Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Эндотелиальная дисфункция у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией, новые терапевтические возможности

На правах рукописи

СМАГИНА ЛИЛИЯ ВИКТОРОВНА

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕЦЗИЕЙ, НОВЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ

ВОЗМОЖНОСТИ

14.00. 03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2005

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович доктор медицинсхих наук, профессор Анциферов Михаил Борисович

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ-

диссертационного совета Д.208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная,

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19.

РГМУ

Защита состоится »

июня 2005 года в 10 часов на заседании

2/1.

Автореферат разослан « » мая 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чудных С.М.

AM6- У

-ГШ л&мэг

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) и артериальная гипертония (АГ) входят в число наиболее распространенных заболеваний. Сочетание СД и АГ повышает риск развития микро- и макрососудистых нарушений и, соответственно, предопределяет высокую частоту ранней инвалидизации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [Аметов А.С., 2003]. АГ и нарушения углеводного обмена патогенетически взаимосвязаны, предположительно их патологическое влияние реализуется через эндотелиальную дисфункцию (ЭД) [Chan N., 2000; Vita J. et al., 2002].

Функциональное состояние эндотелия у больных СД 2 типа в сочетании с АГ, равно как и механизмы, обуславливающие нарушение функции эндотелия у данных больных, освещены недостаточно Ряд экспериментальных работ демонстрирует нарушение функции оксида азота за счет снижения синтеза или увеличения деградации его свободными радикалами в условиях гиперхолестеринемии [Cai Н. et al, 2000, Sorescu D. et al., 2002], гипергликемии [Tooke J., 2001]. Гемодинамическая перегрузка проводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивация ренин-ангиотензин- альдостероновой, симпато- адреналовой и ряда других нейрогуморальных систем, так же могут способствовать нарушению образования и/или блокаде действия оксида азота, реализующимся в повышении реактивности микрососудов и выражающимся в усиление ответа на сосудосуживающие агенты [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Pueyo ME et al., 2000].

Имеющиеся представления о патогенетическом развитии ЭД, носят фрагментарный характер и касаются влияния отдельных факторов: гиперхолестеринемия, гипергликемия, высокое напряжение гемодинамического сдвига. На сегодняшний день отсутствует четкое представление о сочетанном влиянии метаболических и гемодинамических факторов на функциональное состояние эндотелия при СД 2 типа в сочетании с АГ. Исследование механизмов развития дисфункции эндотелия, позволит не только расширить наши знания о патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, но и разработать принципиально новые методы лечения направленные на предупреждение их развития.

Участие эндотелиальных факторов во многих физиологических и патофизиологических процессах сердечно-сосудистой системы побуждает к пересмотру терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью

профилактики сердечно-сосудистых ослож геШИС. ИОДМиИМлЬА^эИДУ с контролем

БИБЛИОТЕКА

С. Петербург ОЭ «•/«»

традиционных факторов риска атеросклероза следует рассматривать как стратегическую линию эффективного предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Работы последних лет показали возможность модификации эндотелиальной дисфункции под воздействием терапевтических вмешательств, таких как гиполипидемическая [Vermeer М, et al. 2000], антиоксидантная [Allison А et al., 2001], заместительная гормональная терапия (Auer J et al, 2000]. Следует отметить, что проспективных данных о влиянии основных гипотензивных препаратов на состояние ЭД пока нет, мы владеем данными, которые представляют краткосрочные эффекты основных гипотензивных средств (диуретиков, бета-блокаторов, иАПФ, антагонистов кальция). Безусловно, антигипертензивные препараты, способные не только регулировать АД, но и улучшить функциональное состояние эндотелия, становятся более привлекательными для применения.

Представляется интересным изучение применения с антигипертензивной целью у больных СД 2 типа селективного агониста имидазолиновых рецепторов - моксонидина (физиотенз, Solvay Pharma), блокирующего центральные механизмы активации симпатической нервной системы и фиксированной низкодозовой комбинации иАПФ периндоприла и индапамида (нолипрел, Servier) В отечественной литературе отсутствуют клинические работы, посвященные изучению динамики функционального состояния эндотелия на фоне терапии нолипрелом и физизиотензом у больных СД 2 типа в сочетании с АГ.

Изучение взаимосвязей гемодинамических и метаболических параметров на фоне гипотензивной терапии и эндотелий- зависимой вазодилатации плечевой артерии позволит выделить факторы, модуляция которых наиболее значима в плане улучшения эндотелиальной функции. Это позволит оптимизировать терапию больных СД 2 типа в сочетании с АГ и, как следствие, улучшить прогноз в плане предупреждения возникновения и развития сосудистых осложнений у этой категории больных

Цель исследования: Изучение функционального состояния эндотелия и влияния антигипертензивной терапии на гемодинамические параметры эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией для оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа и АГ по данным теста с реактивной гиперемией.

2. Сопоставить эндотелий- зависимую вазодилатацию плечевой артерии у больных СД 2 типа и АГ с метаболическими и гемодинамическими параметрами.

3 Изучить влияние нолипрела и физиотенза на показатели суточного профиля АД и метаболические параметры у больных СД 2 типа

4. Изучить динамику структурно-функциональных параметров миокарда и функционального состояния почек у больных СД 2 типа и АГ на фоне терапии нолипрелом и физиотензом.

5. Оценить влияние терапии нолипрелом и физиотензом на эндотелий- зависимую вазодилатацию плечевой артерии у больных СД 2 типа и АГ

6 Изучить влияние динамики метаболических и гемодинамических параметров на фоне антигипертензивной терапии на вазорелаксирующую функцию эндотелия у больных СД 2 типа и АГ.

Научная новизна полученных результатов

В настоящей работе впервые проведено комплексное изучение и сопоставление влияния метаболических и гемодинамических факторов на развитие эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 типа в сочетании с АГ. Установлено, что большинство (87%) больных СД 2 типа в сочетании с АГ характеризуются наличием эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует снижение эндотелий- зависимой вазодилатации плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию по данным ультразвукового дуплексного исследования. Выявлены особенности нарушения ЭФ у больных СД 2 типа в сочетании с АГ: высокая (25%) частота встречаемости грубых нарушений вазорелаксирующей функции эндотелия (отсутствие прироста диаметра ПА и парадоксальная вазоконстрикция) в ответ на реактивную гиперемию, отражающих наиболее неблагоприятное состояние эндотелия. Установлена взаимосвязь ЭД с длительностью сахарного диабета, длительностью и выраженностью АГ, наличием поздних сосудистых осложнений сахарного диабета.

Впервые в настоящей работе показана возможность модификации вазорегулирующей функции эндотелия (нормализация эндотелий- зависимой вазодилатации) у больных СД 2 типа и АГ на фоне терапии фиксированной

низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида и селективным агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином.

Установлено, что улучшение эндотелиальной функции у больных СД 2 типа сопровождается снижением уровня экскреции альбумина с мочой у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии

Установлена взаимосвязь степени увеличения ЭЗВД, отражающей функциональное состояние эндотелия, с метаболическими и гемодинамическими параметрами на фоне антигипертензивной терапии Показана значимость нормализации/снижения тригрицеридемии, инсулинемии натощак и постпрандиально, уровня гликемии постпрандиально, роста уровня Апо-А1 белка, а так же таких гемодинамических параметров как уровень, вариабельность и индекс времени артериальной гипертензии, для улучшения эндотелиальной функции у больных СД 2 типа с АГ.

Практическая значимость полученных результатов

В работе показана принципиальная возможность использования неинвазивного метода исследования вазорегулирующей функции эндотелия, по данным пробы с реактивной гиперемией, с помощью ультразвука для оценки функционального состояния эндотелия и медикаментозных воздействий с позиции модуляции эндотелиальной дисфункции.

Изучены распространенность и особенности нарушения вазорелаксирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа с АГ. Результаты комплексной оценки взаимосвязей вазорелаксирующей функции эндотелия с гемодинамическими и метаболическими факторами вносят вклад в углубление представлений о рож гемодинамических и обменных нарушений в развитии ЭД у больных СД 2 типа и АГ.

Комплексная оценка эффективности фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида и селективного агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина с учетом их антигипертензивного и органопротективного действия, а так же влияния на сосудодвигательную функцию эндотелия и метаболические параметры позволит оптимизировать антигипертензивную терапию у больных СД 2 типа и АГ.

В работе показана возможность модификации эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 типа и АГ на фоне терапии фиксированной низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида и селективным агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином, что в сочетании с их кардио- и иефропротективным действием

характеризует их как высоко эффективные препараты в плане предупреждения сердечно- сосудистых осложнений.

