмыкова А.И. с соавт., 2005; Туровинина Е.Ф. с соавт., 2006; Суплотова Л.А. с соавт., 2008; Селятицкая В.Г. с соавт., 2009). Изучению этой проблемы у взрослого населения уделялось меньше внимания. В то же время терапевту и эндокринологу важно знать особенности патологии ЩЖ у лиц разного возраста и разного пола. Для тиреоидной патологии жителей сибирского региона возможны некоторые нюансы в гендерно-возрастном отношении. Эти вопросы и явились предметом изучения в данном исследовании.

В Сибири, как известно, очень распространено табакокурение и потребление алкоголя в больших количествах (Акимова Е.В. с соавт., 2009; Zaridze et al., 2009). Влияние этих факторов на развитие заболеваний ЩЖ не является бесспорным, а их воздействие на тиреогормоны мало изучено. Единого мнения по этой проблеме в настоящее время не существует (Knudsen et al., 2002; Volzke et al., 2005; Brauer et al., 2006). Возможная связь развития зоба с употреблением алкоголя выявлена в небольшом числе исследований, обнаружена низкая распространенность зоба среди лиц, потребляющих алкоголь (Knudsen et al., 2001, 2002; Laurberg et al., 2006; Valeix et al., 2007). Механизмы этой зависимости, как и сама связь, остаются недостаточно ясными.

ЩЖ является органом, который по не вполне понятной причине чаще, чем другие, подвержен аутоиммунной патологии (Vanderpump, Tunbridge, 2002). Гипотиреоз после йододефицитных заболеваний ЩЖ по распространенности занимает второе место. Высокие уровни антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), как правило, определяются в сыворотке у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. АТ-ТПО определяются у 90-95 % пациентов с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) и у 80 % пациентов с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) (Hollowell et al., 2002; Strieder et al., 2003; Trbojevic et al., 2005; Sinclair et al., 2006). Частота носительства тиреоидных антител не совпадает с распространенностью гипотиреоза, как манифестного, так и субклинического. У существенной части здоровых людей также может быть выявлено легкое или умеренно выраженное повышение уровня АТ-ТПО (Vanderpump et al., 1995; Prummel,

Wiersinga et al., 2005). Вопрос о клиническом значении АТ-ТПО до настоящего времени остается дискутабельным.

Аутоиммунные заболевания ЩЖ - это генетически обусловленные заболевания, реализующиеся при воздействии факторов окружающей среды (Brix et al., 2000; Weetman et al., 2000; Kapoor, Jones, 2005; Bartalena et al., 2006). Генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунными заболеваниями ЩЖ подтверждается фактом их ассоциации с определенными антигенами системы HLA, но необходимо отметить, что антигены системы HLA являются маркерами ряда аутоиммунных заболеваний, поэтому рассматривать их в качестве специфического гена болезни нельзя. Речь может идти лишь о врожденной предрасположенности к определенному типу аутоиммунных реакций. Проведено немало исследований по поиску ассоциаций между аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и множеством локусов иммунного ответа, включая область HLA на хромосоме 6р21, область CTLA4 на хромосоме 2q33 и область PTPN22 на хромосоме 1р1 (Чистяков Д.А. с соавт., 2000; Савостьянов К.В. с соавт., 2004; Gough et al., 2005;. Zeitlin et al., 2007; Jacobson et al., 2007). Получены противоречивые результаты, которые не позволяют однозначно судить о связи полиморфных вариантов этих генов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и тяжестью их клинических проявлений. В Западной Сибири таких исследований не было.

В течение длительного времени нами изучаются вопросы, касающиеся распространённости заболеваний ЩЖ, факторов риска, подходов к их профилактике. На первом этапе проведён эпидемиологический анализ патологии ЩЖ в неорганизованной популяции жителей Новосибирска 25-34 лет. Были получены достаточно обоснованные показатели распространенности заболеваний ЩЖ, установлены значения экскреции йода с мочой и дана оценка степени йодной недостаточности у жителей репродуктивного возраста. Результаты проведённой работы отражены в кандидатской диссертации (Рымар О.Д., 1999). В последующие годы было продолжено изучение эпидемиологии заболеваний ЩЖ в Западной Сибири у жителей того же города, но в старших возрастных группах.

Цель исследования - изучение тендерных и возрастных особенностей ти-реоидной патологии и её связи с некоторыми медико-социальными, генетическими, иммунологическими и поведенческими факторами риска у жителей Западной Сибири 45-69 лет на примере Новосибирска (по данным клинико-эпидемиологического исследования).

Задачи исследования:

1. Изучить тендерные и возрастные особенности распространённости тиреоидной патологии среди населения Новосибирска 45-69 лет.

2. Изучить связь уровней тиреотропного гормона (ТТГ), общего тироксина (общ. Т4), объёма ЩЖ с некоторыми демографическими, медико-социальными, поведенческими и иммунологическими факторами.

3. Провести сравнительный анализ половозрастных и основных клинико-лабораторных характеристик у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ - ДТЗ и АИТ с исходом в гипотиреоз.

4. Определить у пациентов с ДТЗ и АИТ и в группе лиц, не имеющих за-

болеваний ЩЖ, распределение генотипов и аллелей полиморфизмов некоторых генов (А49в гена СТ1А4, С1858Т гена РТРЮ2, в(-308)А гена тр-а), связь которых вероятна с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ.

5. Оценить ассоциации исследуемых полиморфизмов генов СТЬА4, РТРИ22, ТЫР-а с развитием ДТЗ и АИТ, а также с некоторыми клинико-биохимическими показателями.

6. Обосновать на основе результатов популяционного исследования формирование групп повышенного риска нарушений функции ЩЖ и развития зоба.

Научная новизна исследования

Впервые в России в рамках эпидемиологического исследования определены половозрастные особенности распространённости заболеваний ЩЖ в репрезентативной выборке мужчин и женщин 45-69 лет. Впервые для городской сибирской популяции на основании гормонального и ультразвукового исследования выявлена высокая частота гипотиреоза (12 %) и структурных изменений ЩЖ (39 %) у лиц в возрасте 55—69 лет.

Оценена связь ряда факторов (пол, возраст, наследственная отягощенность, уровень образования, семейный статус, табакокурение, потребление алкоголя и др.) с диагностическими критериями заболеваний ЩЖ. В рамках многофакторного регрессионного анализа определена положительная ассоциация уровня ТТГ с АТ-ТПО. Выявлена положительная связь значений общ. Т4 с индексом массы тела (ИМТ) и обратная - с частотой потребления алкоголя. Установлено, что объём ЩЖ имеет прямую связь с табакокурением, ИМТ и обратную -с принадлежностью к женскому полу и с показателями ТТГ.

Впервые в Западной Сибири проведено комплексное исследование факторов риска, клинико-лабораторных характеристик и некоторых молекулярно-генетических факторов при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ у взрослых. Впервые в сибирской популяции определены частоты генотипов и аллелей полиморфизма 49АС гена СТЫ4, полиморфизма 1858СТ гена РТРN22, полиморфизма С(-308)А гена ТЫР-а у лиц с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Установлена ассоциация полиморфизма С1858Т гена РТРШ2 с АИТ и полиморфизма А49в гена СТ1А4 - с ДТЗ.

Практическая значимость работы

Дана половозрастная характеристика распространённости патологии ЩЖ в сибирской популяции, с выделением группы лиц повышенного риска развития субклинического гипотиреоза и зоба в возрастном диапазоне 45-69 лет, что рекомендуется учитывать при проведении ежегодной диспансеризации населения. Определён референсный уровень ТТГ и общ. Т4, объёма ЩЖ в популяции мужчин и женщин без патологии ЩЖ, что может быть использовано в клинической практике. Показано, что при анализе критериев, используемых для диагностики заболеваний ЩЖ, необходимо учитывать факторы табакокурения и потребления алкоголя, а также ИМТ. Выявленные ассоциации полиморфизма С1858Т гена РТРШ2 с АИТ и полиморфизма А490 гена СТ1А4 с ДТЗ могут стать дополнительными критериями при формировании групп высокого риска развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространённость субклинического гипотиреоза, частота очаговой патологии ЩЖ увеличиваются с возрастом, тогда как возрастных различий ги-пертиреоза не обнаружено. У мужчин и женщин 45-54 и 55-69 лет обнаружена высокая распространённость зоба.

2. Определена связь пола, возраста, носительства АТ-ТПО, табакокурения, частоты потребления алкоголя, ИМТ с рядом физиологических параметров ЩЖ, таких, как уровень ТТГ, общ. Т4, объём ЩЖ у мужчин и женщин 45-69 лет (по результатам множественного линейного регрессионного анализа).

3. Аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в Новосибирске, как и в других крупных городах, чаще болеют женщины; не различается средний возраст выявления аутоиммунного тиреотоксикоза и гипотиреоза; у каждого третьего с аутоиммунным гипотиреозом или тиреотоксикозом имеются указания на заболевания ЩЖ у родственников; у лиц с тиреотоксикозом высока частота табакокурения.

4. У больных ДТЗ и АИТ не обнаружено каких-либо существенных особенностей в частоте полиморфизма С(-308)А гена ТМР-а в сравнении с лицами без патологии ЩЖ. Полиморфизмы А49в гена СТЬА4, С1858Т гена РТР№2 ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ у мужчин и женщин.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на факультете усовершенствования врачей НГМУ и в учебных циклах ГУ НИИ терапии СО РАМН, а также в практике врачей-эндокринологов консультативно-диагностического отделения клиники НИИ терапии, эндокринологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница» ст. Новосибирск-Главный филиала ОАО РЖД «Западно-Сибирская железная дорога».

Апробация работы. Апробация диссертации проведена на расширенном межлабораторном семинаре НИИ терапии СО РАМН с участием представителей кафедры эндокринологии и кафедры терапии ФПК И ППВ НГМУ (26 июня 2009). Основные результаты исследования представлены в виде докладов на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); 13-м Международном конгрессе по приполярной медицине (Новосибирск, 2006); 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007); Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008); 34-м Конгрессе Европейской тиреоидологиче-ской ассоциации (Лиссабон, 2009); Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» (Москва, 2009); врачебных конференциях в Городском эндокринологическом центре и Новосибирском городском обществе врачей-эндокринологов (Новосибирск, 2006, 2007); научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения болезней внутренних органов» (2009); городском обществе врачей клинической лабораторной диагностики (2009).

Публикации. По теме диссертации опубликована 31 научная работа: 11 статей, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК России для публикации материалов диссертационных работ; издано одно методическое пособие для врачей.

Объем работы. Диссертация изложена на 287 страницах печатного текста, содержит 87 таблиц и 16 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, методологической части, 5 глав собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 325 источников (98 отечественных и 227 зарубежных).

Личный вклад автора состоял в сборе первичного материала: участие в обследовании случайной популяционной выборки жителей Новосибирска, включающее клиническое обследование, а также отбор образцов крови для исследования тиреоидных гормонов и других лабораторных показателей, в создании базы данных и статистическом анализе полученного материала. Все клинические обследования пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, включая планирование, анализ, обобщение и обработку полученных результатов, выполнены в полном объеме автором.

ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Новосибирск является типичным для Западной Сибири крупным индустриальным городом. Население - около 1 400 ООО жителей. Уровни и структура общей смертности населения близки к общероссийским данным.

Общее количество обследованных составило 497 человек. Были выполнены клинические, биохимические, гормональные, молекулярно-генетические, ультразвуковые исследования.

Эпидемиологическая часть выполнена на материале репрезентативной выборки из неорганизованной популяции жителей Октябрьского района Новосибирска, обследованных в рамках международного исследования «HAPIEE» (Детерминанта сердечно-сосудистых заболеваний в Центральной и Восточной Европе: когортное исследование, 2002-2006 гг.), поддержанного грантами фонда «Wellcom Trust» (064947/Z/01/Z и WT 081081 AIA) и Национального института возраста США (1 ROI AG23522-01). Исследование было одобрено Этическим комитетом НИИ терапии СО РАМН (протокол № 1 от 06.02.2002). Выбранный район по национальному составу, занятости населения, наличию крупных промышленных предприятий, учебных и культурных заведений является типичными административным районом Новосибирска. Расчёт необходимого объёма выборки осуществляли согласно рекомендациям популяционных исследований, с учетом литературных данных о распространенности субклинического гипотиреоза и очаговой патологии ЩЖ у лиц старше 45 лет на уровне 7-10 % (Canaris et al., 2000). Объём выборки просчитан по формуле (Лакин Г.Ф., 1990): n = t2 х р х (100 - р) / Д2, где п - объём выборки; t - нормированное отклонение, с которым связан тот или иной уровень значимости; для уровня значимости 0,05 t = 2; р - процент распространенности заболевания; А - величина максимальной ошибки (не выше 3 %).

В соответствии с протоколом исследования «HAPIEE» и указанной формулой рассчитана величина выборки для обеспечения уровня статистической значимости (<0,05). Обследовано 280 человек в возрасте 45-69 лет, в том числе 125 мужчин и 155 женщин. Всем проведено полное физикальное обследование, УЗИ ЩЖ, определены гормоны тиреоидной группы (ТТГ, Т4), количественное определение гаммаглутамилтранспепгидазы (ГГТ). В 30 % подвыборке исследованы АТ-ТПО. Все обследованные заполняли опросник по табакокурению, потреблению алкоголя, собрана информация о наличии заболеваний ЩЖ у их родственников.

Следующим этапом явилось клиническое обследование 217 человек с аутоиммунной патологией ЩЖ (106 - с АИТ, с исходом в гипотиреоз, и 111 - с ДТЗ), находившихся на обследовании и лечении в эндокринологическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница» ст. Новосибирск-Главный филиала ОАО РЖД «Западно-Сибирская железная дорога» и в консультативно-диагностическом отделении клиники НИИ терапии СО РАМН в 2005-2007 гг. Диагноз ДТЗ устанавливали на основании характерных жалоб, данных анамнеза, клинических симптомов тиреотоксикоза, диффузного увеличения ЩЖ, повышенного уровня тиреоидных гормонов (св. Т4 и Т3) наряду со снижением уровня ТТГ ниже 0,1 мЕд/л. По данным УЗИ учитывали увеличение объёма ЩЖ, низкую эхогенность, неоднородность эхоструктуры ткани ЩЖ. Имели значение сочетание ДТЗ с эндокринной офтальмопатией (ЭО), повышение уровня антител к компонентам ткани ЩЖ. При необходимости осуществляли радиоизотопную сцинтиграфию с 99тТс-пертехнетатом. Диагноз АИТ с исходом в гипотиреоз устанавливали на основании характерных жалоб, данных анамнеза, повышения уровня ТТГ и снижения уровня св./общ. Т4, в случае сочетания классической ультразвуковой картины АИТ (снижение эхогенности или изменение структуры за счёт гипоэхогенных очагов различной формы и размеров на фоне нормальной эхогенности) с повышенным уровнем АТ-ТПО. В исследование не включали пациентов:

- с узловым, диффузным эутиреоидным зобом, послеоперационным гипотиреозом, развившимся вследствие оперативного лечения узлового зоба, рака ЩЖ;

- подострым, послеродовым тиреоидитами, с субклиническим гипотиреозом и субклиническим тиреотоксикозом неустановленной этиологии;

- принимающих лекарственные препараты, которые могут нарушать функцию ЩЖ, - содержащие йод в фармакологических дозах (амиодарон, рентгеноконтрастные соединения), интерфероны, препараты лития.

Проведен клинический осмотр и пальпаторное исследование ЩЖ всех пациентов, определены липиды крови, глюкоза крови, показатели АД, ЧСС, ИМТ, выполнено УЗИ ЩЖ, определены гормоны тиреоидной группы (ТТГ, св. Т4, АТ-ТПО). Все обследованные заполняли опросник по табакокурению, собрана информация о наличии заболеваний ЩЖ у их родственников.

Всего в генетических исследованиях приняли участие 365 человек. Выполнено молекулярно-генетическое обследование 215 пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, 150 человек составили группу сравнения. Средний возраст

пациентов в группе с ДТЗ составил 41,48 ± 1,24 лет, длительность заболевания 3,68 ± 0,46 лет. Средний возраст пациентов в группе с АИТ с исходом в гипотиреоз составил 44,55 ±1,19 лет, длительность заболевания 5,0 ± 0,5 лет. Группа сравнения сформирована из лиц, обследованных в скрининг-центре НИИ терапии СО РАМН в рамках эпидемиологического исследования. Всем обследованным группы сравнения с целью исключения функциональных и структурных нарушений ЩЖ были проведены клиническое, гормональное и ультразвуковое исследования ЩЖ. Средний возраст в группе сравнения составил 54,43 ± 0,50 лет. Включение в группу сравнения лиц старшего возраста не является препятствием в генетических исследованиях, поскольку у них более вероятны фенотипические проявления заболеваний ЩЖ. От всех больных, включенных в исследование, было получено информированное согласие на выполнение функциональных, инструментальных обследований и молекулярно-генетического исследования.

Молекулярно-генетические исследования выполнены на базе лаборатории молекулярных основ генетики животных Института цитологии и генетики СО РАН и лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИ терапии СО РАМН (руководитель - д-р мед. наук, чл,-корр. РАМН, проф. М.И. Воевода). Полиморфизм генов тестировали с помощью методик, основанных на полимеразной цепной реакции. Исследовали полиморфизмы A49G гена CTLA4, С1858Т гена PTPN22, G(-308)A гена TNF-a. Для верификации методики генотипирования часть образцов была секвенирована на автоматическом секвенаторе ABI Prism 310.

Определение объема ЩЖ и ее эхоструктуры с помощью ультразвукового исследования. УЗИ ЩЖ проведено на ультразвуковом сканере «Сономед-400» (Россия) датчиком 7,5 МГц. Объем каждой из долей ЩЖ рассчитывали по формуле эллипсоида (Brunn, 1981). При использовании УЗИ диффузное увеличение определяют, если объем ЩЖ у женщин превышает 18 см3, у мужчин -25 см3 (Gutekunst et al., 1991, 1993). По данным УЗИ, в понятие «очаговая патология» включены фокальные изменения структуры ЩЖ (диаметр образования менее 1 см) и узловая патология (диаметр образования более 1 см).

