Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Эпендимомы головного мозга у детей (результаты лечения и факторы, влияющие на прогноз)

На правах рукописи

Трунин Юрий Юрьевич

Эпендимомы головного мозга у детей (результаты лечения и факторы, влияющие на прогноз)

Шифр и наименование специальности 14 00 28 - нейрохирургия 14 00 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в отделении радиологии и радиохирургии ГУ «НИИ нейрохирургии им акад Н Н Бурденко» РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Горелышев Сергей Кириллович; доктор медицинских наук Голанов Андрей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Григорян Юрий Алексеевич кандидат медицинских наук Арутюнов Никита Викторович

Ведущая организация:

ГУ «Научно-исследовательский институт неврологии» РАМН

Защита состоится «30» октября 2007 г в 13 часов на расширенном заседании диссертационного совета Д 001 025 01 при ГУ «НИИ нейрохирургии им акад НН Бурденко» РАМН (125047, Москва, ул 4-я Тверская-Ямская, д 16 Телефоны 251-35-42,251-65-26)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ «НИИ нейрохирургии им акад Н Н Бурденко» РАМН

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор ^^ Лошаков В.А.

Список используемых в работе сокращений.

МРТ - магнитно-резонансная томография

КТ - компьютерная томография

Супра - супратенториальное расположение

Инфра - инфратенториапьное расположение

ЗЧЯ - задняя черепная ямка

JTT - лучевая терапия

XT - химиотерапия

СРТ - стереотаксическая лучевая терапия

СРХ - стереотаксическая радиохирургия

БРВ - безрецидивная выживаемость

ОВ — общая выживаемость

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

Grade - степень злокачественности

Mts - метастатическое распространение

Общая характеристика работы.

Актуальность темы Эпендимомы относят к группе нейроэктодермальных опухолей, возникающих из эпендимарной выстилки желудочковой системы Они составляют около 3-5 % всех опухолей ЦНС у взрослых и до 16% у детей, занимая третье место по частоте встречаемости в детском возрасте

В большинстве исследований ведущим и статистически значимым фактором, определяющим прогноз заболевания при эпендимомах, является радикальность их хирургического удаления Учитывая, что большинство эпендимом - анапластические, возникает вопрос о необходимости проведения адъювантного лечения

Исследования, проведенные в 60-70 годах показали, что применение лучевой терапии в послеоперационном периоде увеличивает показатели 5-летней выживаемости в среднем в 1,5 раза, по сравнению со случаями, когда облучение не применялось [Bouchard

J, Buchanen D, Dyke et al 1966] Однако в дальнейшем высказывалось мнение об отсутствии положительного влияния облучения на исход заболевания [Black Р, Applegate G, Hukin J, 1998] Следует отметить, что на сегодняшний день отсутствуют не только четкие показания к проведению лучевой терапии, но и не определена тактика облучения (объем, доза облучения)

В отношении эффективности химиотерапии при внутричерепных анапластических эпендимомах в литературе представлены крайне противоречивые мнения Так, Levin V (1984), Evans А (1996) не выявили какого-либо положительного влияния различных схем текарственной терапии на длительность безрецидивного периода Тем не менее, в педиатрической практике накоплен опыт применения химиотерапии, позволявшей либо отсрочить, либо полностью заменить послеоперационную лучевую терапию у детей в возрасте до 3-х лет [Duffner Р (1993), Kedar А (1997) и др ]

По многочисленным литературным данным, большое значение для прогноза больных с эпендимомами, для выбора необходимых адъювантных методов лечения имеют молекулярно-генетические особенности эпендимом [Dyer S, Prebble Е с соавт, 2002]

Таким образом, вплоть до настоящего времени, несмотря на широкое использование различных подходов к лечению эпендимом, совершенствование методик хирургического, лучевого и химиотерапевтического воздействия на опухоли ЦНС, проблема выбора оптимальной тактики лечения эпендимом остается актуальной

Цель исследования.

Разработать дифференцированный подход к лечению интракраниальных эпендимом у детей

Задачи исследования.

1 Провести комплексное клиническое, патоморфологическое, иммуноморфологическое и молекулярно-генетическое исследование серии эпендимом у детей, прошедших хирургическое, комбинированное и комплексное лечение

2 Оценить влияние различных патоморфологических и молекулярно-генетических критериев на показатели общей и безрецидивной выживаемости больных с эпендимомами

3 Проанализировать эффективность различных схем лучевой терапии в комбинированном лечении эпендимом

4 Отработать и внедрить методику стереотаксической лучевой терапии у детей с

эпендимомами

5 Оценить результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения

эпендимой

Научная новизна.

Впервые в нашей стране на большой серии наблюдений детей с интракраниальными эпендимомами оценен ряд иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров, коррелирующих с биологической активностью эпендимом Выявлен ряд прогностических факторов, влияющих на показатели выживаемости детей с эпендимомами

Практическая значимость.

