Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Эпидемиологические аспекты вакцинопрофилактики менингококковой инфекции

ь .....

4 Госкомитет санэпиднадзора Российской Федерации

МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И МИКРОБИОЛОГИИ им. Г. Н. ГАБРИЧЕВСКОГО

На правах рукописи

СКИ РДА

Татьяна Александровна

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ МЕНИНГОКОККОВОЙ ИНФЕГ ЧИ

14.00.30— Эпидемиол .ия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского Госкомитета санэпиднадзора Российской Федерации.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ

Доктор медицинских наук ЧЕРНЫШОВА Т. Ф. Кандидат биологических наук КОТЕЛЬНИКОВА О. В.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

Доктор медицинских наук профессор КОВАЛЕВА Е. П. Доктор медицинских наук МАРТЫНОВ 10. В.

Ведущая организация — институт эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН.

Защита состоится « ' ' » _¿¿/€¡¿¿¿2^_ 1993 г

в -7 & час на заседании специализированного совета К 084.18.01 Московского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского Госкомитета санэпиднадзора РФ по адресу: 125212, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского.

Автореферат разослан « _(Л^ЬЛ^- 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета канд. мед. наук

3. Н. ЕРМОЛЕНКО

Актуальность проблемы. Последний эпидемический подъем мзник-гококковой инфекция (МИ), вызванный кенингонокком серогруппы А, продолжался на территории Российской Федерации (РФ) 23 года (1968-1991) (Т.Ф.Черншова.МЭП я явился частным отражением эпидемического неблагополучия, возникшего в этот.период по крайней мере в 35 странах мира ( н.?еио1а ,3383). В отличие от предыдущей пандемии (1930-40 г.г.), причиной которой явился менингококк серогруппы А и в которув бши повлечены большинство стран мира, последний эпидемзчесявЗ довьем {1£60-с0 г.г.) оказался по-лввтяаяогичным (А .А.ДемзнаДЭЗЭ,- Т.Ф.Черпшшова,1Э91). В одни странах (Россия, Белоруссия. Ужразна, Румыния, Финляндия, Бразилия и др.) он был вызван менингококком серегрупш А, в ряде стран (Вьетнам, страны Африканского континента» армия США) - менингококком сорогрушш С л серогруппы 3 (Норвегия, Куба, Чили) - ранее считавшейся неэпидемической. Однако следует отметать, что эпидемии, вызванное менингококками В я С серогрунп носили локальный характер, не обнаруживая тенденции к ияроясгду расяросгранении.

Эа последние 25 лет, в пергод эпидемического неблагополучия, в результате развернутых комплэесннх научных исследований,были достигнуты определенные успехи з установления контроля за №. Исследованы различные сторош эпидемического процесса, разработаны современные метода диагностика • и леченая, йаабаяее ваа-пш событием этих лет явилось создание мэшгкгояокковях л-олшсахарзд-ных вакцин (МПЗ), обладающих высокой эпидемиологической эффективностью - до 99,8$ (В.И.Дувакина, АЛ-Аллилуав, Т.ФЛернытова, 1980; 2.С.^8оЬа1сй,о.Со1а»е1швИег,К*ЗвАх1;еп8'Ье1а 1963). Вакцины, выпускаемые фирмами йег!еих (Франция) и з&агр (США), нации широкое применение для ликвидация эпвдекай в Бразилии,Финляндии, странах Африки, вспышек в крупных организованных коллективах. Отечественная МПВ серогруппы А (ИШШ им.Г.Н.Габричевс -кого) использовалась исключительно в целях экстренной дрофа лак -тики среда различных контангенгов касеяеняя. Вакцинация -с лрофи-лактической целью проводилась ограниченно.

■ Несмотря на -зтя • крупные.' достижения МИ продолжает оставаться одной из ваташс • проблем з дравэозрзнекяя. По экономическому ущербу, нано'сйгаояу'; одним- случае'м заболевания'>ЛИ занижает 4 исто среди" наиболее' рйсп^остранешых. инфекщгоншпс' Оолезней (И.Л.Шаха-

ЕЕна, 1989). Актуальность этой инфекции определяется до настоящего времени непредсказуемостью развития.эпидемии, отсутствием количественных крягерие-в прогноза заболеваемости, высокой заболеваемостью детей, сохраняющейся даяе в межэпидемический период, тяжестью течения генерализованных форм болезни и высокой детальностью.

Настоящая работа является продолжением серии исследованей, проводимых в МНИИЭМ вм.Г.Н.Габрвчевското по этой проблеко. начатых в семидесятых годах под руководствомЩ.А.Фаворовой.|

Делъ работы

Дать эпидемаологячэскую характеристику завершающего периода эпидемического подъема Ш в изучить иммунологическую эффективность мвнингококковюс полисахаридах вакцин серогрупп А а А.+С..

Основные зарачв исследования

1. Характеризовать эяидешческкй процесс Ш в завершающе!: периоде эпидашв в РФ до параметрам заболеваемости, уровню и характеру носительства, показателям иммунологической структуры.

2. Определить длительность сохранения аоствакцикельных антител у детей и вгроышх, прйвятых ШВ серогруппы А.

3. Дать изотипгческую характеристику постинфекционных в поствавди кальки антител к полисахариду серогруппы А.

4. Изучить безвредность, реактогеншсть 0 иммунологическую активность МПВ .серогрупп А+С.

Научная новизна результатов исследования

Впервые дана характеристика эпидемического процесса Ш в завершающем пер воде ¡эпидемии; определены возможности использования некоторых количественных критериев для оценки эпидемического неблагополучия.