Характеристика функционального состояния ЩЖ, Определение гормонов тиреоидной группы проведено в лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований НИИ терапии СО РАМН (руководитель -д-р мед. наук, проф. Ю.И. Рагино). Определение базального уровня ТТГ, общ. Т4 в сыворотке крови проводили с использованием стандартных наборов фирмы «Immunotech» (Чехия) иммунохемшпоминесцентным методом на аппарате люминометр-фотометр LM-01A (Immunotech, a Bekman Coulter Company). Титр антител к ТПО тиреоцитов человека определяли тем же методом с использованием набора «Анти-ТПО» (фирмы «Orgentec DS»). Границы условно-нормальных лабораторных показателей были взяты из инструкций использованных наборов. Для базального уровня ТТГ - 0,167-4,050 мЕд/л, для общ. Т4 -60-160 нмоль/л, для антител к ТПО тиреоцитов человека - < 50 Ед/мл, пограничные значения - 50-75 Ед/мл, повышенный уровень > 75 Ед/мл. Диагностические критерии для оценки субклинического гипертиреоза: уровень

ТТГ < 0,100 мЕд/л и нормальный уровень св./общ. Т4 (Surks M.I. et al., 2004); для субклинического гипотиреоза: уровень ТТГ выше 4,06 мЕд/л и нормальный уровень св./общ. Т4 (Weetman et al., 1997; Surks et al., 2004). Диагностические критерии для оценки манифестной формы гипертиреоза: уровень ТТГ <0,100 мЕд/л и повышенный уровень св./общ. Т4; для манифестной формы гипотиреоза: уровень ТТГ более 10,0 мЕд/л и пониженный уровень св./общ. Т4.

Определение уровня липидов крови. Определение содержания общего холестерина производили энзиматическими методами с использованием стандартных реактивов «BIOKON» (Германия) на биохимическом анализаторе FP-901 «Lab System». Уровень общего холестерина < 5,0 ммоль/л - желаемый (оптимальный).

Уровень глюкозы крови определяли энзиматическими методом с использованием стандартных реактивов «BIOKON» на биохимическом анализаторе FP-901 «Lab System». Гипергликемию диагностировали при показателях глюкозы плазмы крови натощак >6,1 ммоль/л (ВНОК, 2008).

Определение ГТТ проведено энзиматическим колориметрическим методом с использованием стандартных реактивов «BIOKON».

Антропометрические измерения. Рост измеряли стоя, без верхней одежды и обуви, на стандартном ростомере. Массу тела определяли без верхней одежды и обуви на стандартных рычажных весах, прошедших метрологический контроль. Точность измерения составляла 0,1 кг. ИМТ (Кегле И) вычисляли по формуле: ИМТ (кг/м2) = вес (кг)/рост (м2).

Регистрация табакокурения и потребления алкоголя. Использование табачных изделий оценивали по анкете о курении проекта «HAPIEE». Курящими считались лица, выкуривающие не менее одной сигареты (папиросы) в день. В программе «HAPIEE» оценивали частоту и дозу алкоголя, обычно выпиваемую в течение недели. В нашей работе для анализа выполнили следующую перегруппировку по частоте и количеству потребляемого алкоголя. По частоте потребления алкоголя в течение последнего года было выделено 3 когорты: непьющие в течение последнего года, потребляющие алкоголь реже двух раз в месяц, потребляющие алкоголь чаще одного раза в неделю. По количеству потребляемого алкоголя все обследованные разделены на 4 группы: 1-я (непьющие) - не употреблявшие алкоголь в течение последнего года; 2-я (нерегулярно потребляющие алкоголь) - обычно не употребляющие алкоголь в течение недели; 3-я (мало и умеренно пьющие) - мужчины/женщины, потреблявшие не более 160/80 г алкоголя в неделю; 4-я (много пьющие) - мужчины/женщины, потреблявшие более 160/80 г алкоголя в неделю.

Социальные факторы. Оценку социального статуса проводили с помощью стандартных опросников проекта «HAPIEE», оценивали уровень образования и семейное положение.

По уровню образования обследуемые были подразделены на 3 группы: с начальным, с полным средним/средним специальным и с высшим образованием. По семейному положению были выделены 2 группы: холостые (незамужние), разведённые, вдовцы (вдовы) и женатые (замужние), живущие с партнёром вне брака.

Статистическая обработка. Статистическая обработка полученных результатов была проведена с помощью пакета SPSS (V. 13,0) и включала создание базы данных, автоматизированную проверку качества подготовки информации и статистический анализ. Статистический анализ включал проверку характера распределения показателей. При наличии распределения, отличного от нормального, использовался непараметрический метод (тест Манна - Уитни для двух независимых выборок). Различие для средних оценивали по критерию t-Стьюдента (непарный тест) и F-Фишера; различие пропорций и характер ассоциаций оценивали по критерию %г Пирсона. В случаях распределения, отличного от нормального, для анализа с применением параметрических критериев проводили трансформацию переменных с использованием логарифмирования. Для выявления ассоциаций диагностических характеристик ЩЖ с полом, возрастом, ИМТ, АТ-ТПО, табакокурением и потреблением алкоголя были проведены линейный регрессионный анализ в серии мультивариантных моделей. Оценку соответствия частот генотипов равновесию Харди - Вайнберга проводили с использованием критерия х2. Относительный риск развития заболевания оценивали с помощью показателя отношения шансов (ОШ). ОШ = 1 рассматривали как отсутствие ассоциации, ОШ > 1 - как фактор повышенного риска развития заболевания, ОШ < 1 - как фактор пониженного риска развития заболевания.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ПОЛОВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЁННОСТИ ТИРЕОЩНОЙПАТОЛОГИИ СРЕДИ НАСЕЛЕНИЯ 45-69 ЛЕТ (по данным популяционного исследования)

Функциональные нарушения ЩЖ у мужчин и женщин 45-69 лет. Разные формы гипотиреоза диагностированы у 9 % (14 % женщин, 3 % мужчин; р = 0,002) жителей 45-69 лет Новосибирска (табл. 1). Из 280 обследованных обоего пола 12 (8 %) женщин получали лечение препаратами L-тироксина по поводу ранее диагностированного гипотиреоза. Из них 3 (2 %) человека получали заместительную терапию по поводу послеоперационного гипотиреоза. В возрастных группах 45-54 лет и 55-69 лет выявлено по одинаковому количеству женщин с ранее установленным диагнозом «гипотиреоз» (табл. 2), Соответственно 7,8 и 7,7 % женщин в этих группах получали заместительную терапию. Из 125 обследованных мужчин ни один не получал терапию по поводу гипотиреоза. Субклинический гипотиреоз впервые выявлен у 5 % пациентов, из них 3,2 % мужчины и 6,5 % женщин. У 9 человек уровень ТТГ был в пределах 4,04-9,90 мЕд/л и у 5 человек превышал 10 мЕд/л. Уровень общ. Т4 у всех обследованных был в пределах нормальных значений.

В возрастной группе 45-54 лет у 2 % (3 женщины - 4,7 %) пациентов впервые выявлен субклинический гипотиреоз. В этой группе не было мужчин с впервые выявленным гипотиреозом. Среди лиц 55-69 лет обоего пола у 7,2 % пациентов впервые выявлен субклинический гипотиреоз (7,7 % женщин, 6,6 % мужчин).

Таблица 1

Функциональные нарушения щитовидной железы у мужчин и женщин 45-69 лет

Функциональные нарушения ЩЖ Оба пола (п = 280) Мужчины (п = 125) Женщины (п = 155) Рм-Ж

п (% от всех обсл.) п (% от обсл. мужчин) п (% от обсл. женщин)

Гипотиреоз 26 (9,3) 4(3,2) 22 (14,2)* 0,002

Ранее диагностированный гипотиреоз 12 (4,3) - 12 (7,7) -

Впервые выявленный субклинический гипотиреоз 14 (5,0) 4(3,2) 10(6,5) 0,216

Гипертиреоз 4(1,4) 1 (0,8) 3 (1,9) 0,427

Ранее диагностированный гипертиреоз 1 (0,4) - 1 (0,6) -

Впервые выявленный субклинический гипертиреоз 3(1,1) 1 (0,8) 2 (1,3) 0,692

Таблица 2

Функциональные нарушения щитовидной железы у мужчин и женщин в возрастных диапазонах 45—54 и 55—69 лет

Функциональные нарушения ЩЖ Оба пола (п = 280) Мужчины (п = 125) Женщины (п = 155)

п (% от всех обсл.) п (% от обсл. мужчин) п (% от обсл. женщин)

45-54 лет (п = 128) 55-69 лет (п = 152) 45-54 лет (п = 64) 55-69 лет (п = 61) 45-54 лет (п = 64) 55-69 лет (п = 91)

Гипотиреоз 8 (6,3) 18(11,8) - 4 (6,6) 8 (12,5) 14 (15,4)

Ранее диагностированный гипотиреоз 5 (3,9) 7 (4,6) - - 5 (7,8) 7 (7,7)

Впервые выявленный субклинический гипотиреоз 3(2,3) 11 (7,2)* - 4 (6,6) 3 (4,7) 7 (7,7)

Гипертиреоз 3 (2,3) 1 (0,7) 1 (1,6) - 2 (3,2) 1 (1Д)

Ранее диагностированный гипертиреоз 1 (0,8) - - - 1 (1,6) -

Впервые выявленный субклинический гипертиреоз 2(1,5) 1 (0,7) 1 (1,6) - 1 (1,6) 10,1)

*р = 0,062.

Таким образом, у 6,3 % обследованных в возрастной группе 45-54 лет определено снижение функции ЩЖ (как впервые выявленное, так и ранее диагностированное). Гипотиреоз в возрастной группе 55-69 лет выявлен у 11,8 % пациентов.

Из 280 мужчин и женщин 45-69 лет разные формы гиперфункции ЩЖ определены в 1,4 % случаев. Одна (0,6 %) женщина на момент обследования получала лечение по поводу ДТЗ. Впервые выявленный гипертиреоз определён у 1,1 % обследованных. В возрастной группе 45-54 лет впервые субклинический гипертиреоз выявлен у 1,5 % (1,6 % женщины, 1,6 % мужчины) пациентов, в возрастной группе 55-69 лет - у 1,1 % женщин. У мужчин этого возраста гипертиреоз определён не был.

По результатам проведённого скрининга по выявлению нарушений функции ЩЖ у населения в возрасте 45-69 лет определена высокая (9 %) частота гипотиреоза. У 5 % лиц субклинический гипотиреоз был диагностирован впервые. Впервые выявленные субклинические формы снижения функции ЩЖ в большей степени были определены в возрастной группе 55-69 лет (7 %). Значительно чаще был выявлен гипотиреоз у женщин, чем у мужчин. Значимой разницы в частоте гиперфункции ЩЖ в изучаемых возрастных группах нами не получено.

Представляет интерес сравнение результатов настоящей работы (исследование 2005-2007 гг.) и данных 1995 г., когда одновременно с обязательными фрагментами программы ВОЗ «MONICA», выполненной в Новосибирске сотрудниками Института терапии СО РАМН, нами было проведено дополнительное исследование с целью определения распространенности патологии ЩЖ и связи с некоторыми факторами риска у жителей молодого (25-34 лет) возраста (Рымар О.Д., 1999).

При скрининговом обследовании лиц молодого возраста впервые был выявлен субклинический гипотиреоз у 1,5 % (2 % женщин, 1 % мужчин) человек. У 1,5 % (2 % женщин, 1 % мужчин) лиц впервые диагностирован субклинический гипертиреоз. В изучаемой выборке у молодых женщин субклинический гипотиреоз и субклинический гипертиреоз выявлялся в два раза чаще, чем у мужчин соответствующего возраста. Представленные данные свидетельствуют о росте нарушений функции ЩЖ в старшем возрасте, и преимущественно у женщин.

Тендерные и возрастные характеристики показателей ТТГ, общ. Т4. Определение ТТГ является стратегическим маркером при оценке функционального состояния ЩЖ. Средний уровень ТТГ у лиц обоего пола в возрасте 45-69 лет составил 1,82 ± 0,15 мЕд/л, у женщин - 2,19 ± 0,26 мЕд/л, что выше, чем у мужчин (1,40 ± 0,14 мЕд/л) того же возраста; р = 0,004. При стандартизации по возрасту сохранялись более высокие значения ТТГ среди женщин по сравнению с мужчинами. С возрастом отмечено отчётливое увеличение содержания ТТГ в крови, это имеет место как у мужчин, так и у женщин (табл. 3). При этом зарегистрирована одна интересная особенность: у лиц 45-54 лет индивидуальные различия в значениях ТТГ намного меньше, чем в возрасте у лиц в возрасте 55-69 лет. Такие результаты отражают значительное увеличение функциональных нарушений ЩЖ в старшей возрастной группе.

Таблица 3

Средние значения тиреотропного гормона, общего тироксина у мужчин и женщин 45-54 и 55-69 лет (М ± ш)__

Параметры Оба пола (п = 280) Мужчины (и = 125) Женщины (п = 155)

45-54 лет (п = 128) 55-69 лет (п= 152) 45-54 лет (в = 64) 55-69 лет (п-61) 45-54 лет (п = 64) 55-69 лет (п = 91)

ТТГ, мЕд/л 1,38 ±0,12 2,23 ± 0,27 1,08 ±0,07 1,75 ± 0,28 1,68 ± 0,22 2,57 ± 0,42

Р 0,006 0,027 0,028

Общ. Т4, нмоль/л 93,88 ±1,74 91,89 ±1,36 91,01 ±1,93 92,75 ± 2,62 97,07 ±2,85 91,11 ±1,47

р 0,522 0,585 0,046

Средний уровень общ. Т4 у лиц обоего пола в возрастной группе 45-69 лет составил 92,80 ±1,09 нмоль/л; у женщин среднее значение общ. Т4 (93,57 ±1,47 нмоль/л) не отличалось от показателя у мужчин (91,84 ± 1,60 нмоль/л) того же возраста (р = 0,857). Среди мужчин в возрастной группе 45-54 лет среднее значение общ. Т4 не отличалось от показателя в возрастной группе 55-69 лет (р = 0,589). У женщин 45-54 лет среднее значение общ. Т4 было выше, чем в возрасте 55-69 лет.

С целью выявления особенностей функционирования ЩЖ в разных возрастных периодах у лиц без структурной и функциональной патологии проведен анализ значений ТТГ и общ. Т4 (табл. 4). Получено, что средний уровень ТТГ у женщин не отличается от показателей у мужчин соответствующего возраста, если не изменена структура ЩЖ. Подобные данные были получены нами ранее при обследовании мужчин и женщин в возрасте 25—34 лет. Как у мужчин, так и у женщин не отмечено достоверных возрастных различий в средних значениях ТТГ. Референсные значения ТТГ (2,5 и 97,5 перцентили) у лиц без структурной патологии 45-54 лет составили 0,34-3,44 мЕд/л, 55-69 лет -0,44-3,64 мЕд/л.

Таблица 4

Повозрастные уровни тиреотропного гормона и общего тироксина у мужчин и женщин 45-54 и 55-69 лет с нормальными размерами щитовидной железы и без очаговой патологии (М ± ш)

Параметры Оба пола (п= 155) Мужчины (п = 87) Женщины (п = 68)

45-54 лет (п = 83) 55—69 лет (а = 72) 45-54 лет (п-50) 55-69 лет (п = 37) 45-54 лет (п = 33) 55-69 лет (п-35)

ТТГ, мЕд/л 1,2 ± 0,1* 1,5 ±0,1 1Д ±0,1 1,4 ±0,1 1,3 ±0,1 1,6 ±0,1

Р 0,022 0,143 0,118

Общ.Т4, нмоль/л 92,6 ±2,0 89,3 ±0,1 89,7 ±2,2 90,3 ±3,1 96,8 ±3,7 89,2 ±1,5

р 0,288 0,901 0,052

Среди мужчин 45-54 лет среднее значение общ. Т4 не отличалось от показателя в группе 55-69 лет. У женщин 45-54 лет среднее значение общ. Т4 было выше, чем у женщин 55-69 лет. У мужчин и женщин 45-69 лет не получено разницы в средних значениях общ. Т4 (р = 0,857). У лиц обоего пола 45-69 лет, а также у женщин определена слабая отрицательная связь ТТГ и общ. Т4 (г = -0,163; р = 0,006 и г = -0,218; р = 0,006); у мужчин не обнаружено корреляций между значениями ТТГ и общ. Т4 (г = -0,085; р = 0,346).

Полученные нами уровни ТТГ согласуются с результатами крупного исследования NHANES III (Hollowell et al., 2002), где показано, что средние значения ТТГ находятся в пределах 1,18-1,40 мЕд/л и что более 95 % лиц практически здоровой популяции старше 12 лет имеют уровень ТТГ не выше 2,5 мЕд/л.

Распространённость носительства АТ-ТПО, связь с показателями ТТГ, общ. Т4. В возрастной группе 45-69 лет у 16 % (7,1 % мужчин, 22,4 % женщин) лиц определены повышенные (более 75 Ед/мл) значения содержания АТ-ТПО, в том числе у 14 % - высокие (более 100 Ед/мл) значения. У женщин чаще, чем у мужчин, определялось носительство повышенного уровня АТ-ТПО (р = 0,042). Не выявлено значимой разницы в количестве лиц с повышенными значениями АТ-ТПО в возрастных группах 45-54 и 55-69 лет. Полученные нами данные сопоставимы с распространённостью носительства АТ-ТПО в различных странах (Zophel et al., 2003; Фадеев В.В., 2005; Hoogendoorn, 2006; O'Leary et al., 2006; Hollowell et al., 2007; Surks, 2007).