Проведена оценка результатов хирургического, комбинированного и комплексного лечения детей с эпендимомами Разработаны и внедрены в практику рекомендации по лечению детей с эпендимомами, направленные на улучшение показателей выживаемости и качества жизни Отработана и внедрена методика стереотаксической лучевой терапии

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 Увеличение показателей выживаемости пациентов с эпендимомами связано с оптимизацией лечения первичных больных

2 Степень злокачественности эпендимом (grade) оказывает влияние на прогноз Иммуногистохимический и молекулярно-генетический анализ выявил дополнительные значимые прогностические факторы (экспрессия р53, Кд 67>10%, добавка lq25 и их сочетание)

3 Хирургическое удаление опухоли - это эффективный метод лечения, позволяющий в большинстве случаев быстро разрешить внутричерепную гипертензию, уменьшить неврологический дефицит как у первичных больных, так и у пациентов с рецидивами Показатели выживаемости пациентов при тотальном удалении опухоли достоверно выше, чем у пациентов с субтотальным удалением При этом послеоперационная летальность не превышает 3%

4 Подходы к комбинированному и комплексному лечению эпендимом должны формироваться на основании оценки распространенности опухолевого процесса,

результатов хирургического лечения и данных молекулярно-генетического анализа опухоли

5 Лучевая терапия является важным компонентом комбинированного лечения эпендимом вне зависимости от радикальности операции Методы стереотаксической лучевой терапии могут быть использованы как в качестве самостоятельных методов в лечения пациентов с рецидивами и метастазами эпендимом, так и в составе комбинированного лечения после хирургического удаления

6 Химиотерапия в использованных схемах (ОХЛХ-1, ШТ-91, Н1Т-8КК-91, Н1Т-2000) не улучшает показатели выживаемости

Внедрение в практику.

Созданный в результате исследования алгоритм выбора терапии детей с интракраниальными эпендимомами внедрен и активно используется в клинической работе ГУ «НИИ нейрохирургии им НН Бурденко» РАМН и в ЦНИИ РР РАМН

Апробация работы.

Материалы работы были доложены на IV съезде нейрохирургов России в Москве в 2006 году, II Всероссийской конференции по детской нейрохирургии в Екатеринбурге в 2007, на курсах \VFNS 2007, на 35-Ш 18Р1М в Ливерпуле По материалам исследования опубликовано 7 печатных работ Официальная апробация диссертационной работы проведена на расширенном заседании проблемной комиссии «Детская нейрохирургия» НИИ нейрохирургии им акад Н Н Бурденко РАМН 12 07 07

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 165 страницах машинописного текста, содержит 90 рисунков, диаграмм и графиков и 32 таблицы Работа состоит из введения, шести глав, заключения, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (всего 123 источника)

Содержание работы.

Общая характеристика наблюдений и методы исследования.

За период с 1990-2005 гг в Институте нейрохирургии РАМН было прооперировано 129 первичных пациентов детского возраста с верифицированным

диагнозом интракраниальной эпендимомы В настоящее исследование включены пациенты, соответствовавшие следующим критериям включения

1 Возраст - до 17 лет включительно

2 Все больные настоящей серии - это "первичные" больные с эпендимомами

3 Интракраниальная локализация опухоли Также в исследование были включены пациенты, у которых отмечалось распространение опухоли, исходящей из эпендимы IV желудочка, за пределы краниовертебрального перехода

4 Всем больным проведено хирургическое удаление опухоли

Критерии исключения для первичных больных были следующие

1 Смерть в течение первых тридцати дней (первого месяца) после операции (ранняя и отсроченная послеоперационная смертность) - 4 пациента

2 Наличие бифракционной опухоли, включающей астроцитарный или другой компонент - 5 пациентов Т о в исследование включены пациенты только с «чистыми» эпендимомами (grade II-III)

3 Длительность катамнеза менее 6 месяцев с момента операции — 6 пациентов

Согласно приведенным критериям, в настоящее исследование включено 114 пациентов детского возраста, среди которых было 67 (58,7%) мальчиков и 47 (41,3%) девочек (соотношение числа девочек к числу мальчиков 1 1 4), их возраст варьировал от 1 до 17 лет (средний - около 7,6 лет)

Распределение больных по возрасту, локализации и степени злокачественности опухоли отражено в таблице 1

Таблица 1 Распределение детей, прооперированных по поводу интракраниальной эпендимомы в ИНХ с 1990 - 2005 гг._

Возрастные группы Локализация опухоли Степень злокачественности

Супра** ЗЧЯ*** grade II grade III

< 3 лет 10 13 6 17

23 пациента (20,1%) (43%) (57%) (26%) (74%)

3-17 лет* 46 45 19 72

91 пациент (79,9%) (50,5%) (49,5%) (20,8%) (79,2%)

Всего: 0-17 лет 56 58 25 89

114 пациентов (49,6%) (50,4%) (22%) (78%)

*- группа включает в себя пациентов до 17 лет, 11 месяцев, 29 дней **- опухоль расположена супратенториально

***- опухоль расположена инфратенториально, включая пациентов с опухолями, распространяющимися за пределы краниовертебрального перехода

Как видно преобладали дети старше 3-х лет. Пик встречаемости эпендимом в старшей группе - 7,5 лет, а в младшей - 2 года. Распределение больных в зависимости от локализации практически одинаковое. У подавляющего большинства больных верифицированы анапластические эпендимомы.

Структура первых клинических проявлений у пациентов с эпендимомами представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Манифестация заболевания.

