Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эндотелиальная дисфункция у больных хроническим легочным сердцем и ее коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента

На правах рукописи

УДК: (616.12+616.24)-036.12-085.22

НЕСТЕРЕНКО ОКСАНА ИВАНОВНА

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛЕГОЧНЫМ СЕРДЦЕМ И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, Владимир Семенович Задионченко

доктор медицинских наук,

профессор

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, Игорь Юрьевич Малышев

профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, Михаил Александрович Гуревич

профессор

Доктор медицинских наук, Людмила Леонидовна Кириченко

профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

МЗРФ

Защита состоите0_2005г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «МГМСУ» МЗ РФ (127206, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разосла_@ 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

М.В. Балуда

J0&6/STJ-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Вопросы ранней диагностики и адекватной терапии хронического легочного сердца (XJIC) остаются актуальными и по настоящее время. Число больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) составляет от 5% до 20% взрослого населения, а XJTC по частоте летальных исходов прочно заняло третье место после острого инфаркта миокарда и гипертонической болезни [Демихова О.В., Дегтярева С.А., 2000]. Этот факт обосновывает необходимость совершенствования фармакотерапевтических подходов к лечению и поиска новых дополнительных предикторов неблагоприятного исхода XJ1C.

В последние годы появились новые данные о патогенезе ХЛС, в частности о роли эндотелия легочных сосудов в изменениях легочного кровообращения, формировании легочной гипертонии и сердечной недостаточности [Заволовская Л.И., 1996; Запруднова Е.А., 2000; Невзорова В.А., Зуга М.В., 1997]. Это делает крайне важным исследование функционального состояния эндотелия и медикаментозной коррекции его дисфункции у данной категории больных. Исследования последних лет показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) способствуют замедлению прогресс ирования или обратному развитию эндотелиальной дисфункции [Матвеев Д.В., 2004; Панченкова Е.А., 2004; Anderson Т., 2000; Mancini G., 19%].

Представляется очень интересным и перспективным, ввиду отсутствия как зарубежных, так и отечественных литературных данных, изучение взаимосвязи двух важных систем организма: оксида азота (NO) и цитопротективных белков - HSP70, как в связи с наличием тесных прямых и обратных взаимодействий внутри этой системы, так и возможных дополнительных прогностических критериев у пациентов с ХЛС. В ряде исследований было показано, что оценка состояния системы «NO - HSP70» может являться весьма информативным критерием прогноза заболевания, а также может отражать эффективность проводимой терапии и использоваться для подбора адекватного лечения. К настоящему времени получены данные, позволяющие предположить участие

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ Б К Б-ч Ч ОТЕКА letepGj рг

NO и HSP70 в ограничении сосудистого, и в частности, эндотелиального повреждения [Бувальцев В.И., 2002; Малышев И.Ю., 1998; Манухина Е.Б., 2002; Miller M.J., 2000]. Это представляется особенно важным в свете концепции дисфункции эндотелия, как ранней фазы сосудистого повреждения при любой сердечно-сосудистой патологии, в том числе и при XJIC.

Таким образом, изучение эндотелиальной дисфункции и синтеза HSP70, во взаимосвязи с периферической и центральной гемодинамикой, реологией крови и тромбоцитарно-сосудистым гемостазом, ФВД и газовым составом крови, вариабельностью ритма сердца, и оценкой влияния на данные показатели ИАПФ у пациентов XJIC, на различных этапах его формирования является актуальным.

Цель исследования

Целью нашего исследования явилось изучение у больных ХОБЛ, осложненной XJIC особенностей эндотелиальной дисфункции и синтеза цитопротекторных стресс-белков, микроциркуляции, реологии крови и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, вариабельности ритма сердца в зависимости от функционального состояния легочно-сердечной системы и оценка эффективности ИАПФ.

Задачи исследования

1. Изучить уровень конечных метаболитов NO в виде нитритов и нитратов в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха, содержание фактора Виллебранда, а также особенности синтеза цитопротекторных стресс-белков - HSP70, микроциркуляции, гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в зависимости от стадии формирования XJIC.