Установлено, что улучшение эндотелиальной функции у больных СД 2 типа сопровождается снижением уровня экскреции альбумина с мочой у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии, что подчеркивает значимость коррекции эндотелиальной дисфункции в плане предупреждения развития сосудистых осложнений у этой категории больных.

Важное научно-практическое значение представляют результаты исследования взаимосвязей вазорелаксирующей функции эндотелия с метаболическими и гемодинамическими параметрами на фоне гипотензивной терапии Установлена значимость снижения триглицеридемии, инсулинемии натощак и постпрандиально, уровня гликемии постпрандиально, а так же роста уровня Апо-А1 белка для улучшения/нормализации вазорелаксирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа Показана необходимость достижения не только адекватного антигипертензивного действия, но и нормализации таких характеристик суточного профиля АД как вариабельность и нагрузка временем в отношении коррекции ЭД у больных СД 2 типа в сочетании с АГ Полученные сведения позволят оптимизировать терапию больных СД 2 типа в сочетании с АГ и, как следствие, улучшить прогноз в плане предупреждения развития сосудистых осложнений у этой категории больных. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Большинство (87%) больных СД 2 типа в сочетании с АГ характеризуются наличием эндотелиальной дисфункции, наличие и выраженность которой находятся в прямой зависимости от длительности СД, длительности и степени АГ, а так же наличия отдаленных диабетических макро- и микрососудистых осложнений (ИБС, диабетической ретино- и нефропатии)

2. Антигипертанзивная терапия, основанная на нолипреле и физиотензе, способствует восстановлению вазорелаксирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа с АГ. Улучшение эндотелиальной функции сопровождается улучшением функционального состояния гломерулярного аппарата почек у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии.

3. Степень увеличения ЭЗВД ПА у больных СД 2 типа находится в прямой зависимости от: степени снижения триглицеридемии, инсулинемии натощак и постпрандиально, уровня гликемии постпрандиально, роста уровня Ano- Al белка. Недостаточная гипотензивная эффективность, сохранение повышенной

вариабельности и временной нагрузки АД, препятствуют восстановлению адекватного дилатационного ответа ПА в пробе с реактивной гиперемией Связь работы с научными программами, планами, темами.

Диссертационная работа выполнена в рамках научной отраслевой программы «Последипломное образование медицинских кадров» Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ (государственная регистрация № 01200216501).

Личный вклад соискателя. Автор осуществляла набор пациентов для научного исследования, активно участвовала в их комплексном клиническом и лабораторно-инструментальном обследовании, производила их динамическое наблюдение на фоне проводимой терапии. Статистическая обработка полученных результатов и их интерпретация также осуществлена автором.

Внедрение в практику. Результаты настоящего исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений ЦКБ МПС (г. Москва). Материалы работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей в рамках последипломного образования на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ.

Апробация работы. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ и врачей эндокринологических отделений ЦКБ МПС 9 ноября 2004.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 печатные работы Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 печатных листах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 30 отечественных и 202 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 20 рисунками.

Материалы и методы исследования Обследовано 55 пациентов с СД 2 типа в сочетании с АГ I-II степени Общая характеристика группы представлена в таблице 1. Продолжительность СД до 5 лет была у 47,3%, от 5 до 10 лет- у 40% и свыше 10 лет- у 12,7%. В свою очередь, продолжительность АГ до 5 лет отмечали 23,6%, от 5 до 10 лет - 58,1% и более 10 лет-12,7%. У всех больных был исключен симптоматический характер артериальной гипертензии. В зависимости от выраженности артериальной гипертензии АГ 1-й

степени - имели 25,4%, И-й степени - 74,5%. Монотерапию препаратами сульфонилмочевины получали- 54,5%, бигуанидами- 9,1%, комбинированную терапию (препарат сульфонилмочевины + бигуанид)- 36,4%. Ранее не получали гипотензивную терапию 32,7%, эпизодически принимали гипотензивные препараты различных групп 43,6%, 23,6% на протяжении 3 месяцев, предшествующих исследованию регулярно принимали гипотензивные средства Из них 53,8% получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, 23%- антагонисты кальциевых каналов, 15,4%-(5- блокаторы и 7,7% -комбинированную терапию.

Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто выявлялась ИБС (43,6%) из них IФК - у 14 (25,4%), II ФК - у 10 (18,2%). Заболевания желчи и желчных путей

верифицированы у 50,9%, хронические пиелонефриты-недостаточность нижних конечностей- 25,4%. 25,4%, венозная

Общая характеристика группы, п=55. Таблица 1.

Параметры М±сг

Число больных 55

Мужчин/Женщин 10/45

Возраст (годы) 51,95±4,90

Длительность течения СД (годы) 4,80±2,24

Длительность течения АГ (годы) 6,64±2,45

ИМТ (кг/м2) 32,93±4,18

Уровень гликозилированного гемоглобина (%) 7,67±1,39

САД (мм.рт.ст.) 158,6±6,4

ДАД (мм.рт.ст.) 95,3±4,65

Дизайн и объем исследования.

Исследование являлось открытым, за 14 дней до включения в исследование на добровольной основе пациенты не принимали гипотензивные препараты Терапия СД оставалась неизменной. После выполнения предусмотренных протоколом исследований, методом случайной выборки были сформированы две группы пациентов, получавших в течение 16 недель гипотензивную терапию фиксированной низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида (нолипрел, Servier) или

агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином (физиотенз, Solvay Pharma). Группам были присвоены, названия одноименные с используемыми препаратами -«Нолипрел» (п=25) и «Физиотенз» (п=30). Клиническая характеристика группы «Нолипрел».

Группа представлена 25 пациентами с СД 2 типа и АГ I-II степени. Средний возраст 51,3б±6,11 года, длительность СД 2 типа и АГ - 4,76±2,8 и 6,28+2,8 года, соответственно. АГ 1-й степени имели 24%, П-й степени- 76% Исходно среднее по группе САД клиническое составило 158,8+8,2 мм рт ст., ДАД клиническое - 96,2±4,47 мм рт.ст. Средний уровень НЬА1с-7,86±1,73%, ОХ- 7,01 ±1,86 ммоль/л Средний показатель ИМТ составил 33,72 ±4,71 кг/м2. Дизайн исследования. Больные получали нолипрел однократно в сутки, в ранние утренние часы натощак, при недостаточном гипотензивном эффекте доза препарата увеличивалась в два раза - нолипрел - форте (4мг периндоприла и 1,5мг индапамида) с сохранением прежней кратности приема. Продолжительность исследования составила 16 недель активного лечения. Терапия СД оставалась неизменной в течение всего периода наблюдения. Клиническая характеристика группы «Физиотеиз».

Группа представлена 30 пациентами с СД 2 типа и АГ 1-Й степени. Средний возраст 52,43+4,65 года, длительность СД 2 типа и АГ - 4,77±2,69 и 6,93±2,98 года, соответственно. АГ 1-й степени имели 26,7%, П-й степени- 73,3%. Исходное среднее по группе САД клиническое составило 159,8+6,2 мм рт. ст., ДАД - 93,4±5,47 мм рт. ст Средний уровень НЫАс- 7,41+1,25%, ОХ - 5,91±1,12 ммоль/л. Средний показатель ИМТ составил 32,27±4,40 кг/м2. Дизайн исследования. Больные получали физиотенз в стартовой дозе 0,2 мг однократно в сутки, после завтрака. При недостаточном гипотензивном эффекте дозу увеличивали до 0,4 мг/сут. с прежней кратностью приема. При необходимости использования дозы более 0,4 мг препарат разбивался на два приема. Максимальная использованная доза моксонидина составила 0,6 мг/сут. Продолжительность исследования 16 недель. Терапия СД оставалась неизменной в течение всего периода наблюдения. Определение метаболических показателей.