АТ-ТПО определяли у всех 20 (4 мужчины, 16 женщин) обследованных с выявленным увеличенным уровнем ТТГ (более 4,05 мЕд/л). Из них 3 человека -принимающие препараты тироксина (декомпенсация гипотиреоза на фоне получаемой терапии), 17 человек - не получающие заместительную терапию. У 22,2 % обследованных с повышенным уровнем ТТГ определено увеличенное содержание АТ-ТПО (среднее значение 132,59 ± 81,54 Ед/мл). В группе обследованных, имеющих нормальные значения ТТГ (80 человек), у 15 % определены повышенные концентрации АТ-ТПО (среднее значение 76,11 ± 18,03 Ед/мл), но разница не достигала статистической значимости (р = 0,155). При проведении однофакторного корреляционного анализа не получено связи между содержанием ТТГ и АТ-ТПО в группе обследованных как с повышенным, так и с нормальным уровнем ТТГ. Проведён анализ значений ТТГ, общ. Т4, объёма ЩЖ у женщин и мужчин 45-69 лет, имеющих повышенные уровни АТ-ТПО (более 75 Ед/мл). Обнаружено, что средний (5,17 ± 1,95 мЕд/л) уровень ТТГ у этих людей был значимо выше, чем в группе обследованных, имеющих меньшие (2,36 ± 0,30 мЕд/л) значения АТ-ТПО (р = 0,016). Не получено значимых различий при сравнении средних показателей общ. Т4 и объёма ЩЖ у обследованных с повышенными и с меньшими концентрациями АТ-ТПО.

По полученным нами ранее данным, у лиц 25-34 лет слабоположительные значения АТ-ТПО определены у 3,5 %. Не определено разницы в частоте повышенного уровня АТ-ТПО у мужчин и женщин: 3 и 4 % соответственно (р = 0,700). В возрастной группе 45-69 лет значительно нарастает частота носи-

тельства АТ-ТПО (до 16 %), у женщин в Зраза чаще, чем у мужчин (22,4 и 7,1 %; р = 0,042).

Тендерные и возрастные характеристики объёма и структуры ЩЖ.

Следующим этапом работы стал анализ структурных нарушений ЩЖ и определение распространённости зоба в изучаемых возрастных группах жителей Новосибирска. Средний уровень объёма ЩЖ у мужчин 45-69 лет - 18 см3, у женщин - 15 см3. Не получено различий в средних значениях объёма ЩЖ у мужчин и женщин 45-54 и 55-69 лет. У лиц обоего пола 45-69 лет в 15 % (11 % мужчин, 18 % женщин; р = 0,111) случаев, по данным УЗИ, определён увеличенный объём ЩЖ (табл. 5). Зоб выявлен у 9 % мужчин 45-54 лет и у 13 % в возрасте 55-69 лет (р = 0,509). Среди женщин 45-54 лет увеличение ЩЖ обнаружено у 22 %, 55-69 лет - у 16 % (р = 0,318). У женщин 45-54 лет чаще, чем у мужчин того же возраста, обнаружено, по данным УЗИ, увеличение щитовидной железы, при этом разница практически достигала статистической значимости (р = 0,058).

Таблица 5

Увеличение щитовидной железы (по данным УЗИ) у мужчин и женщин в разных возрастных группах

Возрастные группы, лет Женщины, п(%) Мужчины, П (%) Оба пола, п(%) Р Ж-М

45-54 (I) (пж = 64, пм = 64) 14(21,8) 6 (9,4) 20 (15,5) 0,058

55-69 (II) (пж = 91, п„ = 61) 14 (15,4) 8(13,1) 22 (14,6) 0,677

45-69 (пж= 155, пм= 125) 28(18,0) 14(11,2) 42 (15,0) 0,111

Р.-п 0,318 0,509 0,827 -

Среднее значение объёма ЩЖ у женщин и мужчин, не имеющих структурных и функциональных нарушений органа: у женщин - 12 см3 (95 % ДИ 6-18 см3), у мужчин - 16 см3 (95 % ДИ 7-25 см3). Получена положительная связь значений объёма ЩЖ с ИМТ, для женщин г = 0,265, р = 0,029; для мужчин г = 0,297, р = 0,007.

Проведен анализ возрастной характеристики структурной патологии ЩЖ. У лиц обоего пола 45-69 лет в 32 % случаев выявлены очаговые изменения в ЩЖ. С увеличением возраста обследованных значимо увеличивался процент очаговой патологии, преимущественно за счёт фокальных изменений структуры ЩЖ (табл. 6).

У лиц 45-54 лет выявлено 23,4 % очаговой патологии, 55-69 лет - 38,8 %; р = 0,006. Фокальные изменения у пациентов в возрасте 45-54 лет составляют 10,9 %; 55-69 лет - 23,0 %; р = 0,008. Наши данные согласуются с результатами опубликованных УЗИ ЩЖ в разных популяциях, где представлено, что от 20 до 50 % взрослых имеют инциденталомы в ЩЖ (Pinchera, 2006; Gharib et al., 2008; Dean, Gharib, 2008). В нашей работе отмечена высокая частота узловых образований ЩЖ как у лиц в возрасте 45-54 лет (13 %), так и у мужчин и женщин 55-69 лет (16 %); р = 0,425. Полученные нами данные по частоте очаговых

образований сопоставимы с результатами обследований населения Германии, Москвы (Reiners et al., 2004; Трошина Е.А. с соавт., 2005).

Таблица 6

Распространенность очаговой патологии щитовидной железы в разных возрастных группах

Возрастные группы, лет Фокальные изменения, п (%) Узловой зоб, п(%) Очаговая патология, п (%)

45-54 (I) (п = 128) 14 (10,9) 16 (12,5) 30 (23,4)

55-69 (II) (п = 152) 35 (23,0) 24 (15,8) 59 (38,8)

45-69 (п = 280) 49(17,5) 40 (14,3) 89(31,8)

Рн 0,008 0,400 0,006

Итак, как у мужчин, так и у женщин выявлена, по данным УЗИ, высокая частота увеличения ЩЖ и очаговых изменений органа. Вместе с тем не отмечено значимой разницы в распространённости зоба и узловых образований у мужчин и женщин в возрастных группах 45-54 и 55-69 лет. С увеличением возраста обследованных увеличивается процент очаговой патологии, преимущественно за счёт фокальных изменений структуры ЩЖ.

ПОКАЗАТЕЛИ ГОРМОНОВ ТИРЕОИДНОЙ ГР УППЫ, ОБЪЁМА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И НЕКОТОРЫЕ ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ, МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ И ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

За последние годы накоплено большое число данных, свидетельствующих об участии психосоциальных факторов, наряду с основными эпидемиологическими факторами риска, в возникновении и развитии многих заболеваний. Нарушения функции ЩЖ и распространенность зоба в группах с разным уровнем образования, семейным статусом в сибирской популяции изучены мало. Недостаточно изучена связь поведенческих факторов, приносящих ущерб здоровью, в частности потребление алкоголя, табакокурение, с показателями гормонов, объёмом ЩЖ.

Уровень образования. Проанализированы показатели ТТГ, общ. Т4, объёма ЩЖ и уровень образования у мужчин и женщин 45-69 лет. Все показатели стандартизованы по возрасту. Существенных особенностей между тремя группами не обнаружено (табл. 7).

Семейное положение. Семейный статус изучен в той же выборке. Все изучаемые показатели в группах были стандартизованы по возрасту. В изучаемой возрастной группе показатели ТТГ, общ. Т4, объёма ЩЖ не различались в зависимости от семейного положения обследованных (табл. 8).

Табакокурение. Распространённость табакокурения среди населения 45-69 лет, по материалам нашего исследования, составляет 32 %. Регулярно курящих мужчин 52 %, женщин - 16 %. Объем ЩЖ у курящих мужчин и женщин оказался больше, чем у некурящих (табл. 9). Подобные данные были получены нами ранее при обследовании мужчин и женщин 25-34 лет.

Таблица 7

Уровень образования и средние показатели тиреотропного гормона, общего тироксина, объема щитовидной железы у лиц обоего пола 45-69 лет (М ± т)

Параметры Начальное образование (1) Полное среднее/среднее специальное образование (2) Высшее образование (3) Pl-2 Р1-3 Р2-3

Мужчины л = 5 п = 7б п = 44 -

ТТГ, мЕд/л 2,89 ±1,26 1,22 ±0,13 1,54 ±0,29 0,065 0,127 0,271

Общ. Т4, нмоль/л 87,26 ± 7,34 91,55 ±2,28 92,88 ±2,17 0,608 0,511 0,699

Объем ЩЖ, см3 14,76 ±3,51 18,03 ± 0,69 17,25 ±0,89 0,242 0,384 0,501

Женщины п = 4 п = 105 п = 46 -

ТТГ, мЕд/л 2,10 ±0,60 2,22 ± 0,35 2,15 ± 0,38 0,938 0,974 0,894

Общ. Т4, нмоль/л 87,11 ±6,08 93,37 ± 1,86 94,61 ±2,54 0,807 0,436 0,703

Объём ЩЖ, см3 7,19 ±3,59 14,98 ±1,14 14,46 ±0,88 0,395 0,773 0,463

Оба пола л = Р п = 181 л = 90 -

ТТГ, мЕд/л 2,54 ±0,72 1,80 ±0,21 1,85 ±0,24 0,422 0,465 0,884

Общ. Т4, нмоль/л 87,20 ± 4,60 92,60 ±1,44 93,76 ± 1,67 0,385 0,303 0,622

Объём ЩЖ, см3 12,88 ±2,47 16,26 ±0,73 15,82 ±0,64 0,256 0,334 0,700

Таблица 8

Семейный статус и средние показатели тиреотропного гормона, общего тироксина, объема щитовидной железы у лиц обоего пола 45-69 лет (М ± ш)

Параметры Холостые (незамужние), разведённые, вдовцы (вдовы) Женатые (замужние), живущие с партнёром вне брака Р

Мужчины п = 8 п = 116 -

ТТГ, мЕд/л 1,08 ± 0,25 1,43 ± 0,15 0,505

Общ. Т4, нмоль/л 82,67 ±4,24 92,43 ± 1,69 0,106

Объём ЩЖ, см3 14,59 ± 1,49 17,76 ±0,56 0,098

Женщины /1 = 56 « = 95 -

ТТГ, мЕд/л 2,67 ± 0,62 1,92 ±0,22 0,309

О6Щ.Т4, нмоль/л 94,32 ±2,11 93,40 ± 2,05 0,446

Объём ЩЖ, см3 15,29 ±2,01 14,54 ± 0,60 0,478

Оба пола л = 64 п = 211 -

ТТГ, мЕд/л 2,47 ±0,54 1,65 ±0,13 0,080

Общ.Т4, нмоль/л 92,87 ± 1,97 92,87 ± 1,31 0,896

Объём ЩЖ, см3 15,20 ± 1,76 16,31 ±0,42 0,432

Таблица 9

Табакокурение и показатели тиреотропного гормона, общего тироксина, объема щитовидной железы у лиц обоего пола 45-69 лет (М ± ш)

Параметры Женщины Мужчины

курящие регулярно (п = 24) некурящие (п= 131) курящие регулярно (п = 65) некурящие (п = 60)

ТТГ, мЕд/л 1,95 ±0,62 2,24 ± 0,29 0,98 ± 0,07*** 1,86 ± 0,27

О6Щ.т4, нмоль/л 97,30 ±3,36 92,89 ± 1,63 92,72 ± 2,04 90,89 ±2,52

Объем ЩЖ, см3 15,0 ±1,09* 13,83 ± 0,50 18,94 ±0,7** 16,19 ±0,79

*р = 0,012; **р = 0,010; ***р = 0,001.

У курящих и некурящих женщин при анализе функциональной активности ЩЖ не выявлено разницы в уровне ТТГ. У регулярно курящих мужчин 45-69 лет уровень I'l l значимо ниже, чем у некурящих.

Диффузный зоб обнаружен у 11,2 % мужчин 45-69 лет. Среди мужчин, имеющих зоб, курящих 64,3 %. Из обследованных мужчин, у которых не выявлен зоб, курят 50,5 %. Таким образом, мужчины, имеющие зоб, курят не чаще, чем те, у которых зоба нет. Среди женщин 45-69 лет зоб выявлен у 18,0 %, из них курят 27,6 %. Нет зоба у 82,0 % женщин, курящих из них 12,7 %. Таким образом, женщины с зобом курят чаще, чем те, у которых зоба нет (р = 0,049). Курение является риском развития зоба у женщин (ОШ = 2,7; 95 % ДИ -1,02-7,20).

Очаговые образования ЩЖ выявлены у 20 % мужчин. Из 25 мужчин с очаговыми образованиями ЩЖ курящих 64 %. Нет очаговых образований у 100 мужчин, среди них курят 48 %. Очаговые образования ЩЖ выявлены у 41,3 % женщин. Из 64 женщин, имеющих очаговые образования ЩЖ, курят 12,5 %. Нет очаговых образований у 91 женщины, среди них курят 17,6 %.

Таким образом, при табакокурении имеет место достоверно больший объем ЩЖ у лиц обоего пола 45-69 лет. Подобные данные были получены нами ранее при обследовании мужчин и женщин 25-34 лет. При анализе функциональной активности ЩЖ у курящих и некурящих мужчин 45-69 лет средний уровень ТТГ оказался ниже, чем у некурящих (р = 0,001). У обследованных в возрасте 25-34 лет нами не было выявлено разницы в показателях ТТГ.

Частота потребления алкоголя и средние показатели гормонов тирео-вдной группы, объёма ЩЖ. Мужчины 45-69 лет, не пьющие в течение последнего года, составили наименьшее количество - 9 %, женщины - 13 %. Больше всего (78 %) женщин составили 2-ю группу - потребляющие алкоголь реже 2 раз в месяц. Среди мужчин 40 % потребляющих алкоголь реже 2 раз в месяц. Потребляют алкоголь чаще 1 раза в неделю 9 % женщин и 51 % мужчин. Среднее значение общ. Т4 меньше у мужчин, потребляющих алкоголь чаще 1 раза в неделю (87,72 ± 2,66 нмоль/л), чем у мужчин, потребляющих алкоголь реже 2-х раз в месяц (95,76 нмоль/л ± 2,06); р = 0,012 (рис. 1). Определены более высокие уровни ГТТ у потребляющих алкоголь мужчин, по сравнению

с непьющими. Среднее значение ГГТ у мужчин, потребляющих алкоголь реже, чем 2 раза в месяц, составило 32,26 ± 2,01 Ед/л, у потребляющих алкоголь чаще 1 раза в неделю - 39,41 ± 3,63 Ед/л. В сравнении с непьющими в течение последнего года - 26,0 ± 3,11 Ед/л (р = 0,023 и р = 0,034 соответственно).

102 100 98 ^ 969492 90 88 86 8482

не пьющ« в гъкхцю реже 1-2 гьюи^е чащг 1 течение последнего раз в месяц раза в неделю года

Рис. 1. Частота потребления алкоголя и средние показатели общего тироксина у мужчин и женщин 45-69 лет; *р = 0,012

Не получено значимой разницы в показателях ТТГ, объёма ЩЖ у мужчин при разной частоте потребления алкоголя по сравнению с непьющими мужчинами. У женщин 45-69 лет, не пьющих в течение последнего года, объём ЩЖ (17,35 ± 1,84 см3) больше, чем у потребляющих алкоголь реже 1-2 раз в месяц (14,64 ± 0,99 см3); р = 0,033 (рис. 2). Не получено значимой разницы в показателях общ. Т4 и ТТГ, ГГТ при разной частоте потребления алкоголя у пьющих женщин по сравнению с непьющими.

Рис. 2. Частота потребления алкоголя и средние показатели объема щитовидной железы у мужчин и женщин 45-69 лет; *р = 0,033

Типичная недельная доза алкоголя и средние показатели гормонов тиреоидной группы, объёма ЩЖ. Средние значения ТТГ (1,95 ± 0,37 мЕд/л) в группе мужчин и женщин, не пьющих в течение последнего года и обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (2,12 ± 0,27 мЕд/л), значимо выше,

чем в категории много пьющих (1,39 ± 0,40 мЕд/л); р = 0,023, р = 0,038. Показатели общ. Т4 также выше у не пьющих в течение последнего года (97,51 ± 3,37 нмоль/л) по сравнению с много пьющими (85,69 ±3,69 нмоль/л); р = 0,026. Уровень ГГТ у лиц, не пьющих в течение последнего года (26,60 ± 2,27 Ед/л) и обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (31,27 ± 1,60 Ед/л), ниже, чем в категории много пьющих (50,4 ±8,07 Ед/л); р = 0,001, р = 0,002. Hermann, Heinz (2002) провели анализ 33 исследований, представленных в Medline в 1980-2001 гг. по теме «Функция щитовидной железы и алкоголизм». В большинстве исследований представлено снижение общ. общ. и св. Т3 у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Из 125 обследованных мужчин 45-69 лет 12,8 % не потребляли алкоголь в течение года, 32 % нерегулярно потребляли алкоголь (обычно не потребляли в течение недели), 39,2 % составили группу мало и умеренно пьющих (не более 160 г этанола в неделю) и 16 % - много пьющих (более 160 г этанола в неделю). Среднее значение (85,69 ± 3,69 нмоль/л) общ. Т4 меньше (89,74 ± 2,92 нмоль/л) у много пьющих и у мужчин мало и умеренно пьющих, чем у мужчин, обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (96,32 ± 2,45 нмоль/л); р = 0,055 и р = 0,038 соответственно (рис. 3). Получены большие значения ГГТ у мужчин, потребляющих алкоголь в больших дозах (50,40 ± 8,07 Ед/л), по сравнению с не пьющими мужчинами в течение последнего года и с потребляющими алкоголь в меньших дозах (26,00 ±3,12 Ед/л); р = 0,001. Получена положительная связь между значениями ГГТ и потребляемой типичной недельной дозой алкоголя у мужчин (г = 0,33, р < 0,01) и слабая отрицательная, но достоверная связь значений общ. Т4 и потребляемой типичной недельной дозой алкоголя у мужчин (г =-0,18; р< 0,05).

Из 155 обследованных женщин 9 % не потребляли алкоголь в течение последнего года, 73,5 % потребляли нерегулярно (обычно не потребляли в течение недели) и 17,5 % составили группу мало и умеренно пьющих (не более 80 г этанола в неделю). Среди обследованных женщин не было много пьющих (более 80 г этанола в неделю). Не получено снижения уровня общ. Т4 у женщин мало и умеренно пьющих по сравнению с непьющими женщинами или обычно не потребляющими алкоголь в течение недели, как это определено у мужчин (рис. 3).

