Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Энергетическое состояние эритроцитов у женщин репродуктивного возраста с эссенциальной артериальной гипертензией

На правах рукописи

ШАМКИНА АЙГУЛЬ РОБЕРТОВНА

ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ ЭРИТРОЦИТОВ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.06 — кардиология 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2007

003162616

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высше профессионального образования «Казанский государственный медицински университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Садыкова Аида Рифгатовна Байкеев Рустем Фрунзевич

Научные руководители.

кандидат медицинских наук, доцент доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Кильдибекова Раушания Насгутдиновна Никаноров Александр Александрович

Ведущая организация. Федеральное государственное учреждение Российск кардиологический научно-производственный комплекс (ФГУ РКНПК) Росздрг (г Москва)

Защита диссертации состоится « »

дас

«</ »

2007 г.

в Ч'У '» часов на заседании диссертационного совета К 208 006.02 пр Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образ вания «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по адрес 450000, г Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирски государственный медицинский университет Росздрава» (450000, г Уфа, ул Ленина, 3

Автореферат разослан « ^ » 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г В Бабушкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) на сегодня является превалирующей нозологией среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)

Распространенность АГ в развитых странах составляет, в среднем, 29,8% Так, по данным мета-анализа [К \Volf-Maier е1 а!, 2003], в США АГ встречается у 28% населения, в Канаде - 27%, в Германии - 55%, в Финляндии - 49% В возрастной группе до 55 лет преобладают мужчины, с 55-летнего возраста встречаемость АГ у мужчин и женщин становится одинаковой.

АГ - один из наиболее распространенных факторов риска мозгового инсульта, инфаркта миокарда и цереброваскулярной недостаточности Только в США артериальная гипертензия вьивлена более чем у 50 млн. человек [ЖС-5, 1993], у которых течение заболевания осложняется более 0,5 млн случаев инсульта и 1,25 млн случаев острых сердечных приступов в год.

Клинические исследования показали клиническую,и социально-экономическую эффективность от лечения АГ, это касается уменьшения заболеваемости и смертности от инсульта и инфаркта миокарда Среди лиц 35-64 лет АД контролируется при уровне 140/90 мм рт ст у 29% больных с АГ в США, 17% - в Канаде, 10% - в европейских странах (Германия, Швеция, Англия, Испания, Италия) [К. \Volf-Maier а1, 2004] В среднем, в США на лечение 10 млн больных с АГ уходит более чем 2,5 млрд долларов [А V. ОюЬашап, 1986]

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в России за последние 20 лет, АГ является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди взрослого населения В Российской Федерации "цивилизованный" образ жизни привел к тому, что 39,2% мужчин и 41,1% женщин имеют повышенный уровень АД Среди мужчин и женщин отмечается отчетливое увеличение частоты АГ с возрастом До 40 лет АГ чаще наблюдается у мужчин, после 50 лет - у женщин Женщины лечатся чаще, чем мужчины (46,7% и 21,6%, соответственно), и эффективнее (17,5% и 5,7%, соответственно) В Татарстане, по результатам исследования ЭПОХА, распространенность АГ среди взрослого населения составляет

до 39% (преимущественно у женщин - 2/3)

Надо отметить, что течение АГ у женщин репродуктивного возраста изучен недостаточно, что может ограничивать применение подходов, основанных н принципах доказательной медицины (evidence-based medicine), к их лечению. В это связи трудно точно оценить вклад факторов риска ССЗ в развитие осложнений АГ данной категории лиц, включая и само прогнозирование течения АГ, хотя именно это период в жизни женщины связан с наиболее значимыми моментами, включ. материнство и становление ее в трудовой и творческой сфере

В настоящее время одной из ведущих концепций патогенеза первичной А является мембранная концепция Ю.В Постнова, первые постулаты которой сформу лированы им в 1975 году В ней мембранные нарушения при первичной АГ рассматри ваются как нарушения структуры и ионтранспортной функции клеточных мембра которые приводят к Са2+-перегрузке клетки с одновременным увеличением рН цито плазмы, что, в свою очередь, ведет к инициации экспрессии генов и развита различных по глубине проявлений клеточной трансформации

Развивая свою концепцию, в настоящее время Ю В Постнов (2000) причино нарушений ионтранспортной функции клеточных мембран считает дефицит энергии

Работы, посвященные изучению содержания макроэргических фосфатов (адено зинтрифосфата (АТФ) и 2,3-бисфосфоглицерата (2,3-БФГ)) при АГ в эритроцита человека и спонтанно гипертензивных крыс (spontaneously hypertensive rats, SHR) немногочисленны и противоречивы Так, одни авторы отмечают снижение содержат АТФ в крови [ЛП Емелина, 1972] и в эритроцитах больных гипертоническо болезнью (ГБ) [L М Resmck et al, 1994] по сравнению с клинически здоровым лицами, другие находят увеличение его уровня в крови [Г К Бутковский, 1959] ил отсутствие различий в содержании АТФ в эритроцитах крыс линии SHR и Wistar Kyoto (WKY) [G Berglund et al, 1981], больных ГБ и у лиц с нормальным АД [Н Ti£ et al, 2000] Данные по изучению энергетического обмена при АГ до сих пор не нашл практического применения

Таким образом, актуальным является системное исследование энергетическо! состояния клеток и клеточных элементов для оценки течения АГ и выработки крите риев прогнозирования течения АГ у женщин репродуктивного возраста

Цель, разработать новый метод прогнозирования течения АГ у женщин репродуктивного возраста на основании изучения клинически значимых параметров энергетического обмена эритроцитов при АГ

Задачи

1) Провести клинико-функциональный анализ течения АГ у женщин репродуктивного возраста в зависимости от факторов риска ССЗ, поражений органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний (ВНОК, 2004)

2) Оценить информативность показателей физикального, электрокардиографического, эхокардиографического и биохимических исследований

3) Определить содержание 2,3-БФГ, АТФ и значение рН в эритроцитах женщин репродуктивного возраста в зависимости от наличия АГ; оценить их информативность

4) Провести проспективное исследование на сроках 5 лет от начала первичного осмотра, выработать критерии прогнозирования течения АГ по биохимическим параметрам энергетического обмена эритроцитов у женщин репродуктивного возраста

Научная новизна Впервые определена количественная доля влияния существенных предикторов (наследственная отягощенность по АГ, гестационная гипергензия в анамнезе, число сердечных сокращений, окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, индекс массы тела, индекс массы миокарда левого желудочка, содержание холестерина, скорость натрий-литиевого противотранспорта в эритроците) повышения уровня АД у женщин репродуктивного возраста

Впервые на основании изучения содержания полифосфатов в эритроцитах женщин репродуктивного возраста и корреляционных связей с уровнем АД выявлено снижение содержания АТФ у пациенток с АГ и разработан новый способ прогнозирования течения АГ у женщин репродуктивного возраста (подана заявка на патент «Способ оценки 5-летнего риска прогрессирования артериальной гипертензии у женщин», приоритетная справка № 2006114637 от 28 04 2006 г)

Исследование проводилось в рамках отраслевой научно-исследовательской программы МЗ РФ № 08 «Динамические характеристики клеточных структур (мембрана эритроцита и сосудистая стенка) у женщин с артериальной гипертонией» (руководители проф Р Ф Байкеев и проф В Н Ослопов, ответственный исполнитель доц

АР Садыкова)

Научно-практическая значимость работы Полученные данные затрагивают фундаментальные вопросы патогенеза АГ выделены 4 краевых метаболических статуса энергетического баланса у пациенток репродуктивного возраста