Содержание глюкозы в капиллярной крови натощак и постпрандиально определяли глюкозооксидазным методом. Уровень HbAlc определяли методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе «Diastat» фирмы «Bio - Rad» (США). Уровень ИРИ

определяли натощак и постпрандиально в сыворотке венозной крови радиоиммунологическим методом с набором реактивов "Рио-ИНС-ПГ-|25-1" (Беларусь). Для оценки степени резистентности к инсулину использовался индекс HOMA-IR. Содержание ОХС, TT", а-ХС определялось в сыворотке крови, взятой после 12-часового голодания, на анализаторе Metrolab 2300 (France), ЛПОНП и ЛПНП- определялись расчетным методом по формуле W Friedwald (1972). Интенсивность свободно -радикального окисления липидов определяли по уровню МДА в плазме Исследование проводили спектрофлюорометрическим методом на приборе «Spectrofluorometer-320». Уровень МДА рассчитывали в нмоль на мг белка (метод Лоури) Для определения экскреции альбумина использованы тест-полоски "Микраль-тест" ("Roche"). Исследовалась утренняя порция мочи трижды на протяжении двух недель, тест на МАУ считался положительным при наличии альбумина в 2-х порциях. Ультразвуковое исследование плечевой артерии (оценка функции эндотелия). Для получения изображения ПА, измерения диаметра и скорости кровотока использовали ультразвуковую систему "Aspen" (Acusón, USA), оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,0 МГц. В ходе исследования измерение диаметра ПА производили в покое, через 4 минуты после наложения манжеты, через 30, 60 и 90 секунд после декомпрессии Измерение производили линейным методом, предложенным Celermajer D.S. с соавт. Фиксировали изменения в диаметре ПА в ответ на увеличивающийся поток крови при проведении пробы с реактивной гиперемией. ЭЗВД рассчитывали как отношение изменения диаметра ПА в течение реактивной гиперемии к диаметру артерии в покое, выраженному в процентах к исходному диаметру.

Определение структурно-функциональных параметров миокарда методом эхо-кардиографии проводилось на аппарате "Aspen" (Acusón, USA) ММЛЖ вычислялась на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле Devereux R. ИММЛЖ рассчитывался, как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела За нормальные значения ИММЛЖ принимались цифры менее 134 г/м 2 для мужчин и менее 110 г/м 2 для женщин. Из параметров, характеризующих ДФ, оценивались: максимальная скорость кровотока в фазу раннего наполнения (Е), максимальная скорость кровотока в фазу позднего кровотока (А), их соотношение (E/A), время изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИР).

Суточное мониторирование артериального давления выполнялось с помощью системы суточного мониторирования «ДОН» МД-01 (ЗАО Медиком, г. Москва) Установка монитора осуществлялась между 9 и 10 часами, регистрацию АД производили с интервалом 15 мин днем и 30 мин во время сна Периоды бодрствования и сна устанавливали индивидуально. Анализ данных осуществлялся с помощью пакета фирменных программ

Статистическая обработка результатов исследования. Осуществлялась с помощью пакетов прикладных программ STATISTICA и Microsoft Excel 7,0, с использованием статистических непараметрических критериев- метода Wilcoxon и критерия хи-квадрат, а так t-критерия Стьюдента для нормально распределенных переменных. Зависимость показателей оценивалась с использованием коэффициента корреляции - г. Различия считали достоверными при значениях р<0,05. Результаты представлены в виде М±ст, где M - выборочное среднее, ст - выборочное стандартное отклонение

Результаты исследования и их обсуждение. Функциональное состояние эндотелия у больных СД 2 типа и АГ по данным пробы с реактивной гиперемией. У 87% пациентов выявлено наличие ЭД, о чем свидетельствует снижение вазодилатации ПА в пробе с реактивной гиперемией Установлено наличие грубых нарушений вазореактивности (отсутствие прироста и вазоконстрикцию ПА в ответ на созданную реактивную гиперемию), отражающих наиболее тяжелое повреждение эндотелия, их доля среди нарушений ЭЗВД составила 28,9%. Адекватный вазодилатационный ответ в ходе пробы имели 12,7% (рисунок 1). Рисунок 1. Частота встречаемости ЭД и варианты нарушенного ответа ПА в пробе с реактивной гиперемией у больных СД 2 типа и АГ.

8,3%

□ норма ВЭД

■ вазоконстрикция ПА

■ ЭЗВД=0

□ ЭЗВДХ)<10%

Взаимосвязь вазорелаксирующей функции эндотелия с длительностью СД 2 типа, наличием поздних сосудистых осложнений диабета. Установлено, что пациенты с большим анамнезом заболевания характеризовались меньшими значениями ЭЗВД, большей частотой встречаемости ЭД (рисунок 2). Так, встречаемость ЭД в группе с длительностью СД <5 лет составила 81%, менее 10 лет- 91%, более 10 лет -100%. Кроме того, с увеличением длительности СД у пациентов возрастала и выраженность нарушений. Грубые нарушения вазореактивности в группе с длительностью СД<5 лет составили 3,8%, в группе <10 лет- 36,4%, в группе с длительностью >10 лет- 42,8%

Рисунок 2. Влияние длительности СД на ЭЗВД ПА у больных СД 2 типа и АГ.

--6,5% "

менее 5 лет >=5 <10 лет >-10 лет длительность сахарного диабета

Примечание: Межгрупповые различия значения ЭЗВД достоверны при сравнении 1-й и 2-й групп (р<0,01), 1-й и 3-й групп (р<0,01).

Пациенты, имевшие поздние микрососудистые осложения диабета (диабетическую ретино- и нефропатию) характеризовались меньшими значениями ЭЗВД относительно пациентов неимевших таковых - 4,1% против 6,2% (р<0,04). Грубые нарушения вазорелаксации так же чаще встречались у пациентов с микрососудистыми осложнениями диабета - 26%, относительно 15%. Взаимоотношения между ЭЗВД и наличием диабетической ретинопатии и нефропатии на стадии МАУ, описывались обратной корреляционной взаимозависимостью (гг = -0,28, - 0,26, р <0,05 соответственно).

Выявлены достоверные различия в сосудодвигательной функции эндотелия у больных СД 2 типа и АГ в сочетании с ИБС и без нее. Так, ЭЗВД у больных ИБС была ниже (3,77%), чем у пациентов без нее (5,85%) (р<0,03)

Взаимосвязь функционального состояния эндотелия у больных СД 2 типа и АГ с метаболическими параметрами. Не выявлено взаимосвязи между ЭЗВД и уровнем HbAlc, гликемии натощак и постпрандиально, наличием/отсутствием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Не было выявлено предполагавшейся взаимосвязи между ЭЗВД и уровнем ОХ и других атерогенных фракций липидного спектра крови (ЛПОНП, ЛПНП, ТГ), а так же активностью их перекисного окисления Возможно, это обусловлено отсутствием больных с выраженной ГХС в обследованной группе. Установлена положительная корреляционная зависимость между ЭЗВД и Ano-Al- основным белковым компонентом ЛПВП (г= 0,28, р<0,01), позволяющая предположить, что пациенты с большим антиатерогенным потенциалом липидного спектра крови имеют лучшее функциональное состояния эндотелия. Взаимосвязь функционального состояния эндотелия у больных СД 2 типа и АГ с параметрами гемодинамики и структурно- функциональным состоянием миокарда. Выявлена отрицательная корреляционная зависимость ЭЗВД с длительностью и степенью АГ (гг = - 0,24, - 0,28, р<0,05) Не было выявление непосредственной взаимосвязи ЭЗВД с такими параметрами суточного профиля АД как уровень, ИВ и вариабельность АГ.

Обнаружено, что пациенты с ГЛЖ имели меньшее значение ЭЗВД, нежели пациенты с нормальным ИММЛЖ по данным ЭХО-КГ исследования (4,21 ±4,26 и 7,21 ±4,39%, р<0,02 соответственно). Корреляционный анализ демонстрирует уменьшение ЭЗВД при увеличении ТЗСЛЖ и ИММЛЖ (i= - 0,26; р<0,05 и г= - 0,24; р<0,05 соответственно).

Влияние 16-недельной терапии нолипрелом и физиотензом на показатели гемодинамики, структурно-функциональное состояние миокарда, динамику метаболических параметров и ЭЗВД у больных СД 2 типа и АГ.

Оценка гипотензивной эффективности нолипрела и физиотенза у больных СД 2 типа с АГ I-II степени. Эффективность лечения по клиническому АД и данным его суточного мониторирования, для нолипрела составляет 100%, для физиотенза -96%. Целевое АД к концу терапии в группе «нолипрел» достигнуто у 88% пациентов, в группе «физиотенз»- у 64%. В группе «нолипрел» для достижения целевого значения

АД в 20,8% потребовалось увеличение дозы препарата в два раза (нолипрел- форте) Динамика параметров СМАД представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Динамика показателей суточного профиля АД по данным СМАД у больных СД 2 типа и АГ через 16 недель терапии яолипрелом и физиотеизом.