У женщин 45-69 лет, не пьющих в течение последнего года, объем ЩЖ больше (17,35 ± 1,84 см3), чем у обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (13,82 ± 0,52 см3), р = 0,027 и у мало и умеренно пьющих (13,12 ± 0,97 см3), р = 0,023 (рис. 4). Среди мужчин не получено разницы в значениях объёма ЩЖ при разной дозе потребления алкоголя.

Из 280 человек узловой зоб выявлен у 40 (10 мужчин 30 женщин), диффузный зоб - у 42 (14 мужчин, 28 женщины). Не получено различий в частоте и дозе потребления алкоголя у мужчин и женщин с наличием зоба и узловых образований по сравнению с обследованными без структурных изменений в ЩЖ и с нормальными размерами ЩЖ. Отсутствие различий, вероятно, обусловлено небольшим количеством лиц с данной патологией в проводимом исследовании.

Изучение возможной связи потребления алкоголя с развитием патологии ЩЖ у взрослых проводилось в небольшом количестве эпидемиологических исследований. В литературе представлены противоречивые данные (КписЬеп й а1., 2002; ЬаигЬе^ е1 а1., 2006; УаЫх е1 а1., 2008). Механизм этой зависимости неизвестен.

►—мужчины > — женщины

«^00,в

04,8

96,3 •»

N.

92,9

89,7*

85,Г

не пьющие в обычно не мало и умеренно много пьющи* течение пьющие в течение пьющие последнего года недели

Рис. 3. Недельная доза потребления алкоголя средние показатели общего тироксина у мужчин и женщин 45-69 лет; Лр = 0,055; *р = 0,038

17,9

17,9

17,2 ________ ^

17,4"

13,8*

> 13.1*

» — мужчины ^»•женщины

не пьющие в обычно не пьющие мало и умеренно течение последнего в течение недели пьющие

года

много пьющие

Рис. 4. Недельная доза потребления алкоголя и средние показатели объёма щитовидной железы у мужчин и женщин 45-69 лет; Лр = 0,027; *р = 0,023

Изучение связи потребления алкоголя с развитием патологии ЩЖ у взрослых выявило снижение секреции общ. Т4 у мужчин, чаще и в больших дозах потребляющих алкоголь, чем у обычно не потребляющих алкоголь в течение недели. Полученные данные, возможно, обусловлены меньшим уровнем белков транспортеров тироксина, синтезируемых в печени у потребляющих алкоголь чаще 1 раза в неделю. Не получено статистически значимого снижения среднего уровня общ. Т4 у мало и умеренно пьющих женщин по сравнению с непьющими или обычно не потребляющими алкоголь в течение недели, что может быть обусловлено потреблением меньших доз алкоголя женщинами по сравнению с мужчинами. У женщин, не пьющих в течение последнего года, средний объём ЩЖ больше, чем у потребляющих алкоголь.

ОЦЕНКА АССОЦИАЦИЙ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ, ОБЪЁМА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИНДЕКСОМ МАССЫ ТЕЛА, ТАБАКОКУРЕНИЕМ И ПОТРЕБЛЕНИЕМ АЛКОГОЛЯ У ЖИТЕЛЕЙ НОВОСИБИРСКА 45-69 ЛЕТ (линейный регрессионный анализ)

Регуляция функции ЩЖ имеет особое значение, поскольку показатели, её характеризующие, относятся к диагностическим критериям большинства заболеваний ЩЖ. Изучение регуляции биохимических и физиологических параметров ЩЖ в норме может привести к пониманию патогенеза заболеваний ЩЖ. С этой целью мы провели исследования, направленные на отдельные проявления заболеваний ЩЖ, выявляемые у здоровых взрослых без нарушений функции ЩЖ. Нами были исследованы показатели функции ЩЖ, объем ЩЖ и носительство антител к ЩЖ, поскольку именно эти параметры используются для диагностики её заболеваний. Все эти компоненты в той или иной мере зависимы друг от друга. То есть при развитии заболевания ЩЖ изменение одного параметра само по себе может обусловить изменение другого.

Оценка связей уровней ТТГ с комплексом параметров, используемых для диагностики тиреоидных заболеваний, ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя. Для оценки связи ТТГ с показателями пола, возраста, объёма ЩЖ, общ. Т4, AT-TTIO, ИМТ, частотой потребления алкоголя и табакокурением был проведён множественный регрессионный анализ (табл. 10). Были получены положительные ассоциации ТТГ с АТ-ТПО и обратная связь с общ. Т4. Данная модель объясняла 20 % вариабельности ТТГ у мужчин и женщин 45-69 лет. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные связи ТТГ с АТ-ТПО (В = 0,005; р = 0,013) и обратную связь с общ. Т4 (В = -0,062; р = 0,005) и обнаружил обратную связь с частотой потребления алкоголя (В =-1,851; р = 0,008).

Таблица 10

Ассоциации изучаемых параметров с тиреотропным гормоном у мужчин и женщин 45-69 лет (линейный регрессионный анализ)

Параметры Все обследованные Мужчины Женщины

В (SE) | Р В (SE) | Р В (SE) | Р

Пол 0,504 (0,923) 0,586 -

Возраст, лет 0,061 (0,064) 0,339 0,103 (0,050) 0,050 -0,025 (0,107) 0,820

Объём ЩЖ, см3 -0,085 (0,065) 0,196 -0,107 (0,060) 0,085 -0,110(0,097) 0,263

Общ. Т4, нмоль/л -0,059 (0,023) 0,011 -0,014 (0,016) 0,386 -0,129(0,042) 0,004

АТ-ТПО, Ед/мл 0,004 (0,002) 0,055 0,005 (0,002) 0,986 0,005 (0,003) 0,093

ИМТ, кг/м'' 0,130(0,090) 0,152 0,012 (0,089) 0,891 0,162 (0,137) 0,241

Частота ПА -1,070(0,776) 0,172 0,130(0,575) 0,823 -2,621 (1,497) 0,997

Табакокурение -0,390 (0,979) 0,691 -0,656 (0,654) 0,322 -0,008 (2,038) 0,997

У мужчин данная модель носила незначимый характер. Получена прямая связь ТТГ с возрастом пациентов. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанную положительную связь ТТГ с возрастом (В = 0,092;

р = 0,044) и обнаружил отрицательную - с объёмом ЩЖ (В = -0,119; р = 0,027) у мужчин. У женщин данная модель объясняла 25 % вариабельности ТТГ. Получена значимая отрицательная связь 111 с общ. Т4. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил отрицательную связь ТТГ с общ. Т4 (В = -0,119; р = 0,004) и обнаружил прямую связь ТТГ с АТ-ТПО (В = 0,006; р = 0,024) и обратную - с частотой потребления алкоголя (В = -2,656; р = 0,046).

Ассоциации общ. Т4 с комплексом параметров, используемых для диагностики тиреоидных заболеваний, ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя (табл. 11). Обнаружена прямая связь общ. Т4 с ИМТ, отрицательная - с ТТГ и с частотой потребления алкоголя. Данная модель объясняла 8 % вариабельности общ. Т4 у лиц обоего пола.

Таблица 11

Ассоциации изучаемых параметров с общим тироксином у мужчин и женщин 45-69 лет (линейный регрессионный анализ)

Параметры Все обследованные Мужчины Женщины

В (SE) Р В (SE) | Р В (SE) | P

Пол 0,667 (2,460) 0,786 -

Возраст, лет -0,055 (0,285) 0,846 - -0,558 (0,243) 0,023

ТТГ, мЕд/л -1,293 (0,410) 0,002 -0,337(1,113) 0,763 -1,320 (0,438) 0,003

Объём ЩЖ, см' 0,015 (0,136) 0,913 0,639 (0,296) 0,033 -0,169(0,154) 0,273

ИМТ, кг/м' 0,453 (0,235) 0,055 0,083 (0,393) 0,834 0,587 (0,290) 0,045

Табакокурение 1,715(2,536) 0,499 -0,913 (3,397) 0,789 3,962 (3,958) 0,318

Частота ПА -5,316(1,837) 0,004 -4,722 (2,280) 0,041 -7,937(3,118) 0,012

Пошаговый регрессионный анализ подтвердил прямую связь общ. Т4 с ИМТ (В = 1,119; р = 0,003); отрицательную - с ТТГ (В = -1,227; р = 0,005), с частотой потребления алкоголя (В = -7,714; р = 0,015) и обнаружил отрицательную связь с полом (В = -7,611; р = 0,048). У мужчин данная модель объясняла 9 % вариабельности общ. Т4 и обнаруживала прямую связь общ. Т4 с объёмом ЩЖ и обратную - с частотой потребления алкоголя. У женщин сохранилась прямая связь с ИМТ и обратная - с ТТГ и частотой потребления алкоголя. Изучаемая модель объясняла 14 % вариабельности общ. Т4 у женщин. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил у женщин обратную связь с ТТГ (В = -1,038; р = 0,009) и прямую связь общ. Т4 с ИМТ (В = 1,173; р = 0,003).

Ассоциации объёма ЩЖ с комплексом параметров, используемых для диагностики тиреоидных заболеваний, ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя (табл. 12). Определены положительные связи объёма ЩЖ с мужским полом, ИМТ, табакокурением, отрицательные - с ТТГ. Изучаемая модель объясняла 21 % вариабельности объёма ЩЖ у женщин и 26 % у мужчин.

Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные отрицательные и положительные связи объёма ЩЖ с изучаемыми факторами риска у мужчин. У женщин сохранилась прямая связь объёма ЩЖ с ИМТ (В = 0,716; р = 0,000) и табакокурением (В = 5,308; р = 0,011), обратная связь с ТТГ не сохранилась.

Таблица 12

Ассоциации изучаемых параметров с объёмом щитовидной железы у мужчин и женщин 45-69 лет (линейный регрессионный анализ) _

Параметры Все обследованные Мужчины Женщины

В (SE) Р В (SE) | Р В (SE) | Р

Пол -2,808 (1,081) 0,010 -

Возраст, лет 0,004 (0,078) 0,962 0,047 (0,076) 0,537 -0,034 (0,132) 0,795

ТТГ, мЕд/л -0,494 (0,184) 0,008 -1,182 (0,331) 0,001 -0,462 (0,238) 0,054

Общ. Т4, нмоль/л 0,003 (0,027) 0,911 0,058 (0,027) 0,037 -0,048 (0,044) 0,273

ИМТ, кг/м1 0,635 (0,098) 0,000 0,403 (0,114) 0,001 0,751 (0,144) 0,000

Табакокурение 3,926(1,107) 0,000 2,236(1,017) 0,030 5,335 (2,068) 0,011

Частота ПА -0,529 (0,853) 0,536 0,170(0,729) 0,816 -1,746(1,692) 0,304

Используя базу данных, сформированную нами по результатам обследования жителей Новосибирска 25-34 лет в 1995 г. (200 человек), мы впервые провели дополнительный статистический анализ с целью изучения связи гормонов тиреоидной группы, объёма ЩЖ с частотой потребления алкоголя, уровнем образования, семейным положением. У мужчин и женщин 25-34 лет значения объема ЩЖ, свободного тироксина (св. Т4) и ТТГ не менялись при разной частоте потребления алкоголя, уровне образования и семейного положения обследованных. Для оценки связи ТТГ с показателями пола, возраста, объёма ЩЖ, св. Т4, АТ-ТПО, ИМТ, частотой потребления алкоголя и табакокурением был проведён множественный регрессионный анализ в возрастной группе 25-34 лет. Обнаружена прямая связь ТТГ с ИМТ, АТ-ТПО и обратная - с объёмом ЩЖ и св. Т4. Данная модель объясняла 13 % вариабельности ТТГ у лиц обоего пола. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные отрицательные связи ТТГ с объёмом ЩЖ (В = -0,032; р = 0,011) и св. Т4 (В = -0,035; р = 0,014) и прямую - с ИМТ (В = 0,022; р = 0,020). Не подтвердилась связь ТТГ с АТ-ТПО. У мужчин были получены отрицательные ассоциации ТТГ и св. Т4. У женщин сохранилась отрицательная связь ТТГ с объёмом ЩЖ и положительная - с АТ-ТПО. Представленная модель объясняла 14 % вариабельности ТТГ у мужчин и 18 % у женщин. При выполнении пошагового регрессионного анализа у мужчин сохранилась значимая обратная связь со св. Т4 (В = -0,051; р = 0,045). У женщин сохранились отрицательные ассоциации ТТГ с объёмом ЩЖ (В = - 0,038, р = 0,004) и положительная связь с АТ-ТПО (В = 0,499; р = 0,032), обнаружена положительная значимая связь с ИМТ (В = 0,020; р = 0,046).

В мультивариантной модели обнаружена положительная ассоциация св. Т4 с женским полом и АТ-ТПО, отрицательная - с ТТГ. Данная модель объясняла 12 % вариабельности св. Т4. У женщин обнаружена прямая связь св. Т4 с АТ-ТПО. У мужчин определена обратная связь св. Т4 с ТТГ, при этом данная модель не имела статистической значимости при анализе по полу. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил у женщин прямую связь св. Т4 с АТ-ТПО (В = 3,376; р = 0,018) и отрицательную - с ТТГ (В = -0,817; р = 0,045) у мужчин.

Определены положительные ассоциации объёма ЩЖ с ИМТ, табакокурением, отрицательные - с ТТГ. У мужчин сохранилась прямая связь объёма ЩЖ

с ИМТ, табакокурением. У женщин сохранилась прямая связь объёма ЩЖ с ИМТ, табакокурением и обратная - с 111. Представленная модель объясняла 25 % вариабельности объёма ЩЖ у женщин и 14 % у мужчин. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные отрицательные и положительные связи объёма ЩЖ с изучаемыми факторами риска у мужчин и женщин.

Таким образом, представленные нами данные, полученные при помощи множественного линейного регрессионного анализа, свидетельствуют, что имеется связь пола, возраста, носительства АТ-ТПО, отношения к курению, частоты потребления алкоголя с рядом физиологических параметров, таких, как уровень ТТГ, св. и общ. Т4, объёмом ЩЖ у мужчин и женщин 25-34 и 45-69 лет. Определена отрицательная связь ТТГ с тироксином и положительная - с АТ-ТПО. В обеих возрастных группах выявлена положительная связь объёма ЩЖ с ИМТ и табакокурением и отрицательная - с ТТГ. Однако в группе лиц как молодого, так и старшего возраста изучаемые факторы оказывают небольшое влияние на показатели ТТГ, св. и общ. Т4, объёма ЩЖ.

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ АУТОИММУННЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У МУЖЧИН И ЖЕНЩИН

НОВОСИБИРСКА

Данные, полученные в эпидемиологической части работы, обусловили актуальность изучения генетических факторов в развитии наиболее распространённых заболеваний ЩЖ - ДТЗ и АИТ. Всего обследовано 217 человек с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Среди них с ДТЗ было 111 человек, из которых 95 получали тиреостатическую терапию (23 мужчины, 72 женщины, соотношение 1:3) и 16 оперированных пациентов (5 мужчин, 11 женщин). С АИТ с исходом в гипотиреоз было 103 человека (10 мужчин и 93 женщины, соотношение 1:9), получающих заместительную терапию препаратами L-T4, и 3 оперированных пациента по поводу АИТ гипертрофической формы (1 мужчина, 2 женщины). Так же, как в других клинических и эпидемиологических исследованиях, нами получены данные о более высоком риске этих заболеваний у женщин (Vanderpump, Tunbridge, 2002; Петунина Н.А., 2004; Brix et al., 2005; Brent, 2008).

Клиническая характеристика обследованных мужчин и женщин с АИТ. Средний возраст обследованных пациентов составил 44 года. Среди всех больных 38 (37 %) были моложе 35 лет, 7 (7 %) в возрасте от 35 до 45 лет и 58 (56 %) старше 45 лет. Гипотиреоз был компенсирован у 31 (33,3 %), деком-пенсирован у 62 (66,7 %) женщин. У 1 (10 %) из 10 мужчин со сниженной функцией ЩЖ отмечалась медикаментозная компенсация гипотиреоза. Среднее значение ТТГ у женщин с декомпенсированным гипотиреозом составило 23,09 ± 3,72 мЕд/л, в состоянии медикаментозной компенсации -1,93 ± 0,22 мЕд/л. Среди пациентов с гипотиреозом пятеро получали лечение по поводу сахарного диабета (СД) типа 2, у одной пациентки - СД типа 1. У трёх пациенток ревматоидный артрит, у двух - алопеция, у трёх — витилиго, у двух -псориаз.

Гипертрофическая форма АИТ (объём ЩЖ более 18 см3 у женщин и более 25 см3 у мужчин) определена у 33 (32 %) пациентов с гипотиреозом, среди мужчин не было ни одного с увеличенной ЩЖ. Средний возраст обследованных женщин с гипертрофической формой АИТ составил 44,21 ± 2,17 лет, среднее значение 111 - 22,39 ± 6,45 мЕд/л; св. Т4 - 12,06 ± 0,89 пмоль/л. Обращает внимание недостаточная средняя доза принимаемого препарата Ь-Т4 -65,3 ± 7,40 мкг. Объём ЩЖ менее 8 см3 был у 10 (9,7 %) обследованных (9 женщин, 1 мужчина) с гипотиреозом. Средний возраст обследованных женщин с гипотиреозом и уменьшенными размерами ЩЖ составил 49,67 ± 3,07 лет. Среднее значение ТТГ - 32,89 ± 13,28 мЕд/л; св. Т4 -10,44 ± 1,83 пмоль/л. Доза принимаемого препарата Ь-Т4 в среднем составила 75,0 ±15,8 мкг.

При сравнительном анализе клинико-лабораторных характеристик мужчин и женщин с АИТ у мужчин получены более высокие показатели ТТГ и общего холестерина и более низкие показатели св. Т4 по сравнению с женщинами. Представленные данные свидетельствуют о более выраженной декомпенсации гипотиреоза у обследованных мужчин, чем у женщин (табл. 13,14).

