Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Эндоуретральное применение димефосфона у мужчин с хроническим неспецифическим неосложненным уретритом

На правах рукописи

Лобкарев Алексей Олегович

ЭНДОУРЕТРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДИМЕФОСФОНА У МУЖЧИН С ХРОНИЧЕСКИМ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ НЕОСЛОЖНЕННЫМ УРЕТРИТОМ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4844974

1 2 МАЙ 2011

Казань-2011

4844974

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Хафизьянова Рофия Хафизьяновна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Данилов Валерий Иванович

доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН Щеплев Пётр Андреевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва» (Саранск)

Защита диссертации состоится «20» мая 2011г. в О часов на заседании диссертационного совета Д 208.034.01 при ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, корпус Б).

Автореферат разослан ¿ичуЫЛЖш г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор (?у^^£%/Залялютдинова Л.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Хронический неспецифический неосложненный уретрит (ХНУ) -воспаление стенки мочеиспускательного канала, протекающее более двух месяцев; при котором обнаруживается неспецифическая условно-патогенная микрофлора; в воспалительный процесс не вовлечены соседние органы; нет препятствий для нормального прохождения мочи по уретре (Horner P.J., 2001; Набер К.Г. и соавт., 2008; Лопаткин H.A. и соавт., 2009). В МКБ-10 неспецифический уретрит имеет код N34.1.

Распространенность ХНУ в течение последних десяти лет не имеет тенденции к снижению. Так, в России ежегодно выявляется около 350 тысяч больных негонококковым уретритом (НГУ) (Иванов О.Л. и соавт., 2006; Кисина В.И. и соавт., 2008). По данным авторов «Европейского руководства по лечению уретрита» (2001), а также членов Международной ассоциации по борьбе с заболеваниями мочеполовой системы и Международного медицинского общества по борьбе с венерическими болезнями (2002), распространенность ХНУ составляет 20 - 30% от общего числа случаев НГУ. Аналогичные данные по распространенности неспецифического уретрита (20 - 30%) приводят и многие российские авторы (Локшин К.Л., 2005; Забиров К.И. и соавт., 2005; Иванов О.Л. и соавт., 2006). По данным H.A. Лопаткина и соавт. (2009), распространенность неспецифического уретрита составляет 20 - 50% от общего числа случаев НГУ.

Хронический неспецифический уретрит у мужчин в связи с разночтениями вопросов его этиологии и условий, способствующих его прогрессированию, до настоящего времени остается сложной патологией. Отсутствует единое мнение о составе микрофлоры мужской уретры в норме и при патологии (Иванов Ю.Б, 1998; Ильин И.И., 2005; Козлюк В.А., Козлюк A.C., 2006; Дмитриева М.В., 2007). Проблемой является нарастающая распространенность штаммов микроорганизмов, резистентных к наиболее широко используемым химиотерапевтическим препаратам (Рафальский В.В., 2004; Перепанова Т.С., 2007; Аляев Ю.Г., Винаров А.З., 2007; Страчунский Л.С. и соавт., 2007).

Основу патогенетической терапии хронического неспецифического уретрита составляет использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которое сопряжено с риском многочисленных нежелательных лекарственных реакций - диспепсии, эрозивного гастрита и дуоденита, язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочных кровотечений (Насонова В.А. и соавт., 2003).

Для лечения ХНУ также используется эндоуретральное введение растворов серебра нитрата, протаргола, фурацилина (Лопаткин H.A. и соавт., 2009). Однако применяемые в настоящее время схемы эндоуретральной фармакотерапии хронического уретрита у мужчин разработаны в 1930-х годах и включают в себя антисептические средства, недостатками которых являются отсутствие избирательности антимикробного действия, малое терапевтическое окно, высокая частота побочных эффектов (Машковский М.Д.,2010).

Поэтому необходимость совершенствования фармакотерапии ХНУ является актуальной задачей клинической фармакологии. В связи с этим, представляется интересным изучение эндоуретрального применения димефосфона - препарата, обладающего широким спектром фармакологических эффектов: противовоспалительным, антигистаминным, антиацидотическим, мембраностабилизирующим, ранозаживляющим, антиоксидантным, антимикробным (Студенцова И.А., 1974; Гараев P.C., 1970; Хафизьянова Р.Х., 1991; Зиганшина Л.Е., 1988; Данилов В.И., 1994; Цибулькина В.Н., 1997).

Цель исследования: Изучить терапевтическую эффективность эндоуретрального применения димефосфона у мужчин при хроническом неспецифическом неосложненном уретрите.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность эндоуретрального применения растворов димефосфона различных концентраций (7,5% и 15%) при лечении хронического неспецифического уретрита у мужчин по сравнению с 0,9% раствором натрия хлорида.

2. Изучить эффективность эндоуретрального применения 0,02% раствора фурацилина при лечении хронического неспецифического уретрита у мужчин по сравнению с 0,9% раствором натрия хлорида.

3. Исследовать терапевтическую эффективность эндоуретрального применения 7,5% раствора димефосфона при передней и тотальной локализациях воспалительного процесса в мочеиспускательном канале у мужчин.

4. Изучить способность растворов фурацилина и димефосфона при эндоуретральном введении проникать вглубь мужского мочеиспускательного канала и воздействовать на простатический -репродуктивно значимый - отдел мужской уретры.

5. Разработать алгоритм объективной оценки эффективности фармакотерапии репродуктивно значимого заднего отдела мужской уретры с помощью оригинального разработанного нами инструмента.

Научная новизна

Впервые установлена терапевтическая эффективность эндоуретрального применения 7,5% раствора димефосфона у мужчин с хроническим неспецифическим неосложненным уретритом.

Впервые оценена эффективность эндоуретрального применения растворов лекарственных веществ на репродуктивно значимый задний отдел мужской уретры, расположенный в толще предстательной железы.