2. Изучить морфофункциональные характеристики сердца, параметры ФВД, газовый состав крови, временные и спектральные характеристики вариабельности ритма сердца у пациентов ХЛС, на этапах его формирования.

3. Изучить влияние ИАПФ на клиническое течение заболевания, функциональное состояние эндотелия и синтез HSP70. Оценить возможность использования

данных показателей в качестве дополнительных критериев диагностики, прогноза и эффективности терапии у больных ХЛС.

4. Изучить влияние ИАПФ на показатели микроциркуляции, гемореологию и тромбоцитарный гемостаз, центральную гемодинамику, ФВД, газовый состав крови, вариабельность ритма сердца у больных ХЛС.

5. Выработать практические рекомендации к применению ИАПФ в зависимости от этапа формирования ХЛС.

Научная новизна исследования В работе впервые выявлены особенности эндотелиальной дисфункции и синтеза цитопротекторных стресс-белков из семейства ШР, описаны состояние гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, типы микроциркуляции у пациентов ХЛС на различных этапах его формирования. Проведено комплексное исследование показателей центральной гемодинамики, ФВД, газового состава крови, временных и спектральных характеристик ВРС, у больных ХОБЛ, осложненной ХЛС. Проведена оценка эффективности и переносимости периндоприла и квинаприла, их влияние на эндотелиальнуто дисфункцию, синтез цитопротекторных стресс-белков - Н8Р70, реологию крови и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, состояние микроциркуляторного русла, центральную гемодинамику, показатели ФВД, газовый состав крови, ВРС у больных с ХЛС в процессе лечения.

Практическая значимость работы Полученные данные позволяют оценить значимость эндотелиальной дисфункции, дисбаланса в синтезе ШР70, состояния микроциркуляции, гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при прогрессировании ХЛС, а также расширить возможности его ранней диагностики.

На основании, выявленного положительного влияния ИАПФ на клиническое течение заболевания, дисфункцию эндотелия, периферическую и центральную гемодинамику, реологию крови и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, ФВД, газы крови, ВРС у больных ХЛС, предложено широкое применение ИАПФ у данной категории больных. Продемонстрирован новый

возможный механизм защитного действия аккупро, а именно восстановление защитной системы - ЩР70 у больных ХЛС.

Показана значимость определения уровня конечных метаболитов N0, фактора Виллебранда, ШР70, как дополнительных критериев диагностики, прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии у больных ХЛС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ХЛС по мере прогрессирования заболевания отмечается увеличение степени эндотелиальной дисфункции, происходит истощение синтеза цитопротекторных белков - ШР70, прогрессируют нарушения в системе микроциркуляции, усугубляются изменения реологии крови и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

2. Степень изменения показателей ФВД и газового состава крови, центральной гемодинамики, временных и спектральных характеристик ВРС зависят от этапа формирования ХЛС.

3. Включение ИАПФ в комплексное лечение ХЛС, оказывает положительное влияние на функциональное состояние эндотелия, микроциркуляцию, реологию крови и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, центральную гемодинамику, ВРС, без отрицательного влияния на показатели ФВД и газовый состав крови, хорошо переносятся больными.

4. Назначение аккупро положительно влияет на синтез N0, что приводит к улучшению функционального состояния эндотелия, вероятнее всего за счет высокой аффиности к тканевой (эндотелиальной) РААС, а также оказывает регулирующие действие на синтез Н8Р70.

5. Динамическое определение конечных метаболитов N0 - нитритов и нитратов в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха, фактора Виллебранда, уровня Н8Р70, в процессе лечения больных ХЛС, объективизируют эффективность проводимой терапии, являются дополнительными критериями диагностики и прогноза заболевания.

6. Существует тесная корреляционная взаимосвязь между уровнем конечных метаболитов N0 в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха, ШР70, показателями микроциркуляции и состоянием гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, ФВД и газами крови, центральной гемодинамикой и ВРС на всех этапах формирования

хлс.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику терапевтического, кардиологического и пульмонологического отделений ГКБ №11 г.Москвы, а также используются в учебном и педагогическом процессе для студентов лечебного факультета МГМСУ.