□ Пароксизмальная симптоматика

□ Неврологически дефицит (изолировано)

□ Общемозговая симптоматика (изолировано)

□ Сочетание неврологического дефицита и обще мозговой симптоматики

Заболевание, как правило, манифестировало с развития гипертензионно-гидроцефапьного синдрома. Очаговая неврологическая симптоматика определялась локализацией новообразования. Распределение по локализации в нашей серии представлено в Таблице 2.

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли.

Локализация N Частота случаев встречаемости

СУПРАТЕНТОРИАЛЬНЫЕ 56 (100%)

В полости боковых желудочков 44 78,6 % 7 12,5% 3 5,4% 2 3,5%

Пинеальная область и задние отделы III

В полости III желудочка

Эктопическое

ИНФРАТЕНТОРИАЛЬНЫЕ 58 (100%)

В полости IV желудочка 18 31% 21 36,2% 15 25,8% 4 7%

В полости IV желудочка +for Lushka

В полости IV желудочка с распространением через for Magandie

В полости IV желудочка + Lushka + Magan

Клинические методы исследования.

Все больные были комплексно обсчедованы по принятой в НИИ Нейрохирургии им Н Н Бурденко РАМН схеме с обязательным неврологическим, нейроофтальмологическим, отоневрологическим осмотрами, а также осмотром педиатра при поступлении, выписке, и в дальнейшем, при динамическом наблюдении в поликлинике Института

Рентгенологические методы исследования (компьютерная и/или магнитно-резонансная томография) были использованы для определения характера и локализации заболевания, радикальности проведенной операции и динамического наблюдения за больными Компьютерная томография (KT) выполнялась на аппаратах Tomoscan-LX ("Phillips"), СТ-МАХ ("General Electric"), Sytec ("General Electric"), на спиральных компьютерных томографах Highspeed ("General Electric") и "Phillips Brilliant»

Магнитно-резонансная томография (MPT) осуществлялась на аппаратах "Magnetom 42 SP" фирмы "Siemens" с магнитным полем до 1,0Т и аппаратах фирмы "General Electric" Signa Horizont Base, Excite и Echo Speed с магнитным полем напряженностью от IT до 1,5Т

МРТ исследование, в качестве первичной диагностики, проведено у 89 пациентов (78%) KT исследование проведено у 25 пациентов (22%)

В Таблице 3 суммированы выявленные нами рентгенологические признаки эпендимом

Таблица 3. Рентгенологические особенности эпендимом

Локализация Гидроцефалия Кисты Петрификаты Метастазы

Супра* 52 (92%) 38 (68%) 18(32%) 2(1,75%)

56 больных

Инфра** 58 46 (79%) 12 (20%) 10(17%) 4 (6,9%)

ВСЕГО*** 98 (85%) ■ 50(44%) 28 (24,5%) 1 6 (5,3%)

*- (%) указан процент от числа пациентов с супратенториальными опухолями **- (%) указан процент от числа пациентов с инфратенториальными опухолями ***- (%) указан процент от общего числа больных

У больных с супратенториальными опухолями чаще выявлялись кисты и петрификаты У пациентов с опухолями ЗЧЯ отмечен более высокий процент метастазирования

Хирургическое удаление опухоли проводилось в соответствии с принципами, принятыми в современной нейроонкологической практике с обязательным использованием микрохирургической техники во всех наблюдениях Все операции проводились под общим обезболиванием с помощью интубационного эндотрахеального наркоза

Шунтирующие операции, как первый этап хирургического лечения, направленные на уменьшение выраженности гипертензионной симптоматики, проведены у 13 больных (11,4%) Из них у 6 (5,26%) пациентов шунтирующие операции выполнены до удаления опухоли, у 7 (6,14%) пациентов - после удаления опухоли, ввиду сохраняющихся симптомов внутричерепной гипертензии, несмотря на отсутствие окклюзии ликворных путей

Для проведения рандомизированного исследования степень радикальности проведенных операций определялась при сравнении данных КТГ и/или МРТ, выполненных до- и после операции Также для оценки радикальности операции использовались данные протокола хирургического лечения Удаление классифицировалось как тотальное (достигнуто у 53 пациентов или в 46,5% случаев), если по данным послеоперационных КТ и (или) МРТ исследований с контрастным усилением, а также по интраоперационным наблюдениям, остаточная опухоль не выявляется, либо выявляется сомнительный участок опухоли (рис 9,10) не превышающий 0,5 см в максимальном измерении В остальных случаях удаление классифицировалось как субтотальное (проведено у 61 пациента, 53,5% случаев) В данную группу включены 12 пациентов (10,6%) с частичным удалением опухоли, т к в результате анализа выявлено, что выделение частичного удаления опухоли из субтотального удаления не значимо с точки зрения прогноза

Повторные операции, при рецидиве или продолженном росте эпендимомы произведены в среднем через 25 месяцев после первичной операции у 70 пациентов, что составило 61% от общего количества первичных больных с эпендимомами

Лучевая терапия (J1T) проведена у 69 первичных больных (60,5% от общего числа больных) из них 62 (89,9%) пациента с анапластическими эпендимомами и 7 больных (10,1%) с эпендимомами grade II ЛТ проводилась только пациентам в возрасте старше 3 лет В большинстве случаев ЛТ была начата через 2-4 недели после операции У 65 пациентов (94%) лечение осуществлялось с помощью кобальтовой (Со-60) установки "Рокус М" с мощностью источника 1,16 Гр/мин У 2 больных (6%) использовалась методика стереотаксической J1T Лечение проводилось линейном ускорителе «Primus»

(фирмы Siemens) с энергией 6 Мэв В таблице 4 отражены особенности больных, проходивших JIT

Таблица 4 Лучевая терапия первичных больных с эпендимомами.