Результаты группы «нолипрел» Результаты группы «физиотеиз»

до лечения п=25 после п=24 до лечения п=30 после о=28

САД 24 138,0+7,38 123,016,74# 137,20112,71 126,50111,9 Ш

ДАД24 84,9215,85 78,7917,63** 82,5317,33 77,5015,21**

ИВ САД 24 41,36120,31 16,61+12,15# 43,97118,39 21,83115,41#

ИВ ДАД 24 32,93122,34 18,17120,10** 26,58116,87 15,15+13,75**

СНССАД 7,61+5,21 11,5213,51*** 8,2016,83 10,47+3,89

СНС ДАД 12,74+8,45 13,4417,53 10,7818,55 12,9414,27

ВАР САД 24 15,13+3,01 12,51+1,69* 15,41+3,22 13,3712,25**

ВАР ДАД 24 12,2312,37 10,2211,42*** 11,2613,69 9,5111,51*

САД день 140,0817,69 125,5016,22# 138,83112 71 129,36112,41**

ДАД день 86,7616,92 80,96+6,99** 84,3317,58 79,3916,20**

ИВ САД день 37,8122,41 12,04110,08# 38,36115,72 17,5919,26*

ИВ ДАД день 34,36122,59 17,99120,16** 33,18120,90 15,32110,27**

ВАР САД день 14,23+3,14 12,0513,02** 14,9912,89 12,5812,65***

ВАР ДАД день 10,84+3,15 9,18+2,17* 11.2212,65 8,4912,09#

САД ночь 125,2418,72 115,0417,51# 128,50115,65 118,11111,66**

ДАД ночь 74,4818,21 70,5016,74* 74,9718,07 69,4615,96*

ИВ САД ночь 53,83124,03 31,19122,28# 53,17119,88 27,27112,31#

ИВ ДАД ночь 30,54124,05 18,40119,92* 35,72119,85 19,90114,17#

ВАР САД ночь 12,8513,97 10,5911,98** 13,2414,91 10,9012,42*

ВАР ДАД ночь 10,1911,75 9,1511,54* 11,0013,03 8,1912,49#

Примечание: *-статистически достоверные изменения: *р<0,05, **р<0,02, ***р<0,01, #р<0,001.

Снижение САД 24 и ДАД 24 составило 10,9% (р<0,001) и 7,2% (р<0,02) соответственно. ИВ САД 24 и ДАД 24 к концу терапии уменьшился с 41,36120,31 до 16,61+12,15% (р<0,001) и с 32,93±22,34 до 18,17+20,10% (р<0,02) соответственно. Отмечено снижение ВАР САД и ДАД за сутки с их нормализацией соответственно у 100 и 95,84% пациентов, имевших исходно повышенную вариабельность Отмечено увеличение СНС САД с 7,61±5,21 до 11,52+3,51 мм рт.ст (р<0,01) и СНС ДАД с 12,7418,45 до 13,44±7,53 мм рт.ст. (р>0,05).

В группе «физиотенз» у 71% пациентов хороший гипотензивный эффект был достигнут на приеме 0,4 мг моксонидина однократно в сутки, 14%- пациентов получали моксонидин в суточной дозе 0,2 мг. В 14% случаев в связи с недостаточным гипотензивным эффектом потребовалось увеличение дозы препарата до 0,6 мг моксонидина в сутки. Снижение САД 24 и ДАД 24 составило 8% (р<0,001) и 6% (р<0,02) соответственно. Произошло снижение ЧСС с 86,20±10,76 до 81,29±6,70 уд. в минуту (р-^0,05). Индекс времени САД 24 и ДАД 24 к концу терапии физиотензом уменьшился с 43,97±18,39 до 21,83+15,41% (р<0,001) и с 26,58±16,87 до 15,15±13,75% (р<0,02) соответственно. Отмечено уменьшение ВАР САД и ДАД за сутки с их нормализацией соответственно у 73,3 (р<0,02) и 91,6% (р<0,05) пациентов, имевших исходно повышенную вариабельность.

Динамика структурно-функциональных параметров миокарда и МАУ у больных СД 2 типа и АГ через 16 недель терапии нолипрелом и физиотензом. Получены убедительные данные, демонстрирующие способность нолипрела и физиотенза вызывать регресс ГЛЖ, о чем свидетельствует достоверное снижение ИММЛЖ и толщины стенок левого желудочка по данным ЭХО-КГ через 16 недель терапии. Так, снижение ИММЛЖ в группе «нолипрел» составило 20% (р<0,02), снижение ТЗСЛЖ и ТМЖП -11% (р<0,001) и 10,5% (р<0,02) соответственно. В группе «физиотенз» - ИММЛЖ уменьшился на 13% (р<0,05), ТЗСЛЖ- на 8,5% (р<0,001), а ТМЖП - на 7% (р<0,02) (таблица 3).

Нормализация ДФ миокарда по данным параметров трансмитрального кровотока, через 16-недель терапии нолипрелом достигнута у 52,6% пациентов, имевших ДД исходно, у 15,8% отмечено улучшение диастолического наполнения ЛЖ На фоне терапии физиотензом ДФ нормализовалась у 53,8% пациентов, у 15,4% отмечено улучшение.

Таблица 3.

Динамика морфо- функциональных показателей сердца у больных СД 2 типа и АГ через 16 недель терапии нолипрелом и физиотензом.

Показатель Результаты в группе «нолипрел» Результаты в группе «физиотеиз»

до лечения п=25 после п=24 до лечения п=30 после а=28

ФВ (%) 56,72±5,85 61,43±4,87 59,10+4,40 60,79+3,47

ТЗСЛЖ(см) 1,31±0,10 1,17±0,12# 1,30±0,16 1,19±0,12***

ТМЖП (см) 1,33+0,20 1,19±0,21** 1,29+0,17 1,20±0,12**

ММЛЖ (г) 264,3 5±56,74 218,83±48,97# 250,37+69,68 214,07±59,55*

ИММЛЖ г/м 2 135,16±29,82 107,86+38,85** 133,80133,37 115,88±30,14*

Е/А 0,93±0,33 1,00±0,26 0,93±0,54 1,04±0,31

ВИР мс 114,68+12,98 103,30+10,26*** 112,27+17,60 99,64+14,14***

Примечание: *-статистически достоверные изменения *р<0,05, **р<0,02, ***р<0,01, # р<0,001.

Через 16 недель терапии нолипрелом 76,9% пациентов, с МАУ исходно, имели отрицательный «микраль-тест». у 23,1% МАУ сократилась в среднем в два раза. Регресс МАУ на фоне терапии нолипрелом свидетельствует о нефропротективных возможностях препарата, вероятно, обусловленных подавлением активности ангиотензина II, регулирующего показатели гемодинамики в почечных клубочках.

Через 16- недель терапии физиотензом 58,8% пациентов, с МАУ исходно, имели отрицательный «микраль-тест», у 41,2% -МАУ сократилась в среднем в два раза. В основе нефропротективных возможностях препарата, повидимому, лежит подавлением ренальной гиперсимпатикотонии, вносящей свой вклад в развитие внутряпочечной пшертензии и пролиферацию мезангия.

Динамика метаболических параметров у больных СД 2 типа и АГ через 16 недель терапии нолипрелом и физиотензом. На фоне терапии у пациентов обеих групп сохранялся стабильный контроль гликемии, отмечено положительная динамика показателей, характеризующих углеводный и липидный обмены. Улучшение показателей углеводного обмена в условиях неизменной сахароснижающей терапии, вероятнее всего, достигнуто благодаря комплексному подходу к ведению групп -обучению самоконтролю гликемии, режиму питания и физических нагрузок, а так же адекватной гипотензивной терапии

Особого внимания заслуживают результаты анализа динамики показателя КОМАНД на фоне терапии в обеих группах, позволяющие сказать, что исследуемые препараты способствуют уменьшению резистентности к действию инсулина на уровне периферических тканей и печени Так, в группе «нолипрел» отмечено достоверное снижение показателя НОМА-Ш на 6,6% (р<0,01). В группе <<физиотенз» снижение показателя НОМА-Ш. составило 39,4% (р<0,001) (таблица 4).

Таблица 4.

Динамика показателей углеводного обмена у больных СД 2 типа и АГ через 16

недель терапии нолипрелом и физиотензом.