Публикации и доклады

По материалам исследования опубликовано 10 печатных работ. Сделано 3 доклада по теме диссертации.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на совместном межучережденческом и межкафедральном заседании: кафедры терапии и семейной медицины, кафедры госпитальной терапии №1, кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, кафедры патофизиологии лечебного факультета МГМСУ, отделения гранулематозных болезней легких Государственного учреждения центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН, отделения адаптационной биологии и медицины ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН 03 марта 2005 г.

Объем и структура работы

Диссертационная работа представлена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками и 39 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов, 4 глав, отражающих собственные результаты исследования и их обсуждение, выводов

и практических рекомендаций. Работа содержит 1 клинический пример. Перечень использованной литературы состоит из 231 наименований, среди которых 111 отечественных и 120 иностранных источников, в том числе работы последних лет.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование было включено 100 пациентов с ХОБЛ, течение которой осложнилось формированием ХЛС. Среди обследуемых было 18 женщин и 82 мужчины в возрасте от 41 до 75 лет. 97 больных (97%) курили, из них стаж курильщика более 40 лет имели 28 человек (29%), более 30 лет 66 человек (68 %), более 10 лет 3 человек (3%).

Все пациенты наблюдались на базе поликлинического пульмонологического отделения 11 ГКБ, а при необходимости проходили стационарное лечение. Больных обследовали до начала лечения, с повторным комплексом лабораторных методов исследования через 6 месяцев, клиническое наблюдение осуществлялось постоянно. Все пациенты давали согласие на участие в исследовании.

В исследование не включались: больные с органическим поражением печени и почек, болезнями крови, системными заболеваниями соединительной ткани, онкологические больные, больные сахарным диабетом и другой эндокринной патологией. Исключалось наличие в течение предшествующих 23 недель гипертермии и инсоляции. В течение 3 дней до проведения исследования уровня метаболитов N0 в плазме и в выдыхаемом воздухе исключался прием нитратов, пищевых продуктов, которые могут содержать нитраты и нитриты (корнеплоды, колбасные изделия и т.д.), рекомендовался полупостельный режим.

В зависимости от того, какой препарат группы ИАПФ был включен в общепринятую терапию больных ХОБЛ и ХЛС, все больные были разделены на статистически сравнимые по полу, возрасту продолжительности ХОБЛ и

тяжести ХЛС группы. В контрольную группу вошли больные ХЛС, не получающие ИАПФ.

В первую группу вошли 30 человек, которые получали стандартную терапию, соответствующую медико-экономическим стандартам, а также Престариум (Сервье, Франция) - периндоприл - ИАПФ в дозе 2-4 мг. однократно в сутки.

В зависимости от этапа формирования и тяжести течения ХЛС данные пациенты были разделены на 2 подгруппы. В I подгруппу вошли 11 больных компенсированным ХЛС, во II подгруппу - 19 пациентов декомпенсированным ХЛС. В качестве базисной терапии 24 пациента получали ингаляторно ипратропиум бромид (Атровент, М - холиноблокатор) в среднесуточной дозе 80 мкг, 4 пациента - беродуал (фенотерол гидробромид в сочетании с ипратропиумом бромидом) в количестве 4-6 ингаляций в сутки или в виде раствора для ингаляций через небулайзер при обострении бронхообструктивного синдрома, 2 - стабилизаторы тучных клеток (кромогликат натрия). Во время обострения основного заболевания у 5 пациентов с декомпенсированным ХЛС потребовалось назначение ингаляционных глюкокортикостероидов в среднесуточной дозе 700-Ю00мкг. При необходимости к герапии подключались мукалитики и отхаркивающие средства, диуретики. За время наблюдения умерло 2 пациента с декомпенсированным ХЛС.

Во вторую группу вошло 40 человек: 34 мужчины и 6 женщин. В сочетании с базисной терапией пациенты получали Аккупро (Парке Дейвис ГмбХ/Гедеке АГ - компания группы Пфайзер, Германия) - квинаприл - ИАПФ в дозе 5-10 мг. однократно в сутки.