Локализация/ особенности облучения N больных N grade III N б-ных с mts Программа ЛТ

Локальная* Полу** радикальная Радикальная***

СУПРА ТЕНТОРИАЛЬНЫЕ 37 (53,6%) 34 2 34 2 1

ИНФРА ТЕНТОРИАЛЬНЫЕ 32 (46,4%) 28 3 21 5 6

ВСЕГО 69 (100%) 62 5 55 7 7

*- ЛТ на ложе опухоли

**- ЛТ всего объема головного или спинного мозга с бустом на ложе опухоли ***-ЛТ всего объема головного и спинного мозга с бустом на ложе опухоли

Повторная JIT после удаления рецидива опухоли проведена у 35 пациентов, что составило 50,7% от общего числа первично облученных больных

У 12 пациентов (17,3% от общего числа первично облученных) второй и/или третий курс облучения был проведен с применением стереотаксических методов лучевой терапии на линейных ускорителях (Primus, Novalis) и стереотаксическом гамма-аппарате (Gamma-Knife)

Согласно определению RTOG стереотаксическая радиохирургия (СРХ) - это подведение значительной дозы ионизирующего излучения к относительно небольшому объему патологической ткани за один сеанс без трепанации черепа с применением стереотаксической техники*

СРХ применялась у больных с относительно небольшими объемными образованиями (до 3 см в максимальном измерении или в объеме до 15 смЗ), при локализации образования вдали от «критических структур» (ствол мозга, глаза, зрительные пути и т п) Осуществлялась «жесткая» фиксации головы с помощью стереотаксической рамы При необходимости использовалось анестезиологическое пособие

Для снижения риска повреждения окружающих «нормальных структур», планируемый объем облучения (PTV) формировался за счет остаточной опухоли, с добавлением 1-2 мм краевого захвата «safety margin» Радиохирургическое лечение

проводилось у пациентов, которые подвергались повторному облучению ввиду рецидива, продолженного роста или метастатического распространения опухоли при относительно небольших размерах мишени (до 3 см в максимальном измерении или до 15 смЗ) (всего 7 больных)

Если подведение ионизирующего излучения, с применение стереотаксической техники, осуществлялось за несколько сеансов (фракций), то речь шла о стереотаксической радиотерапии (СРТ) Использовалась масочная фиксация головы Методикой СРТ пролечено 10 первичных и повторных пациентов

Химиотерапия была проведена 26 пациентам (22,8% от общего числа больных) Из них младенцев и детей в возрасте до 3 лет - 11 (42,3%), детей старше 3 лет - 15 (57,3%) В группе пациентов младше 3 лет химиотерапия проводилась, как единственно возможный адьювантный метод лечения после хирургического удаления (Таблица 5) Химиотерапевтическое лечение проводилось по следующим протоколам OXJIX-1 - 4 цикла XT + ЛТ + 4 цикла XT, XT включала в себя следующие препараты 2 чередующихся цикла VCR/CP, VP-16/CARBO HIT-91 - XT Sandwich (VCR/CP, HD-MTX, Ara-C/VP-16) + ЛТ ± поддерживающая XT (VCR+CCNU+CISPL) HIT-SKK-91 - 3 блока XT Sandwich (вместо Ara-C/VP-16 блок VP-16/CARBO), без интравентрикулярного введения MTX HIT-2000 - 2 чередующихся цикла VCR/CP, VP-16/CARBO, всего 10 циклов

Таблица 5. Химиотерапия первичных больных с эпендимомами.

Возраст/ характеристика N больных N grade III N б-ных с mts ХИМИОТЕРАПИЯ

Без ЛТ На фоне и (или) после ЛТ

<3 лет 11 (42,3%)* 9 1 11 0

старше 3 лет 15 (57,3%)* 14 1 0 15

ВСЕГО 26 (22,8%)** 23 2 11 15

*- % от числа больных получавших химиотерапию

**-% от общего числа больных с эпендимомами

Методика патоморфологического исследования.

Иммуногистохимическое исследование, выполненное у 77 пациентов (67,5%), проводилось с целью выявления экспрессии следующих белков р53, р27, р21, р14 АБЯ, р16 Также оценивался индекс пролиферативной активности (К1 67) эпендимом Для

выявления хромосомных нарушений (добавка в локусе lq25) использовался цитогенетический метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH)

Методы статистического анализа.

Статистический анализ включал выявление зависимых признаков (критерий ранговой корреляции Спирмена), построение кривых продолжительности жизни и выявления влияния отдельных признаков на продолжительность жизни (предельная оценка по произведению Каплана-Мейера и построение кривой продолжительности жизни по группам), определение факторов риска (логнормальная регрессионная модель) Для всех вероятностных величин определялись доверительные интервалы Расчеты проводились с помощью пакета программ статистической обработки Статистика 6 О

Результаты работы и их обсуждение.