Впервые в стране получены данные о длительности сохранения иоствакцинадышх антител. Показано, что однократное введение МПВ серогруппы А взрослим и детям 1-4 лет обеспечивает сохранение лоотвакцааадьвсго лымуиитета у подавляющего числа привитых в течение не менее 3-х лег. (срок наблюдения).

Показано, что ыеаянгококкоаая пссшсахаридная вакцина ceporpyi пн А в течение 3-х да« (срок наблюдения) обладает протективным дв! стввэи на основание сохранения у подавляющего большинства приваты: бактерицидных аятнгвл. Изотипвчвская характеристика поствакцвналь-

них антител является косвенным подтЕэрядсяиеьивдожения, что защитное действиэ вакцины обеспечивается ввтвтвштИдО я класса.

Разработана (в соавторства) мяцунофэрмзнтяая тест-система для определения антител я полисахаридам но1ввег1а тШп$Н;тв серогрупп А и С.

Представлена характористика порвой отачэствэшзой МПВ серогрупп А+С как безвредного, ареактогэякого ирзпарата с высокой иммунологической активностью. Установлена оптимальная вакцинирующая доза для взрослю: - 100 ют полисахаридов (по 50 ют полисахарида А и С).

Практическая значимость работа

Полученные данные по характеристика динамики'эпидемического процесса позволят определить некоторые количественные критерии для оценки а прогнозирования эпидемической ситуация. -

Иицуноферментнал тест-систэка для определения антягел к полисахаридам менингококков сэрогрупп А я С позволяв? характеризовать изотопическую структуру поствнфэкцвонннх и поотвакцинальных антител, а также оценить состояние иммунитета населения с целью эпадонического прогноза.

Выполненный раздел работы по изучении реактогенности и шлу-нологической активности способствовал внедрению в практику МПВ А+С серогрупп.

Внедрение результатов работы.

Материалы диссертации использовали при подготовке Приказа Минздрава СССР й 858 от 1.12.88 г. "О мэрах по совершенствованию лечебно-диагностических в профилактических мероприятий по, борьбе с иенингококковой инфекцией п внедрении эпидемиологического надзора". '

"Инструкция по изготовлению и контролю ямиунофэрыентной тест-системы для определения антител к.полисахаридам серогрупп А в С Ив1ввег1а аапШкт-Пз утверздена на секции Ученого Сове-

та МШОТ им.Г.Н.Габричевского "Йялунология п медицинская биотехнология" (протокол 1Ь 4 от 27.06.91). ,

Материалы диссертации использованы при составлении ВФС "Вакцина менингококковая групп А+С яолзсахнридная сухая (для подкожного применения).

Апробация ра^оч'и и публикации

Материалы диссертации доложены в обсуждены на конференции

молодых ученых МНМШ Ш.Г.Н.Габрзчэвекого (1835)., Московском обществе эпидемиологов, ивкробвааогов в паразитологов (1989), Республиканской конфэренют "Новнэ катода диагностика СПИД, других вирусных а бактериальная ЕЕфекцвй в практике инфекционной в прогиетэпвдемичэскоЗ слуяйы" (¿игусга, 1930), 31 Всероссийском съезде шкробиологсз, элэдацзологса а паразитологов (Низший Новгород, 1391). ■

Диссертация апробирована на гаседанив секции Учзного Совета "Эпидемиология, микробиология, юшшка инфекционных заболеваний" МНИИЭМ ш.Г.Н.Габричмзского 30.12.1992 г. '

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Структура к объем диссергавш?

Ли с сертаци ояная района состоит из вводенея, обзора литературы, 4 глав собственные исследований, заключения, выводов и указателя литературы, вклвчаэдаго работ отечественны}: и зарубежных авторов. Диссертация валоаена на ¿^страницах машно-лисного текста, идшострзрована таблацаш и Ш рисунками.

, СОБСТВЕННЫЕ ШСЯВДШАНЩ

I. Материалы и методы

Проанализированы ежегодные статистические материалы (формы 85 и 4) Бюро мед.статистика МЗ РСФСР 0 Государственного комитета статистики РСФСР за 1980-1991 г.г.

Исследованы 2950 носоглоточные > проб с целью выявления носителей менингококков.

Исследованы сыворотка крова от 423 взрослых и 122 детей организованных коллективов, привитых ШВ серогрупга А в А+С, 18 лиц, переболевших кенингококковой инфекцией,и 3160 практически здоровых лиц. Всего исследовано 4847 сывороток от 3723 лиц. В общей сложности выполнено 10920 исследований сывороток.

Использованы следующие методы исследования: .

1. Згшдешологичесяий метод ретроспективного анализа заболеваемости МИ для опенки интенсивности развития эпидемического процесса.

2. Микробиологические метода для выделения и идентификации.; менингококков проводили в. с.эотаетствии': с.^Приказом ИЗ.' СССР № 858 "О мерах по совершенствование лечебно-двагноствческих и профилактических мероприятий во.ЬорыЗе; ^Ш^^^ревг^вик^оло''. гического надзора".(1988)>'

3. Серологические а пшунохимические методы. Сыворотка крови от вакцпиггрогашнос исследовали до и в разные сроки после вакцинации (через I месяц, I, 2 и 3 года у взрослых; через I и 3 кзсяца, 1,5 и 3 года у дзтзй).