Впервые разработан нами зонд для взятия биологического материала при уретроцистоскопии (в 2010 г. получен патент на изобретение ГШ 2392867).

Впервые апробирован алгоритм объективной оценки эффективности фармакотерапии репродуктивно значимого заднего отдела мужской уретры.

Впервые показана необходимость использования уретроскопии для формирования групп пациентов, однородных по степени тяжести заболевания и по лабораторному критерию хронического уретрита. Практическая значимость

Эндоуретрапьное применение 7,5% раствора димефосфона рекомендуется для терапии хронического неспецифического уретрита у мужчин.

Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма объективной оценки эффективности фармакотерапии воспаления различных отделов мужской уретры позволяет с позиций доказательной медицины оптимизировать фармакотерапию при хроническом неспецифическом уретрите у мужчин. Личный вклад автора

Приведенные в работе данные получены при личном участии исследователя на всех этапах работы, включая составление плана, постановку задач, выбор методов, проведение исследований, статистическую обработку результатов исследований и оформление публикаций. Диссертантом запатентован и апробирован в ходе данной работы зонд для взятия биологического материала при уретроцистоскопии. Достоверность полученных данных

Достоверность полученных данных достигнута использованием достаточного количества объектов исследования, конкретной постановкой и решением поставленных задач с использованием методов статистики. Достоверность различий между результатами исследований оценивали по ^критерию Стьюдента (Хафизьянова Р.Х. и соавт., 2006). Сведения об апробации результатов исследования

Основные материалы проведенного исследования были доложены на:

заседании предметной проблемной комиссии «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2008г.); заседании Центральной проблемной комиссии Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2008г.); конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009г.); десятом Международном Конгрессе «Здоровье и образование в 21 веке» (Москва, 2009г.); ежегодной конференции «Фармация и общественное здоробье» (Екатеринбург, 2010г.); Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров» (Казань, 2010г.); конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010г.); конференции «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010 г.). Публикации материалов исследования

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 9 -в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций составляет 3,6 у.п.л., в том числе авторское участие - 2,8 у.пл. Получен патент на изобретение -диагностический зонд для взятия биологического материала при уретроцистоскопии (1Ш 2392867). Внедрение результатов работы

Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность хирургического отделения ГУЗ «Республиканская клиническая больница №2» Министерства здравоохранения Республики Татарстан и «Центра лечебно-консультативной помощи для мужчин» (г. Казань). Подготовлен к серийному производству зонд для взятия биологического материала при уретроцистоскопии.

Положения, выносимые на защиту

1. Эндоуретральное применение 7,5% раствора димефосфона является эффективным методом лекарственного лечения хронического уретрита у мужчин.

2. Растворы лекарственных средств (фурацилина, димефосфона) при эндоуретральном введении способны проникать вглубь мужского мочеиспускательного канала на всем его протяжении, оказывая терапевтическое действие на репродуктивно значимый задний -простатический — отдел уретры.

3. Разработан алгоритм объективной оценки эффективности фармакотерапии воспаления репродуктивно значимого заднего отдела мужской уретры с помощью оригинального инструмента, позволяющий оптимизировать диагностику хронического уретрита.

Структура н объем диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, включающего 114 отечественных и 56 иностранных источников. Диссертация содержит 30 таблиц и 46 рисунков.

Материалы и методы исследования

Протокол данного исследования был одобрен Локальным Этическим Комитетом Казанского государственного медицинского университета (протокол № 3 от 5 октября 2009г.). Клиническое, проспективное, простое слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование проведено на 142 мужчинах в возрасте от 18 до 62 лет, соответствовавших критериям включения: мужской пол; согласие пациента; установленный диагноз «Хронический неспецифический неосложненный уретр ит»; длительность заболевания более двух месяцев; наличие в мазке-соскобе из уретры пяти и более лейкоцитов в поле зрения микроскопа при увеличении в 1000 раз (среднее арифметическое, рассчитанное по пяти полям зрения с наибольшей концентрацией лейкоцитов); отсутствие облигатных возбудителей, передаваемых половым путем, при микроскопии и ПЦР-анализе; отказ пациента от приема антибиотиков по любым причинам. Критерии исключения пациентов: возраст моложе 18 лет; несогласие пациента участвовать в исследовании; наличие любого острого заболевания; наличие любого хронического заболевания в стадии декомпенсации. Критерии прекращения участия пациента в исследовании: отказ пациента от дальнейшего участия; развитие любых сопутствующих заболеваний; обострение уретрита и развитие осложнений. Для обеспечения равной вероятности для каждого объекта попасть в ту или иную группу исследования был применен метод простой рандомизации. Сформировано пять групп (рис. 1.):

1) пациенты, получающие курс эндоуретральных инсталляций 0,9 % раствором натрия хлорида (препарат плацебо) 5 мл по 3 процедуры в неделю в течение одного месяца (всего 12 процедур) (34 человека):

2) пациенты, получающие курс эндоуретральных инсталляций 7,5 % раствором димефосфона 5 мл по 3 процедуры в неделю в течение одного месяца (всего 12 процедур) (36 человек);

3) пациенты, получающие курс эндоуретральных инсталляций 0,02 % раствором фурацилина (препарат сравнения) 5 мл по 3 процедуры в неделю в течение одного месяца (всего 12 процедур) (32 человека);

1

1 Рис. 1. Схема распределения пациентов на подгруппы.