К моменту окончания исследования (30 08 2006) рецидивы возникли у 70 больных (61,4%) Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) составила 26 месяцев В живых из всей группы исследования (114 больных) осталось 80 человек (70 %) Медиана общей выживаемости (OB) составила 100 месяцев Таблица 6

Таблица 6. Показатели выживаемости (БРВ и OB) для всех больных.

БРВ OB

3 летняя 5 летняя 3 летняя 5 летняя

47% 36% 87% 62%

Проведенные исследования позволили выявить прогностическую значимость отдельных факторов (клинических, лечебных, патоморфологических и т д)

Хирургическое лечение.

Обобщенные результаты хирургического лечения для всех первичных больных с оценкой радикальности операции и общего состояния больных отражены в Таблице 7

Таблица 7. Результаты хирургического лечения в зависимости от радикальности операции.

Радикальность / и/о состояние Улучшение Ухудшение Без перемен

Тотальное удаление 53 (46,5%)* 47 (88,6%) 2 (3,8%) 4 (7,6%)

Субтотальное удаление 61 (53,5%)* 50 (82%) 6 (9,8%) 5 (8,2%)

Всего 114 (100%)* 97 (85%) 8(7,1%) 9 (7,9%)

*-% от общего числа больных

Как видно из таблицы 7 несколько чаще отмечалось ухудшение состояния (9,8% против 3,8%) у пациентов с субтотальным удалением опухоли

Результаты катамнестического исследования выявили связь между показателями выживаемости и степенью радикальности хирургического лечения у пациентов с тотальным удалением опухоли показатели безрецидивной и общей выживаемости (БРВ и ОВ) достоверно выше, чем у пациентов с субтотальным удалением опухоли (Рисунок 3)

Рисунок 3. Показатели БРВ и ОВ, оцененные методом Каплана-Мейера, в зависимости от радикальности.

В таблице 8 отражены показатели 3-х и 5-и летней БРВ и ОВ в зависимости от радикальности

Таблица 8. Радикальность и показатели выживаемости.

Радикальность удаления БРВ ов

3 летняя 5 летняя 3 летняя 5 летняя

Тотальное 60% 48% 98% 75%

Субтоталыюе 31% 24% 70% 55%

Лучевая терапия.

Лучевая терапия была проведена у 69 первичных больных (60,5% от общего числа больных) Основными показаниями к проведению лучевой терапии у первичных больных старше 3 лет являлись

А Гистологический диагноз при анапластических эпендимомах вне зависимости от степени хирургической резекции

Б При доброкачественных эпендимомах - наличие остаточной опухоли

Облучение всего объема головного мозга, а также краниоспинальное облучение проводились при подтверждении метастатического процесса по данным МРТ исследования головного и спинного мозга с контрастным усилением

Было выявлено, что лучевая терапия не оказывает достоверного влияния на показатели выживаемости у пациентов с доброкачественными эпендимомами (р=0,8, рисунок 4а) и у пациентов с анапластическими эпендимомами в случаях тотального удаления (р=0,18) Однако у больных с анапластическими эпендимомами, которым ЛТ не проводилась, отмечена тенденция к снижению выживаемости показатель 5БРВ=0 против 5БРВ = 40% в группе, где ЛТ проводилась Рисунок 4 б

Рисунок 4а. БРВ и ЛТ, grade II.

Рисунок 46. БРВ и ЛТ, grade III, тотальное удаление

У больных с анапластическими эпендимомами при субтотальном удалении опухоли, ЛТ значительно улучшает показатели выживаемости (рисунок 5, таблица 9)

Рис. 5 БРВ и JIT, grade III. субтотальное удаление.

Таблица 9. Показатели 5ЕРВ и ЛТ

При оценке особенностей проведения ЛТ, достоверных различий в выживаемости у пациентов с эпендимомами в зависимости от суммарной очаговой дозы (СОД) и программы лучевой терапии (локальная ЛТ, спинальное или краниоспинальное облучение) не отмечено (рисунок 6)

Рисунок 6. БРВ в зависимости от дозы и объема ЛТ.

ксо

« - локальная J1T

Химиотерапия.

Применение ХТ в послеоперационном периоде как самостоятельного метода лечения, так и в сочетании с лучевой терапией не привело к улучшению показателей выживаемости ЗБРВ у пациентов с субтотальным удалением опухоли составила 0% при комбинированном лечении (удаление + ХТ) и 31% при комплексном лечении (удаление + ХТ + ЛТ)

Рисунок 7. БРВ и ХТ у детей разных возрастных групп.

БРВ и ХТ у детей до 3 пет р=0,03

Complete г Censored

ао too 120

- без XT с XT

БРВ и XT у пациентоо старше 3 лет получавших J1T р=0,06

• Com Diste t Censored

Отсутствие влияния химиотерапевтических препаратов, с использованием различных схем их применения, на показатели выживаемости в лечении детей с эпендимомами подтверждают ряд исследователей [Duffner 1998, Merchant 2002] Это может быть обусловлено наличием в эпендимомах генов лекарственной устойчивости (металлотионины, глютатинон-Б-трансферазы, Р-гликопротеин) Кроме того, структурной особенностью эпендимом является наличие истинных эпендимарных розеток и псевдорозеток, которые участвуют в образовании гемато-оггухолевого барьера и, вероятно, служат дополнительным препятствием на пути проникновения препаратов в опухоль Необходимы дальнейшие исследования, направленные на поиски новых схем и режимов химотерапевтического лечения

Клинико-морфологические факторы, влияющие на прогноз.