Показатели Результаты в группе «нолипрел» Результаты в группе «физиотенз»

до лечения п=25 после п=24 до лечения п=30 после п=28

НЬА1с, % 7,98±1,76 7,20±1,60** 7,41+1,25 6,68±0,77**

Гликемия натощак, ммоль/л 7,30±0,65 6,82±0,56** 7,4111,25 6,82±0,69*

Гликемия постпрандиально, ммоль/л 9,6+1,68 9,2+1,38 9,88±1,02 8,84±0,57*

ИРИт, мкед/мл 26,87±7,56 20,56±9,25** 22,39±9,69 15,81±7,42***

ИРИпп, мкед/мл 55,72±21,13 44,35±14,66* 47,67±16,76 35,82+18,3***

НОМА-Ш 7,30±0,65 6,82±0,56*** 7,36±2,90 4,46±2,44#

Примечание: *-статистически достоверные изменения *р<0,05, **р<0,02, ***р<0,01, # р<0,001

В ходе настоящего исследования отмечены достоверные изменения качественного состава липидов крови за счет снижения уровня атерогенных фракций липопротеидов и повышения ЛПВП. Так, ОХ в группе «нолипрел» уменьшился на 6,6% (р<0,05), ЛГТНП- на 8,2% (р<0,02). Вероятно, это связано с улучшением катаболизма ЛПНП за счет повышения их комплиментарности с апо В, Е- рецепторами клетки, ожидаемого при уменьшении гликозилирования. На фоне терапии физиотензом отмечено уменьшение содержания ТГ на 28,7% (р<0,05) и ЛПОНП на 30,5% (р<0,05), что может быть связано с увеличением чувствительности тканей к инсулину и со снижением гиперинсулинемии, которые в значительной степени определяют метаболизм этих липидов в организме. Снижение уровня ОХС в группе «физиотенз» составило 27,6% (р<0,01), а его основной транспортной единицы - ЛПНП - 47,7%

(р<0,01). На фоне терапии нолипрелом и физиотензом уменьшился уровень Апо-В белка, являющегося компонентом всех классов атерогенных лнпопротеидов, увеличился уровень Апо-А1 белка- основного протеинового компонента ЛПВП. Мы наблюдали достоверное снижение конечного продукта перекисного окисления липидов - МДА в обеих группах, вероятно, это является результатом улучшения показателей липидного и углеводного обмена (таблица 5)

Таблица 5.

Динамика показателей липидного спектра крови и МДА у больных СД 2 типа и АГ через 16 недель терапии нолипрелом и физиотензом.

Показатели Результаты в группе «нолипрел» Результаты в группе «физиотенз»

до лечения п=25 после п=24 до лечения п=30 после п=28

ОХ, ммоль/л 7,01 + 1,86 6,55+1,21* 5,91±1,12 4,28±1,89**

ЛПВП, ммоль/л 1,11 ±0,47 1,12±0,33 1,01 ±0,28 1,47±0,43***

ЛПОНП, ммоль/л 0,89±0,45 0,86+0,37 0,95±0,39 0,66±0,46*

ЛПНП, ммоль/л 4,76±1,32 4,37±0,93** 3,95±1,06 2,06±1,77**

ТГ, ммоль/л 2,09±1,09 1,96+1,22 2,09+0,87 1,49±0,93*

Апо-А1, г/л 1,5±0,47 2,0±0,53*** 1,54±0,28 1,78±0,40*

Апо-В, г/л 1,52±0,68 1,14±0,49*** 1,29±0,32 1,01+0,21***

МДА 0,96±0,20 0,64+0,14*** 0,94±0,31 0,80±0,14**

Примечание: *статистически достоверные изменения *р<0,05, **р<0,02,*** р<0,001

Динамика функционального состояния эндотелия у больных СД 2 типа и АГ по данным пробы с реактивной гиперемией через 16 недель терапии нолипрелом и физиотензом. ЭЗВД ПА через 16 недель терапии нолипрелом достоверно возросла с 4,88+3,50% до 9,41 ±4,79% (р<0,001) В группе «нолипрел» нормализация ЭЗВД по данным пробы с реактивной гиперемией произошла у 50% пациентов, имевших нарушения исходно, у 18,2% отмечено улучшение. В группе «физиотенз» ЭЗВД выросла с 4,86±5,08% до 8,72±3,72% (р<0,001). Нормализация ЭЗВД отмечена у 30,8% пациентов, имевших нарушения исходно, у 34,6% отмечено улучшение. Примечательно, что случаев грубых нарушений вазореактивности, являющихся маркером выраженного повреждения эндотелия, в группах «нолипрел» и «физиотенз» в

динамике не было. Гипотензивное действие, сопровождаемое улучшением показателей ЭЗВД, служит показателем высокой вазопротективной способности препарата Исследование взаимосвязей эндотелиальной функции с метаболическими параметрами, структурно-функциональным состоянием миокарда и гемодинамикой на фоне гипотензиивной терапии у больных СД 2 типа и АГ. При проведении корреляционного анализа показателей, на выборке всех пациентов получавших гипотензивную терапию (п=53) не было обнаружено отрицательной корреляционной зависимости ЭЗВД и степени ее увеличения на фоне терапии от возраста, длительности СД и АГ испытуемых. Это позволяет рассчитывать на хороший эффект от терапии препаратом, обладающим положительным воздействием на эндотелий, даже у пациентов старших возрастных групп с большой продолжительностью анамнеза заболевания.

Изучая влияние динамики метаболических параметров на ЭЗВД ПА на фоне терапии, мы обнаружили, что значимым для степени увеличения ЭЗВД ПА являлась степень снижения уровня ИРИ натощак и постпрандиально, (гг = 0,35, 0,42 р<0,01). Аналогичным образом строились взаимоотношения степени увеличения ЭЗВД на фоне терапии со степенью снижения уровня гликемии постпрандиально (г = 0,28, р<0,05), что указывает на роль постпрандиальной гипергликемии в развитии и прогрессировании ЭД и, подчеркивает важность достижения хорошего контроля гликемии постпрандиально у больных с СД для предотвращения атерогенеза.

На выборке всех пациентов, получавших антигипертензивную терапию, не было выявлено взаимосвязи улучшения ЭФ по данным пробы с реактивной гиперемией с достигнутой в ходе терапии положительной динамикой уровня атерогенных липопротеинов и активностью их перекисного окисления У лиц, получавших агонии-имидазолиновых рецепторов моксонидин, установлена положительная корреляционная зависимость между ЭЗВД в динамике и степенью снижения уровня ТГ на фоне терапии (г= 0,32, р<0,05), вероятно это связано с тем, что на фоне терапии моксонидином была более отчетливая положительная динамика триглицеридемии.

Выявлена достоверно значимая положительная взаимосвязь между степенью увеличения ЭЗВД и степенью увеличения уровня Ano- Al- на фоне терапии (т = 0,26, р<0,05). По-видимому, повышение антиатерогенного потенциала сопровождается улучшением ЭФ у больных СД 2 типа.

Обнаружена положительная взаимосвязь между ЭЗВД на фоне терапии и степенью регресса МАУ (г= 0,36, р<0,01) То, улучшение ЭФ сопровождается улучшением функционального состояния гломерулярного аппарата почек у больных с начальными стадиями диабетической нефропатии (рисунк 3)

Рисунок 3. Взаимосвязь ЭЗВД и степени ее увеличения на фоне гипотензивной терапии с метаболическими параметрами у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (п=53).

ИРИ т., дельта ИРИ п.п., дельта Ало- А1, дельта МАУ, дельта Гликемия п.п., дельта

0 0,1 ОД 0,3 0,4 0,5 коэффициент корреляции

■ степень увеличения ЭЗВД

При изучении влияния динамики структурно-функциональных параметров миокарда на ЭЗВД ПА и степень ее увеличения на фоне терапии мы выяснили, что ЭЗВД в динамике положительно взаимосвязана со степенью снижения ТМЖП и ММЛЖ (г = 0,42, р<0,01 и г = 0,28, р<0,05, соответственно). Выявлены отрицательные взаимосвязи между степенью увеличения ЭЗВД и ТЗСЛЖ и ТМЖП на фоне терапии (гг= - 0,29; - 0,26, р<0,05 соответственно).

При изучении влияния динамики гемодинамических параметров на ЭЗВД мы обнаружили, что существует отрицательная взаимосвязь между степенью увеличения ЭЗВД и уровнем САД днем и в целом за сутки на фоне терапии (гг= - 0,26; р<0,05), что указывает на важность достижения целевого АД в плане улучшения ЭФ Выявлена

положительная взаимосвязь между ЭЗВД в динамике и степенью снижения ВАР САД и ДАД за 24 часа (гт = 0,25, 0,30, р<0,05 соответственно), а так же степенью снижения ВАР ДАД днем (г = 0,26, р<0,05). Выявлена обратная взаимосвязь между степенью увеличения ЭЗВД и ВАР ДАД за 24 часа в динамике (г= - 0,29 р<0,05) Таким образом, большая степень увеличения ЭЗВД достигалась при большем снижение ВАР АД О вкладе снижения временной нагрузки АД в улучшение ЭФ свидетельствует существование отрицательной корреляционной зависимости между степенью увеличения ЭЗВД и ИВ САД и ДАД за 24 часа (гг= - 0,28; г= - 0,27, соответственно), а так же степенью снижения ИВ ДАД ночью на фоне терапии (г = 0,25, р<0,05) (рисунок 4). Полученные результаты позволяют сделать вывод, что нормализация уровня, вариабельности и ИВ АД, являются важными пунктами в достижении улучшения ЭФ у больных СД 2 типа и АГ. В свою очередь, недостаточная гипотензивная эффективность, сохранение повышенной вариабельности и временной нагрузки служат препятствием на пути достижения нормализации (улучшения) ЭФ.