РАНДОМИЗАЦИЯ

ао:1»

раствор

фурляК-

лннд

»нлотре?-

рллыаа

з:

■.¡ УАЧШ Ы

15 % расЕТвор лкмь-фосфоиа аморально

36

Лда'ЖЧНН

Взятие мязка на переднего отлета третры стандартным метолом

Диагио» «ХРОНИЧЕСМШ УРЕТРИТ (142 пациента)

Лабораторный эндлн5 макроорел аратов

I-▼-▼-▼-¥-- -

| Исследование мужчин каждой группы с помощью зонда Лобк-арёвых-Хафшьяновой

Первая подгруппа

Третья подгруппа

Пятая подгруппа

Седьмая подгруппа

Девятая подгруппа

Вторая подгруппа

Четвертая подгруппа

Шестая подгруппа

Восьмая подгруппа

Десятая подгруппа

4) пациенты, получающие 15 % раствор димефосфона внутрь по 15 мл (одна столовая ложка) 3 раза в день в течение одного месяца (35 человек);

5) пациенты, получающие курс 15% раствора димефосфона эндоуретрально.

Затем проведено разделение каждой из пяти групп пациентов на две подгруппы в зависимости от локализации воспалительного процесса (рис. 2). Для диагностики локализации воспалительного процесса в мужском мочеиспускательном канале впервые был применен разработанный нами инструмент - зонд для взятия материала при уретроцистоскопии (патент Яи 2392867). С его помощью производился забор мазка из простатического - репродуктивно значимого - отдела уретры.

7< % раствор димефосфона эндоуретрально

паиненгоЕ

Третья подгруппа 15 пациентов

Воспалительный процесс лишь в переднем отделе

Четвертая подгруппа

21 пациент

Воспалительный процесс в передне» + заднем отделах

Рис. 2. Схема разделения пациентов второй группы на две подгруппы по критерию локализации воспалительного процесса в уретре.

Таким образом, проведено разделение пяти групп пациентов на подгруппы. Всего было сформировано 10 подгрупп пациентов (рис. 1 и рис. 2). Это дало возможность провести сравнительную оценку эффективности фармакотерапии хронического уретрита у мужчин с учетом локализации воспалительного процесса в мужской уретре:

1) воспалительный процесс локализован лишь в переднем отделе уретры без вовлечения репродуктивно значимого простатического отдела (передний уретрит);

2) воспалительный процесс локализован и в переднем, и в простатическом отделах уретры (тотальный уретрит).

Для удобства и точного статистического анализа выраженности проявлений ХНУ у мужчин была использована разработанная нами анкета «Индекс симптомов хронического уретрита у мужчин» (ИСХУМ) (табл. 1.).

Таблица 1.

Анкета «Индекс симптомов хронического уретрита у мужчин»

Жжение, зуд, резь, боль

1. Испытывали ли Вы боль или дискомфорт за последнюю неделю в следующих отделах?

Да Нет

А. В области промежности (обведте одну цифру) 1 0

Б. В области мошонки (обведите одну цифру) \ 0

В. В области полового члена вне акта мочеиспускания (обведите одну цифру) 1 0

Г. В нижних отделах живота (обведите одну цифру) 1 0

2. Ощущали ли Вы в течение последней недели боль или жжение при мочеиспускании (обведите одну цифру)? Да 1 Нет 0

3. Ощущали ли Вы в течение последней недели боль или дискомфорт во время семяизвержения (обведите одну цифру)? Да 1 Нет 0

4. Как часто в течение последней недели Вы испытывали боль или дискомфорт в любой из перечисленных выше ситуаций (обведите одну цифру)?

О никогда

1 изредка | 2 иногда

3 часто

4 обычно

5 всегда

5. На нарисованной ниже прямой отметьте то место, которое, на Ваш взгляд, соответствует силе испытываемой Вами боли, принимая во внимание, что крайняя левая точка соответствует отсутствию боли, а крайняя правая - очень сильной боли (обведите одну цифру)? ___________ ._

о

1

10

Наличие выделений

6. Как часто в течение последней недели у мочеиспускательного канала (обведите одну цифру)?

Вас появлялись выделения из

0

никогда

менее чем 1 из 5 раз

менее 50% случаев

около 50 % случаев

более 50 % случаев

почти всегда

7. Как часто в течение последней недели Вы отмечали в начале акта мочеиспускания мутную мочу (обведите одну цифру)?

0

никогда

1

менее чем 1П 5 раз

менее 50% случаев

около 50 % случаев

более 50 % случаев

почти всегда

Влияние на качество жизни

8. Приходилось ли Вам воздерживаться от дел, которые Вы обычно делаете, из-за имеющихся у Вас проявлений заболевания (обведите одну цифру)?

0 нет

1 изредка

2 иногда

3 часто

9. Как часто Вам приходилось думать о симптомах болезни в течение последней недели (обведите одну цифру)?

0 нет

1 изредка

2 иногда

3 часто

10. Как бы Вы отнеслись к тому, что Вам пришлось бы жить с имеющимися урологическими проблемами до конца жизни?

0 превосходно

1 был бы доволен

2 удовлетворен

3 смешанное чувство

4 разочарован

5 несчастен

6 ужасно

В десяти отдельных вопросах, ясно сформулированных в доступной для больного форме, отражена вся необходимая информация, что позволяло пациентам полностью детализировать свои жалобы, их интенсивность, периодичность, влияние на качество жизни. Числовая характеристика интенсивности клинических проявлений, рассчитанная по шкале ИСХУМ, варьирует от 0 баллов (полное отсутствие жалоб) до 43 баллов (максимально возможные проявления уретрита).

Изучалось изменение клинико-лабораторных критериев в зависимости от следующих факторов:

1) лекарственного вещества, вводимого эндоуретрально в виде раствора;

2) концентрации раствора димефосфона, вводимого эндоуретрально;

3) локализации воспалительного процесса в мужском мочеиспускательном канале (передняя или тотальная).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Разработка алгоритма объективной оценки

эффективности фармакотерапии воспаления переднего и заднего отделов мужской уретры

У всех 142 пациентов проведен анализ мазков-соскобов, взятых:

1) стандартным методом с помощью универсального урогенитапьного зонда;

2) инновационным методом с помощью разработанного нами инструмента. Были попарно сравнены мазки у каждого пациента (первый мазок - из переднего отдела уретры, а второй мазок - из заднего отдела уретры). При этом было установлено, что повышенное число лейкоцитов в переднем отделе уретры регистрировалось у всех пациентов. Воспаление в заднем отделе уретры было обнаружено лишь у 89 (65%) пациентов (рис. 3.). Именно у них наблюдались репродуктивные расстройства, такие как жжение при семяизвержении, болезненный оргазм и т.д. и отмечалась более выраженная клиническая симптоматика (количество баллов по анкете ИСХУМ было близким к максимальному).