Таблица 13

Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с аутоиммунным тиреоидитом (М ± ш)

Параметры Оба пола (п = 103) Мужчины (п=10) Женщины (п = 93) Рм-Ж

Возраст, лет 44,01 ± 1,16 47,50 ± 3,76 43,67 ± 1,22 0,384

Возраст начала заболевания, лет 39,16 ±1,22 44,20 ± 3,76 38,67 ± 1,28 0,206

Длительность заболевания, лет 4,90 ± 0,50 3,30 ±1,38 5,00 ± 0,49 0,091

ИМТ, кг/м2 26,27 ± 0,58 25,68 ± 0,53 26,29 ±0,60 0,880

ЧСС, уд./мин 69,17 ±0,98 65,00 ± 2,42 69,62 ±1,04 0,181

Курящие, п (%) 40 (38,8 %) 6 (60 %) 34 (36,6 %) 0,151

Пациенты с отягощенным наследств, анамнезом по заболеваниям ЩЖ, п (%) 45 (43,7 %) 3 (30 %) 42 (45,2 %) 0,360

Таблица 14

Сравнительная лабораторная характеристика мужчин и женщин с аутоиммунным тиреоидитом (М ± ш)

Параметры Оба пола (п= 103) Мужчины (п = 10) Женщины (п = 93) Рм-ж

Объём ЩЖ, см3 15,74 ±0,84 12,35 ± 1,76 16,02 ± 0,89 0,307

ТТГ, мЕд/л 19,00 ± 2,79 47,50 ±11,71 16,20 ±2,70 0,005

Св. Т4, пмоль/л 12,36 ±0,49 9,87 ± 2,34 12,61 ±0,48 0,055

АТ-ТПО, Ед/мл 440,82 ± 69,21 540,60 ± 189,29 430,50 ± 74,03 0,664

САД, мм рт. ст. 129,93 ±2,46 126,67 ± 6,24 130,21 ±2,62 0,810

ДАД, мм рт. ст. 82,05 ± 1,15 81,11 ± 5,12 82,13 ± 1,18 0,647

Общ. холестерин, ммоль/л 5,99 ±0,18 8,03 ± 0,83 5,76 ±0,17 0,001

Триглицериды, ммоль/л 1,40 ±0,10 1,87 ±0,33 1,31 ±0,09 0,072

Глюкоза крови, ммоль/л 5,02 ± 1,11 4,25 ± 0,52 5,09 ±0,11 0,162

Таким образом, более чем у половины (62,4 %) обследованных женщин и у подавляющего числа (90 %) мужчин аутоиммунный гипотиреоз протекает с нормальными размерами ЩЖ. Определена высокая частота гипотиреоза у женщин моложе 35 лет - 37 % и старше 45 лет - 56 %. У мужчин, по сравнению с женщинами, диагноз «гипотиреоз» ставили при наличии явных клинических проявлений заболевания и, соответственно, более высоком уровне ТТГ. У каждого третьего пациента с АИТ выявлен отягощенный наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ.

Клиническая характеристика обследованных мужчин и женщин с ДТЗ (табл. 15). Средний возраст пациентов с ДТЗ, получающих лекарственную терапию, 42 года. Заболели в возрасте до 30 лет 24 (25,3 %) человека, от 30 до 45 лет - 37 (38,9 %) и старше 45 лет - 34 (35,8 %). У 16 оперированных возраст установления манифестного тиреотоксикоза составил 29,9 ± 2,45 лет, средняя длительность заболевания 9,50 ± 2,0 лет.

Таблица 15

Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с диффузным токсическим зобом (М ± ш)

Параметры Обапола (п = 95) Мужчины (п = 23) Женщины (п = 72) Рм-ж

Возраст, лет 42,09 ± 1,17 43,88 ±2,21 41,44 ±1,37 0,356

Возраст начала заболевания, лет 38,11 ±1,15 44,20 ±3,76 38,67 ± 1,28 0,206

Длительность заболевания, лет 4,06 ± 0,50 3,73 ± 0,98* 4,18 ±0,60 0,013

ИМТ, кг/м2 24,56 ± 0,55 21,84 ± 0,84* 25,18 ±0,62 0,017

ЧСС, уд/мин 82,95 ±1,46 83,39 ± 3,03 82,78 ±1,67 0,796

Пациенты с мерцанием предсердий, п(%) 7 (7,4 %) 1 (4,3 %) 6 (8,3 %) 0,526

Пациенты с ЭО, п (%) 41 (43,2 %) 13 (46,2 %) 28 (33,7 %) 0,141

Курящие, п (%) 55 (57,9 %) 16 (69,6 %) 39 (54,2 %) 0,196

Пациенты с отягощенным наследств, анамнезом по заболеваниям ЩЖ, п (%) 28 (29,5 %) 7 (30,4 %) 21 (29,2%) 0,908

У 4 (17,4 %) мужчин и 21 (29,2 %) женщины отмечалась медикаментозная компенсация тиреотоксикоза, у 19 (82,6 %) мужчин и 51 (70,8 %) женщины сохранялась гиперфункция ЩЖ на фоне проводимой терапии. Постоянная или пароксизмальная формы фибрилляции предсердий диагностированы у 7 % обследованных с ДТЗ: у 8 % женщин и у 4 % мужчин. У пациенток с осложнённой формой течения тиреотоксикоза средний возраст установления диагноза 55,50 ± 2,46 лет, длительность течения болезни 2,67 ± 0,76 лет. Среднее значение объёма ЩЖ 42,72 ± 14,04 см3. У 62,5 % женщин и 61 % мужчин заболевание протекало с увеличенными размерами ЩЖ. Объём ЩЖ более 18 см3, но менее 40 см3 определён у 27 (37,5 %) женщин, более 40 см3 - у 18 (25 %). У мужчин объём более 25 см3, но менее 40 см3 определялся у 7 (30,4 %) человек, более 40 см3 - также у 7 (30,4 %). Таким образом, у 25 % женщин и 30 % мужчин заболевание протекало с большими размерами зоба. В 43,2 % (46 %

мужчин, 34 % женщин) случаев диагностирована ЭО. Среди пациентов с тиреотоксикозом двое получали лечение по поводу СД типа 2.

При сравнительном анализе клинико-лабораторных характеристик мужчин и женщин с ДТЗ определён меньший средний уровень ИМТ у мужчин по сравнению с женщинами (21,84 ± 0,84 и 25,18 ± 0,62 кг/м2; р = 0,017). У женщин больше длительность течения заболевания, чем в группе мужчин. Определён высокий процент курящих как среди мужчин с ДТЗ, так и среди женщин (70 и 54 % соответственно). По данным литературы, размер зоба в большинстве случаев прямо пропорционален уровню тиреоидных гормонов и тяжести тиреотоксикоза. Нами проведён анализ изучаемых показателей при увеличенных и нормальных значениях объёма ЩЖ у лиц с ДТЗ, получающих тиреостатическую терапию. У женщин с увеличенной ЩЖ среднее значение св. Т4 выше, чем у пациенток, имеющих меньший объём ЩЖ (42,19 ± 2,60 и 25,21 ± 4,52 пмоль/л; р = 0,006). У мужчин не получено разницы в значениях св. Т4 (49,51 ± 16,79 и 48,12 ± 8,79 пмоль/л; р = 0,443). ЭО определена у 10 (71,4 %) мужчин с увеличенной (объём более 25 см3) ЩЖ и у 3 (33 %) мужчин с объёмом ЩЖ менее 25 см3 (р = 0,072). У 24 (44,4 %) женщин с увеличенной ЩЖ также чаще выявлялась ЭО, по сравнению с пациентками, у которых заболевание протекало с неувеличенными размерами железы (4 человека - 22,2 %), но разница не достигла статистической значимости (р = 0,079). Из 16 оперированных пациентов у 3 (18,8%) выявлена ЭО.

Таким образом, у 25 % женщин и 30 % мужчин заболевание протекало с большими (объём ЩЖ более 40 см3) размерами зоба. У 43 % (46 % мужчин, 34 % женщин) пациентов диагностирована ЭО. Обращает на себя внимание высокий процент курящих как среди мужчин с ДТЗ, так и среди женщин (70 и 54 % соответственно). У каждого третьего с аутоиммунным тиреотоксикозом определён отягощённый наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ.

Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с АИТ и ДТЗ (табл. 16). Средний возраст (38 и 39 лет) установления диагноза одинаков для пациентов с аутоиммунным тиреотоксикозом и гипотиреозом. Среди лиц с ДТЗ увеличение ЩЖ отмечается в 2 раза чаще (62 %), доля курящих больше (58 %), а отягощённый наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ регистрируется реже (30 %), чем у пациентов с АИТ (32, 39 и 44 % соответственно). ИМТ, средние значения уровня ТТГ, АТ-ТПО, общего холестерина выше в группе с гипотиреозом. Такие характеристики, как ЧСС, объём ЩЖ, средний уровень св. Т4, САД, глюкозы крови, меньше у лиц с АИТ по сравнению с показателями в группе с ДТЗ.

Анализ ассоциаций полиморфизма С1858Т гена PTPN22 с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (ДТЗ и АИТ). В группе сравнения генотип TT определён в 0,7 % случаев, аллель Т- в 12,9 % (табл. 17). Подобные данные получены в исследовании Kahles et al. (2005). В контрольных группах русской и немецкой популяций женщин генотип TT не определён ни в одном случае, аллель Г - в 12,1 и 9,1 % случаев соответственно. В контрольных группах мужчин генотип TT определён в 1,2 и 1,7 % случаев соответственно, аллель Т — в 13,6 и 11,6 % случаев.

Таблица 16

Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом (М ± гп)

Параметры Группа с АИТ Группа с ДТЗ Р

Мужчины/женщины, п 10/93(1:10) 23/72(1:3) -

Возраст, лет 44,01 ±1,16 42,09 ±1,17 0,245

Возраст начала заболевания, лет 39,16 ±1,22 38,11 ±1,15 0,535

Длительность заболевания, лет 4,90 ±0,50 4,06 ± 0,50 0,205

ИМТ, кг/м2 26,27 ± 0,58 24,56 ± 0,55 0,036

Курящие, п (%) 40 (38,8) 55 (57,9) 0,008

Пациенты с отягощенным наследств, анамнезом по заболеваниям ЩЖ, п (%) 45 (43,7) 28 (29,5) 0,039

В нашем исследовании у лиц с ДТЗ по сравнению с контрольной группой не получено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена PTPN22. У больных ДТЗ чаще определялся генотип СС. Среди оперированных с ДТЗ 80 % мужчин и 82 % женщин имеют гомозиготный генотип СС полиморфного маркёра С1858Т гена PTPN22. В исследовании японских учёных (Ichimura et al., 2008) также не получено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена PTPN22. В некоторых исследованиях, проведённых в Великобритании (Velaga et al., 2004), Польше (Skorka et al., 2004), подтвердилась связь этого полиморфизма с предрасположенностью к болезни Грейвса. Lee et al. (2007) по результатам метаанализа заключили, что 1858 Г аллель гена PTPN22 - маркер предрасположенности к болезни Грейвса, ревматоидному артриту, системной красной волчанке, СД типа 1.

У пациентов с АИТ генотип 7Т определён чаще, чем в группе здоровых: 5,6 против 0,7 %; = 6,94; р = 0,02; носительство аллеля Г чаще, чем в контрольной группе: 24 против 13 %; х2= Ю,8; р = 0,001 (табл. 17). Гомозиготный генотип СС встречается реже, чем у здоровых: 57 против 75 %; р = 0,003; носительство аллеля С реже, чем в контрольной группе: 76 против 87 %; р = 0,001.

Носительство аллеля Т ассоциировано с повышенным риском развития АИТ с исходом в гипотиреоз: ОШ = 2,16; 95 % ДИ 1,36-3,44 (рис. 5).

У женщин с АИТ гомозиготный генотип 7Т определён в 5 % случаев, у здоровых - не определён ни в одном случае. Генотип СС у женщин с АИТ встречается реже, чем у здоровых: 56 % против 76; р = 0,011. Доля аллеля Т в группе женщин с гипотиреозом составила 25 %, в группе здоровых - 12 % (X2 = 7,62; р = 0,006). Носительство аллеля Т ассоциировано с повышенным риском АИТ у женщин: ОШ = 2,39,95 % ДИ 1,27-4,89 (рис. 6).

У мужчин с АИТ по сравнению с контролем не получено разницы в распределении генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена PTPN22, что, возможно, связано с небольшим количеством мужчин с гипотиреозом. В некоторых исследованиях подтвердилась связь полиморфизма С1858Т гена PTPN22 с тиреоидитом Хашимото (Criswell et al., 2005; Dultz et al., 2009).

Таблица 17

Частоты аллелей и генотипов полиморфизма С1858Т гена РТРИ22 в группах больных диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз

Обследованные Аллели и генотипы Группа с ДТЗ, п,(%) Группа с АИТ, п,,(%) Группа сравнения, пш(%) Рнп Рп-ш Р.-П

Оба пола ТТ 3 (2,8) 6 (5,6) 1 (0,7) 0,194 0,021 N8

СТ 35 (32,4) 40 (37,4) 35 (24,5) 0,167 0,028 N8

СС 70 (64,8) 61 (57,0)_ 107 (74,8) 0,086 0,003 N8

Т 41 (19,0) 52 (24,3) 37 (12,9) 0,115 0,001 N8

С 175 (81,0) 162 (75,7) 249 (87,1) 0,115 0,001 N8

Мужчины ТТ 2 (7,1) 1 (10,0) 1 (1,2) 0,102 0,078 N8

СТ 8 (28,6) 2 (20,0) 20 (24,7) 0,686 0,745 N8

СС 18 (64,3) 7 (70,0) 60 (74,1) 0,325 0,783 N8

Т 12(21,4) 4 (20,0) 22(13,6) 0,164 0,439 N8

С 44 (78,6) 16(80,0) 140 (86,4) 0,164 0,439 N8

Женщины ТТ 1 (1,3) 5 (5,2) 0 (0,0) 0,378 - N8

СТ 27 (33,8) 38 (39,2) 15 (24,2) 0,218 0,052 N8

СС 52 (65,0) 54 (55,7) 47 (75,8) 0,167 0,011 N8

т 29(18,1) 48 (24,7) 15(12,1) 0,165 0,006 N8

с 131 (81,9) 146(75,3) 109 (87,9) 0,165 0,006 N8

п,= 108 (м/ж = 28/80); пп= 107 (м/ж = 10/97); пш= 143 (м/ж = 81/62).

СГ+TTvj сс

2,1«

2Д4

0,5

1,5

3,5

Рис. 5. Отношение шансов развития аутоиммунного тиреоидита у носителей разных генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена РТРЫ22 (оба пола)

СТ+ТТ V» СС

2,39

2,50

О 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 «

Рис. 6. Отношение шансов развития аутоиммунного тиреоидита у женщин -носительниц разных генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена PTPN22

По данным исследования, проведенного Ban et al. (2005) в японской популяции, не выявлено 1858 Т аллеля в группе больных аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, как и в группе контроля. В работе Kahles et al. (2005) при обследовании 94 человек с тиреоидитом Хашимото и 239 человек контрольной группы, проживающих в Германии, также не подтвердилась связь полиморфизма С1858Т гена PTPN22 с тиреоидитом Хашимото. Но в представленной работе в группу пациентов с АИТ были включены пациенты как с повышенным, так и с нормальным уровнем ТТГ.

Средний уровень св. Т4 у женщин с АИТ - носительниц генотипа 7Твыше, чем при генотипе ТС (17,59 ± 1,70 против 11,38 ± 0,80 пмоль/л; р = 0,007) и СС (17,59 ± 1,7 против 13,28 ± 0,63 пмоль/л; р = 0,040). Средний уровень АТ-ТПО у женщин с АИТ - носительниц генотипа TT выше, чем при гетерозиготном генотипе ТС (893,90 ± 292,72 Ед/мл против 284,65 ± 76,68 Ед/мл; р = 0,027).

Анализ ассоциаций полиморфизма G(-308)A гена TNF-a с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (ДГЗ и АИТ). У лиц с ДТЗ и в группе контроля в одинаковом проценте случаев определяется генотип АА полиморфизма G(-308)A гена TNF-a\ 3,7 и 3,3 % соответственно (табл. 18). Отмечена тенденция к накоплению гетерозигот у больных ДТЗ по сравнению с контролем (29 и 20 % соответственно; = 3,075; р = 0,081), но разница не достигает статистической достоверности. В группе с ДТЗ генотип GG встречается реже, чем у здоровых (67 и 77 % соответственно), но разница не достигает достоверной значимости = 3,095; р = 0,080).

Таблица 18

Частоты аллелей и генотипов полиморфизма С(-308)А гена ТИР-а в группах больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и у лиц без тиреоидной патологии

Обследованные Аллели и генотипы Группа с ДТЗ, п,(%) Группа с АИТ, пп(%) Группа сравнения, Пш(%) Рш Рнп PlI-llI

Оба пола АА 4 (3,7) 4 (3,9) 5 (3,3) 0,782 0,945 0,771

A/G 31 (29,0) 13 (12,6) 30 (19,6) 0,004 0,081 0,163

GG 72 (67,3) 86 (83,5) 118(77,1) 0,008 0,080 0,132

А 39(18,2) 21 (10,2) 40(13,1) 0,019 0,108 0,325

G 175 (81,8) 185 (89,8) 266 (86,9) 0,019 0,108 0,325

Мужчины АА 1 (3,6) 1 (10,0) 1 (1,2) 0,440 0,417 0,073

A/G 5(17,9) 0 (0,0) 17(20,5) - 0,764 -

GG 22 (78,6) 9 (90,0) 65 (78,3) 0,428 0,977 0,389

А 7 (12,5) 2 (10,0) 19(11,4) 0,767 0,832 0,847

G 49 (87,5) 18(90,0) 147 (88,6) 0,767 0,832 0,847

Женщины АА 3 (3,8) 3 (3,2) 4 (5,7) 0,838 0,582 0,439

A/G 26 (32,9) 13 (14,0) 13(18,6) 0,004 0,048 0,429

GG 50 (63,3) 77 (82,8) 53 (75,7) 0,004 0,104 0,267

А 32 (20,3) 19(10,2) 21 (15,0) 0,009 0,238 0,193

G 126 (79,7) 167 (89,8) 119(85,0) 0,009 0,238 0,193

п,= 107 (м/ж = 28/79); nu= 103 (м/ж = 10/93); пш= 153 (м/ж = 83/70).