Разработанный количественный способ прогнозирования вероятности (0-100%) течения АГ у женщин репродуктивного возраста в течение ближайших 5 лет по уровню АТФ и 2,3-БФГ в эритроцитах может быть применен в практической работе врачей терапевтических, кардиологических отделений стационаров и поликлиник

Положения, выносимые на защиту

1 Существенными (р<0,05) предикторами повышения АД у женщин репродуктивного возраста являются наследственная отягощенность по АГ, гестационная гипер-тензия в анамнезе, число сердечных сокращений, окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, индекс массы тела, индекс массы миокарда левого желудочка, содержание холестерина, скорость натрий-литиевого противотранс-порта в эритроците

2 Эссенциальная АГ связана с нарушением тканевого энергетического обмена

3 При эссенциальной АГ у женщин репродуктивного возраста, как частного случая патологии энергообразующих систем, информативным является единовременное определение содержания 2,3-БФГ и АТФ в эритроцитах, что позволяет прогнозировать течение заболевания в конкретном клиническом случае

Прогностически наиболее благоприятным состоянием в отношении течения АГ у женщин репродуктивного возраста является сочетанный высокий уровень как АТФ, так и 2,3-БФГ, а наименее благоприятным — сочетание минимального значения АТФ и максимального значения 2,3-БФГ

Апробация работы Материалы исследований были представлены на научно-практических конференциях молодых ученых КГМУ (Казань, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002), II конгрессе кардиологов стран СНГ (Бишкек, 1999), 3-м съезде Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1999), XV Европейской конференции по экспериментальному ЯМР (Germany, Leipzig, 2000), Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» (Москва, 2001),

международном рабочем семинаре "Modern Development of Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy. Basic Physics and Applications m Medicine and Biology" (Russia, Tatarstan, Kazan, 2001), Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001, 2003), международном конгрессе "Hypertension - from Korotkov to present days" (Россия, Санкт-Петербург, 2005), заседании HOK РТ (Казань, 2005), XI международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Spain, Tenerife, 2006). Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании предметно-проблемной комиссии по кардиологии ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» (январь, 2006 г)

Внедрение результатов исследования Основные результаты исследований внедрены в практическую работу городских клинических больниц №№ 7, 8, 9, используются в учебном процессе кафедр пропедевтики внутренних болезней и биологической химии ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава»

Публикации По теме диссертации опубликовано 18 научных работ Изданные научные работы представляют результаты преимущественного личного научного вклада соискателя

Личное участие диссертанта в получении научных результатов, изложенных в работе Все использованные в работе данные получены при личном участии соискателя на всех этапах проведенного диссертационного исследования

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками Библиографический указатель включает 435 источников, в том числе 374 иностранных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Клиническая характеристика больных Исследование проводилось на базе городских больниц №№ 7, 8, 9, 12, городского кардиологического диспансера г Казани

Общая когорта женщин состояла из 155 человек - жительниц г Казани, в возрасте 21-46 лет, обследовавшихся амбулаторно по поводу АГ Пациентки находились под наблюдением в течение 1,5-2 лет и неоднократно (3-6 раз) вызывались для обследования, из исследования исключались больные с системными заболеваниями соединительной ткани, острым нарушением мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев, тяжелыми нарушениями функции паренхиматозных органов, онкологическими заболеваниями, эндокринной патологией, женщины, принимающие гормональные контрацептивы

Контрольную группу составили 30 практически здоровых добровольцев в возрасте 29-45 лет (39,0±4,9) с нормальным артериальным давлением (АД < 130/85 мм рт.ст ) и без указания на подъемы АД в анамнезе

Клиническую группу составили 125 женщин с давностью АГ 0,5 года - 28 лет (10,4±7,9) Пациентки были распределены на группы по уровню АД согласно классификации ВНОК (2004). с высоким нормальным АД (ВНАД) (АД 130-139/85-89 мм ртст) - 36 человек, АГ I (АД 140-159/90-99 мм ртст) - 30 человек, АГ II (АД 160179/100-109 мм рт ст ) - 35 человек, АГ III (АД >180/>110 мм рт сг ) - 24 человека Пациентки с изолированной систолической АГ (систолическое АД (САД) > 140 мм рт ст и диастолическое АД (ДАД) < 90 мм ртст) - 4 человека - были включены в группы пациенток с АГ в соответствии с уровнем САД, среди пациенток, у которых изучался энергетический обмен в эритроцитах, они отсутствовали До начала исследования больные систематической антигипертензивной терапии не получали

Средний возраст пациенток с ВНАД составил 39,5±5,0 лет, пациенток с АГ -40,3±4,9 лет

Все пациентки давали свое письменное согласие на обследование и оставались на своем обычном солевом режиме в течение всего обследования

Диагноз АГ устанавливали на основании исключения вторичных форм АГ с помощью сбора анамнеза, данных физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования.

Проспективное исследование проводилось на сроках 5 лет от начала первичного осмотра В течение 5 лет пациентки находились под наблюдением участковых терапевтов. Отклик составил 51,6% от первоначальной когорты

Модель множественной нелинейной регрессии была построена на основании изучения энергетического обмена эритроцитов у 11 женщин с нормальным АД, 15 пациенток с ВНАД и 43 пациенток с АГ, из них 39 (56,5%) - женщины репродуктивного возраста.

Методы исследования Обследование пациенток проводилось на уровне I этапа двухэтапной схемы дифференциальной диагностики артериальных гипертензий [Г.Г. Арабидзе, 1992]

Опрос проводился с использованием стандартной анкеты "Анкета скрининга на выявление артериальной гипертензии и факторов риска ССЗ", созданной на основе критериев ВОЗ и Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава Российской Федерации и дополненной нами (гинекологический анамнез, ультразвуковое исследование почек, эхокардиография, консультации невропатолога, гинеколога, показатели биохимического исследования крови).

Определялись 1) групповые средние величины факторов риска ССЗ, 2) градации (в процентах) изучаемых факторов риска ССЗ

Проспективное исследование проводилось путем подворных обходов и включало в себя анкетирование, физикальное обследование, изучение медицинской документации

Измерение АД проводилось согласно рекомендациям ВОЗ (1980, 1986, 1999), классификации JNC-5 (1993)

Антропометрия проводилась однократно

Эхокардиография, ультразвуковое сканирование почек, матки и ее придатков проводились на ультразвуковых сканерах «SIM 5000 Plus» (Esaote Biomedica, Россия-Италия), «Aloka 100» (Япония) с использованием ультразвуковых датчиков АА 3,5-5,0 МГц и конвексного ультразвукового датчика 3,5-7,5 МГц Гипертрофия левого желу-

дочка (ГЛЖ) оценивалась по значению индекса массы миокарда левого желудоч (ИММЛЖ)

Электрокардиограмма регистрировалась одноканальным электрокардиографо ЭК1Т-04 «Аксион» (Россия), шестиканальным электрокардиографом «6 NEK» (ГДР) 12 стандартных отведениях. ГЛЖ оценивалась по признаку Соколова-Лайона, Ко нельскому, Губнера-Унгерлейдера

Биохимическое исследование крови содержание мочевины, креатинина, би. рубина, общего белка, глюкозы, фибриногена, протромбина, фосфора, общего холест рина, триглицеридов, p-липопротеидов, активность щелочной фосфатазы, а-амилаз у-глутамилтранспептидазы (ГГТП) в крови определялись с помощью набора реактив фирмы «La Chema» (Чехия), содержание белка в моче - с помощью пробы с сульфос лициловой кислотой