Статистический и графический анализ двух этих выборок показал, что каждая из них имеет нормальное распределение. Таким образом, получено лабораторное подтверждение того, что клиническая картина ХНУ усугубляется, если воспалительный процесс затрагивает простатический отдел мужской уретры. Разработанный алгоритм позволяет формировать однородные группы пациентов с ХНУ с учетом данных о локализации воспалительного процесса в мужской уретре (передняя или тотальная).

Воспаление только переднего отдела уретры Воспаление переднего -^заднего отделов уретры

Г,, г1

Числе пациентов 53 89

Процент от обшего числа пациентов 37,3% 62,7 %

Рис. 3. Число пациентов с передним и тотальным уретритом.

Наличие патента на оригинальный зонд (1Ш 2392867) позволяет полагать, что ранее не изучалась с позиций доказательной медицины эффективность фармакотерапии тотального уретрита, поражающего репродуктивно значимый задний отдел мужской уретры. Разработанная нами анкета ИСХУМ позволяет объективно оценивать тяжесть клинической картины ХНУ и подвергать результаты её оценки статистической обработке.

Сравнительная оценка эффективности эндоуретрального применения 7,5% и 15% растворов димефосфона, 0,9% раствора натрия хлорида, 0,02% раствора фурацилина и перорального приема 15% раствора димефосфона у мужчин с передним хроническим неспецифнческим

уретритом

У пациентов с ХНУ при эндоуретральном введении 15% раствора димефосфона были отмечены резкие боли, рези и жжение в уретре. Подобные жалобы пациенты отметили и при повторных процедурах эндоуретрального введения 15% раствора препарата. В связи с этим, нами было принято решение о прекращении исследования эндоуретрального применения 15% раствора димефосфона.

При применении растворов других лекарственных веществ у больных не было отмечено нежелательных лекарственных реакций, что позволило провести терапевтический курс от начала до конца в восьми подгруппах пациентов.

Проведен анализ вариационных рядов, характеризующих пациентов с передним ХНУ, до лечения и после него по двум критериям:

1) количество лейкоцитов в переднем отделе уретры до лечения и после его окончания (табл. 2);

2) количество баллов в анкете ИСХУМ до лечения и после его окончания (табл. 3.).

Таблица 2.

Число лейкоцитов в мазках из уретры у пациентов с передним ХНУ до и после применения растворов исследуемых лекарственных веществ (М ± т)

Препараты Число лейкоцитов в мазке из уретры

До лечения После лечения Уменьшение, % Р

0,9% раствор натрия хлорида эндоуретрально 10,07±0,45 9,64±0,34 4,3 Р> 0,05

7,5% раствор димефосфона эндоуретрально 9,54±0,33 2,15±0,19 77,5 Р< 0,05

0,02% раствор фурацилина эндоуретрально 10,20±0,40 8,45±0,28 17,2 Р< 0,05

15 % раствор димефосфона пероралыю 9,08±0,36 8,42±0,31 7,3 Р> 0,05

Как видно из данных таблицы 2, значимое уменьшение числа лейкоцитов в мазках из уретры отмечено у пациентов, подвергнутых терапии 7,5% раствором димефосфона - на 77,5% и 0,02% раствором фурацилина - на 17,2%. Однако фурацилин не приводил к нормализации числа лейкоцитов в стенке уретры у больных с ХНУ.

Затем проведена оценка изменения интенсивности клинических проявлений заболевания у пациентов с передним ХНУ. В таблице 3 приведены результаты сравнительной оценки количества баллов по данным анкеты ИСХУМ до лечения и после курса терапии препаратами (табл.3).

Таблица 3.

Интенсивность клинических проявлений заболевания у пациентов с передним уретритом до и после применения растворов исследуемых _лекарственных веществ, в баллах (М ± т)_

Препараты Интенсивность клинических проявлений

До лечения После лечения Уменьшение, % Р

0,9% раствор натрия хлорида эндоуретрально 13,60±0,80 12,60±0,70 7,35 Р> 0,05

7,5 % раствор димефосфона эндоуретрально 12,30±0,94 4,54±0,70 63 Р< 0,05

0,02 % раствор фурацилина эндоуретрально 12,60±0,70 12,00±0,38 4,76 Р >0,05

15% раствор димефосфона перорально 11,40±0,48 11,00±0,56 3,5 Р> 0,05

Значимое уменьшение интенсивности клинических проявлений заболевания отмечено у пациентов, леченных 7,5% раствором димефосфона (на 63 %).

Сравнительная оценка эффективности эндоуретрального применения

7,5% раствора димефосфона, 0,9% раствора натрия хлорида, 0,02%

фурацилина и пероралыюго приема 15% раствора димефосфона у мужчин с тотальным хроническим неспецифическим уретритом

Проведен анализ вариационных рядов, характеризующих пациентов с тотальным ХНУ, до лечения и после него по трем критериям:

1) количество лейкоцитов в переднем отделе уретры до лечения и после его окончания (табл. 4.);

2) количество лейкоцитов в заднем отделе уретры до лечения и после его окончания (табл. 5.);

3) количество баллов в анкете ИСХУМ до лечения и после его окончания (табл. 6.).

Значимое уменьшение числа лейкоцитов в мазках из переднего отдела уретры отмечено у пациентов, леченных 7,5% раствором димефосфона - на 81,2% и 0,02% раствором фурацилина - на 33,1%. Однако фурацилин не приводил к нормализации числа лейкоцитов в стенке переднего отдела уретры у пациентов с тотальным ХНУ (табл. 4.).