У женщин с ДТЗ генотип AG полиморфизма G(-308)A гена TNF-a встречается чаще, чем у здоровых (33 % против 19; %2 = 3,95; р = 0,048). Носительство генотипа AG ассоциировано с повышенным риском ДТЗ в популяции женщин ОШ = 2,15 (95 % - ДИ 1,00-4,62). У мужчин с ДТЗ по сравнению с контролем достоверной разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма G(-308)A гена TNF-a не получено. У пациентов с ДТЗ - носителей генотипа AG средний уровень АТ-ТПО (394,98 ± 106,17 Ед/мл) выше, чем у лиц с генотипом GG (131,49 ± 29,47 Ед/мл); р = 0,023. Li et al. (2008) проведён мета-анализ связи полиморфизмов гена TNF-a и болезни Грейвса. Мета-анализ состоял из десяти исследований по типу случай/контроль и включал 2271 пациента с болезнью Грейвса и 2633 человек в группе контроля. Авторы делают заключение, что полиморфизмы -308 (G-308A), -863 (С-863А) и -1031 (Т-1031С) гена TNF-a связаны с развитием болезни Грейвса. В Китае не получено связи полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNF-a с болезнью Грейвса (Chen et al., 2005).

В нашем исследовании у больных обоего пола с АИТ по сравнению с контролем не получено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма G(-308)A гена TNF-a (табл. 18). У больных с ДТЗ генотип AG встречается чаще (29 % против 13; х2 = 8,47; р = 0,004); носительство аллеля А чаще (18 % против 10; х2 = 5,53; р = 0,019), чем в группе с АИТ. Генотип GG встречается реже (67 %), чем в группе больных с гипотиреозом (84 %); р = 0,008. У больных ДТЗ носительство аллеля G реже, чем в группе АИТ (82 % против 90; %2 = 5,53; р = 0,019). Эта разница целиком обусловлены различиями у женщин, у мужчин их не выявлено. У женщин с ДТЗ генотип AG встречается чаще, чем в группе АИТ (33 % против 14; 8,73; р = 0,004). Среди мужчин с ДТЗ генотип AG определён у 18 % и ни у одного из десяти обследованных мужчин с АИТ. У женщин с ДТЗ носительство аллеля А чаще, чем в группе АИТ (20 % против 10; = 6,82; р = 0,009). Генотип GG встречается реже (63 %), чем у женщин с АИТ (83 %); %2 = 8,41; р = 0,004, носительство аллеля G реже, чем в группе АИТ (80 % против 90; х2 = 6,82; р = 0,009). У оперированных мужчин и женщин с ДТЗ не получено разницы по изучаемым генотипам полиморфизма G(-308)A гена TNF-a, но отмечается тенденция к накоплению гетерозигот.

Анализ ассоциаций полиморфизма A/G в позиции 49 гена CTLA4 с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (ДТЗ и АИТ). Результаты генотипирова-ния по полиморфизму A49G гена CTLA4 здоровых лиц и больных аутоиммунными заболеваниями ЩЖ представлены в табл. 19. В группе больных ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается чаще, чем у здоровых (32 % против 19; X2 = 5,9; р = 0,015). Носительство аллеля G также чаще, чем у здоровых (56 % против 45; х2= 5,8; р = 0,016).

Таблица 19

Частоты аллелей и генотипов полиморфизма А49С гена СТЬА4 в группах больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и у лиц без тиреоидной патологии

Обследованные Генотипы и аллели Группа с ДТЗ, п, (%) Группа с АИТ, п„(%) Группа сравнения, пш (%) Pl-IU Рп-ш Phi

Оба пола GG 34 (32,0) 14 (14,0) 28 (19,0) 0,015 0,318 0,002

A/G 50 (48,0) 55 (55,0) 80 (53,0) 0,340 0,861 0,328

АА 21 (20,0) 32 (32,0) 42 (28,0) 0,146 0,531 0,057

G 118(56,0) 83 (41,0) 136 (45,0) 0,016 0,348 0,002

А 92 (44,0) 119(59,0) 164 (55,0) 0,016 0,348 0,002

Мужчины G/G 8 (34,0) 0 (0,0) 11 (13,0) 0,005 - -

A/G 17 (50,0) 5 (56,0) 46 (56,0) 0,532 0,975 0,695

А/А 2 (21,0) 4 (44,0) 25 (31,0) 0,018 0,396 0,014

G 33 (61,0) 5 (28,0) 68 (42,0) 0,012 0,262 0,017

А 21 (39,0) 13 (72,0) 96 (58,0) 0,012 0,262 0,017

Женщины G/G 26 (33,0) 14(15,0) 17 (25,0) 0,272 0,124 0,006

A/G 33 (42,0) 50 (54,0) 34 (50,0) 0,354 0,587 0,119

А/А 19 (24,0) 28 (30,0) 17 (25,0) 0,929 0,451 0,379

G 85 (55,0) 78 (42,0) 68 (50,0) 0,444 0,178 0,027

А 71 (45,0) 106 (58,0) 68 (50,0) 0,444 0,178 0,027

П!= 105 (м/ж = 27/78); п„ = 101 (м/ж = 9/92); пш = 150 (м/ж = 82/68).

Носительство аллеля G и генотипа GG ассоциировано с повышенным риском развития ДТЗ (ОШ = 1,6 95 % ДИ 1,1-2,2; ОШ = 2,4 95 % ДИ 1,20-5,01 соответственно) (рис. 7). В большинстве популяций (американской, итальянской, испанской, мексиканской, польской, российской, французской, японской и др.) наблюдается ассоциация аллеля G с повышенным риском развития ДТЗ (Park et al., 2000; Kouki et al., 2002; Савостьянов K.B. с соавт., 2004; Frydecka et al., 2004). У мужчин с ДТЗ генотип GG регистрировался чаще, чем у здоровых (34 % против 13; х2 = 7,9; р = 0,005), носительство аллеля G также чаще, чем в контроле (61 % против 42; %2= 6,3; р = 0,012). Носительство аллеля G (ОШ = 2,2 95 % ДИ 1,24,2) и генотипа GG (ОШ = 9,1 95 % ДИ 1,7-49,9) ассоциировано с повышенным риском ДТЗ у мужчин (рис. 8).

1,55

GwA

GGvaAA М»

1,5«

GG vi GA+AA 2,09

0

Рис. 7. Отношение шансов развития диффузно-токсического зоба у носителей разных генотипов и аллелей полиморфизма А49й гена СТЬА4 (оба пола)

G vs А

GGvsAA

GA+GGvsAA GG vs GA+AA

W2

9,09 -f-

2,72

-4—

35

Рис. 8. Отношение шансов развития диффузно-токсического зоба у мужчин - носителей разных генотипов и аллелей полиморфизма А49в гена СТЫ4

У мужчин с ДТЗ, носителей гомозиготного генотипа СО, длительность заболевания больше (9,13 ± 3,22 лет), чем в группе с гетерозиготным генотипом АС (2,13 ± 0,65 лет); р = 0,004. Средний уровень св. Т4 ниже, чем в группе с гете-

розиготным генотипом АС (24,89 ± 4,69 пмоль/л и 52,85 ± 10,82 пмоль/л соответственно; р = 0,027). У больных ДТЗ женщин, в сопоставлении с группой сравнения, не получено разницы в распределении генотипов и аллелей полиморфизма А49й гена СТЬА4. У мужчин и женщин с ДТЗ в одинаковом проценте случаев определяется генотип СС (32 и 33 % соответственно).

У оперированных больных с ДТЗ гомозиготный генотип СО встречается чаще, чем генотип АА (56 % против 13; р = 0,014). Отмечены половые различия в обеих группах оперированных больных. У оперированных мужчин генотип СС встречается чаще, чем генотип АА (80 % против 0 %), у женщин не получено соответствующей разницы.

Проведён сравнительный анализ частоты генотипов полиморфизма А49С гена СТ1А4 в группах оперированных пациентов и в группе пациентов с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет и у лиц, не имеющих заболеваний ЩЖ (рис. 9). У всех оперированных частота генотипа СС выше, чем в группе сравнения (56 % против 19; р = 0,001). У пациентов с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет носительство генотипа СС также выше, чем в группе сравнения (41 % против 19; р = 0,001). При анализе по полу отмечаются тендерные различия (рис. 10). У оперированных мужчин частота генотипа СС выше, чем в группе сравнения (80 % против 13; р = 0,001). В группе мужчин с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет частота генотипа СС также достоверно выше, чем в группе сравнения (64 % против 13; р = 0,001). У женщин не получено значимых различий в частоте генотипа СС, как в группах оперированных пациенток, так и в группе пациенток с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет, по сравнению с женщинами, не имеющих заболеваний ЩЖ.

Рис. 9. Сочетание генотипов полиморфизма A49G гена CTLA4 у оперированных пациентов с длительностью диффузно-токсического зоба более трех лет и в группе сравнения (оба пола); *р = 0,001; #р = 0,001

Что касается АИТ, связь полиморфизма A49G гена CTLA4 с предрасположенностью к этому заболеванию наблюдается значительно реже, чем при ДТЗ (Tomer et al., 1999; Nithiyananthan et al., 2002; Ueda et al., 2003). В нашем исследовании у пациентов с АИТ с исходом в гипотиреоз (как у мужчин, так и у женщин) и в группе сравнения не получено статистической разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма A49G гена CTLA4.

□ Оперирование

■ Длительно болеющие

□ Группа сравнения

Генотипы

Рис. 10. Сочетание генотипов полиморфизма А49й гена СТЬА4 у оперированных пациентов с длительностью диффузно-токсического зоба более трех лет и в группе сравнения (мужчины); *р = 0,001; #р = 0,001

Проведён сравнительный анализ результатов, полученных в обеих группах больных АИЗ ЩЖ, внутри групп. У лиц обоего пола с ДТЗ гомозиготный генотип СО встречается чаще, чем в группе с АИТ (32% против 14; %2 = 9,9; р = 0,002). У больных ДТЗ носительство аллеля б также чаще, чем в группе с АИТ (56 % против 41; х2 = 9,4; р = 0,002). У мужчин с ДТЗ гомозиготный генотип СО определён в 34 % случаев, у мужчин с АИТ гомозиготный генотип не выявлен ни в одном случае. У мужчин с ДТЗ носительство аллеля С регистрировалось чаще, чем в группе с АИТ (61 % против 28; х2= 6,02; р = 0,017). Гомозиготный генотип йО встречался чаще у женщин с ДТЗ, чем с АИТ (33 % против 15; х2 = 5,2; р = 0,006); носительство аллеля в чаще, чем у женщин с АИТ (55 % против 42; х2= 4,95; р = 0,027).

Таким образом, анализ генетических данных показал, что нам удалось обнаружить ассоциацию полиморфизма А49в гена СТЬА4 с развитием ДТЗ в популяции Новосибирска. Носительство генотипа ОС и аллеля б, возможно, является фактором повышенного генетического риска в развитии ДТЗ у мужчин. Найдена ассоциация между носительством аллеля Т полиморфизма С1858Т гена РТРШ2 и развитием аутоиммунного гипотиреоза у женщин. Знание генных полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском заболевания, даёт возможность рекомендовать их носителям меры профилактики задолго до появления первых симптомов, что, по-видимому, позволит отодвинуть время его начала и изменить характер течения заболевания.

Для определения факторов, оказывающих влияние на развитие гипотиреоза, построена логистическая регрессионная модель. За бинарную зависимую переменную взяты показатели ТТГ > 4,050 мЕд/л, характеризующие снижение функции ЩЖ и условно-нормальные лабораторные показатели ТТГ (0,167^1,050 мЕд/л). В качестве независимых факторов анализировали пол, возраст, липиды крови. В полученной модели значимыми оказались женский пол и увеличение возраста (Ехр(В) = 3,299; р = 0,039 и Ехр(В) = 1,080; р = 0,041 соответственно). Относительный риск развития гипотиреоза у женщин увеличивался в 3,3 раза, с увеличением возраста - в 1,2 раза.

Проведён анализ с использованием логистической регрессии по выявлению детерминант развития зоба. Была построена модель с включением независимых факторов, таких, как пол, возраст, табакокурение, потребление алкоголя, уровень ТТГ > 4,050 мЕд/л. За бинарную зависимую переменную взяты показатели объёма ЩЖ, характерные для увеличения ЩЖ: у женщин объём ЩЖ > 18 см3, для мужчин - > 25 см3. Значимыми переменными оказались женский пол и табакокурение (Ехр(В) = 2,496; р = 0,023 и Ехр(В) = 2,446; р = 0,024 соответственно). Относительный риск развития зоба у курящих женщин увеличивался в 2,4 раза.

Таким образом, курящие женщины могут рассматриваться как группа повышенного риска развития зоба при профилактическом обследовании условно здорового населения. Проведение скрининга (определение ТТГ) у женщин старше 45 лет позволит выявлять ранние нарушения функции ЩЖ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение тендерных и возрастных особенностей тиреоидной патологии у жителей Западной Сибири 45-69 лет на примере Новосибирска выявило достаточно высокую распространённость гипотиреоза, со значительно большей частотой среди женщин по сравнению с мужчинами. Субклиническое снижение функции ЩЖ определено преимущественно в возрасте 55-69 лет. Высокое распространение увеличения ЩЖ определено как среди мужчин, так и среди женщин. При сравнении частоты различных форм зоба выявлено преобладание фокальных изменений структуры ЩЖ. Значительная распространенность фокальных изменений во взрослой популяции косвенно свидетельствует об отсутствии адекватных профилактических мероприятий среди населения, проживающего на территории с умеренным йодным дефицитом. Этот факт подтвержден в исследовании, ранее проведённом в НИИ терапии СО РАМН, по анализу обеспеченности йодом рациона взрослого населения Новосибирска. Только 33 % населения города потребляют йодированную соль, то есть доля лиц, потребляющих качественную йодированную соль, не достигает целевого показателя в 90 %.

Определена высокая распространённость носительства АТ-ТПО среди лиц старше 45 лет, преимущественно у женщин. Показано, что клинически значимыми являются высокие показатели АТ-ТПО, при которых отмечается повышение уровня ТТГ. Здоровые люди с повышенными значениями АТ-ТПО при нормальных уровнях ТТГ составляют группу для динамического наблюдения с целью ранней диагностики снижения функции ЩЖ.

В рамках эпидемиологического исследования при множественном линейном регрессионном анализе определена связь пола, возраста, носительства АТ-ТПО, табакокурения, частоты потребления алкоголя с рядом физиологических параметров, таких, как уровень ТТГ, общ. Т4, объём ЩЖ у мужчин и женщин 45-69 лет. Уровень ТТГ положительно ассоциирован с наличием АТ-ТПО и отрицательно - с общ. Т4. Значения общ. Т4 положительно коррелируют с ИМТ, и определена обратная связь с частотой потребления алкоголя. Объём ЩЖ имеет прямую связь с табакокурением, ИМТ, обратную - со значениями ТТГ и принадлежностью к женскому полу. В практике при анализе критериев, используемых для диагностики заболеваний ЩЖ, необходимо учитывать факторы образа

жизни (табакокурение и потребление алкоголя), а также ИМТ. Возможно, они вносят дополнительный вклад в патогенез заболеваний ЩЖ наряду с известными генетическими детерминантами, что не исключает поиска новых факторов риска в перспективе эпидемиологических исследований.

Данные, полученные в эпидемиологической части работы, обусловили актуальность изучения генетических факторов в развитии наиболее распространённых заболеваний ЩЖ - ДТЗ и АИТ. Проведён сравнительный анализ половозрастных и некоторых клинико-лабораторных характеристик у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Так же, как в других клинических и эпидемиологических исследованиях, нами получены данные о более высоком риске этих заболеваний у женщин и отсутствии возрастных различий в их диагностике у лиц обоего пола. Среди больных с аутоиммунным тиреотоксикозом увеличение размеров ЩЖ определено в 2 раза чаще, чем с аутоиммунным гипотиреозом. Выявлена высокая распространённость курения среди лиц с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ как в группе пациентов с ДТЗ, так и среди лиц с АИТ с исходом в гипотиреоз. Эти данные свидетельствуют о необходимости вести профилактику табакокурения. У каждого третьего с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ имеется отягощенный наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ. Результаты исследования позволяют рекомендовать активно выявлять лиц с наследственной предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям ЩЖ среди взрослого населения Сибири. Семейный анамнез может использоваться как один из критериев для формирования групп повышенного риска с целью проведения профилактики, прежде всего в этих группах. У лиц с семейной агрегацией аутоиммунных заболеваний ЩЖ определение полиморфизма С1858Т гена PTPN22 и полиморфизма A49G гена CTLA4 может стать дополнительным критерием по формированию групп высокого риска аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

Высокая распространённость гипотиреоза, структурных нарушений и увеличения ЩЖ обусловливает целесообразность проведения скрининга на выявление ранних нарушений функции ЩЖ у всех женщин старше 45 лет, обратившихся к врачу по причинам, не связанным с заболеваниями ЩЖ. Особого внимания заслуживают подгруппы женщин с гиперхолестеринемией в плане дифференциальной диагностики вторичного характера нарушений липидного обмена даже при субклиническом гипотиреозе.

Суммируя полученные нами результаты клинико-эпидемиологического исследования и литературные данные, можно считать обоснованным проведение скрининга у женщин старше 45 лет. Методика первичного скрининга должна включать пальпацию щитовидной железы и определение уровня 111. При интерпретации значений ТТГ следует учитывать действие некоторых лекарственных средств (эстрогены, пропранолол, амиодарон, фенобарбитал и др.), используемых при лечении сопутствующих заболеваний. Дополнительную информацию при формировании групп высокого риска заболеваний ЩЖ вносит семейный анамнез, регистрация важных поведенческих факторов риска, таких, как ожирение, курение и потребление алкоголя. В качестве верификации данных скрининга на втором этапе целесообразно определение св. Т4, АТ-ТПО, проведение УЗИ ЩЖ и, по специальным показаниям, генетический анализ.