Исследовали сыворотки привитых: !ШВ серогруппи А взрослых (и переболевших) - в реакции непрямой геиагглигилация (РИГА), реакции иммунного бактериолиза (РИЗ) и вшунофериентном аяалдзе (К5А), детей - в РИГА, привито: ШВ сорогруялы А+С - в РИГА и РИБ, практически здоровнх лиц - в РИГА Л КФА.

- Реакции вэпрямой гемагглготинагш ставили етсрог.'.зтодом по методике, 'изложенной в Приказе ® СССР 853 "О мерах ...."(1988),, с использованием кокиэрчаскпх кзтаэтококковюс эритроцитарных дпагностикуков серогрупп А, Б я С производства ШШЙЭН им.Г.Н. Габричевского.

~ Реакции икмукного бактериолиза ставили по методике, разработанной в ШИИЗМ им.Г.Н.Габричевского (Л.И.Головина с соавт., 1982).

- Имкуно^ерментный анализ был использован для определения антител к полисахаридам серогругган А. Пришшш сэндвяч-ИМ с предварительной.сорбцией на ллаплетц антител к полисахариду. Антитела выделяли из кроличьих гаперчюлуиинх сывороток к мзнинго-кокку серогруппн А (т .С-Петербург Д-1И вакцин и сывороток).

Препараты Бисокоачпцэтшх полисахаридов серогруппи А были прлготовланн в лаборатории г/внзнгоконкоксс препаратоз ШЛИЗЫ им. Т.Н.Габричевского (заэ.лаб. д.б.п. З.И.Яуваднна).

КонъЕгатн (аити-11}М, —человека) были при-

готовлены в лаборатории протоктшзякх антигенов ШШШ пм.Г.Н.Габричевского к.б.п. Т.Н.Баталовой катодом перводатного окисления поМ»в.'.Шэип з ?.к,мз]сааа • сукмархшй кокъпгат (антя+1аМ, +1дС| +1оА) к иммуноглобулинам человека производства ЮМ ет.К.Ф.Гамалеи РАМН.

Стандартом являлся пул сывороток крови (20 чел.), взятой.через X месяц посла введения Ш© серогрулга: А,

Титр сшороток определяли по стандартам кривой п вырзгалн :: •¿яг о 1/Г. За ивзвш готау обсчета приткали,0Д=О,2, при которо':

Статястичбску» обработку зкспзр:.'к5лталь!пгс дашплс проводил:: ^•лепрпиятыми сеголяг-я (М.П.Ап.хэш.'д с соавт.,1962; В.ИЛовепсо!:,

1969; В.В.ВласовД983).

Отдельные фрагменты работа выполнены совместно с проф. Н.Н.Костюковой, к.м.к. Л.И.Головиной, к.м.н. А.И.Миииной, к.б.н. Т.Н.Баталовой, а'тшсеа работниками практического здравоохранения различных ведомств: И.А.Супруновым, Л.Г.Савченко, Н.В.Сидоровой, за что автор приносит вм-глубокую благодарность.

2. Характеристика мзиикгококковой инфекции в завершающем периода апидемзческрго' подъема .

Как известно, очередной эпидемический подъем МИ, вызванный менингококком оерогруппы А, начался в Pv в IS68 году в охватил все административные территорий, входящие в состав Республики. Максимальные показатели заболеваемости были зарегистрированы в 1973 и 1984 годах и составили 8,7 в 9,0,?ооо соответственно. В течение 18 лет (с ISS0 по IS35 г.г.) заболеваемость находилась на стабильно высоком уровне, в 3-4,5 раза превышая пороговый показатель (2,0$ооо).

На Европейской часта РФ, с её высокой плотностью населения и развитыми, транспортными связями, эпидемический подъем приобрел взрывной характер; аналогичный характер имела заболеваемость з в городах. В Восточной части R5 эпидемический подъем носил торпидннй характер, однако на отдельных территориях (Тува.Татария .регион Урала) - взрывной. На каздоЯ отдельно взятой территории кривая заболеваемости отражала рост заболеваемости, ее пик, спад и завершающий период - медленное снижение количества забо-леваяий до спорадического уровня. •

С 1986 г. на подавляющем большинстве территорий РФ нача-. лось стабильное ежегодное снижение заболеваемости. Этот период был определен, наш как завершающий период эпидемического подъема.

С 1986 г. заболеваемость городских кителей екегодно снижалась в среднем ка 12,4%, сельских - 10,9^ и показателя её в 1991 году, составляли 4ДЗ в 3,45&ооо соответственно. В этот период снижение заболеваемости происходило исключительно за счет детского населения. Заболеваемость взрослых с 1985 г. находится на спорадическом уровне (иенее 2,0&ооо).

На прогяяении всего эпидемического подьеля эабрлевнегость детей превышала .заболеваемость,взрослых. Особенно^четко это ' проявляется в завершающем периоде , , когда удельный вес, детей в 'общей сумме заболевших Ш.составил 84,7£, в взрослкх --15,35;.

На фоне снижения показателя заболеваемости детей (0-14 лет) с 25,7?ооо в 1986 г.. ¿о I4,2*ooo в 1991 г. произошло перераспределение возрастной структуры: среди заболевших стали превалировать дети первых двух лет жизни (50,9^ооо), а вз них до I года -81,8?ооо. Болели дета, преимужественно находившиеся на домашнем воспитанзи. На их дола приходилось 71,5? от всех заболевших детей в возрастной группе 0-14 лет. Удельный вас детей 3-6 лет в общей структуре заболевиях составлял 22,2*, 7-14 лет - 6,3$.