Таблица 4.

Число лейкоцитов в мазках из переднего отдела уретры до и после применения растворов исследуемых лекарственных веществ у пациентов

с тотальным ХНУ (М ± т)

Препараты Число лейкоцитов в мазке из уретры

До лечения После лечения Уменьшение, % Р

0,9% раствор натрия хлорида эндоуретрально 10,30±0,44 9,80±0,36 4,85 Р> 0,05

7,5 % раствор димефосфона эндоуретрально 10,40±0,35 1,96*0,25 81,2 Р< 0,05

0,02 % раствор фурацилина эндоуретрально 9,42±0,36 6,3±0,4 33,1 Р< 0,05

15 % раствор димефосфона перорально 9,87±0,32 9,61±0,36 2,6 Р> 0,05

Изучение влияния применения указанных растворов на число лейкоцитов в стенке заднего отдела уретры у пациентов с тотальным ХНУ позволило выявить, что достоверное уменьшение числа лейкоцитов в мазках из уретры было зарегистрировано у пациентов, леченных 7,5% раствором димефосфона - на 85% и 0,02% раствором фурацилина - на 23% (табл. 5).

Таблица 5.

Число лейкоцитов в мазках из заднего отдела уретры до и после применения растворов исследуемых лекарственных веществ у пациентов _с тотальным ХНУ (М ± т)_

Препараты Число лейкоцитов в мазке из уретры

До лечения После лечения Изменение, % Р

0,9% раствор натрия хлорида эндоуретрально 9,65±0,39 9,55±0,32 - 1,04 Р> 0,05

7,5% раствор димефосфона эндоуретрально 9,87±0,40 1,48±0,20 -85 Р< 0,05

0,02% раствор фурацилина эндоуретрально 9,8±0,4 7,50±0,33 -23,5 Р< 0,05

15% раствор димефосфона перорально 9,35±0,38 9,87±0,32 + 5,7 Р> 0,05

Проведена оценка изменения интенсивности клинических проявлений заболевания у пациентов с тотальным ХНУ. Для этого сравнено количество баллов по данным анкеты ИСХУМ до и после курса терапии исследуемыми лекарственными препаратами (табл. 6.).

Таблица 6.

Интенсивность клинических проявлений заболевания у пациентов с

тотальным ХНУ до и после применения растворов исследуемых _лекарственных веществ, в баллах (М ± т)_

Препараты Интенсивность клинических проявлений

До лечения После лечения Уменьшение, % Р

0,9% раствор натрия хлорида эндоуретрально 30,20±0,76 30,10±0,97 0,33 Р> 0,05

7,5% раствор димефосфона эндоуретрально 30,78±1,04 6,7±0,5 78,2 Р< 0,05

0,02% раствор фурацилина эндоуретрально 31,90±1,08 31,1±1,1 2,5 Р >0,05

! 5 % раствор димефосфона перорально 29,65±0,94 28.5Cttl.05 3,88 Р> 0,05

Значимое уменьшение интенсивности клинических проявлений заболевания отмечено у пациентов, подвергнутых курсу терапии 7,5% раствором димефосфона-на78,2%.

Эндоуретралыюе применение 7,5% раствора димефосфона значимо нормализовало число лейкоцитов как в переднем, так и в заднем отделе мужской уретры. У мужчин с передним ХНУ число лейкоцитов в переднем отделе уретры снизилось на 77,5% (р < 0,05). У пациентов с тотальным ХНУ число лейкоцитов в переднем отделе уретры достоверно уменьшилось на 81,2 %, а в заднем отделе уретры оно снизилось на 85% (р < 0,05). При эндоуретральном использовании 7,5% раствора димефосфона у пациентов с

передним ХНУ интенсивность клинических проявлений заболевания снизилась на 63,1 % (р < 0,05), а у мужчин с тотальным ХНУ - на 78,2% (р < 0,05). Были изучены ответы пациентов на каждый из вопросов анкеты ИСХУМ, сгруппированных по трем рубрикам: 1) жжение, зуд, резь, боль (вопросы №№ 1, 2, 3, 4, 5); 2) наличие выделений (вопросы М» 6 и 7); 2) влияние на качество жизни (вопросы №№ 8, 9, 10). Анализ анкет ИСХУМ у пациентов, прошедших курс эндоуретральных инсталляций 7,5% раствором димефосфона, до лечения и после его окончания показал, что терапевтическое действие димефосфона было однонаправленным у мужчин обеих подгрупп. Так, жжение, зуд и рези значимо уменьшились на 38,8% у пациентов с передним ХНУ, а у пациентов с тотальным ХНУ - на 72,3 %. Выделения снизились на 81,5% (Р < 0,05) у пациентов с передним ХНУ, а у мужчин с тотальным ХНУ - на 93,3%. Эти клинические изменения привели к достоверному улучшению качества жизни мужчин как с передним ХНУ -на 66,7%, так и с тотальным ХНУ - на 70,2%.

Л.Е. Зиганшиной (1988) показано, что противовоспалительное действие димефосфона при местном и резорбтивном действии опосредовано влиянием на медиаторы воспаления гистамин и серотонин. Мы полагаем, что при эндоуретральном применении 7,5% раствора димефосфона именно эти свойства препарата лежат в основе лечебного действия у пациентов с хроническим уретритом. Мы предполагаем, что димефосфон может снижать продукцию лейкотриенов и замедлять миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, что обуславливает нормализацию содержания лейкоцитов в стенке уретры при его эндоуретральном введении пациентам с хроническим неспецифическим неосложненным уретритом.