Рисунок 4. Взаимосвязь ЭЗВД и степени ее увеличения на фоне гипотензивной терапии с параметрами гемодинамики у больных СД 2 типа и АГ.

ВАР ДАД день, дельта Вар. САД- 24, дельта Вар. ДАД -24, дельта

1

-0,29

Вар. ДАД - 24 в динамике

ИВДАД ночь,дельта -0 27 ИВ ДАД-24 в динамике -0Т8 ИВ САД-24 в динамике

' J I -0.26

САД день в динамике САД - 24 в динамике

0.25

0,25

-0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3 коэффициент корреляции

¡□ЭЗВД в динамике Истепеиь увеличения ЭЗВД

Выводы

1. У большинства (87%) больных СД 2 типа в сочетании с АГ выявлено нарушение вазорелаксирующей функции эндотелия, по данным пробы с реактивной гиперемией Наличие и выраженность ЭД у больных СД 2 типа в сочетании с АГ находятся в прямой зависимости от длительности СД и наличия отдаленных диабетических макро- и микрососудистых осложнений (ИБС, диабетической ретино- и нефропатии).

2. Степень нарушения вазорегулирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа и АГ возрастает с увеличением длительности и степени АГ, а так же структурных показателей миокарда, характеризующих выраженность гипертрофии левого желудочка. Не установлено взаимосвязей ЭЗВД ПА с уровнем и вариабельностью АД, индексом времени артериальной гипертонии

3. Изменения вазорелаксирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа и АГ не зависели от уровня HbAlc, гликемии и инсулинемии натощак и постпрандиально, атерогенных фракций липидного спектра крови, активности перекисного окисления липидов. Корреляционный анализ свидетельствует о наличии прямой взаимосвязи ЭЗВД ПА с уровнем Ano- Al белка.

4. Нолипрел и физиотенз позволяют добиваться многоцелевых положительных эффектов: оказывают многоплановое корригирующее влияние на показатели суточного профиля АД у больных СД 2 типа; обладают органопротективным действием, реализующимся в достоверном снижении ИММЛЖ, улучшении диастолической функции миокарда, а так же в достоверном регрессе МАУ; способствуют уменьшению выраженности инсулинорезистентности и гиперинсулннемии, о чем свидетельствует снижение показателя НОМА-IR на 6,6% и 39,4% соответственно.

5. Нолипрел и физиотенз улучшают вазорелаксирующую функцию эндотелия у больных СД 2 типа в сочетании с АГ, что проявляется значительным увеличением ЭЗВД ПА, а так же исчезновением грубых нарушений вазореактивности по данным пробы с реактивной гиперемией.

6. Улучшение эндотелиальной функции у больных СД 2 типа сопровождается улучшением функционального состояния гломерулярного аппарата почек, что проявляется снижением уровня экскреции альбумина с мочой у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии.

7. Степень увеличения ЭЗВД ПА у больных СД 2 типа находится в прямой зависимости от: степени снижения триглицеридемии, инсулинемии натощак и постпрандиально, уровня гликемии постпрандиально, роста уровня Ano- Al белка. Недостаточная гипотензивная эффективность, сохранение повышенной вариабельности и временной нагрузки АД, препятствуют восстановлению адекватного дилатационного ответа ПА в пробе с реактивной гиперемией

Практические рекомендации.

1 Определение ЭЗВД ПА с помощью ультразвукового дуплексного сканирования

может быть рекомендовано к использованию в практическом здравоохранении для оценки функционального состояния эндотелия у больных СД 2 типа и АГ, а так же для оценки возможностей фармакотерапии в отношении коррекции ЭД.

2. Высокая антигипертензивная эффективность, многоплановое корригирующее влияние на показатели суточного профиля АД; кардио-, нефро- и эндотелиопротективные эффекты нолипрела и физиотенза позволяют рекомендовать более широкое использование данных препаратов в клинической практике, не только для коррекции уровня АД, но и для предупреждения ССО

3. Положительное влияние нолипрела и физиотенза на параметры инсулинорезистентности/гиперинсулинемии, а так же уровень атерогенных липопротеидов крови позволяет рассматривать их в качестве современного средства выбора при лечении АГ ассоциированной с метаболическими нарушениями, рассматриваемыми в рамках метаболического синдрома

4. Взаимосвязь снижения уровня экскреции альбумина с мочой у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии с улучшением эндотелиальной функции у больных СД 2 подчеркивает значимость коррекции эндотелиальной дисфункции в плане предупреждения развития сосудистых осложнений у этой категории больных.

5. Наличие взаимосвязи улучшения функционального состояния эндотелия у больных СД со снижением триглицеридемии, уровня гликемии постпрандиально, инсулинемии натощак и постпрандиально, ростом антиатерогенного потенциала липидного спектра крови обосновывают важность оптимизации контроля этих параметров, в плане предупреждения ССО у этой категории больных.

6 Многоплановое корригирующее влияние антигипертензивной терапии на показатели суточного профиля АД- обеспечение адекватного снижения АД в течение суток, нормализация индекса нагрузки давлением и вариабельности в дневное и ночное время- является необходимым условием в отношении оптимизации функционального состояния эндотелия у больных СД 2 типа с АГ.

Список публикаций по теме диссертации

1 Моксонидин в лечении артериальной гнпертензии ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа. /А С Аметов, Т Ю Демидова //Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва - 2004. С.63.

2. Влияние 16 недельной терапии нолипрелом на структурно-функциональные параметры миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией /A.C. Аметов, Т Ю Демидова //Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва - 2004.С.-141.

3. Влияние 16 недельной терапии нолипрелом на липидный спектр крови у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией /A.C. Аметов, Т Ю. Демидова //Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва - 2004 С 344

4. Возможности гипотензивной терапии нолипрелом у больных сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертензией /A.C. Аметов, Т.Ю Демидова //Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва,- 2004. С 344.

5. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом типа 2 /A.C. Аметов, Т.Ю. Демидова //Артериальная гипертензия -2004.-Т.10 -№2 -С.118-121.

6. Моксонидин в коррекции метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункцией у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с сахарным диабетом типа 2 /A.C. Аметов, Т.Ю Демидова //Артериальная гипертензия.-2004.- Т.Ю -№2.С 104-109.

7. Органопротективные возможности низкодозовой комбинированной терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа /А С Аметов, Т.Ю. Демидова //Кардиология -2004 -Т 44 -№9 -С 45-49

8 Влияние 16 недельной терапии комбинацией периндоприла и индапамида на суточный профиль артериального давления и гипертрофию левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа с мягкой и умеренной гипертензией /Т Ю Демидова //Новые медицинские технологии -2004 - май, №5.С 29-35

9 Роль гиперсимпатикотонии в развитии артериальной гипертензии у пациентов с метаболическими нарушениями- возможности патогенетически обоснованной терапии /АС Аметов, ТЮ Демидова //Терапевтический архив.- 2004 -№12 -С.27-32.

10 Исследование суточного ритма артериального давления у больных артериальной гипертензией ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа /ТЮ Демидова, М.В Виноградова //Тезисы докладов IX Международной Научно-практической Конференции «Пожилой больной Качество жизни».- 2004.С.- 36

11 Комбинированная гипотензивная терапия у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией /Т Ю Демидова, М В Виноградова //Тезисы докладов IX Международной Научно-практической Конференции «Пожилой больной. Качество жизни».- 2004.С 45.

12. Кардиопротективные возможности низкодозовой гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа с мягкой и умеренной артериальной гипертензией /Т Ю Демидова, М В. Виноградова //Тезисы докладов IX Международной Научно-практической Конференции «Пожилой больной Качество жизни» - 2004.С.45

13 Сердечно- сосудистое ремоделирование в условиях инсулинорезистентности, органопротективные возможности патогенетически обоснованной терапии /А С. Аметов, Т.Ю. Демидова //Сердце,- 2004 - Том 3,- №6 (18).-С.312-315.

14. Перспективы влияния гипотензивной терапии на патогенетические механизмы синдрома инсулинорезистентности /А С. Аметов, Т.Ю. Демидова //Проблемы эндокринологии.- 2005.- №1 - С.8-12

15. Кардио- и нефропротективные возможности агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа /А.С. Аметов, Т Ю Демидова //Сахарный диабет -2004.-№4,- С.8-13.