Снижение заболеваедасти 1.И сопровождалось возрастающей летальностью, которая составляла в среднем по РФ - 15,3$.

Бактериологические обследования в завершающий период эпидемии очагов (коллективов, где возникала заболевания генерализованными формами (ГФ), а также коллективов, свободных от.заболеваний позволили установить факт снижения циркуляции менингококка серогруппнА. В период роста, заболеваетости в очагах инфекции уровень носительства менингококков этой серогрупгш достигал 30-5СЙ среда группируемых штаммов (при однократном .обследовании) (Н.Н.Костюкова,Г.К.Рузаль.М.А.Смэрнова-Иутушва с соавт.,1975).

3 завершающий дэрзод эпидемии этот показатель составлял в среднем 18,3?, при этом моиентная яоражвяность колебалась от О до 38,5?. Б коллективах без заболеваний КШ аосительство менингококков серогруппы А составляло 6,2% (р/ 0,005) среди группируема: штатов. Вез остальные езрогруппы ганзнгокЬкяов в этот период эпидемия била представлены среда населения в сродней на тех ае уровнях, что я в период подъема заболеваемости. Снпкекпе циркуляция менингококка серогруппы А отражалось на количестве заболеваний, возникат.ю: в коллективах. В завэршаацй период практически не ре-гистрзрозалггь очага с мнохестзешшыз заболеваниями дат.з среди детей, посесдщгх ДД7.

Определение серотвпово2 характеристики циркулирующих штаг.моз менингококков серогрупп А, В в С показано пх широкую диссоциации, что, по-видимому, является особенностью как завершавшего периода эпидемии, .так и меяэпидегдтскэго периода. Особенно интересен факт, что в окружении больного 1ШИ, вызванной гннзкгококком "серогрупгш А, циркулировал штшл менингококка этой серогругшц, но на эпидемического клона (клон .Я-I). Из рабог K.Ach-taaa с соавт. (1990)' известно, что последний эппдекпчзсквй подъем НИ в РВ, Румынии, Финляндия, Бразилиа в других стран га был вызван изниегоконкоц серо-

группы А клона Ш-1.

Снижение циркуляции менингококка эпидемической серогруппы отразилось и на иммунологических показателях: происходило уменьшение 'числа лиц с высокими титрами антител (более 1:40) к полисахариду серогруппы А, определяем в РИГА. В 872 сыворотках, исследованных в начале изучаемого периода (1987-89 г.г.) анги'лила к полисахариду серогруппы А выявлялись у 90,1$ (786 чел.) взрослых лиц в титрах от 1:10 и вше. Количество серонегативяых сывороток (с тиграми антител менее 1:10) составляло 9,9/3. Из числа серолозитивных лиц у 59,5$ обследованных антитела определялись в низких титрах 1:10-1:20, у 40,Ъ% - в титрах 1:40 и выше, в том числе у 12,5$ лиц антитела содзршлись в высоких татрах (1:80 -'1:160), что свидетельствовало о свег;еы инфицировании (А.А.Туманян,1977; А.И.Ыишина,1979; Н.И.КостсоваДЭЗЗ) в сохраняваейся в тот период значительной циркуляции .менингококка серогруппы А. Средний уровень антител бше равен 1:24 к 1,02.

3 1930-91 г.г. ка фоне дальнейшего скюхеиая заболеваемости л интенсивности циркуляции. игшнгококков серогруппы А число серо-позитивных лиц (с татрами антител 1:10 и выше) уменьшилось до 62,7$ (782 чел. из 1247 обследоганных). У большинства из них (77,8$) антитела к полисахариду серогруппы А выявлялись в низких тиграх 1:10-1:20, у 22,2$ - в титрах 1:40 и выше. При атом значимо сократилось число лиц (с 12,5 до 5,3$, р £ 0,0001) с высокими титрами антител (1:80 - 1:160), что свидетельствовало о значительном уменьшении количеств свежих заражений и косвенно свидетельствовало о снижении циркуляции менингококка серогруппы А. В эти годы произошло достоверное увеличение числа сероиегативных яац (в 3,8 раза) - до'37,против 9,9$ в 1937-89 г.г. (р / 0,0001). Средняя геометрическая титров антител достоверно снизилась и составила 1:12 X 1,02 (р ¿ 0,0001). '

Существенным, с нашей точки зрения, для характеристики имму-иоструктуры населения является изучение изотопической структуры протизоменангококкрвых антител. С этой целью нами был разработан метод ,ИОА (сэндвич-вариант). который позволил определять,изотипы . ■ антител к полисахарида;.! менингококка. Исследованию подверглись сыворотки 60 доноров, у которых кровь была взята в. 1££С-91 г.г. Предварительное исследование этих'сыворотрк в;:?|1ГА-'по'звЬлило '.установить,. что, у .51,7$ антитела;к полгегрсариду '.серогруппы'-.А\ не- об-- •

наруяшваляеь (/1:10), у 18,э raspa 1:10 и в татрах 1:20-1:40 у ЗС,0'Д> обследованных. Антитела Гд-'i изоетпз (в ИФА) быля выявлены у IlXJ^ лиц, IgQ - у 63,3¡&, IjA - у 55,3?.. На основании проведенных исследований иохно сделать вавод, что у этих лиц произошла "встреча" с. мениигохоккои« Однако 3 36,7J» она произошла не очень давно, поскольку в их сыворотках юлзйисв толы:о 1с?1 антитела, у 53,3> лиц выявлены I^Q и I9A антитела, что свидетельствовало о перенесенной в проплои ИИ (по-ьвдгмену, или в виде назофарикги-та или носителвства). Особый интерес представляла расшифровка по язотипической характеристике сывороток яиц, которые.обычно принято расценивать в РИГА как саронегативные ( ¿1:10). Оказалось, что во всех этих сыворотках оодергались антитела; у 69,3% -IgM и IgC, а у 32,2% антитела всех трех изотипов: igM, I9Q и I^A, что свидетельствовало о высокой чувствительности этого ме-, тода.