Результаты проведенного исследования позволяют заключить, что у пациентов с ХНУ эндоуретральное применение 7,5% раствора димефосфона нормализует количество лейкоцитов в стенке мочеиспускательного канала, что сопровождается уменьшением выделений, ощущений зуда, резей и жжения, повышением качества жизни мужчин. Таким образом, вьивлена высокая терапевтическая эффективность эндоуретрального применения 7,5% раствора димефосфона у пациентов с хроническим неспецифическим неосложненным уретритом.

Выводы

1. Эндоуретральное применение 7,5% раствора димефосфона является эффективным методом лекарственного лечения хронического неспецифического неосложненного уретрита у мужчин.

2. 7,5% раствор димефосфона при эндоуретральном применении нормализует повышенное число лейкоцитов в стенке уретры и

устраняет симптомы заболевания при передней и тотальной локализациях воспалительного процесса в мочеиспускательном канале у пациентов с хроническим неспецифическим уретритом.

3. Димефосфон при эндоуретральном введении способен проникать вглубь мужского мочеиспускательного канала на всем его протяжении, оказывая фармакотерапевтическое действие на репродуктивно значимый задний - простатический - отдел уретры.

4. Раствор фурацилина в концентрации 1:5000 при эндоуретральном введении не оказывает значимого терапевтического действия на течение хронического неспецифического уретрита у мужчин.

5. Использование разработанного алгоритма объективной оценки эффективности фармакотерапии воспаления репродуктивно значимого заднего отдела мужской уретры с применением оригинального зонда для взятия биологического материала при уретроцистоскопии способствует оптимизации диагностики хронического уретрита.

Практические рекомендации

1. 7,5% раствор димефосфона может быть использован для лечения хронического неспецифического неосложненного уретрита у мужчин.

2. Использование предложенного и апробированного нами метода ирригации уретры 7,5% раствором димефосфона является эффективным при лечении хронического неспецифического неосложненного уретрита.

3. Применение запатентованного нами инструмента позволяет создавать однородные подгруппы пациентов и объективно оценивать эффективность фармакотерапии репродуктивно значимого заднего отдела мужского мочеиспускательного канала в соответствии с принципами доказательной медицины.

4. 7,5% раствор димефосфона может быть рекомендован для использования в качестве ирригационного при проведении уретроскопических манипуляций

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лобкарев O.A. Ирригационная уретроскопия в терапии хронических неспецифических уретритов у мужчин / O.A. Лобкарев, А.О. Лобкарев, Р.Х. Хафнзьянова // Казанский медицинский журнал. — 2006. - № 5. - С. 331 - 335.

2. Лобкарев А.О. Оценка терапевтической эффективности 0,02% раствора фурацилина у мужчин, больных хроническим неспецифическим

уретритом / А.О. Лобкарев // Материалы научной конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2006. - С. 200 - 201.

3. Лобкарев А.О. Интрауретральное применение 0,02% раствора фурацилина в терапии хронических неспецифических уретритов у мужчин / А.О. Лобкарев // Материалы 80-й студенческой научной конференции КГМУ. - Казань, 2006. - С. 72 - 73.

4. Изучение применения 0,02% раствора фурацилина в терапии хронических неспецифических уретритов у мужчин / А.О. Лобкарев // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2006. - № 2. - С. 39.

5. Лобкарев А.О. Димефосфон при лечении хронических неспецифических уретритов у мужчин / А.О. Лобкарев, Р.Х. Хафизьянова, O.A. Лобкарев // Материалы 7-ой научно-практической конференции «Здоровье и образование в 21 веке». - М., 2006. - С. 306 -307.

6. Лобкарев O.A. Клиническое обоснование путей стандартизации диагностики и оптимизации фармакотерапии хронических неспецифических уретритов у мужчин / O.A. Лобкарев, Р.Х. Хафизьянова, А.О. Лобкарев // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2007. - № 1. - С. 40 - 44.

7. Лобкарев O.A. Шкала уретроскопической оценки проявлений хронического уретрита у мужчин / O.A. Лобкарев, А.О. Лобкарев, Р.Х. Хафизьянова // Казанский медицинский журнал. - 2007. - № 4.-С. 376-378.

8. Лобкарев O.A. Новый метод визуальной оценки проявлений хронического уретрита у мужчин / O.A. Лобкарев, А.О. Лобкарев, Р.Х. Хафизьянова // Андрология и генитальная хирургия. - 2007. -№ 2. - С. 42.

9. Хафизьянова Р.Х. Восстановление нормальной микроциркуляции в периуретрапьной зоне - новый подход в фармакотерапии воспалительных заболеваний мужской уретры / Р.Х. Хафизьянова, А.О. Лобкарев, O.A. Лобкарев // Материалы 3-го съезда фармакологов России // - Психофармакол. биол. наркол. 2007. - Т.7, спец. вып. (сентябрь). -Ч.2.- С. 1997- 1998.

10. Лобкарев А.О. Индекс симптомов хронического уретрита у мужчин / А.О. Лобкарев, Р.Х. Хафизьянова, O.A. Лобкарев // Материалы 10-го Международного конгресса «Здоровье и образование в 21 веке». - М., 2009,- 1627 с.-С. 191-193.

11. Хафизьянова Р.Х. Эндоуретральное применение димефосфона у мужчин в лечении некоторых сексуальных расстройств, сопутствующих хроническому неспецифическому уретриту / Р.Х. Хафизьянова, А.О. Лобкарев, О.А.Лобкарев // Материалы конференции «Фармация и общественное здоровье». - Екатеринбург, 2010. - С. 589-591.

12. Хафизьянова Р.Х. Сексуальные расстройства у мужчин с хроническим неспецифическим уретритом и их лечение путем эндоуретрального применения димефосфона / Р.Х. Хафизьянова, А.О. Лобкарев, O.A. Лобкарев // Материалы конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров». - Казань, 2010. - С. 225-229.