В результате анализа представленного материала, на основании оценки показателей выживаемости, были выявлены следующие наиболее значимые клинико-морфологические прогностические факторы

1 Возраст пациенты до 3 лет имели более низкие показатели общей выживаемости (в мультифакторном анализе t value=3,25)

17

2 Локализация показатели выживаемости у пациентов с супратенториальными опухолями значительно ниже, чем у пациентов с инфратенториальной локализацией (5БРВ=25% против 5БРВ=48, р=0,05) Следует отметить, что у большинства больных с локализацией опухоли супратенториально выявлялось относительно большее число морфологических нарушений в опухоли, что, вероятно, и определяло их прогноз

3 Гистологическая степень градации пациенты с анапластическими опухолями имели более низкие показатели выживаемости (р=0,001).

4 Экспрессия белка р53: более низкий показатель 5БРВ (5% против 47%) отмечен у пациентов с положительной экспрессией р53 (р=0,001)

5 Высокий индекс пролиферативной активности Ю 67: при Ki67<10% показатели выживаемости достоверно выше (р<0,001).

6 Добавка в области lq25: выявление данного молекулярно-генетического нарушения методом FISH коррелировало с плохим прогнозом (р<0,001) (рис 8 а)

7 Сочетание нескольких нарушений в одном биоптате* чем больше число выявленных нарушений (наличие экспрессии р53, Ki67>10%, +lq25) в пределах одного биоптата, тем ниже показатели выживаемости (р<0,001) (рис 8 б) В 3 группе (пациенты с максимальным количеством нарушений) все опухоли анапластические, и у 90,9% больных - супратенториальной локализации 5БРВ и 50В в данной группе составили - 0% и 29% соответственно Интересно, что в 1 группе больных (у которых нет нарушений) почти у 50% выявлены анапластические эпендимомы, при этом показатели 5БРВ и 50В в этой группе составили 85% и 95% соответственно

Рисунок 8. а. БРВ и добавка в lq25. б БРВ и количество нарушений

БРВ и количество нарушений маркеров р<0,0001 Ф СохчИеМ v Ceneored

—• нет нарушений — 1 нарушение 2 и более

При оценке показателей безрецидивной выживаемости в многофакторном анализе, статистическую значимость показали клинико-морфологические факторы, которые отражены в таблице 10 (t value > 1,7)

Таблица 10 Клинико-морфологические прогностические факторы.

Р t value

Прогностический фактор log-rank test регрессионная модель

Возраст 0,23 3,25

Локализация 0,05 0,4

Grade 0,001 2,4

Экспрессия р53 0,001 1,9

Ki 67 >10% <0,001 1,8

Добавка lq25 <0,001 1,7

Сочетание морфологических нарушений в биоптате <0,001 1,7

Принципиально важным стало выявление факта сочетания нескольких нарушений в одном биоптате и его влияние на прогноз Например, в группе пациентов, у которых не было выявлено нарушений по вышеперечисленным маркерам, 50% эпендимом -анапластические, при этом показатели выживаемости достоверно выше (5БРВ=75% против 5БРВ=20%, р=0,003) И, наоборот, среди пациентов, имеющих нарушения в маркерах (1,2 и более) - 15% эпендимом grade II, с более низкими показателями выживаемости, чем пациенты с анапластическими эпендимомами в первой группе Это объясняет некоторые клинические наблюдения, когда пациенты с анапластическими эпендимомами имеют длительный безрецидивный период даже без проведения адъювантного лечения, а ряд больных с эпендимомами grade II рецидивируют в ближайшие сроки после операции, несмотря на проведение комбинированного и комплексного лечения Т о выявлено, что эпендимомы имеют существенные различия в пределах одного гистологического подтипа и, следовательно, современные лечебные протоколы должны, на наш взгляд, основываться на результатах иммуноморфологических и молекулярных исследований

Лечение рецидивов.

Рецидивы после первичной операции возникли у 70 пациентов, что составило 61% от общего количества первичных больных с эпендимомами У большинства пациентов рецидивы локальные, и частота метастазирования составляет 5,7%, что не превышает частоту метастазирования у первичных больных (7 больных или 6,1%) Было выявлено, что повторные операции способствуют увеличению показателей ОВ и не сопровождаются повышением смертности Ведущее значение в лечении рецидивов имеют факторы опухолевой агрессии (grade, количество маркеров нарушений в опухоли) ЛТ не показала статистически значимого влияния на время возникновения повторных рецидивов Тем не менее, предварительные результаты показали, что методы стереотаксической лучевой терапии могут быть использованы как самостоятельные методы в лечении пациентов с рецидивами и метастазами эпендимом, так и в составе комбинированного лечения после хирургического удаления

Факт применения XT, также, как и клинические данные (возраст, пол, локализация опухоли) не показали статистически значимого влияния на время возникновения повторных рецидивов