Индивидуальные степени риска (развития инсульта или инфаркта миокарда ближайшие 10 лет) оценивались у пациенток с ВНАД и АГ согласно рекомендация ВНОК (2004) по следующим уровням- низкий, умеренный, высокий и очень высокий Проницаемость мембран эритроцитов для ионов натрия оценивалась методо определения максимальной скорости натрий-литиевого противотранспорта (Na/Li-П в эритроците [М Canessa et al, 1980] Определение содержания Li+b средах прово; лось в эмиссионном режиме на атомно-абсорбционном спектрофотометре СА-45 (Казань, Россия) на кафедре биологической физики ГОУ ВПО «Казанский ГМУ»

Определение АТФ и 2,3-БФГ в эритроцитах проводилось методом 31Р-ЯМ спектроскопии при 162 МГц на спектрометре MSL-400 (Broker, Germany), при 310 К, Институте органической и физической химии Казанского научного центра РА Образцы эритроцитов для 31Р-ЯМР спектроскопии готовились по методу R Arkowvtz al (1987). Площади сигналов 2,3-БФГ и АТФ подсчитывались с помощью специаль разработанного пакета программ путем сопоставления с площадью сигнала от репера гексаметапола (C6H18N3PO, 0,0153 мг/мл)

Вычислялось содержание 2,3-БФГ и АТФ в относительных единицах (отн ед ), также отношение уровня 2,3-БФГ к уровню АТФ (S)

Разность химических сдвигов определялась по расстоянию между 3-Р и 2-ЯМР-сигнала 2,3-БФГ (5р_глш,ерат, ррш) и между пиками аР и рР ЯМР-сигнала АТФ (8а

ppm) [L.M Resmck et al, 1987]

Значение pH в эритроцитах (рНэр) определялось по методу LM Resmck et al (1987)

Использовались параметрические и непараметрические методы статистики Разница между сравниваемыми вариационными рядами и корреляционная связь считались значимыми, если р<0,05, модель множественной нелинейной регрессии — при р<0,1 Необходимое число наблюдений для проведения отдельных исследований составляло 25 -120 и определялось по формуле [Г Л Ратнер, 1989].

Математическая обработка результатов проводилась на компьютере с помощью пакета прикладных программ «Statistica» 6 0 («StatSoft. Inc.», USA, 2001).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

В предварительной части нашей работы были выполнены исследования в рамках традиционного подхода к изучению АГ в России (клиническое исследование, дополненное определением скорости Na/Li-ПТ)

По результатам нашего исследования выявлено, что у пациенток репродуктивного возраста с АГ по сравнению с контрольной группой значимо чаще встречается наследственная отягощенность по АГ, причем у них наиболее распространена наследственная отягощенность по АГ по материнской линии (56,1% против 26,6%, р<0,01*)

У женщин репродуктивного возраста установлена взаимосвязь уровня АД с возрастом (г=0,25, р<0,01 для САД, г=0,22, р<0,01 для ДАД, п=155), длительностью АГ (г=0,26, р<0,01 и г=0,27, р<0,01, п=89), окружностью талии (ОТ) (г=0,37, р<0,001 и г=0,39, р<0,001, п=144), отношением ОТ к окружности бедер (ОТ/ОБ) (г=0,35, р<0,001 и г=0,38, р<0,001, п=144), индексом массы тела (ИМТ) (г=0,42, р<0,001 и г=0,43, р<0,001; п=146), числом сердечных сокращений (ЧСС) (г=0,21, р<0,01 и г=0,22, р<0,01, п=155), ИММЛЖ (г=0,47, р<0,001 и г=0,42, р<0,001, п=106), содержанием общего холестерина (г=0,27, р<0,01 и г=0,20, р<0,05, п=104), ГГТП (г=0,37, р<0,05 и г=0,39, р<0,05, п=33), скоростью Na/Lx-ПТ в эритроците (г=0,31,р<0,001 и г=0,35, р<0,001, п=140)

* по критерию X2, по сравнению с контрольной группой

Сочетание 1-2 факторов, используемых для стратификации риска, имела 31 пациентка с ВНАД (86,1%) и 69 пациенток с АГ (77,5%), 3-4 факторов - 2 пациентки с ВНАД (5,6%) и 9 пациенток с АГ (10,1%)

Среднее число факторов риска у пациенток с ВНАД и АГ представлено в табл 1 Наибольшее среднее число основных, дополнительных, сочетания основных и дополнительных факторов риска имели пациентки с АГ III

Таблица 1 - Среднее число факторов, используемых для стратификации риска развития осложнений АГ в ближайшие 10 лет, приходящееся на одну пациентку

Факторы риска <ФР) Группа лиц с ВНАД Группа всех пациенток с АГ Группы пациенток с АГ, ВНОК (2004)

АГ1 АГН АГ III

Основные ФР 1,14'±0,64 (0-3)2 1,26 ±0,76 (0-3) 1,10 ±0,61 (0-2) 1,29 ±0,83 (0-3) 1,42 ± 0,83 (0-3)

Дополнительные ФР 0,19 ±0,47 (0-2) 0,21 ±0,46 (0-2) 0,20 ±0,48 (0-2) 0,20 ±0,41 (0-1) 0,25 ± 0,43 (0-2)

Сочетание основных и дополнительных ФР 1,33 ±0,79 (0-4) 1,53 ±0,92 (0-4) 1,30 ± 0,88 (0-4) 1,49 ± 1,89 (0-4) 1,88 ±0,95 (0-4)

Примечание 1 среднее арифметическое ± стандартное отклонение,1 размах вариационного ряда

Наличие поражений органов-мишеней отмечалось у 3 пациенток с ВНАД (8,3%) и 48 пациенток с АГ (53,9%), ассоциированных клинических состояний - у 7 пациенток с АГ (7,7%), у пациенток с ВНАД они не выявлены

Данные по стратификации риска развития осложнений АГ в ближайшие 10 лет у пациенток представлены на рис 1

По результатам 5-летнего проспективного исследования, прирост средних значений АД составил у лиц контрольной группы - САД - 2,97% и ДАД - 7%, у пациенток с ВНАД - 0,08% и 7,2%, у больных АГ - 2,98% и 6,18%, соответственно

За 5 лет отмечен переход 1 пациентки (7%) из контрольной группы в группу пациенток с ВНАД, 9 пациенток (38%) из группы ВНАД в группу пациенток с АГ Утяжеление АГ (переход из одной группы АГ в более высокую по уровню АД) произошло у 12 пациенток (28%).

% «ю 100 so eo

40

го о

□ низкий риск Dумеренный риск U высокий риск ■ очень высокий риск

Рис. I - Стратификация риска (ВНОК, 2004) у пациенток репродуктивного возраста. ВНАД - группа пациенток с высоким нормальным ЛД. АГ I, АГ II, АГ III -группы пациенток с АГ по классификации ВНОК (2004). * р<0,01, ** р <0,001, по критерию х2, по сравнению с группой пациенток с ВНАД. Значимые различия также выявлены в следующих группах; умеренный, высокий и очень высокий риск - АГ I -АГ Ш (р<0,001), АГ II - АГ III (р<0,001).

За пятилетний период ассоциированные клинические состояния отмечены у 5 пациенток: ИБС - у 1 пациентки с ВНАД, инфаркт миокарда - у 1 пациентки с АГ II, транзиторная ишемическая атака — у 1 пациентки с АГ I, инсульты — у 2 пациенток с АГ II (степень АГ указана по данным первичного осмотра).