Пациенты также были разделены на II подгруппы: 15 человек составило подгруппу компенсированного и 25 - подгруппу декомпенсированного ХЛС. В качестве базисной терапии ипратропиум бромид получали 32, а беродуал 8 пациентов. У 12 человек потребовалось назначение ингаляционных глюкокортикостероидов. 34 пациента получали пролонгированные

теофиллины, 24 - комбинацию диуретических средств. За период наблюдения умерло 2 пациента с декомпенсированным XJIC.

В третью группу вошли 30 пациентов, которые в связи с имеющимися в анамнезе противопоказаниями или побочными действиями на ИАПФ (в 64% -кашель, 26% - аллергическая реакция в виде крапивницы, 8% -ангионевротический отек, 2% - анафилактический шок), получали только базисную терапию в сочетании с пролонгированными теофиллинами, мукалитиками и отхаркивающими, диуретическими средствами. Распределение по подгруппам выглядело следующим образом: 11 пациентов компенсированным и 19 декомпенсированным XJIC. Ипратропиум бромид получали 18, а беродуал 12 пациентов, 8 больным с декомпенсированным XJIC потребовалось назначение ингаляционных глюкокортикостероидов. За время наблюдения умерло 4 пациента с декомпенсированным XJIC.

Группу сравнения составили 5 относительно здоровых некурящих добровольцев в возрасте 60-65 лет. Средний уровень нитритов и нитратов в плазме крови составил - 9,76±0,8 мкМ, в конденсате выдыхаемого воздуха -4,29±0,7 мкМ, базальный уровень HSP70 в лимфоцитах периферической крови - 1,3±0,3 Нг/мкг, фактор Виллебранда - 96,0±3,8%. С данными нормативами сравнивались показатели, полученные у пациентов с XJIC.

Всем пациентам проводилось комплексное обследование: • Методы исследования функционального состояния эндотелия:

1. Определение уровня конечных продуктов метаболизма N0 (нитратов и нитритов) в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха проводилось спектрофотометрическим методом с использованием реакции Грисса при длине волны 540 нм по калибровочной кривой. Использовался реактор-восстановитель «Nitrolyzer» («World Precision Instruments»).

2. Содержание HSP70 в лимфоцитах периферической крови определяли методом вестерн-блот-анализа. Для электрофореза и иммуноблотинга использовались реактивы и аппаратура фирмы Bio-rad (USA). Количество HSP70 оценивалось по плотности и размерам пятен на сканограммах

полученных иммуноблотов при помощи компьютерной программы PhotoShop. Исследование уровня нитритов и нитратов в плазме и в конденсате выдыхаемого воздуха, а также базального уровня HSP70 в лимфоцитах периферической крови проводилось на базе лаборатории молекулярных механизмов адаптации ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН (зав. отделом адаптационной биологии и медицины - д.м.н., профессор И.Ю. Малышев).

3. Исследование активности фактора Виллебранда (ФВб) проводилось с , использованием лазерного агрегометра БИОЛА (Россия).

4. Исследование микроциркуляции проводилось методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью аппарата ЛАКК-01 (НЛП «Лазма», Россия).

5. Исследование реологических свойств крови проводилось с использованием ротационного вискозиметра АКР-2.

6. Агрегационную активность тромбоцитов изучали с помощью двухканального лазерного агрегометра НПФ «БИОЛА 230» по методу Борна. Спонтанную агрегацию и 5,0 рМ АДФ-индуцированную агрегацию оценивали по величине относительного среднего радиуса агрегатов.