Эти дан1ше позволим утверждать, что оценивать иммунологическую структуру населения только по данным РИГА недостаточно и указывают на необходимость дальнейших исследований с использованием иетодз SICA для характеристики иммунитета в менэпиденический период, Возыоанооть оценить по данным изменения изотипической структуры антител интенсивность циркуляции менингококка в различных коллективах говорят о перспективах использования метода ИФА при эпидемиологическом надзоре.'

3. Поствакциналымй гуморальный таоднитет у взрослых я детей, привитых иенингококковой полпеахаридной вакциной серогруппы А.

Изучение ноствакдннадгного шмунитета у взрослых и детей предваряли исолвдовання по характеристике постинфекционного иммунитета. Были изучены сыворотки переболевшие Ш, вызванной ыениигоиоккоы серогруппы.А, спустя 7-17 лет после заболевания, методами РИГА, РИБ а И®А. Установлено, что в 100$ сывороток переболевших содержались, геыагглютанирувщяэ н в 70% сывороток - . бактерицидные антитела. Специфические антитела представлены тремя основными клаосаин аятпгвл - I<¡íl, IgS п IgA (100, 91",7 а 83,3/» соответственно), пряпадлекащаип к^-типу легкой цепи иммуноглобулинов. Таким образ оа, ваш данные подтверадаюг пологе-ние, что невосприимчивость к. повторному заболеванию обесаечвва-ется каличпеи бактерицидных антител, синтезированных в отвез

r v

на заражение менингококком.

Динамика поствакцинального шлунитата изучалась у взрослых и детей, привитых МПВ серогруппы А. Под наблюдением находились 114 человек в возрасте 18-20 лег; 82 из них была введена вакцина в дозе 50 мкг полисахарида, 32 человека, получивших алироген-ный изотонический раствор хлорида натрия, составляли контрольную группу.

Сравнительное изучение и шу иного ответа у вакцинированных показало, что динамика выработки специфических антител, выявляемых методами РИГА, РИБ в ИЗА,в ответ на введение полисахарида была сходной (рас.1). Максимального уровня антитела, выявляемые в этих реакциях, достигали через I месяц после введения вакцины, при этой 4-х кратный и более прирост, ге «агглютинирующих антител-отмечался у 83,9,? привитых, бактерицидных - у 85?, специфических антител, выявляемых в МА - у 100? лиц.

Средняя геометрическая титров гетгглютанирущвх антител до вакцинации составляла 1:10 | 1,14, достигла максимального уровня (1:88 х 1,13, р/ 0,0001). через I месяц после вакцинации и сохранялась на высоких цифрах в.течение 2-х лет 'наблюдения (1:60 х 1,09 и 1:48 х 1,14 соответственно); затей постепенно снизилась в через З года составила 1:22 х 1,15, достоверно превшая довакци-нальный уровень (р / 0,001).

Средний уровень бактерицидных антител до вакцинации составлял .1:8 х 1Д8, через I месяц после вакцинации достиг показателя 1:76 х 1,22 (р [_ 0,0001). В последующий сроки наблюдения средняя геометрическая титров антител постепенш? снижалась, составив соответственно 1:60 х .1,28; 1:36 ? 1,35 г 1Д9 j 1,24 через I, 2 в 3 года. При этом уровень, бактерицидных антител оставался достоверно вше такового до вакцинации (р / 0,005), что свидетельствовало о длительном протективноы действии вакцины.

Исследования, проведенные с суммарные конъюгатом (IjM + IjC + IjA) позволили выявить общую динамику выработки и сохранения спе- . цкфических антител в течение 3-х лег'наблюдения.-Результаты оказались аналогичными полученным при .использовании РИГА и KS. До. вакцинации средний титр общих специфических.антител, Еырагенньс! в ■ Щ. 2 I/T (:.!±Ж.). срставил Í.S6+0,14^ 'Через Itмесяц достиг-показателя 6,37+0,55 (p¿0,CC0I). В последующие сроки каблкдензя отаеча- -лось постепеное-снит-ениеуровня антител. Однако .'через*!,'; 2 а.З года

«о-'.о--9 1Э

гагл

1

гЬ

- 2 13

я со

ГЗ .2. Я

РЙБ

гЬ

гК

Л-о -»

г

<сх>-

5В-

/г 2/-. Зг. после

пакцинзцин

+ - Г

9о1агц. )„ес, ¿с а«

гЬ

гЬ

Л

/лгс. ¿г. Зг. после

вакцинации

9»!ощ. /я« {г гг.

/««С. й: 2/Г /г. после вакцинации

Рис. I Сравннгельная характеристика специфический пративомекингакокковых аатигея у привитых иекингококковой тгалисахэридной вакциной гр.А.

2 - вакцинированные 1 - контрольная группа О - число лиц сл-х кратный и Солее

приростш ввтнгел

Рис. 2 Изотишгческад характеристика антител у привитнх

менингококковой полясахаркдной вакциной серогруппи А.