Методами множественной линейной регрессии с использованием пошагового отбора значимо влияющих факторов и дисперсионного анализа обнаружены существенные (р<0,05) предикторы повышения уровня САД (Яг=22-39%) и ДАД (R2=19-3ß%) в изученной нами когорте женщин репродуктивного возраста (табл. 2).

Из всех изученных параметров наиболее информативными (т.е. доля показателей, вышедших за пределы верхних значений контрольной группы, составляет более 50%) у пациенток с АГ являются следующие: R,vl+Sv3 (рис. 2), ИММЛЖ, размер левого предсердия (ЛП) (рис. 3).

ВНАД АЛ АГ [1 АГ Ш

Таблица 2 - Предикторы повышения АД у женщин репродуктивного возраста по

результатам множественного линейного регрессионного и дисперсионного анализа

Предикторы САД ДАД

Доля влияния(%) Р Доля влияния(%} Р

ОТ/ОЕ 10-22,4 <0,02 ¡0,6 <0,001

ИММЛЖ 20-20,6 <0,01 8,4 - 8,8 <0,01

Гестационная гипер-тензия в анамнезе 9 <0,01 9 <0,01

ИМТ 7-9 <0,05 17-19,3 <0,01

Скорость Ыа/Ы-ПТ 5-7,9 <0,02 5,7- 10 <0,05

Общий холестерин 7 <0,01 - -

ЧСС 4 <0,05 6 <0,02

НО по АГ 3,3 <0,05 2,7 <0,05

ОТ - - 17 <0,001

Примечание. САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастол пческо^ артериальное давление, р - значимость влияния предиктора, ОТ/ОБ - отношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер, ИММЛЖ - индекс массы миокард г левого желудочка, ИМТ - индекс массы тела, Ка/Ы-ПТ - [¡атрий-литиевый противо транспорт, ЧСС - число сердечных сокращений, НО - наследственная отягощенность.

ниже нормы о

К,+3М1 о

0

о

Рис. 2 - Доля (%) электрокардиографических признаков П1Ж у пациенток репродуктивного возраста с АГ, вышедших за пределы значений контрольной группы. * * р<0,02, *** р<0,03, **** р<0,001 по критерию по сравнению с контрольной группой.

выше нормы

Пик Е/пик А [14.5

КСР о

Рис. 3 — Доля (%) показателей эхо кардиографического исследования пациенток репродуктивного возраста с АГ, вышедших за пределы значений контрольной группы. * р<0,05, **** р<0,001 по критерию X, но сравнению с контрольной группой.

Основную часть нашей работы составили исследования энергетического состояния эритроцитов. Из достаточно сложных механизмов, имеющих важное значение в энер го обеспеченности клеток организма, было выбрано частное звено, участвующее в обеспечении тканей кислородом (эритроцит - обмен углеводов - гемоглобин - кислород), даже кратковременная гипоксия/гиперкап н и я эритроцитов приводит к высвобождению из них АТФ [G.R, Bergfeld, Т. Forrester, 1992]; одновременна эритроцит является наиболее удобным объектом для исследования из возможных.

Положение в гликолитической цепи обмена углеводов бисфосфоглицератного цикла Люберинга-Рапопорта показывает, что 2,3-БФГ является субстратным звеном для синтеза АТФ в пируваткиназной реакции. Синтез 2,3-БФГ контролируется мульти-фу национальным ферментом, способным в зависимости от условий среды (р02, рН и др.) выполнять функцию бисфосфоглицератфосфатазы, бисфосфоглицератмутазы и фосфоглицератмутазы [L.i\ Hass, К.В, Miller, 1975; Н. Chiba et al., 1977].

Результаты 3|Р-ЯМР спектроскопии эритроцитов женшин репродуктивного возраста представлены на рис. 4. Регистрировались сигналы 2,3-БФГ и АТФ. О нарушении нормального мегаболнзма эритроцитов судили по гидролизу 2,3-БФГ и появлению сигнала неорганического фосфата (Н5Р04); такие образцы исключались из исследования.

У пациенток с АГ, по сравнению с лицами контрольной группы, отмечается тенденция к снижению среднего значения уровня АТФ (с 5,26±1,83 отн. ед. до 4,70±2,07

5 р-глицерат

Рис 4 - Типичный спектр 31Р ЯМР эритроцитов А - 1-й пик 2,3-БФГ (3-Р) В - 2-й пик 2,3-БФГ (2-Р), аР, РР, уР - 3 пика АТФ, б - химический сдвиг (ррт)

отн ед) и к повышению - средних значений уровня 2,3-БФГ (с 19,81±6,65 отн ед д 21,33±10,20 отн. ед.) и рН в эритроцитах (с 7,22±0,04 до 7,24±0,21) с ростом АД

Уровень АТФ в эритроцитах значимо (р<0,05) коррелирует с размером Л (г=0,46, п=24), (г=0,41, п=25), Я^ш (г=0,40, п=25), уровень 2,3-БФГ - положи тельно с содержанием триглицеридов (г=0,65, р<0,01; п=21), Яг^ш (г=0,56, р<0,05-п=25), размером ЛП (1=0,54, р<0,01, п=24), (1=0,51, р<0,01, п=25), скорость Ка/ЬьПТ (г=0,45, р<0,05, п=31), ОТ/ОБ (г=0,40, р<0,05, п=32), ОТ (г=0,38, р<0,05, п=32), содержанием мочевины (г=0,37, р<0,05, п=29) и отрицательно с содержание билирубина (г= -0,42, р<0,05, п=26)

Наибольшую информативность из изученных макроэргических фосфатов у па циенток с АГ имел уровень АТФ (рис 5)

При исследовании показателей 31Р-ЯМР спектроскопии эритроцитов в выделенных нами возрастных группах (21-34 года и 35-46 лет), в зависимости от ИМТ, ОТ, наличия электрокардиографических и эхокардиографических признаков ГЛЖ у женщин репродуктивного возраста статистически значимых различий не выявлено

Распределение значений рНэр у пациенток с АГ, вышедших за пределы значений контрольной группы, было практически одинаковым (рис 5)

Проведенный нами экспертный анализ физикальных, электрокардиографических, эхокардиографических, биохимических параметров, использованных в различных

□ 25

=

выше нормы

ТриютЦёрияи ГГТП

Е-липопротеи дч Холестерин Протромбин 2,3-ВФГ Мочевина рНэр. Креатинкн Глюкоза Фибриноген Амилаза Фосфор ¡Ц. фосфата эа Общ!Й балок Иа/Ы-ПТ АТФ Билирубин

21 19

_) 14.9 Ц 13 2 □ 13

]12.1 10.5

Е1 о

9 1 Р7.4 6

Р

142.9 ^40 137*

ниже нормы

АТФ

22.7 22

Рис. 5 - Доля (%) показателей биохимического исследования крови пациенток репродуктивного возраста с АГ, вышедших за пределы значений контрольной группы. * р<0,05 по критерию -¿. по сравнению с контрольной группой.

исследованиях, посвященных изучению АГ, включая и наши исследования энергетического обмена эритроцитов, показал, что ни один из них не может служить изолированным критерием ни в качестве диагностического теста, ни в качестве прогностического фактора развития АГ (имеется в виду именно развитие самой гипертензии, а не ее осложнений - инфаркта миокарда, инсульта).