Следует признать, что проведения популяционного исследования в отдельно взятом регионе недостаточно для оценки эпидемиологической ситуации в огромной стране. Однако его результаты и методология могут быть полезны при планировании и проведении многоцентрового эпидемиологического исследования для оценки распространенности болезней ЩЖ в России с созданием в дальнейшем научно обоснованных национальных рекомендаций по ранней диагностике и лечению тиреоидной патологии.

ВЫВОДЫ

1. Во взрослой городской популяции 45-69 лет выявлена высокая распространенность гипотиреоза (9 %), в том числе впервые диагностированного субклинического гипотиреоза (5 %). Среди женщин гипотиреоз встречается почти в 5 раз чаще, чем среди мужчин (14 и 3 %). В возрастной группе 45-54 лет гипофункция ЩЖ определена у 6 %, из них у 2 % впервые выявлен субклинический гипотиреоз. У лиц 55-69 лет частота гипотиреоза составила 12 %, в том числе впервые выявленного - 7 %. Гипертиреоз в возрастной группе 45-69 лет определён у 1,4 % без возрастных различий.

2. У женщин 45-69 лет средние значения ТТГ (2,19 ± 0,26 мЕд/л) выше, чем у мужчин того же возраста (1,40 ± 0,14 мЕд/л). У лиц обоего пола 55-69 лет более высокие значения ТТГ (2,23 ± 0,27 мЕд/л), чем в возрасте 45-54 лет (1,38 ± 0,12 мЕд/л). В содержании общ. Т4 половых различий не обнаружено. В возрасте 45-69 лет в 16 % случаев обнаружены повышенные значения АТ-ТПО, среди женщин в 3 раза чаще (22 %), чем среди мужчин (7 %).

3. Имеются разнонаправленные связи таких факторов, как пол, возраст, но-сительство АТ-ТПО, табакокурение, частота потребления алкоголя, ИМТ с диагностическими критериями заболеваний ЩЖ у мужчин и женщин 45-69 лет. Уровень ТТГ положительно ассоциирован с наличием АТ-ТПО и отрицательно -с общ. Т4. Показатели общ. Т4 имеют положительную связь с ИМТ, отрицательную - с ТТГ, количеством и частотой потребления алкоголя. Средние уровни общ. Т4 ниже у тех мужчин, которые чаще и в больших количествах потребляют алкоголь.

4. По данным УЗИ ЩЖ, обнаружена высокая распространённость зоба у лиц 45-54 и 55-69 лет (16 и 15 %). С увеличением возраста растет частота очаговых изменений структуры ЩЖ. Объём ЩЖ имеет прямую связь с табакокурением, ИМТ и обратную — с принадлежностью к женскому полу и ТТГ.

5. Клинико-демографические характеристики больных аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в Новосибирске принципиально не отличаются от аналогичных показателей, полученных в других крупных городах. Средний возраст (38 и 39 лет) установления диагноза одинаков для пациентов с аутоиммунным тиреотоксикозом и гипотиреозом. Среди лиц с ДТЗ увеличение ЩЖ отмечается в 2 раза чаще (62 %), доля курящих больше (58 %), а отягощенный наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ регистрируется реже (30 %), чем у пациентов с АИТ (32, 39 и 44 % соответственно).

6. У мужчин носительство аллеля б и генотипа Сб полиморфизма А49С гена СТЬА4 ассоциировано с повышенным риском развития ДТЗ, у женщин та-

кой связи не обнаружено. У больных ДТЗ, как у мужчин, так и у женщин, не выявлено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена РТРЮ2 и полиморфизма С(-308)А гена ШР-а по сравнению с группой контроля.

7. В группе пациентов с АИТ гомозиготный генотип ТТ и аллель Т полиморфизма С1858Т гена РТРЫ22 встречается чаще, чем в группе здоровых. Носи-тельство аллеля Т у женщин ассоциировано с повышенным риском развития АИТ с исходом в гипотиреоз. У больных аутоиммунным гипотиреозом не обнаружено тендерных различий в частоте генотипов и аллелей полиморфизма А49й гена СТЬА4 и полиморфизма С(-308)А гена 7№-а по сравнению с контрольной группой.

8. Мужчины носители генотипа Сй полиморфизма А490 гена СТ1А4 имеют длительные сроки течения тиреотоксикоза и медикаментозной терапии и чаще являются кандидатами для проведения радикальных методов лечения. Средний уровень св. Т4 повышается у мужчин и женщин с ДТЗ в ряду носителей генотипов (7(?, АС, АА. У женщин с АИТ, у которых определён генотип ТТ полиморфизма С1858Т гена РТРШ2, выявлен более высокий средний уровень АТ-ТПО, что свидетельствует об активности аутоиммунного процесса. Средний уровень св. Т4 понижается у женщин с АИТ в ряду носителей генотипов ТТ, СТ, СС.

9. Семейный анамнез может использоваться как один из критериев для формирования групп повышенного риска с целью проведения профилактики заболеваний ЩЖ среди взрослого населения. Женский пол, возраст старше 45 лет, табакокурение - факторы риска тиреоидной патологии, которые следует учитывать при проведении профилактических осмотров.

НАУЧНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методология и результаты проведённого исследования могут быть использованы при планировании подобных эпидемиологических проектов в других регионах, включая многоцентровые, для оценки распространенности болезней ЩЖ в России и создания научно обоснованных рекомендаций по профилактике, ранней диагностике и лечению тиреоидной патологии.

2. Выявленные ассоциации полиморфизма С1858Т гена РТРИ22 с АИТ и полиморфизма А490 гена СТ1А4 с ДТЗ свидетельствуют о перспективности дальнейшего анализа генетических факторов, значимых в развитии аутоиммунных заболеваний ЩЖ. Целесообразно продолжить дальнейший поиск новых генетических маркёров как дополнительных критериев ранней диагностики и оптимального лечения аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

3. При комплексировании исследований нескольких крупных научных центров России для подтверждения наших данных и получения новых знаний о группах высокого риска методически обосновано проведение проспективных эпидемиологических наблюдений с оценкой конечных точек (развитие новых случаев заболеваний ЩЖ и их осложнений).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные в популяционном исследовании данные о высокой распространенности субклинических структурно-функциональных нарушений ЩЖ у женщин при значительной доле впервые выявленных случаев указывают на целесообразность проведения профилактического обследования всех женщин старше 45 лет (семейный анамнез, регистрация факторов риска, пальпация ЩЖ, определение уровня ТТГ).

2. В группах высокого риска, включающих курильщиков и лиц, регулярно употребляющих алкоголь в больших количествах, при семейной агрегации заболеваний ЩЖ обоснованно определение ТТГ, АТ-ТПО, а также УЗИ ЩЖ.

3. Здоровые люди с повышенными значениями АТ-ТПО при нормальных уровнях ТТГ составляют группу для динамического наблюдения с целью ранней диагностики снижения функции ЩЖ.

4. Высокая частота зоба, преобладание фокальных изменений структуры ЩЖ указывают на приоритетность массовой профилактики с использованием йодированной соли.

5. Широкое распространение курения среди лиц с зобом и аутоиммунными заболеваниями ЩЖ свидетельствует о необходимости активной профилактики табакокурения.

6. Полученные значения объёма ЩЖ в условно здоровой городской сибирской популяции женщин и мужчин 45-69 лет (у женщин - 12 см3, 95 % ДИ 6-18 см3; у мужчин - 16 см3, 95 % ДИ 7-25 см3) могут быть использованы в повседневной практике в качестве референсных значений.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рымар О.Д., Рябиков А.Н., Шахматов С.Г. и др. Физикальное и ультразвуковое определение размеров щитовидной железы у жителей молодого возраста г. Новосибирска// Сибирский консилиум. 2002. № 2. С. 34-37.

2. Шабалин A.B., Курова Ю.А., Рымар О.Д и др. Щитовидная железа: гериатрические аспекты // Клиническая геронтология. 2004. № 1. Т. 10. С. 27-32.

3. Мустафина C.B., Рымар О.Д., Симонова Г.И. и др. Распространенность функциональной патологии щитовидной железы у жителей Новосибирска в возрасте 45-69 лет // Вестн. НГУ. 2006. № 1. Т. 4. С. 55.

4. Шабалин A.B., Курова Ю.А., Рымар О.Д. и др. Ассоциация уровня гормонов щитовидной железы с «частотой встречаемости» симптомов патологии сердечнососудистой системы у долгожителей и лиц старческого возраста города Новосибирска // Геронтология и гериатрия. 2005. Вып. 4. С. 207-208.

5. Никитин Ю.П., Рымар О .Д., Мустафина C.B. и др. Связь табакокурения с объёмом щитовидной железы и уровнем тиреотропного гормона у мужчин и женщин Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007. Т. 3. № 4. С. 44-48.

6. Никитин Ю. П., Рымар О.Д., Мустафина C.B. и др. Обеспеченность йодом взрослого населения Новосибирска // Вопросы питания. 2008. № 2. Т. 77. С. 64-66.

7. Катерлина И.Р., Соловьёва И.Г., Рымар О.Д. и др. Асимметрия щитовидной железы и головного мозга при аутоиммунной тиреоидной патологии // Вестн. НГУ: Биология, клиническая медицина. 2008. Т. 6. Вып. 3. С. 90-96.

8. Никитин Ю. П., Рымар О .Д., Максимов В.Н. и др. Полиморфизм A49G гена цито-токсического Т-лимфоцит-связанного иммуноглобулина 4 (<CTLA4'), связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы в популяции Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2008. Т. 4. № 4. С. 41-45.

9. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н. и др. Полиморфизм G(-308)A гена TNF-алъфа, связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы в популяции Новосибирска // Бюл. СО РАМН. 2009. № 1. С. 69-73.

10. Рымар ОД., Мустафина C.B., Рагино Ю.И. и др. Уровни антител к тиреоидной пе-роксидазе в зависимости от пола и возраста в подвыборке мужчин и женщин 25-69 лет Новосибирска (эпидемиологическое исследование) // Бюл. СО РАМН. 2009. № 3. С. 70-75.

11. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н. и др. Связь полиморфизма С1858Т гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2009. Т. 5. № 1. С 47-52.

12. Рымар О.Д., Клочкова Е.В., Мустафина C.B. Заболевания щитовидной железы в пожилом возрасте: клиника, диагностика, лечение: Учеб. пособие / Под ред. A.B. Шабалина. Новосибирск: Сибмедиздат НГМА, 2006. 52 с.

13. Рымар О.Д. Тиреоидология // Эндокринология: электронное учебное издание / JI.A. Руяткина, И.А. Бондарь, О.Д. Рымар и др. Новосибирск: Учебно-методический центр ГОУ ВПО НГМУ Росздрава, 2009. Практическая медицина Сибири: электронная серия, ISSN 19946546. № гос. регистрации 0320901295.

14. Рымар ОД., Клочкова Е.В., Курова Ю.А. и др. Особенности клинической картины заболеваний щитовидной железы у пациентов пожилого возраста // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Тез. докл. IV Всерос. конгресса эндокринологов. СПб., 2001. С. 370-371.

15. Рымар О.Д., Клочкова Е.В. Чернова H.H. и др. Особенности клинической картины гипотиреоза у пациентов пожилого возраста // III терапевтический форум: Тез. докл. Тюмень, 2002. С. 90.

16. Шабалин A.B., Курова Ю.А., Рымар О.Д. и др. Патология сердечно-сосудистой системы и уровень тиреотропного гормона у долгожителей Новосибирска // Клиническая геронтология: Тез. докл. II съезда геронтологов и гериатров России. М., 2003. С. 24.

17. Мустафина C.B., Рымар О.Д., Малютина С.К. и др. Функциональное состояние щитовидной железы у жителей старше 40 лет г. Новосибирска //1 съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока: Тез. докл. Новосибирск, 2005. С. 472.

18. Мустафина C.B., Рымар О.Д., Малютина С.К. и др. Распространенность патологии щитовидной железы в неорганизованной популяции мужчин и женщин 45-69 лет г. Новосибирска // Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии: Тез. докл. I съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск, 2005. С. 952-957.

19. Катерлина И.Р., Соловьева И.Г., Рымар ОД, и др. Сопряженность структурной асимметрии щитовидной железы с параметрами высшей нервной деятельности у пациентов с патологией органа. // III съезд врачей ультразвуковой диагностики Сибири: Прил. к журн. «Ультразвуковая и функциональная диагностика». 2005. С. 29.

20. Мустафина C.B., Щепина Ю.В., Симонова Г.И., Рымар О.Д. Структурно-функциональное состояние щитовидной железы у жителей Новосибирска 45-69 лет: возрастная динамика // Проблемы фундаментальной и прикладной ме-

дицины: Тез. докл. VI Всерос. конф. молодых ученых в рамках 13-го Междунар. конгресса по приполярной медицине. Новосибирск, 2006. С. 35.

21. Мустафина C.B., Рымар ОД., Симонова Г.И. и др. Связь уровня тиреотропного гормона и структурных изменений щитовидной железы II IV Всерос. тиреодологи-ческого конгресса 9-11 декабря 2007: Тез. докл. M., 2007. С. 109.

22. Рымар ОД., Симонова Г.И., Мустафина C.B. и др. Показатели тиреотропного гормона в популяционной выборке мужчин и женщин 45-69 лет без очаговой патологии щитовидной железы // IV Всерос. тиреодологического конгресса 9-11 декабря 2007: Тез. докл. М., 2007. С. 144.

23. Мустафина C.B., Рымар О.Д., Симонова Г.И. и др. Связь структурных и функциональных нарушений щитовидной железы в популяционной выборке г. Новосибирска 45-69 лет с некоторыми факторами риска хронических неинфекционных заболеваний // Сибирский консилиум. 2007. № 7 (62). С. 122.

24. Рымар ОД., Мустафина C.B., Малютина С.К. и др. Функции щитовидной железы и уровень антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину в регионе легкого йододефицита, связь с возрастом и полом // Сибирский консилиум. 2007. № 7 (62). С. 133.

25. Симонова Г.И., Мустафина C.B., Рымар О.Д. и др. Показатели липидного обмена при повышенном уровне тиреотропного гормона (по результатам эпидемиологического исследования) // Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения: Тез. докл, Рос. конф. 25-26 марта 2008. Новосибирск, 2008. С. 178-179.

26. Рымар О.Д., Максимов В.Н., Воевода М.И. и др. Анализ ассоциаций полиморфизма G49A гена CTLA4 у больных диффузным токсическим зобом в популяции Новосибирска// Балт. журн. современной эндокринологии. 2008. № 1 (прил.). С. 87.

27. Рымар О.Д., Максимов В.Н., Воевода М.И. и др. Анализ ассоциаций полиморфизма G(-308) А гена TNF-альфа у больных диффузным токсическим зобом в популяции Новосибирска // Балт. журн. современной эндокринологии. 2008. № 1 (прил.). С. 87-88.

28. Катерлина И.Р., Соловьёва И.Г., Рымар О.Д. и др. Нейрофизиологические параметры и объём щитовидной железы у лиц без тиреоидной патологии // Эндокринология Сибири: Тез. докл. III Сибирского съезда эндокринологов с международным участием. Красноярск, 2009. С. 93-94.

29. Рымар О.Д., Мустафина C.B., Малютина С.К. и др. Связь поведенческих факторов риска (табакокурение, потребление алкоголя) с показателями функции щитовидной железы, тендерные особенности в популяционной выборке взрослых г. Новосибирска // Эндокринология Сибири: Тез. докл. III Сибирского съезда эндокринологов с международным участием. Красноярск, 2009. С. 114-116.

30. Рымар О.Д., Максимов В.Н., Мустафина C.B. и др. Роль генетических маркёров в выборе лечения диффузно-токсического зоба // Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия) // Всерос. конгресс: Тез. докл. М., 2009. С. 54.

31. Nikitin Y., Rymar О., Maksimov V., et al. Polymorphism C1858TPTPN22 gene association with susceptibility to autoimmune thyroid disease in Novosibirsk population // 34th Annual Meeting of the European Thyroid Association. Lisbon, 2009. P. 47 (poster 018).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АТ-ТПО - антитела к тиреопероксидазе

ГГТ - гаммаглутамилтранспептидаза

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДТЗ - диффузный токсический зоб

имт - индекс массы тела

ош - отношение шансов

ПА - потребление алкоголя

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

Т3 - трийодтиронин; общ. Т3 - общий Т3; св. Т3 - свободный Т3

т4 - тироксин; общ. Т4 - общий Т4; св. Т4 - свободный Т4

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЧСС - частота сердечных сокращений

щж - щитовидная железа

эо - эндокринная офтальмопатия

СТЬА4 - ген, кодирующий поверхностный антиген-цитотоксических

Т-лимфоцитов

Н1А - главный комплекс гистосовместимости человека

Ь-Т4 - левотироксин

РТРИ22 - ген протеина тирозиновой фосфатазы 22-го типа

ТАТ-а - ген фактора некроза опухолей альфа

Подписано в печать 09.02.2010 Формат 60x90. Объем 2,50 п.л. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Заказ 2888. Тираж 100 экз.

Отпечатано в полном соответствии с авторским оригиналом в типографии ФГУ «Новосибирский НИИТО Росмедтехнологий» Новосибирск, ул. Фрунзе 17, телефон: 201-40-97 E-mail: niito@niito.ru

Актуальность проблемы. Среди эндокринных заболеваний распространенность патологии щитовидной железы (ЩЖ) у населения на большинстве территорий России, занимает первое место (Дедов И.И. с соавт., 2006, Савченков М.Ф., Селятицкая В.Г., 2002, Суплотова JI.A. с соавт., 2002; Осокина И.В. с соавт., 2003; Никитин Ю.П. с соавт., 2008; Догадин С.А. с соавт., 2008). Эпидемиология тиреоидной патологии характеризуется уникальной особенностью, проявляющейся тем, что она напрямую определяется уровнем потребления йода в той или иной популяции. Однако при равных природных условиях проживания имеет место значительная вариабельность в разных возрастных группах в частоте и структуре патологий ЩЖ: тиромегалии, узловых образованиях, раке ЩЖ, гипотиреозе, тиреотоксикозе. В Западной Сибири в основном изучена распространённость заболеваний ЩЖ и йододефицита у детей и подростков (Чернявская Е.Ю. 2003, 2004, Калмыкова А.И. с соавт., 2005, Суплотова Л.А., Туровинина Е.Ф. с соавт., 2007, Селятицкая В.Г. с соавт., 2009). Изучению этой проблемы у взрослого населения уделялось меньше внимания. В то же время терапевту и эндокринологу важно знать особенности патологии ЩЖ у лиц разного возраста и разного пола. Для тиреоидной патологии жителей сибирского региона возможны некоторые нюансы в гендерно-возрастном отношении. Эти вопросы и явились предметом изучения в данном исследовании.