Было выявлено, что комплексное и комбинированное лечение рецидивов является менее эффективным, чем лечение первичных пациентов с эпендимомами

Выводы:

1 Хирургическое удаление опухоли является наиболее эффективным методом лечения интракраниальных эпендимом у детей, позволяющим в большинстве случаев быстро разрешить внутричерепную гипертензию, уменьшить неврологический дефицит как у первичных больных, так и у пациентов с рецидивами Показатели выживаемости пациентов в случаях тотального удаления опухоли достоверно выше, чем у пациентов с субтотальным удалением (р<0,02)

2 Подходы к комбинированному и комплексному лечению эпендимом должны формироваться на основании оценки распространенности опухолевого процесса, результатах хирургического лечения и данных иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа

3 В результате исследования выявлен ряд клинико-морфологических факторов, оказывающих негативное влияние на прогноз анапластический вариант эпендимомы, наличие экспрессии белка р53, индекс Ki 67>10% (по данным иммуногистохимического исследования), наличие добавки в локусе lq25 (по данным молекулярно-генетического исследования), супратенториальная локализация эпендиомомы (р<0,01)

4 Лучевая терапия является важным компонентом комбинированного лечения эпендимом вне зависимости от степени хирургической резекции Она наиболее эффективна у пациентов с анапластическими эпендимомами в случаях субтотального удаления

5 Методы стереотаксической лучевой терапии могут быть использованы как самостоятельные методы в лечении пациентов с рецидивами и метастазами эпендимом, так и в составе комбинированного лечения после хирургического удаления

6 Химиотерапия в использованных схемах (ОХЛХ, HIT-91, HIT-SKK-91, HIT-2000) не улучшает показатели выживаемости

Практические рекомендации.

У детей с первичными интракраниальными эпендимомами, при отсутствии метастатического распространения опухоли, может быть предложен следующий алгоритм лечения:

1. При тотальном удалении доброкачественной эпендимомы и при наличии отрицательных иммуноморфологических и молекулярных маркеров в опухоли (отрицательная экспрессия р53, индекс Кл67<10%, отсутствие добавки в локусе Ц25) рекомендуется динамическое наблюдение.

2. При субтотальном удалении, а также при выявлении вышеперечисленных иммуноморфологических и молекулярных маркеров, вне зависимости от степени хирургической резекции, мы рекомендуем проведение локальной лучевой терапии до СОД 55-60 Гр.

Алгоритм лечения первичных интракраниальных эпендимом у детей (grade II-III, mts 0)

Хирургическое удаление

Тотальное удаление

Субтотальное удаление

Р53-, Ki67<10%. Р53+. Ki67>10%, нет+1q25 и grade II +1q25 и grade III

НАБЛЮДЕНИЕ

Локальная лучевая терапия СОД 55-60 ГР

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Результаты лечения и факторы, влияющие на прогноз у детей с интракраниальными эпендимомами Горелышев С К , Голанов А В , Трунин Ю Ю , Коршунов А Г , Щербенко О И II Всероссийская конференция «Детская нейрохирургия» Материалы конференции, стр 34, Екатеринбург 2007

2 Комплексный подход к лечению эпендимой Трунин Ю Ю Журнал Вопросы нейрохирургии имени Н Н Бурденко №3 2007 год, стр 40-47

3 СРТ и СРХ в лечении опухолей головного мозга у пациентов детского возраста Голанов А В , Трунин Ю Ю , Маряшев С А , Пронин И Н , Горлачев Г Е Книга Детская Нейроонкология Актуальные вопросы диагностики и лечения Материалы VI рабочего совещания руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России Страницы 7-11, Москва 2005

4 Стереотаксическое облучение объемных образований головного мозга у пациентов детского возраста Голанов А , Горелышев С , Лубнин А , Трунин Ю , Озерова В , Арутюнов Н , Сорокин В , Маряшев С , Горлачев Г НИИ нейрохирургии РАМН Материалы IV съезда нейрохирургов России, стр 390, Москва 2006

5 Современные методы визуализации для планирования стереотаксического облучения Корниенко В , Пронин И , Голанов А, Арутюнов Н , Подопригора А, Маряшев С , Трунин Ю , Горлачев Г, Родионов П , Фадеева Л , Костюченко В НИИ нейрохирургии РАМН Материалы IV съезда нейрохирургов России, стр 506, Москва 2006

6 Сорокин ВС, Лубнин АЮ, Куликов АС, Го чанов А В, Трунин ЮЮ Анестезиологическое пособие при радиохирургическом лечении опухолей головного мозга у детей Материалы конференции Проблемы анестезии в малоинвазивной хирургии Москва 2006

7 Gorelyshev S, Golanov A, Korshunov A, Trunin Ju Long-term follow-up in patients with ependymomas 35-th ISPN, 2007

Заказ № 37/07 Подписано в печать 24 09 2007 Тираж 100 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76,(495) 778-22-20 <' \vw\v с/г т, е-тси1 т/о@с/г ги

3.4.1 Иммобилизация.68

3.4.2 Сканирование.70

3.4.3 Планирование.72

3.4.4 Методика лучевой терапии.80

3.4.5 Система верификации.83

3.4.6 Собственно лечение.83

3.5 Заключение.84

Глава 4. Клинико-морфологические факторы влияющие на прогноз.85

4.1 Клинические факторы.85

4.2 Прогностическое значение гистологических, иммуноморфологических и молекулярногенетических факторов.89