13. Лобкарев А.О. Изучение эндоуретрального применения димефосфона при некоторых сексуальных расстройствах, сопутствующих хроническому уретриту у мужчин / А.О. Лобкарев // Материалы конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2010. - С. 235 - 236.

14. Патент 2392867 Российская Федерация, МПК А61В10/02. Урологический зонд Лобкарёвых-Хафизьяновой для взятия биологического материала при уретроцистоскопии / А.О. Лобкарев, O.A. Лобкарев, Р.Х. Хафизьянова. Приоритет от 20.10.2008. Опубл. 27.04.2010. - Бюл. № 10. - 5 с.

15. Хафизьянова Р.Х. Фармакотерапия хронического уретрита у мужчин в современных условиях / Р.Х. Хафизьянова, O.A. Лобкарев, А.О. Лобкарев // Казанский медицинский журнал. -2010.-№5.- С. 682-687.

16. Хафизьянова Р.Х. Эндоуретральное применение 7,5 % раствора димефосфона у мужчин - инновационный метод лечения воспаления репродуктивно значимого заднего отдела мужского мочеиспускательного канала / Р.Х. Хафизьянова, А.О. Лобкарев // Медицинский академический журнал. -2010. - № 6. - С. 164-165.

17. Лобкарев O.A. Инновации в диагностике и лечении хронического неспецифнческого уретрита у мужчин / O.A. Лобкарев, Р.Х. Хафизьянова, А.О. Лобкарев // Практическая медицина. - 2011. - № 1. - С. 17 - 21.

Подписано в печать 12.04.2011г. Формат 60x84'/i6 Печатных листов 1. Бумага офсетная, тираж 120. Заказ Н-2. Отпечатано в

г. Казань, ул. Муштари, 11, тел. 296-61-58. E-mail: meddok2005@mail.ru

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Хронический неспецифический неосложненный уретрит (ХНУ) — воспаление стенки мочеиспускательного канала, протекающее более двух месяцев; при котором обнаруживается неспецифическая условно-патогенная микрофлора; в воспалительный процесс не вовлечены соседние органы; нет препятствий для нормального прохождения мочи по уретре (Horner P.J., 2001; Набер К.Г. и соавт., 2008; Лопаткин H.A. и соавт., 2009). В МКБ-10 неспецифический уретрит имеет код N34.1.

Распространенность ХНУ в течение последних десяти лет не имеет тенденции к снижению. Так, в России ежегодно выявляется около 350 тысяч больных негонококковым уретритом (НГУ) (Иванов O.J1. и соавт., 2006; Кисина В.И. и соавт., 2008). По данным авторов «Европейского руководства по лечению уретрита» (2001), а также членов Международной ассоциации по борьбе с заболеваниями мочеполовой системы и Международного медицинского общества по борьбе с венерическими болезнями (2002), распространенность ХНУ составляет 20 - 30% от общего числа случаев НГУ. Аналогичные данные по распространенности неспецифического уретрита (20 - 30%) приводят и многие российские авторы (Локшин К.Л., 2005; Забиров К.И. и соавт., 2005; Иванов О.Л. и соавт., 2006). По данным H.A. Лопаткина и соавт. (2009), распространенность неспецифического уретрита составляет 20 - 50% от общего числа случаев НГУ.

Хронический неспецифический уретрит у мужчин в связи с разночтениями вопросов его этиологии и условий, способствующих его прогрессированию, до настоящего времени остается сложной патологией. Отсутствует единое мнение о составе микрофлоры мужской уретры в норме и при патологии (Иванов Ю.Б, 1998; Ильин И.И., 2005; Козлюк В.А., Козлюк A.C., 2006; Дмитриева М.В., 2007). Проблемой является нарастающая распространенность штаммов микроорганизмов, резистентных к наиболее широко используемым химиотерапевтическим препаратам (Рафальский В.В., 2004; Перепанова Т.С., 2007; Аляев Ю.Г., Винаров А.З., 2007; Страчунский Л.С. и соавт., 2007).

Основу патогенетической терапии хронического неспецифического уретрита составляет использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которое сопряжено с риском многочисленных нежелательных лекарственных реакций - диспепсии, эрозивного гастрита и дуоденита, язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочных кровотечений (Насонова В.А. и соавт., 2003).

Для лечения ХНУ также используется эндоуретральное введение растворов серебра нитрата, протаргола, фурацилина (Лопаткин H.A. и соавт., 2009). Однако применяемые в настоящее время схемы эндоуретральной фармакотерапии хронического уретрита у мужчин разработаны в 1930-х годах и включают в себя антисептические средства, недостатками которых являются отсутствие избирательности антимикробного действия, малое терапевтическое окно, высокая частота побочных эффектов (Машковский М.Д., 2010).

Поэтому необходимость совершенствования фармакотерапии ХНУ является актуальной задачей клинической фармакологии. В связи с этим, представляется интересным изучение эндоуретрального применения димефосфона - препарата, обладающего широким спектром фармакологических эффектов: противовоспалительным, антигистаминным, антиацидотическим, мембраностабилизирующим, ранозаживляющим, антиоксидантным, антимикробным (Студенцова И.А., 1974; Гараев P.C., 1970; Хафизьянова Р.Х., 1991; Зиганшина Л.Е., 1988; Данилов В.И., 1994; Цибулькина В.Н., 1997).

Цель исследования: Изучить терапевтическую эффективность эндоуретрального применения димефосфона у мужчин при хроническом неспецифическом неосложненном уретрите.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность эндоуретрального применения растворов димефосфона различных концентраций (7,5% и 15%) при лечении хронического неспецифического уретрита у мужчин по сравнению с 0,9% раствором натрия хлорида.

2. Изучить эффективность эндоуретрального применения 0,02% раствора фурацилина при лечении хронического неспецифического уретрита у мужчин по сравнению с 0,9% раствором натрия хлорида.