1 - контрольная группа

О - число лиц (в %) с 4-х крзгпмм и более приростом антител

тосле вакцинации средний титр антител был достоверно вше исходного (4.85+0,53; 4,58+0,54 И 4,28+0,51; р/0,0001).

7 лиц.контрольной группы уровни специфических антител, вкяв-ленних в ИГА, РЖ и IfflA, во все сроки наблюдения били достоверно ниже соответствующих показателей у привитых

При изучении изотопической структуры антител в сыворотках лиц, полученных до вакцинация, выявлялись антитела изотипов I9M a ICO,'I, Io,C¡ - в 55,5/5 и IqA- в 37,04% случаев. Через I месяц после вакцинации у 100$ привитых отмочен прирост (в 4 -338 раз) антител изотипов и IjA и у SC2 - I(¡Q (рис,2). Антитела всех ¿30типов сохранялись у всех привитых в'течение 3-х лет наблюдения. При втои через 3 года посла вакцинация было выявлено статистически значимое снижение концентрации IoM антител до исходного уровня; в то же время значение IjQ и IqA антител было достоверно лгае исходного уровня и через 3 года после вакцинации.

Дополнительно были проведены исследования по идентификации антител в зависимости от типа легких цепей. Антитела, выявляемые до вакцинация, принадлежали г< -р - или -типам. Через I месяц после вакцинации наблюдалось увеличение синтеза антител обоих изотипов, при этом 4-х краткий я более прирост антител ^"-типа отмечен у 100$ призигнх, \-тт& - у 63,3$, т.е. полисахарид менингококка приводит к продукции специфических антител лрвиглу— явственно ^-типа. Анализ динамики антител ¿F - и ^-типов в боле о поздние сроки посля вакцинации подтвердил это предположение. Уровень антител р-типц оставался достоверно вше показателей до вакцинации з течение трех лет, á го время как статистически значимое увеличение-антител ^-тигга наблюдалось в течение только I года.

Полученные результаты свидетельствуют, что однократное введение МПВ серогруппы А вызывает синтез гетерогенной популяции всех антител и длительную циркуляцию (в течение 3-х лет наблюдения) антител отдельных изотипов: IjQ и ^Г-типа, На основании проведенных исследований мохно ■ утверждать, что по еле. вакцинации невосприимчивость к менингококку серогруппн А обеспечивает. ся антителами всех классов ^-тяла.

Динамика и длительность поствакцинального иммунитета была изучена и у' 120. дете*? в возрасте от I до 4 лет. 82 ребенка двух возрастных групп.(1-2 года и 3-4 года) получили вакцину в дозе

Ik

15 в 25 юг паявезаарида. 38 детей, которым введена плацебо (апирогенкнй вготонвческпй раствор хлорида натрия) составили контрольную грушу.

До введоняд вахцгнн средняя геометрическая титров антител к полисахариду серогруплы А колебалась в пределах от I:8jI,I5 у детей в возрасте 1-2 года, до 1:12x1,15 у детей 3-4 лет. Через I иесяв посла вакцанадиЕ уровни антител возросли в 6-9 раз в otes т на введенае обеих доз вакцины в достигли соответственно показателей 1:52x1,25 в I:72gI,J (р ¿ 0,0001). Через 3 месяца после вакцшацви дропвош» досговзрцоз свякенвв антител у детей младшей возрасгпой группы, шдучзвгпх дозу 15 шсг полисахарида, в отличие. от.дзтеЕ. врзввтых дозой 25 шсг. Полученные результаты позволяли рэксшндовагь для вакцинации детей 1-4 лат дозу 25 шг полисахарида. Через 1,5 года посла вакцинации средняя геометрическая титров антител снизилась незначительно, по сравнении с предыдущим сроком ввбдвдонвя, достоверно отличаясь от исходного, и была вышо у привитых дозой 25'мкг полисахарида (I:32jI,I3, р ¿ 0,0001 у детей Ï-2 лот и I:36jI,I3, J>¿ 0,0001 у детей 3-4 лег), по сравнению с привитыми дозой 15 ют (1:28x1,15, р/ 0,0001 у детей 1-2 лот eT:28kI,Í?, p¿ 0,01 у детей 3-4 лет). Через 3 года после вавдакащш у подавляющего больаинства детей обеих возрастных групп, привитых дозой 25 икг средний уровень антител был танке достоверно высо такового до ваишнащш и .в обеих контрольных группах <1:33x1,28; 1:34x1,16 с 1:24x1,14; 1:18x1,23 соответственно, р / 0,05)»

7 детей контрольной группы в точение 1,5 лет наблюдения актп-тела к полисахариду' серогрущш А оставались на уровне 1:8x1,1 -1:13x1,1 к бшщ достоверно шгго соотзетствувдгх показателей у привитых. Через 3 года от качала наблюдения средний титр антител возрос в 2-3 раза у детей odaiœ воарастшос групп s составил 1:24x1,14 у детей Î-2 лег в 1:12x1,23 у дагей 3-4 дат, что явилось, по-ввдв-шму, результатов естественной вслуппзают. При атом статистически значнмш различия сохранились только с праввтгоэ. дозой 25 мкг ■ полисахарида.

, Получашше дешшз подтвердив правильность выбранной ранее дозы (25 ¿кг) дня ваацакащш {Т.О.ЧэрныаоваД.И.Ыашвна в др. ,1987) о позволилй установить, что одшерагяоэ введение вакцины в дозе 25 икг полисахарида дашл в возрасте 1-4 set является достаточный

для сохранения поствакцянальных антител на уровне, превышающем довакциналымй в течение не менее 3-х лет.