16. Органопротективные возможности агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина (Физиотенза) при терапии артериальной гипертензии у больных

сахарным диабетом 2 типа /А С Аметов, Т Ю Демидова, М В Виноградова // Клиническая фармакологии и терапия -2004.-№5 -С.21-25.

17 Оценка гипотензивной эффективности и переносимости фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида (Нолипрела) у больных сахарным диабетом 2 типа с мягкой и умеренной артериальной гипертензией /А С. Аметов, Т.Ю Демидова, MB Виноградова//Врач-2004.-№12.-С 50-52.

18. Оценка гипотензивной эффективности и переносимости агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина (Физиотенза) у больных сахарным диабетом 2 типа с мягкой и умеренной артериальной гипертензией /A.C. Аметов, Т Ю. Демидова //Вопросы эндокринологии -2004.-№2(2) -С.3-7

19. Эндотелий как мишень терапевтического воздействия антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа /А С. Аметов, Т Ю Демидова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2004.-Х°3(5) -С. 81-87.

20. Влияние 16-недельной терапии физиотензом на функциональное состояние эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией /А С Аметов, Т Ю. Демидова //Тезисы докладов XII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва - 2005 С. 549.

21 Возможности физиотенза в отношении коррекции функционального состояния почек у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией /A.C. Аметов, Т.Ю Демидова //Тезисы докладов XII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва - 2005 С.363

22. Влияние моксонидина на гиперинсулинемию и инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа ассоциированным с артериальной гипертензией /А.С Аметов, Т.Ю Демидова //Тезисы докладов XII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва - 2005 С.306.

23 Динамика показателей микроциркуляции на фоне терапии физиотензом у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией /А С. Аметов, Т.Ю. Демидова //Тезисы докладов XII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва.- 2005.С. 549.

Список сокращений и условных обозначений

АГ- артериальная гипертония

АД- артериальное давление

НЬА1с- гликозилированный гемоглобин

ВАР- вариабельность артериального давления

ГЛЖ- гипертрофия левого желудочка

ДАД- диастолическое артериальное давление

ДД- диастолическая дисфункция

ИВ - индекс времени гипертонии

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ- индекс массы тела

ИРИпп- уровень иммунореактивного инсулина постпрандиально

ИРИт- уровень иммунореактивного инсулина на тощак

ЛПВП- липопротеиды высокой плотности

ЛПНП- липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП- липопротеиды очень низкой плотности

МАУ- микроальбуминурия

МДА- малоновый диальдегид

ОХС- общий холестерин

ПА- плечевая артерия

САД- систолическое артериальное давление

СД- сахарный диабет

СМАД- суточное мониторирование артериального давления

СНС- степень ночного снижения АД

ТГ- триглнцериды

ТЗСЛЖ- толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП- толщина межжелудочковой перегородки

ФВ- фракция выброса

ЭД- эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД- эндотелий -зависимая вазодилатация

ЭХО-КГ - эхо-кардиография

Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю профессору Александру Сергеевичу Аметову за техническую и методическую помощь в проведении научной работы, а так же ценные творческие рекомендации и поддержку

Отдельную признательность хотелось бы выразить доценту кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО Татьяне Юльевне Демидовой за координацию творческих усилий.

Искреннее спасибо моим родителям Виктору и Раисе Смагиным за любовь и поддержку в творческих начинаниях.

»1159 1

РНБ Русский фонд

2006-4 7600

Заказ Ш42. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Летроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2», тел. 250-92-06 www.poitetor.nl

Актуальность проблемы

Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) и артериальная гипертония (АГ) входят в число наиболее распространенных заболеваний. Сочетание СД и АГ повышает риск развития микро- и макрососудистых нарушений и, соответственно, предопределяет высокую частоту ранней инвалидизации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [ Аметов А. С., 2003]. АГ и нарушения углеводного обмена патогенетически взаимосвязаны, предположительно их патологическое влияние реализуется через эндотелиальную дисфункцию (ЭД) [Chan N., 2000; Vita J. et al., 2002].

Функциональное состояние эндотелия у больных СД 2 типа в сочетании с АГ, равно как и механизмы, обуславливающие нарушение функции эндотелия у данных больных, освещены недостаточно. Ряд экспериментальных работ демонстрирует нарушение функции оксида азота за счет снижения синтеза или увеличения деградации его свободными радикалами в условиях гиперхолестеринемии [Cai Н. et al, 2000; Sorescu D. et al., 2002], гипергликемии [Tooke J., 2001]. Гемодинамическая перегрузка проводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивация ренин- ангиотензин- альдостероновой, симпато- адреналовой и ряда других нейрогуморальных систем, так же могут способствовать нарушению образования и/или блокаде действия оксида азота, реализующимся в повышении реактивности микрососудов и выражающимся в усиление ответа на сосудосуживающие агенты [Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Pueyo ME et al., 2000].

Имеющиеся представления о патогенетическом развитии ЭД, носят фрагментарный характер и касаются влияния отдельных факторов: гиперхолестеринемия, гипергликемия, высокое напряжение гемодинамического сдвига. На сегодняшний день отсутствует четкое представление о сочетанном влиянии метаболических и гемодинамических факторов на функциональное состояние эндотелия при СД 2 типа в сочетании с АГ. Исследование механизмов развития дисфункции эндотелия, позволит не только расширить наши знания о патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, но и разработать принципиально новые методы лечения направленные на предупреждение их развития.

Участие эндотелиальных факторов во многих физиологических и патофизиологических процессах сердечно-сосудистой системы побуждает к пересмотру терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Коррекцию ЭД наряду с контролем традиционных факторов риска атеросклероза следует рассматривать как стратегическую линию эффективного предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Работы последних лет показали возможность модификации эндотелиальной дисфункции под воздействием терапевтических вмешательств, таких как гиполипидемическая [Vermeer М, et al. 2000], антиоксидантная [Allison A et al., 2001], заместительная гормональная терапия [Auer J. et al., 2000]. Следует отметить, что проспективных данных о влиянии основных гипотензивных препаратов на состояние ЭД пока нет, мы владеем данными, которые представляют краткосрочные эффекты основных гипотензивных средств (диуретиков, бета-блокаторов, иАПФ, антагонистов кальция). Безусловно, антигипертензивные препараты, способные не только регулировать АД, но и улучшить функциональное состояние эндотелия, становятся более привлекательными для применения.

Представляется интересным изучение применения с антигипертензивной целью у больных СД 2 типа селективного агониста имидазолиновых рецепторов - моксонидина (физиотенз, Solvay Pharma), блокирующего центральные механизмы активации симпатической нервной системы и фиксированной низкодозовой комбинации иАПФ периндоприла и индапамида (нолипрел, Servier). В отечественной литературе отсутствуют клинические работы, посвященные изучению динамики функционального состояния эндотелия на фоне терапии нолипрелом и физизиотензом у больных СД 2 типа в сочетании с АГ.

Изучение взаимосвязей гемодинамических и метаболических параметров на фоне гипотензивной терапии на эндотелий- зависимую вазодилатацию плечевой артерии позволит выделить факторы, модуляция которых наиболее значима в плане улучшения эндотелиальной функции. Это позволит оптимизировать терапию больных СД 2 типа в сочетании с АГ и, как следствие, улучшить прогноз в плане предупреждения возникновения и развития сосудистых осложнений у этой категории больных.

Цель исследования:

Изучение функционального состояния эндотелия и влияния антигипертензивной терапии на гемодинамические параметры эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией для оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа и АГ по данным теста с реактивной гиперемией.

2. Сопоставить эндотелий- зависимую вазодилатацию плечевой артерии у больных СД 2 типа и АГ с метаболическими и гемодинамическими параметрами.

3. Изучить влияние нолипрела и физиотенза на показатели суточного профиля АД и метаболические параметры у больных СД 2 типа.

4. Изучить динамику структурно-функциональных параметров миокарда и функционального состояния почек у больных СД 2 типа и АГ на фоне терапии нолипрелом и физиотензом.

5. Оценить влияние терапии нолипрелом и физиотеизом на эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии у больных СД 2 типа и АГ.

6. Изучить влияние динамики метаболических и гемодинамических параметров на фоне антигипертензивной терапии на вазорелаксирующую функцию эндотелия у больных СД 2 типа и АГ.

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведено комплексное изучение и сопоставление влияния метаболических и гемодинамических факторов на развитие эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 типа в сочетании с АГ.