Однако, если подойти к рассмотрению вопроса энергетического обмена в эритроцитах с позиции нарастания эссенциальной гипертензии как патологического биохимического состояния, компенсируемого, в частности, метаболическими сдвигами в эритроците, то в результате нашего исследования становится возможным разработать прогностическую модель для эссенциальной АГ у женщин репродуктивного возраста.

Применив метод нелинейной регрессии, нам впервые удалось разработать биохимический метод прогнозирования течения АГ у женщин репродуктивного возраста.

После определения содержания 2,3-БФГ и АТФ в эритроцитах методом "Р-ЯМР,

максимальной скорости ИаЛл-ПТ в эритроците и проведения стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений АГ в ближайшие 10 лет составлено уравнение нелинейной множественной регрессии с использованием результатов повторного клинического обследования пациенток через 5 лет

Вероятность повышения АД = 4,04126-0,115176 2,3-БФГ + 0,47108 АТФ + 0,000648246 • ЫаЛл-ПТ + 0,380519 Риск - 0,163798 • Возраст + 0,0020337 2,3-БФГ2 -0,0242817 АТФ2 + 0,0000010705 • ИаЛл-ПТ2 - 0,0532172 Риск2 + 0,00150225 Возраст2-0,00872858 2,3-БФГ АТФ + 0,00001916 • 2,3-БФГ КаЛл-ПТ + 0,00553364 2,3-БФГ Риск + 0,00108975 • 2,3-БФГ Возраст - 0,000437971 • АТФ ИаЛл-ПТ -0,0211025 АТФ Риск + 0,00465079 АТФ Возраст - 0,00004489 ЫаЛл-ПТ Риск + 0,00001629 ЫаЛл-ПТ Возраст - 0,00283041 Риск Возраст

Коэффициент детерминации Я2 для данного уравнения составил 36,3% при уровне значимости р=0,35

При пошаговом исключении статистически незначимых факторов (скорость КаЛл-ПТ, р=0,92) была построена модель нелинейной множественной регрессии, имеющая Я2=33% (р=0Д2) Получено следующее уравнение-

Вероятность повышения АД = 6,45797 - 0,105958 2,3-БФГ + 0,0190229 АТФ + 0,379901 Риск - 0,221039 Возраст + 0,00179273 2,3-БФГ2 - 0,0162528 АТФ2 -0,0590694 Риск2 + 0,0018451 Возраст^ - 0,00920914 2,3-БФГ АТФ + 0,00688068 2,3-БФГ Риск+ 0,00126766 2,3-БФГ Возраст - 0,0318381 АТФ Риск + 0,010344 АТФ Возраст-0,00198518 Риск Возраст.

После последующего исключения фактора «Риск» была построена статистически значимая (р=0,07) модель, имеющая Я2=25% Получено следующее уравнение

Вероятность повышения АД = 6,45514 - 0,0755726 2,3-БФГ - ОД 72384 АТФ -0,196156 Возраст + 0,00184312 -2,3-БФГ2-0,0162127 АТФ2 + 0,0015326 Возраст2 -0,00795295 2,3-БФГ • АТФ + 0,000671683 • 2,3-БФГ • Возраст + 0,0121032 АТФ Возраст

Результаты определения пятилетнего риска прогрессирования АГ в зависимости от 3 факторов (возраст, уровни АТФ и 2,3-БФГ) у 40-летних женщин представлены в табл 3 В таблице обозначены вероятности (%) ухудшения течения АГ в ближайшие 5 лет В качестве критерия неблагоприятного прогноза (ухудшения) течения АГ принято

значение более 50%{Е.В. Губяср, 1978).

В табл. 3 представлены 4 краевых случая состояния энергетического обмена эритроцита.

Таблица 3 - Вероятность (%) утяжеления течения АГ в ближайшие 5 лет в зависимости от 3 факторов (возраст - 40 лет, уровни АТФ и 2,3-БФГ)

23456789 10 АТФ, отн. ед.

50 40 30 20 10

2,3-БФГ, отн. ед.

1-й случай (сочетание максимального значения АТФ и 2,3-БФГ) является наиболее благоприятным для течения АГ.

2-й случай (максимальное значение АТФ и минимальное значение 2,3-БФГ) свидетельствует о том, что изолированное повышение уровня АТФ в эритроцитах не способно препятствовать ухудшению течения АГ.

3-й случай (минимальное значение АТФ и минимальное значение 2,3-БФГ) свидетельствует о вероятной компенсации АГ другими звеньями сердечно-сосудистой системы.

4-й случай (минимальное значение АТФ и максимальное значение 2,3-БФГ) является самым неблагоприятным в отношении прогрессирования АГ.

Для практического использования метода разработана возрастная шкала с шагом

2 года.

98 90 78 62 44 *22* о' 0 0

34 33 29 22 11 0 0 0 0

6 14 18 18 16 10 1 0 О

16 31" 43 51 57 59 58 54 46

ВЫВОДЫ

1) У пациенток репродуктивного возраста с АГ, по сравнению с контрольно группой, значимо чаще встречается наследственная отягощенность по АГ, причем них наиболее распространена наследственная отягощенность по АГ по материнско линии (56,1% против 26,6%, р<0,01*)

2) У женщин репродуктивного возраста установлена взаимосвязь уровня АД возрастом, длительностью АГ, антропометрическими показателями, числом сердечнь сокращений, индексом массы миокарда левого желудочка, содержанием общего холес терина, у-глутамилтранспептидазы, скоростью натрий-литиевого противотранспорта эритроците

3) Наиболее информативными (более 50%) диагностическими показателями пациенток с АГ являются: Яауь+Зуз (85,9%, р<0,001*), индекс массы миокарда лево желудочка (53%, р<0,001) и размер левого предсердия (51,5%, р<0,001)

4) Существенными (р<0,05) предикторами повышения уровня АД в изученно нами когорте женщин репродуктивного возраста являются наследственная отягощен ность по АГ, гестационная гипертензия в анамнезе, число сердечных сокращений окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, индекс масс тела, индекс массы миокарда левого желудочка, содержание общего холестерина, ско рость натрий-литиевого противотранспорта в эритроците

5) У пациенток с АГ, по сравнению с лицами контрольной группы, отмечаете тенденция к снижению среднего значения уровня АТФ (с 5,26±1,83 отн ед д 4,70±2,07 отн ед ) и к повышению - средних значений уровня 2,3-БФГ (с 19,81±6,6 отн ед до 21,33±10,20 отн ед ) и рН в эритроцитах (с 7,22±0,04 до 7,24±0,21) с росто АД.