о. Реактогенность, безвредность, иммунологическая активность менингококковой полисахарядноЗ,вакцины А+С серогрупп . Основанием для разработки комплексной меникгококковой вакцины серогрупп А с С явилось распространение ьюнннгококка серогруп-пн С на территориях, где он раньше по встречался,а следовательно, возможность заноса эпидемического итамла в РФ. Такая вакцина в конце 80-х годов была создана в 1ШИГОМ пм.Г.И.Габричевского (В.И.Кувакяна, А.П.Аллилуев, О.В.Котельнякова я др.,1985).

Изучение безвредности, реактогенпостя я иммунологической ак-тивноста созданной в Ш122ЭМ им.Г.Н.Габрячевского Í.HTB серогрупп Á+C было проведено среда 387 ляц в возрасте 29-20 лет. Изучены 2 дозы вакцины, содерхавдае 100 я 150 ккг полисахаридов А я С (по 50 я 75 мкг каждого полисахарида).

3 результате проведенных исследований установлено, что МПВ серогрупп А+С является практически ареактогенным препаратом, вызывая повышение температуры лишь у 12-17,3$ привитых до субфеб-рильных значений. Проявления местной реакция в виде гиперемия, припухлости кози, болезненности з месте инъекции полностью исчезали к исходу вторых суток. Выраженность местных реакций не сопровождалась ухудшением общего самочувствия.

Исследование сывороток привитых в РЖ показало высокую яшу-погенность испытанна доз вакцины, которые вызывала достоверный .прирост бактерицидных антител у 83,3-100?? прибитых через I месяц после вакцинации. ¡Ьдаунизируетций эффект дозы, содержащей 100 мкг полисахаридов, был идентичен ответу на дозу 150 мкК Поскольку зведеняе более,высокой дозы не изменяло эффекта вакцинации, а так-яе наличие достоверно большего числа лиц с температурной реакцией на дозу Г50 мкг по сравнению с контрольной группой для вакцинации била рекомендована доза, содержащая 100 мкг полисахаридов (по 50 мкг полисахарида А и С).

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что отечественное здравоохранение располагает эффективными вакцинными препаратаi.:::, что позволит 'проводить гибкую тактику вакцинации в период эпидемического неблагополучия, обусловленного менингококком газлячнцх гл::."е:'::чг?ски значи'.та серогрупп. Постоянное слежение за

ММ, в частности за изконешад тлунологяческой структуры населения, даст возможность своевременно определить приближение очередного опидзьшчзского подъеш в своевременно провести вакщшо-профилактику.

ВЫВОДЕ

1. Завврсшцлй иерзод имдешчзсксго подъема ИИ характеризуется:

- стабпяьным снзаешем заболеваемости тай, вызываемой менингококком серогрушы А в ростом числа заболеваний, обуслов-лошшх исиикгокакком серогруша В;

~ высоким уровнем заболеваемости дотеЛ первых двух лет ansia (на уровне 50-Б0|ооо) п.рк обкзй тенденции снижения заболе-. ваокоста;

- ■укакызеняеы-интевслшнэсзи циркуляция менингококка серо-группк А среди населения в сохранением её значительного уровня в отдельных организозаншх коллективах;

- превалированием менингококка езрогруппы Б кшс педологического агента при Щ у детей первш: двух лет аизнв в спорадических случаев заболеваний у взрослых лвц;

- формированием восярявичившс коктшггонгов (детей щадши: возрастов) к менингококку езрогрулпы А в условиях сниаоиия цир--куляцвя этого возбудимом;

• - ^каксимаяышш локаэагеляш доталшосто.

2. Поста нфекциошшй иммунитет у лиц, перенесших ГКШ более 10 лет назад, характеризуется наличием бактэрицидни;: а гемагглю-тшшрувдих антител. Фисвко-хиызчвская природа постивфекциошндх антител представлена иммуноглобулинами трах основных изотепов CI9M, ЦЪ, ЦК) £-типа.

3. Однократное введение КПВ сорогрупш: А дет: с возрасти от I до А лет в доза 25 мкг, а взрослим - в дозе 50 ют полисахарида является достаточны:.: для выработки к сохрзнония аитнто-:

у подавляющего большинства привитых на уровне, достовурло правы-иаэдем довокцинздьккй, в течение из ¡/.оное 3 лет (срок наблюдения).

4. Бведонис líaiffiuroKOKKOBoü поянсахарпдло" вакцины серо-грушш Л Busjsaes синтез бактерицидных ентатод, ойявдаЕщгх про-

тективным действием а течение не менее 3-х лет (срок наблюдения). Данные изотипической характеристики поствакцинальных антител ста-детельствзст о циркуляция антител преимущественно IgQ и IrjA класса ^-типа.

5. Длительность сохранения поствакцинальных антител, их уровень и изотипическая характеристика позволяют считать, что однократная ишунизацяя является достаточной для создания невосприимчивости к МИ у подавляющего числа вакцинированных.

S. Метод ИФА для определения антител к полисахаридам менингококков серогрупп А в С позволит изучить состояние иммунитета населения к МИ, определить количественные критерия для оценки а прогнозирования эпидешческой ситуации.