3. Исследовать терапевтическую эффективность эндоуретрального применения 7,5% раствора димефосфона при передней и тотальной локализациях воспалительного процесса в мочеиспускательном канале у мужчин.

4. Изучить способность растворов фурацилина и димефосфона при эндоуретральном введении проникать вглубь мужского мочеиспускательного канала и воздействовать на простатический -репродуктивно значимый - отдел мужской уретры.

5. Разработать алгоритм объективной оценки эффективности фармакотерапии репродуктивно значимого заднего отдела мужской уретры с помощью оригинального разработанного нами инструмента.

Научная новизна

Впервые установлена терапевтическая эффективность эндоуретрального применения 7,5 % раствора димефосфона у мужчин с хроническим неспецифическим неосложненным уретритом.

Впервые оценена эффективность эндоуретрального применения растворов лекарственных средств на репродуктивно значимый задний отдел мужской уретры, расположенный в толще предстательной железы.

Впервые разработан нами зонд для взятия биологического материала при уретроцистоскопии (в 2010 г. получен патент на изобретение 1Ш 2392867).

Впервые апробирован алгоритм объективной оценки эффективности фармакотерапии репродуктивно значимого заднего отдела мужской уретры.

Впервые показана необходимость использования уретроскопии для формирования групп пациентов, однородных по степени тяжести заболевания и по лабораторному критерию хронического уретрита. Практическая значимость

Эндоуретральное применение 7,5% раствора димефосфона рекомендуется для терапии хронического неспецифического уретрита у мужчин.

Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма объективной оценки эффективности фармакотерапии воспаления различных отделов мужской уретры позволяет с позиций доказательной медицины оптимизировать фармакотерапию при хроническом неспецифическом уретрите у мужчин. Личный вклад автора

Приведенные в работе данные получены при личном участии исследователя на всех этапах работы, включая составление плана, постановку задач, выбор методов, проведение исследований, статистическую обработку результатов исследований и оформление публикаций. Диссертантом запатентован и апробирован в ходе данной работы зонд для взятия биологического материала при уретроцистоскопии. Достоверность полученных данных

Достоверность полученных данных достигнута использованием достаточного количества объектов исследования, конкретной постановкой и решением поставленных задач с использованием методов статистики. Достоверность различий между результатами исследований оценивали по ^критерию Стьюдента (Хафизьянова Р.Х. и соавт., 2006). Сведения об апробации результатов исследования

Основные материалы проведенного исследования были доложены на: заседании предметной проблемной комиссии «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2008г.); заседании Центральной проблемной комиссии Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2008г.); конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009г.); десятом Международном Конгрессе «Здоровье и образование в 21 веке» (Москва, 2009г.); ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010г.); Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров» (Казань, 2010г.); конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010г.); конференции «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010 г.). Публикации материалов исследования

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 9 -в рецензируемых журналах ВАК. Общий объем публикаций составляет 3,6 у.п.л., в том числе вклад автора — 2,8 у. п. л. Получен патент Российской Федерации на изобретение - диагностический зонд для взятия биологического материала при уретроцистоскопии (1Ш 2392867). Внедрение результатов работы

Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность хирургического отделения ГУЗ «Республиканская клиническая больница №2» Министерства здравоохранения Республики Татарстан и «Центра лечебно-консультативной помощи для мужчин» (г. Казань). Подготовлен к серийному производству зонд для взятия биологического материала при уретроцистоскопии. Положения, выносимые на защиту

1. Эндоуретральное применение 7,5 % раствора димефосфона является эффективным методом лекарственного лечения хронического уретрита у мужчин.

2. Растворы лекарственных средств (фурацилина, димефосфона) при эндоуретральном введении способны проникать вглубь мужского мочеиспускательного канала на всем его протяжении, оказывая терапевтическое действие на репродуктивно значимый задний -простатический - отдел уретры.

3. Разработан алгоритм объективной оценки эффективности фармакотерапии воспаления репродуктивно значимого заднего отдела мужской уретры с помощью оригинального инструмента, позволяющий оптимизировать диагностику хронического уретрита.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, включающего 114 отечественных и 56 иностранных источников. Диссертация содержит 30 таблиц и 46 рисунков.

выводы

1. Эндоуретральное применение 7,5 % раствора димефосфона является эффективным методом лекарственного лечения хронического неспецифического неосложненного уретрита у мужчин.

2. 7,5 % раствор димефосфона при эндоуретральном применении нормализует повышенное число лейкоцитов в стенке уретры и устраняет симптомы заболевания при передней и тотальной локализациях воспалительного процесса в мочеиспускательном канале у пациентов с хроническим неспецифическим уретритом.

3. Димефосфон при эндоуретральном введении способен проникать вглубь мужского мочеиспускательного канала на всем его протяжении, оказывая фармакотерапевтическое действие на репродуктивно значимый задний — простатический - отдел уретры.

4. Раствор фурацилина в концентрации 1:5000 при эндоуретральном введении не оказывает значимого терапевтического действия на течение хронического неспецифического уретрита у мужчин.

5. Использование разработанного алгоритма объективной оценки эффективности фармакотерапии воспаления репродуктивно значимого заднего отдела мужской уретры с применением оригинального зонда для взятия биологического материала при уретроцистоскопии способствует оптимизации диагностики хронического уретрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. 7,5 % раствор димефосфона может быть использован для лечения хронического неспецифического неосложненного уретрита у мужчин.

2. Использование предложенного и апробированного нами метода ирригации уретры 7,5% раствором димефосфона является эффективным при лечении хронического неспецифического неосложненного уретрита.

3. Применение запатентованного нами инструмента позволяет создавать однородные подгруппы пациентов и объективно оценивать эффективность фармакотерапии репродуктивно значимого заднего отдела мужского мочеиспускательного канала в соответствии с принципами доказательной медицины.

4. 7,5% раствор димефосфона может быть рекомендован для использования в качестве ирригационного при проведении уретроскопических манипуляций.