Уровень АТФ в эритроцитах пациенток с АГ был ниже значений контрольно группы в 39% случаев (р<0,05*)

6) Уровень АТФ в эритроцитах значимо (р<0,05) положительно коррелирует

И-г+Зщ, размером левого предсердия, уровень 2,3-БФГ - положительно с окруж

* по критерию по сравнению с контрольной группой

ностью талии, отношением окружности талии к окружности бедер, Яауи И-г^ш, размером левого предсердия, содержанием триглицеридов и мочевины, скоростью натрий-литиевого противотранспорта и отрицательно с содержанием билирубина

7) Критериями прогнозирования течения АГ у женщин репродуктивного возраста являются возраст, уровни АТФ и 2,3-БФГ в эритроцитах

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано единовременное определение содержания аденозинтрифосфата и 2,3-бисфосфоглицерата в эритроцитах с целью прогнозирования течения имеющейся у них эссенциальной артериальной гипер-тензии, а при профилактических осмотрах - с целью выявления лиц с высоким риском развития артериальной гипертензии в последующем времени

2) У женщин репродуктивного возраста необходимо проводить активные мероприятия по изменению образа жизни с целью воздействия на модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, индекс массы тела, содержание общего холестерина)

3) При планировании беременности и ее развитии у женщин репродуктивного возраста в центрах планирования семьи, женских консультациях, гинекологических отделениях, родильных домах необходимо активизировать усилия по предупреждению и лечению такого специфичного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, как гестационная гипертензия

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Аксенова О А. Скорость Na+/Li+ противотранспорта как постоянная характеристика функции клеточных мембран и ее корреляция с другими физиологическими константами (по материалам 10-летнего проспективного наблюдения) / О.А Аксенова, А Р Садыкова, А Р Шамкина // Материалы III науч -практ конф молодых ученых КГМУ • тез докл - Казань, 1998. — С. 6-7

2 Шамкина А.Р Исследование спектров 31Р-ЯМР эритроцитов у женщин с артериальной гипертонией /АР Шамкина, А Р Садыкова, Р И Гизятуллова, Р И Хасанов // Материалы IV науч.-практ конф молодых ученых КГМУ. тез. докл.-Казань, 1999 - С 89.

3 Садыкова А.Р Исследование эритроцитов методом 31 Р-ЯМР-спектроскопии у женщин с артериальной гипертонией /АР Садыкова, А Р. Шамкина, Р И Гизятуллова, Р Ф Байкеев, В.Н. Ослопов, К M Еникеев, H M. Азанчеев, Ф А Тазиева, Р.А Гумерова // Материалы II конгресса кардиологов стран СНГ: тез докл -Бишкек, 1999.-С 52.

4 Садыкова А.Р Состояние сосудистой стенки у женщин с артериальной гипертонией по данным триплексного ультразвукового исследования / АР. Садыкова, М.Н Яичникова, ТС Глухова, В H Ослопов, РФ Байкеев, АР Шамкина // Материалы 3-го съезда Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине тез докл -Москва, 1999 - С 71

5. Baykeev R Investigation of erythrocytes of women with the arterial hypertension by means of 31P-NMR / R Baykeev, A Sadykova, A Shamkina, R Gizatullova, K. Enikeev, N Azancheev, M Kanmova, L Hasanova // Proceedmgs of the 15й1 1 European Expérimental NMR Conférence (EENC 2000), Germany, Leipzig.

6 Шамкина А.Р "Гипертоническое сердце" у женщин с артериальной гипертонией по данным эхокардиографического исследования /АР Шамкина, А Р Садыкова, JIС Хасанова, M А Собанова, Е Г Слепуха, M X Каримова // Материалы V науч-практ конф молодых ученых КГМУ тез докл - Казань, 2001 -С 77-78

7 Шамкина А Р Определение химических сдвигов 2,3-бифосфоглицерата и АТФ в эритроцитах женщин с артериальной гипертонией методом 31Р ЯМР-спектро-

скопии /АР Шамкина, А Р Садыкова, Р И Гизятуллова, Р Ф Байкеев, КМ Еникеев, НМ. Азанчеев, В.Н Ослопов, MP Садыков, С А Беляева // Материалы Всероссийской науч -практ конф тез докл - Москва, 2001. - С. 51

8 Гизятуллова Р И Определение 2,3-бифосфоглицерата и АТФ в эритроцитах женщин с артериальной гипертонией методом 31Р ЯМР-спектроскопии в зависимости от схемы лечения / Р И Гизятуллова, А Р Садыкова, А Р Шамкина, Р Ф Байкеев, К.М Еникеев, НМ Азанчеев, ФА Тазиева, РА Гумерова, В.Н Ослопов // Материалы Всерос науч-практ конф. тез докл -Москва, 2001 -С 34

9 Мухамадиев ФР Динамические свойства мембран эритроцитов человека / Ф Р Мухамадиев, А Р Шамкина, А Р Садыкова, Р И Гизятуллова, Р.Ф Байкеев, ЕН Васина, ФЗ Камалов // Proceedings of International Workshop "Modern development of magnetic resonance imaging and spectroscopy Basic physics and applications in medicine and biology" -Russia, Kazan, 2001 -P 56.

10 Яичникова MH Некоторые реоэнцефалографические показатели у женщин с артериальной гипертонией / М Н Яичникова, В.З. Хамидуллина, А Р Садыкова, А Р Шамкина, Р И Гизятуллова, А П Есин, С Ш Кривоносова // Материалы VI науч-практ конф молодых ученых КГМУ тез докл.-Казань, 2001 -С 119-120

11 Садыкова А.Р Исследование эритроцитов женщин с артериальной гипертонией методом 3!Р-ЯМР /АР Садыкова, А Р Шамкина, Р И Гизятуллова, Р Ф Байкеев, В Н Ослопов, К М Еникеев, Н.М Азанчеев, М X Каримова // Материалы Рос Нац конгресса кардиологов тез докл —Москва, 2001 —С 329-330

12 Шамкина АР Значимость квартального анализа значений скорости натрий-литиевого противотранспорта у больных с артериальной гипертонией в смешанной популяции / АР. Шамкина, АР Садыкова, РИ Гизятулова, НГ Харисова// Материалы VII науч -практ конф молодых ученых КГМУ тез докл - Казань, 2002 - С 150-152

13 Шамкина А Р Определение уровня внутриклеточной рН эритроцитов женщин с артериальной гипертонией репродуктивного возраста /АР Шамкина, А Р Садыкова, Р И Гизятуллова, Р Ф Байкеев // Материалы Рос Нац. конгресса кардиологов, Москва, 2003 Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» -2003 -Т 2,№3 -С 350

14 Шамкина А Р Распределение некоторых факторов риска артериальной гипертонии у женщин репродуктивного возраста в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в эритроцитах /АР Шамкина, А Р Садыкова, В H Ослопов, Я.М Милославский//ВестникМКДЦ -2003.-Т II,№1 -С 139-148

15 Sadykova A R Distribution of cardiovascular disease nsk factors in reproductive âge women with arterial hypertension / A. R. Sadykova, A R Shamkina // Материалы межд конгресса «Hypertension - from Korotkov to present days», 15-17 сентября 2005 г, г. Санкт-Петербург,2005 -2005.-С 117-118

16. Садыкова А Р Распространение факторов риска у женщин с артериальной гипертонией репродуктивного возраста г Казани / А.Р Садыкова, А Р Шамкина // Рос кардиол журн -2006 -№2(58) - С 56-61.