7. Менингококковая полисахаридная вакцина А+С серогрупп является слабо реактогенным и аммунологическз активным препаратом. Оптимальная вакцинирующая доза для взрослых составляет IOO ¡лкг (по 50 мкг полисахарида А и С).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эпидемиологическая эффективность менингококковой лиофи-лизарованноЯ вакцины группы А (ШИИЗМ) /Л.А.Фавороца,Е.П.Крылов, Д.ДЛеркасова а др. //Острыэ менингиты: сб.науч.тр.ШШЭМ им. Г.Н.Габричевского, М., 1982. - С. 37-42.

2. Иммунологическая эффективность сухой полисахаридной ме-нангококковой группы А вакцины ШИИЗМ для детей Д.П.Аллилуев, О.В.Котельникова.Т.А.Скирда и др. //Биологические препараты для профилактики и диагностики инфекционных заболеваний: сб.науч.тр. ЬШЖЭМ йм.Г.Н.Габричевского. IL, 1983. - С. 37-47.

3. Некоторые.стороны эпидемиологической характеристики за. болевземэсти ¡ленингококковой инфекцией на территории РСФСР за

период с 1369 по 1981 г.г. /Г.ФЛершгшваД.И.Иванова,И.В.Мист»к, Т.А.Скирда //Зпидешюл., микробиол. и профилактика капельных инфекций: сб.тр.:.ш:::2:.{ ва;Г.Н.1ЪйрЕче8ского.М. Д983. - С.86-92.

4. Изучение ихтиологической эффективности сухой полисахаридной менингококков').': вагадаш группы А /А.П.Аллилуев,О.В.Котель-нвкоза,- Т.Ф.Чернова и др. //£Ш. Г* 3. C.I0S-II2.

•. .. 5; ^л^нолэгкческзя эффективность поли сахари дных менингоко-'нф.ёйс' вакцин групп.А, С VА+С производства ШИШ /А-П.Аллилуев,

Д.П.Никитин.О.В.Котельнинова в др. /Аезисы докл. 5 Всеросс. съезда микробиологов в эпидемиологов (Краснодар,1985}. М., 1985. - С. 100-102. .

6. Безвредность, реактогекность и иммунологическая активность менингококковой полисахаридноЯ вакцины группы А для дете*! 1-4 лет /Т.Ф.Черншова.Л.И.Ыишша,Л.И.Павлова и др. // Ы,Ш, 1987, А 5, С.54-57.

7. Гемагглютинврувдив А-антитела у детей, привитых менингококковой полисахаридноЕ вакциной группы А (Т.А.Скирда,А.".Мишина, Т.ФДернышова в др. //Иммунопрофилактика детских капельных и кишечных инфекций: сб.тр.МНЮШ им.Г.Н.Габричевского. М.,1987. - С.75-78.

8. Длительность и наяряхенность гуморального иммунитета у

■ детей 1-4 лет, привитых менингококковой полисахаридной вакциной группы А (Т.А.Скирда, А.И.Мишина. Т.Ф.Чернышова и др. /ДМЭИ, 1989, № II, С.112-113.

9. Выявление специфических антител разных изотипов к поли. сахаридам менингококка сарогрупп А и С методом сэндвич-!ЮА / Т.Н.Баталова,Н.А.Коровина,Т.А.Скирда //Тезисы докл. Респуб.кон^. /Новые метода диагностики СЩЦ, других вирусных и бактериальных инфекц. (Алушта,1990). М., 1990. - С.64.

10. Реактогенность и иммунологическая эффективность полиса-харидной менингококковой А+С вакцины МШШ им.Г.Н.Габричевского /Т.О.Черникова .В.И.КувакинаД.И.Павлова в др. //Эпидемиологический надзор как основа профилактики капельных и кишечных инфекций:сб.тр.МИШЭИ им.Г.Н.Габричевского.!.!.,1990.-0.144-155.

11. Персистенция титров бактерицидных антител после вакцинации полисахаридной менингококковой группы А вакциной производства нашего института /Л.И.Головина,А.И.Шшша,Т.А.Скирда и др. // Тамке. С. 155-162.

12. Чернышева Т.О., Скирда Т.А. Периодичность менингококковой инфекции в РСФСР /Шнингококковая индукция и гнойные менингиты: Тез.докл. 4 Всесоюз. конф. по менингококковой инфекции и. гнойным менингитам (Новосибирск,1990). Ы. ,1990."- С.15-16.

13. Эпидемиологические аспекты вакцинопрофилактмки менингококковой инфекции /Г.Ф.Черн1Шва,А.И.Мяшина.А.А.Мартынов и др. /Дезвсы докл. 6 Всеросс.съезда микробиол. .эпидеывол, и парази-

гол. (Низший Новгород, 1991). И., 1991.-т.I. - С.52.

14. Выявление шгтатэд в сыворотках прявятых ползсахарид-ноЗ менингококковой группы А вакциной МНИЮИ пм.Г.Н.Габричевского методами РИН п ИМ /Т.А.Скврда, Л.Н.Гмгавана, Т.Н.Баталова и др. //Тезисц докл. 6 Всеросс. сьэгда млкрсбпол., элядедиол. а паразитод. (йюшпй Новгород, 1931). И.,1391. - т.1. - С.45-46.

15. Некоторшз клиняко-ямчунаяогпчасюга показатели у детей, пмучнвпах полз сахаря длуэ тнянгококковур закцвну грушш А МЖВШ ш.Г.Н.Габрзчозского /Г. Д.. Скирда, I. И. Голов дна, А.И.Ми-иина а др. // Педиатрия, 1992. - Л 2. - С.55-59.

3 а/06 Ц

Теа- Овмдр«»» х»р/60