Установлено, что большинство (87%) больных СД 2 типа в сочетании с АГ характеризуются наличием эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует снижение эндотелий- зависимой вазодилатации плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию по данным ультразвукового дуплексного исследования.

Выявлены особенности нарушения ЭФ у больных СД 2 типа в сочетании с АГ: высокая (25%) частота встречаемости грубых нарушений вазорелаксирующей функции эндотелия (отсутствие прироста диаметра ПА и парадоксальная вазоконстрикция) в ответ на реактивную гиперемию, отражающих наиболее неблагоприятное состояние эндотелия.

Установлена взаимосвязь ЭД с длительностью сахарного диабета, длительностью и выраженностью АГ, наличием поздних сосудистых осложнений сахарного диабета.

Впервые в настоящей работе показана возможность модификации вазорегулирующей функции эндотелия (нормализация эндотелий- зависимой вазодилатации) у больных СД 2 типа и АГ на фоне терапии фиксированной низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида и селективным агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином.

Установлена значимость модификации эндотелиальной функции у больных СД 2 типа в отношении снижения уровня экскреции альбумина с мочой у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии.

Установлена взаимосвязь степени увеличения ЭЗВД, отражающей функциональное состояние эндотелия, с метаболическими и гемодинамическими параметрами на фоне антигипертензивной терапии. Показана значимость нормализации/снижения тригрицеридемии, инсулинемии натощак и постпрандиально, уровня гликемии постпрандиально, роста уровня Апо-А1 белка, а так же таких гемодинамических параметров как уровень, вариабельность и индекс времени артериальной гипертензии, для улучшения эндотелиальной функции у больных СД 2 типа с АГ.

Практическая значимость

В работе показана принципиальная возможность использования неинвазивного метода исследования вазорегулирующей функции эндотелия, по данным пробы с реактивной гиперемией, с помощью ультразвука для оценки функционального состояния эндотелия и медикаментозных воздействий с позиции модуляции эндотелиальной дисфункции.

Изучены распространенность и особенности нарушения вазорелаксирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа с АГ. Результаты комплексной оценки взаимосвязей вазорелаксирующей функции эндотелия с гемодинамическими и метаболическими факторами вносят вклад в углубление представлений о роли гемодинамических и обменных нарушений в развитии ЭД у больных СД 2 типа и АГ.

Комплексная оценка эффективности фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида и селективного агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина с учетом их антигипертензивного и органопротективного действия, а так же влияния на сосудодвигательную функцию эндотелия и метаболические параметры позволит оптимизировать антигипертензивную терапию у больных СД 2 типа и АГ. Результаты исследования позволяют рассматривать нолипрел и физиотенз, как высоко эффективные антигипертензивные препараты для лечения АГ у больных СД 2 типа.

В работе показана возможность модификации эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 типа и АГ на фоне терапии фиксированной низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида и селективным агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином, что в сочетании с их кардио- и нефропротективным действием характеризует их как высоко эффективные препараты в плане предупреждения сердечно- сосудистых осложнений.

Установлено, что улучшение эндотелиальной функции у больных СД 2 типа сопровождается снижением уровня экскреции альбумина с мочой у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии, что подчеркивает значимость коррекции эндотелиальной дисфункции в плане предупреждения развития сосудистых осложнений у этой категории больных.

Важное научно-практическое значение представляют результаты исследования взаимосвязей вазорелаксирующей функции эндотелия с метаболическими и гемодинамическими параметрами на фоне гипотензивной терапии. Установлена значимость снижения триглицеридемии, инсулинемии натощак и постпрандиально, уровня гликемии постпрандиально, а так же роста уровня Апо-А1 белка для улучшения/нормализации вазорелаксирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа. Показана необходимость достижения не только адекватного антигипертензивного действия, но и нормализации таких характеристик суточного профиля АД как вариабельность и нагрузка временем в отношении коррекции ЭД у больных СД 2 типа в сочетании с АГ. Полученные сведения позволят оптимизировать терапию больных СД 2 типа в сочетании с АГ и, как следствие, улучшить прогноз в плане предупреждения развития сосудистых осложнений у этой категории больных.

Внедрение в практику

Результаты настоящего исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений ЦКБ МПС (г. Москва). Материалы работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей в рамках последипломного образования на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ.

выводы

1. У большинства (87%) больных СД 2 типа в сочетании с АГ выявлено нарушение вазорелаксирующей функции эндотелия, по данным пробы с реактивной гиперемией. Наличие и выраженность ЭД у больных СД 2 типа в сочетании с АГ находятся в прямой зависимости от длительности СД и наличия отдаленных диабетических макро- и микрососудистых осложнений (ИБС, диабетической ретино- и нефропатии).

2. Степень нарушения вазорегулирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа и АГ возрастает с увеличением длительности и степени АГ, а так же структурных показателей миокарда, характеризующих выраженность гипертрофии левого желудочка. Не установлено взаимосвязей ЭЗВД ПА с уровнем и вариабельностью АД, индексом времени артериальной гипертонии.

3. Изменения вазорелаксирующей функции эндотелия у больных СД 2 типа и АГ не зависели от уровня HbAlc, гликемии и инсулинемии натощак и постпрандиально, атерогенных фракций липидного спектра крови, активности перекисного окисления липидов. Корреляционный анализ свидетельствует о наличии прямой взаимосвязи ЭЗВД ПА с уровнем Апо- А1 белка.

4. Нолипрел и физиотенз позволяют добиваться многоцелевых положительных эффектов: оказывают многоплановое корригирующее влияние на показатели суточного профиля АД у больных СД 2 типа; обладают органопротекгивным действием, реализующимся в достоверном снижении ИММЛЖ, улучшении диастолической функции миокарда, а так же в достоверном регрессе МАУ; способствуют уменьшению выраженности инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, о чем свидетельствует снижение показателя HOMA-R на 6,6% и 39,4% соответственно.

5. Нолипрел и физиотенз улучшают вазорелаксирующую функцию эндотелия у больных СД 2 типа в сочетании с АГ, что проявляется значительным увеличением ЭЗВД ПА, а так же исчезновением грубых нарушений вазореактивности по данным пробы с реактивной гиперемией.

6. Улучшение эндотелиальной функции у больных СД 2 типа сопровождается улучшением функционального состояния гломерулярного аппарата почек, что проявляется снижением уровня экскреции альбумина с мочой у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии.

7. Степень увеличения ЭЗВД ПА у больных СД 2 типа находится в прямой зависимости от: степени снижения триглицеридемии, инсулинемии натощак и постпрандиально, уровня гликемии постпрандиально, роста уровня Апо- А1 белка. Недостаточная гипотензивная эффективность, сохранение повышенной вариабельности и временной нагрузки АД, препятствуют восстановлению адекватного дилатационного ответа ПА в пробе с реактивной гиперемией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение ЭЗВД ПА с помощью ультразвукового дуплексного сканирования может быть рекомендовано к использованию в практическом здравоохранении для оценки функционального состояния эндотелия у больных СД 2 типа и АГ, а так же для оценки возможностей фармакотерапии в отношении коррекции ЭД.

2. Высокая антигипертензивная эффективность, многоплановое корригирующее влияние на показатели суточного профиля АД; кардио-, нефро- и эндотелиопротективные эффекты нолипрела и физиотенза позволяют рекомендовать более широкое использование данных препаратов в клинической практике, не только для коррекции уровня АД, но и для предупреждения ССО.

3. Положительное влияние нолипрела и физиотенза на параметры инсулинорезистентности/гиперинсулинемии, а так лее уровень атерогенных липопротеидов крови позволяет рассматривать их в качестве современного средства выбора при лечении АГ ассоциированной с метаболическими нарушениями, рассматриваемыми в рамках метаболического синдрома.

4. Взаимосвязь снижения уровня экскреции альбумина с мочой у больных с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии с улучшением эндотелиальной функции у больных СД 2 подчеркивает значимость коррекции эндотелиальной дисфункции в плане предупреждения развития сосудистых осложнений у этой категории больных.

5. Наличие взаимосвязи улучшения функционального состояния эндотелия у больных СД со снижением триглицеридемии, уровня гликемии постпрандиально, инсулинемии натощак и постпрандиально, ростом антиатерогенного потенциала липидного спектра крови обосновывают важность оптимизации контроля этих параметров, в плане предупреждения ССО у этой категории больных.

6. Многоплановое корригирующее влияние антигипертензивной терапии на показатели суточного профиля АД: обеспечение адекватного снижения АД в течение суток, нормализация индекса нагрузки давлением и вариабельности в дневное и ночное время- является необходимым условием в отношении оптимизации функционального состояния эндотелия у больных СД 2 типа с АГ.