17 Шамкина А Р Распределение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин репродуктивного возраста с артериальной гипертензией в зависимости от вида ремоделирования левого желудочка / АР Шамкина, АР Садыкова, Л.Б Акчурина, Л Ф. Багаутдинова, Р И. Гизятуллова // Казан мед журн. - 2006 -Т 87,№2.-С 81-85

18 Шамкина АР Распределение типов ожирения у женщин репродуктивного возраста в зависимости от видов ремоделирования левого желудочка / А Р Шамкина, А Р Садыкова, Ю А Гарскова, А Т Фаизова // Аллергология и иммунология -2006 -Т 7,№1 -С 118

Список сокращений

JNC - Joint National Commitee (Объединенный Национальный Комитет) Na/Li-ПТ - натрий-литиевый противотранспорт S - отношение уровня 2,3-БФГ к уровню АТФ

SHR - spontaneously hypertensive rats (спонтанно гипертензивные крысы)

WKY - нормотензивные крысы линии Wistar-Kyoto

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АТФ - аденозинтрифосфат

2,3-БФГ - 2,3-бисфосфоглицерат

ВНАД - высокое нормальное артериальное давление

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГБ - гипертоническая болезнь

ГТТП - у-глутамилтранспептидаза

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

Е/А — соотношение пиков Е и А трансмитрального кровотока

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

КДР — конечный диастолический размер

КСР — конечный систолический размер

ЛП - левое предсердие

мм рт ст — миллиметр ртутного столба

НО - наследственная отягощенность

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

отн ед — относительная единица

САД — систолическое артериальное давление

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ЧСС - число сердечных сокращений

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ШАМКИНА АЙГУЛЬ РОБЕРТОВНА

ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ ЭРИТРОЦИТОВ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.06 - кардиология 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 03 10 2007 Бумага офсетная Отпечатано на ризографе Формат 60x84'Лб Усл-печ л 1,0 Уч-изд л 1,9 Тираж 100 экз Заказ № 238

450097, г Казань, ул Академическая, д 2 Тел/факс (843)276-91-63 Типография ООО «ИПФ Бриг»

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) на сегодня является превалирующей нозологией среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Распространенность АГ в развитых странах составляет, в среднем, 29,8%. Так, по данным мета-анализа [239], в США АГ встречается у 28% населения, в Канаде — 27%, в Германии - 55%, в Финляндии — 49%. В возрастной группе до 55 лет преобладают мужчины, с 5 5-летнего возраста встречаемость АГ у мужчин и женщин становится одинаковой.

АГ является одним из наиболее распространенных факторов риска, влияющих на развитие мозгового инсульта, инфаркта миокарда и цереброваску-лярной недостаточности. Только в США артериальная гипертензия выявлена более чем у 50 млн. человек [395], у которых течение заболевания осложняется более 0,5 млн. случаев инсульта и 1,25 млн. случаев острых сердечных приступов в год [223, 298]. В среднем, в США на лечение 10 млн. больных с АГ уходит более чем 2,5 млрд. долларов [144].

Клинические исследования показали клиническую и социально-экономическую эффективность от лечения АГ [118, 119, 263, 300, 404]; это касается уменьшения заболеваемости и смертности от инсульта и инфаркта миокарда [299, 301, 375]. Среди лиц 35-64 лет АД контролируется при уровне 140/90 мм рт. ст. у 29% больных с АГ в США, 17% - в Канаде, 10% - в европейских странах (Германия, Швеция, Англия, Испания, Италия) [240].

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в России за последние 20 лет, АГ является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди взрослого населения. В Российской Федерации "цивилизованный" образ жизни привел к тому, что 39,2% мужчин и 41,1% женщин имеют повышенный уровень АД [37]. При этом знают о наличии у них заболевания только 37,1% мужчин и 58,9% женщин. Среди мужчин и женщин отмечается отчетливое увеличение частоты АГ с возрастом. До 40 лет АГ чаще наблюдается у мужчин, после 50 лет - у женщин. Женщины лечатся чаще, чем мужчины (46,7% и 21,6%, соответственно), и эффективнее (17,5% и 5,7%, соответственно). В Татарстане, по результатам исследования ЭПОХА, распространенность АГ среди взрослого населения составляет до 39% (преимущественно у женщин — 2/3).

По данным Рабочей группы ВОЗ (1997), Россия по смертности от осложнений АГ (ИБС и инсульты мозга) занимает одно из первых мест в Европе. Хотя в России среди мужчин 45-74 лет доля ИБС и инсульта в структуре смертности от ССЗ составляет 87,5%, а среди женщин того же возраста - 85%), доля указанных заболеваний в структуре общей смертности у женщин выше, чем у мужчин (45,4% против 40,8%) [37]. По данным Национальной ассоциации по борьбе с инсультами (2002), в России ежегодно регистрируется 450 тыс. новых случаев инсультов.

Гипертоническая болезнь (ГБ), или эссенциальная, первичная АГ, составляет 95% всех артериальных гипертензий (по некоторым данным, при тщательном обследовании пациентов в специализированных стационарах эта величина составляет не более 75%). По данным ВОЗ (1996), распространенность ее в западных странах достигает 10-20% при критерии АД 160/95 мм рт. ст. [5]. При использовании критерия АГ АД > 140/90 мм рт. ст. распространенность ГБ становится еще больше (до 30%).

Надо отметить, что течение АГ у женщин репродуктивного возраста изучено недостаточно, что может ограничивать применение подходов, основанных на принципах доказательной медицины (evidence-based medicine), к их лечению. В этой связи трудно точно оценить вклад факторов риска ССЗ в развитие осложнений АГ у данной категории лиц, включая и само прогнозирование течения АГ, хотя именно этот период в жизни женщины связан с наиболее значимыми моментами, включая материнство и становление ее в трудовой и творческой сфере.

АГ развивается в результате взаимодействия генетических факторов, факторов окружающей среды и образа жизни. Поиск, идентификация и коррекция факторов, предрасполагающих к развитию АГ, — факторов риска - является краеугольным камнем одного из направлений кардиологии - гипертензиологии. Факторы риска определены JNC-6 (1997) как генетические и фенотипические особенности личности [412]. Наряду с углубленным изучением патогенеза ГБ продолжается поиск новых факторов, влияющих как на развитие осложнений АГ, так и на прогрессирование течения заболевания.

В настоящее время одной из ведущих концепций патогенеза первичной АГ является мембранная концепция Ю.В. Постнова, первые постулаты которой сформулированы им в 1975 году [29]. В ней мембранные нарушения при первичной АГ рассматриваются как нарушения структуры и ионтранспортной функции клеточных мембран, которые приводят к Са2+-перегрузке клетки с одновременным увеличением рН цитоплазмы, что, в свою очередь, ведет к инициации экспрессии генов и развитию различных по глубине проявлений клеточной трансформации.

Развивая свою концепцию, в настоящее время Ю.В. Постнов (2000) причиной нарушений ионтранспортной функции клеточных мембран считает дефицит энергии [31].

Работы, посвященные изучению содержания макроэргических фосфатов (аденозинтрифосфата (АТФ) и 2,3-бисфосфоглицерата (2,3-БФГ)) при АГ в эритроцитах человека и спонтанно гипертензивных крыс (spontaneously hypertensive rats, SHR), немногочисленны и противоречивы. Так, одни авторы отмечают снижение содержания АТФ в крови [13] и в эритроцитах больных ГБ [259] по сравнению с клинически здоровыми лицами, другие находят увеличение его уровня в крови у больных ГБ [13] или отсутствие различий в содержании АТФ в эритроцитах крыс линии SHR и Wistar-Kyoto (WKY) [256], больных ГБ и у лиц с нормальным АД [153]. Данные по изучению энергетического обмена при АГ до сих пор не нашли практического применения.

Таким образом, актуальным является системное исследование энерге-ческого состояния клеток и клеточных элементов для оценки течения АГ и выработки критериев прогнозирования течения АГ у женщин репродуктивного возраста.

Цель исследования: разработать новый метод прогнозирования течения АГ у женщин репродуктивного возраста на основании изучения клинически значимых параметров энергетического обмена эритроцитов при АГ.

Задачи исследования:

1) Провести клинико-функциональный анализ течения АГ у женщин репродуктивного возраста в зависимости от факторов риска ССЗ, поражений органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний (ВНОК, 2004).

2) Оценить информативность показателей физикального, электрокардиографического, эхокардиографического и биохимических исследований.

3) Определить содержание 2,3-БФГ, АТФ и* значение рН в эритроцитах женщин репродуктивного возраста в зависимости от наличия АГ; оценить их информативность.