4.2.1 Гистология.89

4.2.2 Иммуногистохимия.91

4.2.3 Молекулярная генетика.100

4.3. Клиническое наблюдение.105

4.4. Заключение.111

Глава 5. Результаты лечения первичных больных.112

5.1 Общие данные.112

5.2 Хирургическое лечение.113

5.3 Характер роста.117

5.4 Лучевая терапия.118

5.5 Химиотерапия.123

5.6 Клиническое наблюдение.124

5.7 Заключение.126

Глава 6. Прогностические факторы в лечении рецидивов.127

6.1 Общие данные.127

6.2 Результаты лечения рецидивов.129

6.3 Клиническое наблюдение.135

6.4 Заключение.143

Заключение.145

Обсуждение.148

Выводы.153

Практические рекомендации.154

Список литературы.155

Список больных.164

Список используемых в работе сокращений.

МРТ - магнитно-резонансная томография

КТ - компьютерная томография

Супра - супратенториальное расположение

Инфра - инфратенториальное расположение

ЗЧЯ - задняя черепная ямка

ЛТ - лучевая терапия

XT - химиотерапия

СРТ - стереотаксическая лучевая терапия

СРХ - стереотаксическая радиохирургия

БРВ - безрецидивная выживаемость

ОВ - общая выживаемость

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ЦНС - центральная нервная система

Grade - степень злокачественности

Mts - метастатическое распространение

WHO - Всемирная Организация Здравоохранения

Введение.

Эпендимомы относят к группе нейроэктодермальных опухолей, возникающих из эпендимарной выстилки желудочковой системы. Они составляют около 3-5 % всех опухолей ЦНС у взрослых и до 16% у детей, занимая третье место по частоте встречаемости в детском возрасте.

В большинстве исследований ведущим и статистически значимым фактором, определяющим прогноз заболевания при эпендимомах, является радикальность их хирургического удаления. Учитывая, что большинство эпендимом - анапластические, возникает вопрос о необходимости проведения адъювантного лечения.

Исследования, проведенные в 60-70 годах показали, что применение лучевой терапии в послеоперационном периоде увеличивает показатели 5-летней выживаемости в среднем в 1,5 раза, по сравнению со случаями, когда облучение не применялось [Bouchard J, Buchanen D, Dyke et al. 1966]. Однако в дальнейшем высказывалось мнение об отсутствии положительного влияния облучения на исход заболевания [Black Р, Applegate G, Hukin J, 1998]. Следует отметить, что на сегодняшний день отсутствуют не только четкие показания к проведению лучевой терапии, но и не определена тактика облучения (объем, доза облучения).

В отношении эффективности химиотерапии при внутричерепных анапластических эпендимомах в литературе представлены крайне противоречивые мнения. Так, Levin V (1984), Evans А (1996) не выявили какого-либо положительного влияния различных схем лекарственной терапии на длительность безрецидивного периода. Тем не менее, в педиатрической практике накоплен опыт применения химиотерапии, позволявшей либо отсрочить, либо полностью заменить послеоперационную лучевую терапию у детей в возрасте до 3-х лет [Duffner Р (1993), Kedar А (1997) и др.].

По многочисленным литературным данным, большое значение для прогноза больных с эпендимомами, для выбора необходимых адъювантных методов лечения имеют молекулярно-генетические особенности эпендимом [Dyer S, Prebble Е с соавт, 2002].

Таким образом, вплоть до настоящего времени, несмотря на широкое использование различных подходов к лечению эпендимом, совершенствование методик хирургического, лучевого и химиотерапевтического воздействия на опухоли ЦНС, проблема выбора оптимальной тактики лечения эпендимом остается актуальной.

Цель исследования:

Разработать дифференцированный подход к лечению интракраниальных эпендимом у детей.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное клиническое, патоморфологическое, иммуноморфологическое и молекулярно-генетическое исследование серии эпендимом у детей, прошедших хирургическое, комбинированное и комплексное лечение.

2. Оценить влияние различных патоморфологических и молекулярно-генетических критериев на показатели общей и безрецидивной выживаемости больных с эпендимомами.

3. Проанализировать эффективность различных схем лучевой терапии в комбинированном лечении эпендимом.

4. Отработать и внедрить методику стереотаксической лучевой терапии у детей с эпендимомами.

5. Оценить результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения эпендимом.

Научная новизна.

Впервые в нашей стране на большой серии наблюдений детей с интракраниальными эпендимомами оценен ряд иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров, коррелирующих с биологической активностью эпендимом. Выявлен ряд прогностических факторов, влияющих на показатели выживаемости детей с эпендимомами.

Практическая значимость.

Проведена оценка результатов хирургического, комбинированного и комплексного лечения детей с эпендимомами. Разработаны и внедрены в практику рекомендации по лечению детей с эпендимомами, направленные на улучшение показателей выживаемости и качества жизни. Отработана и внедрена методика стереотаксической лучевой терапии.

НАБЛЮДЕНИЕ

Субтотальное удаление

Локальная лучевая терапия СОД 55-60 ГР