Исследование вентиляционной функции легких проводилось на бодиплетизмографе волюметрического типа «Master Lab» компании «Erich Jeger» (Германия) методами спирографии, пневмотахографии с регистрацией петли поток-объем с компьютерным расчетом показателей. ' • Исследование газового состава крови выполняли микрометодом Аструпа

с помощью аппарата ABL50 компании «Radiómetro (Дания), i • Эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ) проводилось в двухмерном

и М-модальном режимах на универсальном эхокардиографе с допплеровской приставкой «SIGMA-44» фирмы Kontron Inst. (Франция);

• Суточное мониторирование ЭКГ и оценка вариабельности ритма сердца (ВРС) проводились при помощи программного обеспечения Астрокард фирмы МЕДИТЕК (Россия) с использованием 3-канального кардиорегистратора.

• Статистический анализ проводился с использованием пакета компьютерных программ Excel 7,0 для Microsoft и программы для статистического анализа данных в среде Windows SPSS 11, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. При проведении параметрического анализа использовался парный критерий t Стьюдента. Различия считались достоверными при р<0,05. Корреляционный анализ выполнялся по методу Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование уровня концентрации нитритов и нитратов в плазме крови показало, что, как у пациентов с компенсированным, так и у пациентов с декомпенсированным XJTC имела место высокая суммарная концентрация их в плазме и соответственно гиперпродукция N0 в организме, наиболее выраженная у больных декомпенсированным ХЛС (р<0,001).

Аналогичные изменения (р<0,001) были выявлены и при оценке уровня нитритов и нитратов в конденсате выдыхаемого воздуха, что может свидетельствовать и о локальной гиперпродукции N0 (табл.1). Отмеченное нами повышение, как общего, так и локального синтеза NO в организме больных ХОБЛ, течение которой осложнилось формированием ХЛС, является прямым отображением эндотелиальной дисфункции.

Таблица 1

Содержание нитритов/нитратов и ФВб у больных ХЛС

Показатели Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС Д%

Уровень нитритов/нитратов в плазме мкМ 17,8±2,3 38,0±3,6*** +113,7

Уровень нитритов/нитратов в выдыхаемом воздухе мкМ 19,7±3,3 47,6±5,1*** +141,6

Уровень ФВб % 114,9±4,1 134,9±5,3** +17,4

Компенсаторное, умеренное повышение уровня N0, заключается в расслаблении спазмированной гладкой мускулатура бронхов и сосудов малого круга кровообращения, а также активацией внутриклеточных защитных белков - Н8Р70, но до определенного уровня, когда гиперпродукция N0 начинает оказывать свое цитотоксическое действие, что, по всей видимости, и происходит при декомпенсации ХЛС.

Изменения функционального состояния эндотелия, выявляемые при анализе синтеза N0, подтверждаются и изменениями синтеза ФВб. Повышение данного показателя по мере прогрессирования заболевания и присоединения симптомов недостаточности кровообращения свидетельствует об увеличении степени дисфункции эндотелия. У больных ХЛС выявлена гиперпродукция эндотелием ФВб, которая была выше на 17,4% (р<0,01) у пациентов декомпенсированным ХЛС по сравнению с пациентами с компенсированным ХЛС (табл.1).

Базальный уровень ШР70 изучался у тех же пациентов ХОБЛ, у которых мы параллельно исследовали особенности синтеза N0. Анализируя показатели базального уровня ШР70 было отмечено, что у пациентов с компенсированным и декомпенсированным ХЛС концентрация их в лимфоцитах периферической крови резко отличалась друг от друга (рис. 1).

Гель 11

Особенности синтеза ШР70 у больных ХЛС. Вестерн-блот-анализ

2345 6 7 8 9 10 11

Рис.1. Толщина и интенсивность окрашивания полос отражает степень накопления ШР70 (Нг/мкг). Дорожка 2 - маркер ШР70 в концентрации 100 Нг/мкг -9,6 ДЕ. (Гель 1 - дорожки 1, 3-11 накопление Н8Р70 у больных с компенсированным ХЛС, Гель 2 - дорожки 1,3-11 у больных с декомпенсированным ХЛС).

Так у пациентов компенсированным ХЛС имела место выраженная активация синтеза стресс-белков Н8Р70, исходный уровень которых составил -3,5±0,7 Нг/мкг, а у пациентов с декомпенсированным ХЛС базальное содержание их было резко угнетено и соответствовало - 0,9±0,2 Нг/мкг (р<0,01), то есть прогрессирование ХЛС вызывало значительное угнетение синтеза защитных Н8Р70.