4) Провести проспективное исследование на сроках 5 лет от начала первичного осмотра; выработать критерии прогнозирования течения АГ по биохимическим параметрам энергетического обмена эритроцитов у женщин репродуктивного возраста.

Научная новизна. Впервые определена количественная доля влияния существенных предикторов (наследственная отягощенность по АГ, гестацион-ная гипертензия в анамнезе, число сердечных сокращений, окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, индекс массы тела, индекс массы миокарда левого желудочка, содержание общего холестерина, скорость натрий-литиевого противотранспорта в эритроците) повышения уровня АД у женщин репродуктивного возраста.

Впервые на основании изучения содержания полифосфатов в эритроцитах женщин репродуктивного возраста и корреляционных связей с уровнем

АД выявлено снижение содержания АТФ у пациенток с АГ и разработан новый I способ прогнозирования течения АГ у женщин репродуктивного возраста (подана заявка на патент «Способ оценки 5-летнего риска прогрессирования артериальной гипертензии у женщин»; приоритетная справка № 2006114637 от 28.04.2006 г.).

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные затрагивают фундаментальные вопросы патогенеза АГ: выделены 4 краевых метаболических статуса энергетического баланса у пациенток репродуктивного возраста.

Разработанный количественный способ прогнозирования вероятности (0100%) течения АГ у женщин репродуктивного возраста в течение ближайших 5 лет по уровню АТФ и 2,3-БФГ в эритроцитах может быть применен в практической работе врачей терапевтических, кардиологических отделений стационаров и поликлиник.

Исследование проводилось в рамках отраслевой научно-исследовательской работы МЗ РФ № 08 «Динамические характеристики клеточных структур (мембрана эритроцита и сосудистая стенка) у женщин с артериальной гипертонией» (руководители: проф. Р.Ф. Байкеев и проф. В.Н. Ослопов, ответственный исполнитель: доц. А.Р. Садыкова).

Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследований внедрены в практическую работу городских клинических больниц №№ 7, 8, 9; используются в учебном процессе кафедр пропедевтики внутренних болезней и биологической химии ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава».

Личное участие диссертанта в получении научных результатов, изложенных в работе. Все использованные в работе данные получены при личном участии соискателя на всех этапах проведенного диссертационного исследования. Изданные научные работы представляют результаты преимущественного личного научного вклада соискателя.

Положения, выносимые на защиту

1. Существенными (р<0,05) предикторами повышения АД у женщин репродуктивного возраста являются: наследственная отягощенность по АГ, гестационная гипертензия в анамнезе, число сердечных сокращений, окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, индекс массы тела, индекс массы миокарда левого желудочка, содержание общего холестерина, скорость натрий-литиевого противотранспорта в эритроците.

2. Эссенциальная артериальная гипертензия связана с нарушением тканевого энергетического обмена.

3. При эссенциальной АГ у женщин репродуктивного возраста, как частно,^ случае патологии энергообразующих систем, информативным является единовременное определение содержания 2,3-БФГ и АТФ в эритроцитах, что позволяет прогнозировать течение заболевания в конкретном клиническом случае.

Прогностически наиболее благоприятным состоянием в отношении течения АГ у женщин репродуктивного возраста является сочетанный высокий уровень как АТФ, так и 2,3-БФГ, а наименее благоприятным - сочетание минимального значения АТФ и максимального значения 2,3-БФГ.

Апробация работы. Материалы исследований были представлены на научно-практических конференциях молодых ученых КГМУ (Казань, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002), II конгрессе кардиологов стран СНГ (Бишкек, 1999), 3-м съезде Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1999), XV Европейской конференции по экспериментальному ЯМР (Germany, Leipzig, 2000), Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» (Москва, 2001), международном рабочем семинаре "Modern Development of Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy. Basic Physics and Applications in Medicine and Biology" (Russia, Tatarstan, Kazan, 2001), Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001, 2003), международном конгрессе "Hypertension - from Korotkov to present days" (Россия, Санкт-Петербург, 2005), заседании HOK РТ (Казань, 2005), XI международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Spain, Tenerife, 2006). Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании предметно-проблемной комиссии по кардиологии ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» (январь, 2006 г.)

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ.

Выводы

1) У пациенток репродуктивного возраста с АГ, по сравнению с контрольной группой, значимо чаще встречается наследственная отягощен-ность по АГ, причем у них наиболее распространена наследственная отягощенность по АГ по материнской линии (56,1% против 26,6%, р<0,01*).

2) У женщин репродуктивного возраста установлена взаимосвязь уровня АД с возрастом, длительностью АГ, антропометрическими показателями, числом сердечных сокращений, индексом массы миокарда левого желудочка, содержанием общего холестерина, у-глутамилтранспептидазы, скоростью натрий-литиевого противотранспорта в эритроците.

3) Наиболее информативными (более 50%) диагностическими показателями у пациенток с АГ являются: Кауь+$уз (85,9%, р<0,001*), индекс массы миокарда левого желудочка (53%, р<0,001), размер левого предсердия (51,5%, р<0,001).

4) Существенными (р<0,05) предикторами повышения уровня АД в изученной нами когорте женщин репродуктивного возраста являются: наел едет1 венная отягощенность по АГ, гестационная гипертензия в анамнезе, число сердечных сокращений, окружность талии, отношение окружности талии к по критерию х2, по сравнению с контрольной группой. окружности бедер, индекс массы тела, индекс массы миокарда левого желудочка, содержание холестерина, скорость натрий-литиевого противотранспорта в эритроците.

5) У пациенток с АГ, по сравнению с лицами контрольной группы, отмечается тенденция к снижению среднего значения уровня АТФ (с 5,26±1,83 отн. ед. до 4,70±2,07 отн. ед.) и к повышению - средних значений уровня 2,3-БФГ (с 19,81±6,65 отн. ед. до 21,33±10,20 отн. ед.) и рН в эритроцитах (с 7,22±0,04 до 7,24±0,21) с ростом АД.

Уровень АТФ в эритроцитах пациенток с АГ был ниже значений контрольной группы в 39% случаев (р<0,05 ).

6) Уровень АТФ в эритроцитах значимо (р<0,05) положительно коррелирует с Яауь К-г^ш, размером левого предсердия; уровень 2,3-БФГ — положительно с окружностью талии, отношением окружности талии к окружности бедер, Яауь К-г^ш, размером левого предсердия, содержанием триглицеридов и мочевины, скоростью натрий-литиевого противотранспорта и отрицательно с содержанием билирубина.

7) Критериями прогнозирования течения АГ у женщин репродуктивного 2 возраста являются: возраст, уровни АТФ и 2,3-БФГ в эритроцитах (Я =25%, р=0,07).

Практические рекомендации

1) Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано единовременное определение содержания аденозинтрифосфата и 2,3-бисфосфоглицерата в эритроцитах с целью прогнозирования течения имеющейся у них эссен-циальной артериальной гипертензии, а при профилактических осмотрах — с целью выявления лиц с высоким риском развития артериальной гипертензии в последующем времени.

2) У женщин репродуктивного возраста необходимо проводить активные мероприятия по изменению образа жизни с целью воздействия на модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, индекс массы тела, содержание общего холестерина).

3) При планировании беременности и ее развитии у женщин репродуктивного возраста в центрах планирования семьи, женских консультациях, гинекологических отделениях, родильных домах необходимо активизировать усилия по предупреждению и лечению такого специфичного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, как гестационная гипертензия.