В Сибири, как известно, очень распространено табакокурение и потребление алкоголя в больших количествах (Акимова Е.В. с соавт. 2009, D. Zaridze et al., 2009). Влияние этих факторов на развитие заболеваний ЩЖ не является бесспорным, а их воздействие на тиреогормоны мало изучено. Единого мнения по этой проблеме в настоящее время не существует (Knudsen N. et al., 2002, Volzke H. et al. 2005, Brauer V.F. et al. 2006). Возможная связь развития зоба с употреблением алкоголя выявлена в небольшом числе исследований, обнаружена низкая распространенность зоба среди лиц, потребляющих алкоголь (Knudsen N. et al., 2001, 2002, Laurberg P. et al., 2006, Valeix P. et al., 2007). Механизм этой зависимости, как и сама связь, остаются недостаточно ясными.

ЩЖ является органом, который по не вполне понятной причине чаще, чем другие, подвержены аутоиммунной патологии (Vanderpump, Tunbridge, 2002). Гипотиреоз после йоддефицитных заболеваний ЩЖ по распространенности занимает второе место. Высокие уровни антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), как правило, определяются в сыворотке у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. АТ-ТПО определяются у 90 —- 95 % пациентов с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) и у 80 % пациентов с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) (Hollowell J.G. et. al., 2002, Strieder T.G. et. al., 2003, Trbojevic B. et al., 2005, Sinclair D. et. al., 2006). Частота носительства тиреоидных антител не совпадает с распространенностью гипотиреоза, как манифестного, так и субклинического. У существенной части здоровых людей также может быть выявлено легкое или умеренно выраженное повышение уровня АТ-ТПО (Vanderpump М. et. al., 1995, Prummel M.F., Wiersinga W.M., 2005). Вопрос о клиническом значении АТ-ТПО до настоящего времени остается дискутабельным.

Аутоиммунные заболевания ШЖ - это генетически обусловленные заболевания, реализующееся при воздействии факторов окружающей среды (Brix Т.Н. et. al., 2000, Weetman А.Р. et al., 2000, Kapoor D., Jones Т.Н., 2005). Генетическая предрасположенность к развитию АИЗ ЩЖ подтверждается фактом их ассоциации с определенными антигенами системы HLA, но необходимо отметить, что антигены системы HLA являются маркерами ряда аутоиммунных заболеваний, поэтому рассматривать их в качестве специфического «гена болезни» нельзя. Речь может идти лишь о врожденной предрасположенности к определенному типу аутоиммунных реакций. Проведено немало исследований по поиску ассоциаций между аутоиммунными заболеваниями ШЖ и множеством локусов иммунного ответа, включая область HLA на хромосоме 6р21, область CTLA4 на хромосоме 2q33 и область PTPN22 на хромосоме 1 р 1 (Чистяков Д.А. с соавт. 2000, Савостьянов К.В., с соавт. 2004, Gough S.C. et al., 2005, Zeitlin A.A. et al., 2007, Jacobson E.M. et al., 2007). Получены противоречивые результаты, которые не позволяют однозначно судить о связи полиморфных вариантов этих генов с аутоиммунными заболеваниями ШЖ и тяжестью их клинических проявлений. В Западной Сибири таких исследований не было.

В течение длительного времени нами изучаются вопросы, которые касаются распространённости заболеваний ЩЖ, факторов риска, подходов к их профилактике. На первом этапе проведён эпидемиологический анализ патологии ЩЖ в неорганизованной популяции взрослых людей 25 - 34 лет Новосибирска. Были получены достаточно обоснованные показатели распространенности заболеваний ЩЖ, установлены значения экскреции йода с мочой и дана оценка степени йодной недостаточности у жителей репродуктивного возраста. Результаты проведённой работы отражены в кандидатской диссертации (Рымар О.Д., 1999). В последующие годы было продолжено изучение эпидемиологии заболеваний ЩЖ в Западной Сибири у жителей того же города, но в старших возрастных группах.

Цель исследования - изучение тендерных и возрастных особенности тиреоидной патологии и её связь с некоторыми медико-социальными, генетическими, иммунологическими и поведенческими факторами риска у жителей 45 - 69 лет Западной Сибири на примере Новосибирска (по данным клинико-эпидемиологического исследования).

Задачи исследования: 1. Изучить тендерные и возрастные особенности распространённости тиреоидной патологии среди населения Новосибирска 45 - 69 лет.

2. Изучить связь уровней тиреотропного гормона (ТТГ), общего тироксина (общ. Т4), объёма ЩЖ с некоторыми демографическими, медико-социальными, поведенческими и иммунологическими факторами.

3. Провести сравнительный анализ половозрастных и некоторых клинико-лабораторных характеристик у пациентов с аутоиммуиными заболеваниями ЩЖ - диффузно-токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз.

4. Определить у пациентов с ДТЗ и АИТ и в группе лиц, не имеющих заболеваний ЩЖ, частоты генотипов и аллелей полиморфизмов некоторых генов {А49в гена СТЬА4, С1858Т гена РТРЮ2, С(-308)А гена ТИР-а), связь которых вероятна с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ.

5. Оценить связь исследуемых полиморфизмов генов СТЬА4, РТРЫ22, ТМР-а с развитием ДТЗ и АИТ, а так же с некоторыми клинико-биохимическими показателями.

6. Обосновать на основе результатов популяционного исследования формирование групп повышенного риска нарушений функции ЩЖ и развития зоба.

Научная новизна исследования: Впервые в России в рамках эпидемиологического исследования определены половозрастные особенности распространённости заболеваний ЩЖ в репрезентативной выборке мужчин и женщин 45 - 69 лет. Впервые для городской западно-сибирской популяции на основании гормонального и ультразвукового исследования выявлена высокая частота гипотиреоза (12 %) и структурных изменений ЩЖ (39 %) в возрасте 55 - 69 лет.

Оценена связь ряда факторов (пол, возраст, наследственная отягощенность, уровень образования, семейный статус, табакокурение, потребление алкоголя и др.) с диагностическими критериями заболеваний ЩЖ. В рамках многофакторного регрессионного анализа определена положительная ассоциация уровня ТТГ с АТ-ТПО. В содержании общего Т4 выявлена положительная связь с индексом массы тела (ИМТ) и обратная связь с частотой потребления алкоголя. Установлено, что объём ЩЖ имеет прямую связь с табакокурением и ИМТ и обратную — с принадлежностью к женскому полу и с содержанием ТТГ.

Впервые в Западной Сибири проведено комплексное исследование факторов риска, клинико-лабораторных характеристик и некоторых молекулярно-генетических факторов при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ у взрослых. Впервые в сибирской популяции определены частоты генотипов и аллелей полиморфизма 49АС гена СТЬА4, полиморфизма 1858СТ гена РТРЫ22, полиморфизма 0(-308)А гена ТИЕ-а у лиц с аутоиммуииыми заболеваниями ЩЖ. Установлена ассоциация полиморфизма С1858Т гена РТРN22 с АИТ и полиморфизма А49С гена СТЬА4 с ДТЗ.

Практическая значимость работы.

Дана половозрастная характеристика распространённости патологии ЩЖ в западно-сибирской популяции, с выделением группы повышенного риска развития субклинического гипотиреоза в возрастном диапазоне 55 -69 лет, что рекомендуется использовать при проведении ежегодной диспансеризации населения. Определён средний уровень ТТГ и общ. Т4, объёма ЩЖ в популяции мужчин и женщин без патологии ЩЖ, что может быть использовано в клинической практике. Показано, что при анализе критериев, используемых для диагностики заболеваний ЩЖ, необходимо учитывать факторы табакокурения и потребления алкоголя, а так же индекс массы тела. Выявленные ассоциации полиморфизма С1858Т гена РТРИ22 с аутоиммунным тиреоидитом и полиморфизма А49С гена СТЬА4 с диффузно-токсическим зобом могут стать дополнительными критериями при формировании групп высокого риска развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространённость субклинического гипотиреоза, частота очаговой патологии ЩЖ увеличивается с возрастом, тогда как возрастных различий гипертиреоза не обнаружено. У мужчин и женщин 45 - 54 и 55 - 69 лет обнаружена высокая частота зоба.

2. Определена связь пола, возраста, носительства АТ-ТПО, табакокурения, частоты потребления алкоголя, ИМТ с рядом физиологических параметров ЩЖ, таких как уровень ТТГ, общ. Т4, объём ЩЖ у мужчин и женщин 45 - 69 лет (по результатам множественного линейного регрессионного анализа).

3. Аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в Новосибирске, как и в других крупных городах, чаще болеют женщины; не различается средний возраст выявления аутоиммунного тиреотоксикоза и гипотиреоза; у каждого третьего с аутоиммунным гипотиреозом или тиреотоксикозом имеются указания на заболевания ЩЖ у родственников; у лиц с тиреотоксикозом высока частота табакокурения.

4. У больных ДТЗ и АИТ не обнаружено каких-либо существенных особенностей в частоте полиморфизма С(-308)А гена ТМР-альфа в сравнении с лицами без патологии ЩЖ. Полиморфизмы А49С гена СТЬА4, С1858Т гена РТРЫ22 ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ у мужчин и женщин.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на факультете усовершенствования врачей Новосибирского государственного медицинского университета и на учебных циклах НИИ терапии СО РАМН, а также в практике врачей-эндокринологов консультативно-диагностического отделения клиники НИИ терапии, эндокринологического отделения негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница» на ст. Новосибирск-Главный филиала ОАО РЖД «Западно-Сибирская железная дорога».

Апробация диссертации проведена на расширенном межлабораторном семинаре НИИ терапии СО РАМН с участием представителей кафедры эндокринологии и кафедры терапии ФПК И ППВ Новосибирского государственного медицинского университета (26 июня 2009г).

Основные результаты исследования представлены в виде докладов на I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); на 13-м Международном конгрессе по приполярной медицине (2006); 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (2007); Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008); 34-м Конгрессе Европейской Тиреоидологической Ассоциации (Лиссабон, 2009); Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» (Москва, 2009); на врачебных конференциях в Городском эндокринологическом центре и городском обществе эндокринологов (Новосибирск, 2006, 2007); научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения болезней внутренних органов» (2009), городском обществе врачей клинической лабораторной диагностики (2009).

Публикации: По теме диссертации опубликована 31 научная работа, в том числе 11 статей, из них - 9 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ, издано одно методическое пособие для врачей.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 286 страницах печатного текста, содержит 87 таблиц и 16 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, методологической части, 5 глав собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов и практических

ВЫВОДЫ

1. Во взрослой городской популяции 45-69 лет выявлена высокая распространенность гипотиреоза (9 %), в том числе впервые диагностированного субклинического гипотиреоза (5 %). Среди женщин гипотиреоз встречается почти в 5 раза чаще, чем среди мужчин (14 и 3 %). В возрастной группе 45-54 лет гипофункция ЩЖ определена у 6 %, из них у 2 % впервые выявлен субклинический гипотиреоз, у лиц 55-69 лет частота гипотиреоза составила 12 %, в том числе впервые выявленного — у 7 %. Гипертиреоз в возрастной группе 45-69 лет определён у 1,4 % без возрастных различий.

2. У женщин 45-69 лет средние значения ТТГ (2,19 ± 0,26 мЕд/л) выше, чем у мужчин того же возраста (1,40 ±0,14 мЕд/л). У лиц обоего пола 55-69 лет более высокие значения ТТГ (2,23±0,27 мЕд/л), чем в возрасте 45-54 лет (1,38±0,12 мЕд/л). В содержании общ. Т4 половых различий не обнаружено. В возрасте 45-69 лет в 16 % случаев обнаружены повышенные значения АТ-ТПО, среди женщин в 3 раза чаще (22 %), чем среди мужчин (7 %).

3. Имеются разнонаправленные связи таких факторов, как пол, возраст, носительство АТ-ТПО, табакокурение, частота потребления алкоголя, ИМТ с диагностическими критериями заболеваний ЩЖ у мужчин и женщин 45-69 лет. Уровень ТТГ положительно ассоциирован с наличием АТ-ТПО и отрицательно - с общ. Т4. Показатели общ. Т4 имеют положительную связь с ИМТ, отрицательную - с ТТГ, количеством и частотой потребления алкоголя. Средние уровни общ. Т4 ниже у тех мужчин, которые чаще и в больших количествах потребляют алкоголь.

4. По данным УЗИ ЩЖ обнаружена высокая распространённость зоба у лиц 45-54 и 55-69 лет (16 и 15 %). С увеличением возраста растет частота очаговых изменений структуры ЩЖ. Объём ЩЖ имеет прямую связь с табакокурением, ИМТ и обратную - с принадлежностью к женскому полу и ТТГ.

5. Клинико-демографические характеристики больных аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в Новосибирске принципиально не отличаются от аналогичных показателей, полученных в других крупных городах. Средний возраст (38 и 39 лет) установления диагноза одинаков для пациентов с аутоиммунным тиреотоксикозом и гипотиреозом. Среди лиц с ДТЗ увеличение ЩЖ отмечается в 2 раза чаще (62 %), доля курящих больше (58 %), а отягощенный наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ регистрируется реже (30 %), чем у пациентов с АИТ (32, 39 и 44 %, соответственно).

6. У мужчин носительство аллеля (7 и генотипа Сб полиморфизма А490 гена СТЬА4 ассоциировано с повышенным риском развития ДТЗ, у женщин такой связи не обнаружено. У больных ДТЗ, как у мужчин, так и у женщин, не выявлено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена РТРЮ2 и полиморфизма 0(-308)А гена ТЫЕ-а по сравнению с группой контроля.

7. В группе пациентов с АИТ гомозиготный генотип ТТ и аллель Т полиморфизма С1858Т гена РТРИ22 встречаются чаще, чем в группе здоровых. Носительство аллеля Т у женщин ассоциировано с повышенным риском развития АИТ с исходом в гипотиреоз. У больных аутоиммунным гипотиреозом не обнаружено тендерных различий в частоте генотипов и аллелей полиморфизма А490 гена СТЬА4 и полиморфизма 0(-308)А гена ТЫГ-а по сравнению с контрольной группой.

8. Мужчины — носители генотипа полиморфизма А490 гена СТЬА4 имеют длительные сроки течения тиреотоксикоза и медикаментозной терапии, и чаще являются кандидатами для проведения радикальных методов лечения. Средний уровень св. Т4 повышается у мужчин и женщин с ДТЗ в ряду носителей генотипов ОО, АО, АА. У женщин с АИТ, у которых определён генотип ТТ полиморфизма С1858Т гена РТРИ22, выявлен более высокий средний уровень АТ-ТПО, что свидетельствует об активности аутоиммунного процесса. Средний уровень св. Т4 понижается у женщин с АИТ в ряду носителей генотипов ТТ, СТ, СС.

9. Семейный анамнез может использоваться как один из критериев для формирования групп повышенного риска с целью проведения профилактики заболеваний ЩЖ среди взрослого населения. Женский пол, возраст старше 45 лет, табакокурение — факторы риска тиреоидной патологии, которые следует учитывать при проведении профилактических осмотров.

НАУЧНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методология и результаты проведённого исследования могут быть использованы при планировании подобных эпидемиологических проектов в других регионах, включая многоцентровые, для оценки распространенности болезней ЩЖ в России и создания научно обоснованных рекомендаций по профилактике, ранней диагностике и лечению тиреоидной патологии.

2. Выявленные ассоциации полиморфизма С1858Т гена PTPN22 с АИТ и полиморфизма A49G гена CTLA4 с ДТЗ свидетельствуют о перспективности дальнейшего анализа генетических факторов, значимых в развитии АИЗ ЩЖ. Целесообразно продолжить дальнейший поиск новых генетических маркёров, как дополнительных критериев ранней диагностики и оптимального лечения АИЗ ЩЖ.

3. При комплексировании исследований нескольких крупных научных центров России для подтверждения наших данных и получения новых знаний о группах высокого риска методически обосновано проведение проспективных эпидемиологических наблюдений с оценкой конечных точек (развитие новых случаев заболеваний ЩЖ и их осложнений).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные в популяционном исследовании данные о высокой распространенности субклинических структурно-функциональных нарушений ЩЖ у женщин при значительной доле впервые выявленных случаев, указывают на целесообразность проведения профилактического обследования всех женщин, старше 45 лет (семейный анамнез, регистрация факторов риска, пальпация ЩЖ, определение уровня ТТГ).

2. В группах высокого риска, включающих курильщиков и лиц, регулярно употребляющих алкоголь в больших количествах, при семейной агрегации заболеваний ЩЖ обосновано определение ТТГ, АТ-ТПО, а также УЗИ ЩЖ.

3. Здоровые люди с повышенными значениями АТ-ТПО при нормальных уровнях ТТГ составляют группу для динамического наблюдения с целью ранней диагностики снижения функции ЩЖ.

4. Высокая частота зоба, преобладание фокальных изменений структуры ЩЖ указывают на приоритетность массовой профилактики с использованием йодированной соли.

5. Широкое распространение курения среди лиц с зобом и АИЗ ЩЖ свидетельствует о необходимости активной профилактики табакокурения.

6. Полученные значения объёма ЩЖ в условно здоровой городской сибирской популяции женщин и мужчин 45-69 лет: у женщин — 12 см (95 % ДИ 6-18 см3), у мужчин - 16 см3 (95 % ДИ 7-25 см3), могут быть использованы в повседневной практике в качестве референсных значений.