На самых ранних этапах формирования ХЛС, компенсаторное усиление синтеза N0 активирует внутриклеточную защитную систему стресс - белков, которые на данном этапе ограничивают как клеточное повреждение, так и саму гиперпродукцию N0 и апоптотические механизмы. При декомпенсации ХЛС массивная гиперпродукция N0 оказывая повреждающее действие на органы и ткани, приводит к угнетению и истощению защитных систем организма -ШР70, и соответственно к ухудшению прогноза заболевания. Важным в практическом отношении явилась демонстрация того, что больные с ХЛС реагируют на заболевание включением в лимфоцитах периферической крови системы стресс-белков ШР70, и эта реакция и их уровень имеет прогностическое значение.

У исследуемых пациентов были выявлены следующие гемодинамические типы микроциркуляции (ГТМ):

Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС

Рис. 2. Гемодинамические типы микроциркуляции у больных ХЛС

У пациентов с компенсированным ХЛС преобладающими являлись спастический (36%) и спастико-гиперемический (36%) ГТМ, что говорит о преобладании нейрогенного компонента и соответственно явлений спазма, а у пациентов с декомпенсированным ХЛС спастико-стазический (53%) вариант, который свидетельствует о прогрессирующих нарушениях в системе периферической гемодинамики.

При анализе показателей микроциркуляции было установлено, снижение роли активных и увеличение роли пассивных механизмов регуляции микроциркуляции, уменьшение вазомоторной активности микрососудов и резерва капиллярного кровотока, нарастание эндотелиальной дисфункции происходит по мере прогрессирования ХЛС. Для пациентов с компенсированным ХЛС основным патофизиологическим механизмом является возрастание нейрогенного компонента в регуляции микрососудов и повышение их тонуса, а для пациентов с декомпенсированным ХЛС характерно присоединение застойных явлений в венулярном звене и возрастание роли пассивной модуляции, направленной на разгрузку этого звена.

Нарушения в системе микроциркуляции тесно связаны с реологическими и тромбоцитарно - сосудистыми расстройствами. У больных с декомпенсированным ХЛС выявлены по сравнению с группой компенсированного ХЛС увеличение среднего радиуса агрегантов на 13,5% (р<0,05) при спонтанной агрегации тромбоцитов на 2 минуте, на 12,3% (р<0,05) при 0,5 цкМ АДФ - индуцированной агрегации и на 13,1% (р<0,001) при 5 цкМ АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов, что может свидетельствовать о подавлении функциональной активности тромбоцитов. У пациентов с компенсированным ХЛС значения вязкости крови находились на верхней границе нормы, незначительно была повышена вязкость плазмы, ИАЭ и ИДЭ были не измененными. При декомпенсации ХЛС повышение вязкости крови и плазмы сопровождались повышением ИАЭ на 12,4% (р<0,05) и снижением ИДЭ на 14,3% (р<0,001).

При исследовании ФВД у пациентов с декомпенсированным ХЛС наблюдались более выраженные изменения как объемных показателей, характеризующих рестриктивные нарушения, так и скоростных, отражающих бронхиальную проходимость, по сравнению с группой больных с компенсированным ХЛС. У них отмечено также снижение парциального давления кислорода на 8,6% (р<0,05), насыщение гемоглобина кислородом на 5,1% и повышение парциального давления углекислого газа на 6,8% (р<0,05) по сравнению с группой пациентов с компенсированным ХЛС.

Анализируя показатели центральной гемодинамики в ходе исследования, удалось выявить некоторые особенности гемодинамических параметров на различных этапах формирования ХЛС. У всех пациентов отмечалось повышение СрДЛА, которое нарастало по мере декомпенсации ХЛС. Фракция изгнания ЛЖ была достоверно больше снижена (на 7,7%) также у пациентов с декомпенсированным ХЛС. У этой же группы пациентов наблюдалось и достоверное увеличение КДО ЛЖ на 2,2% (р<0,05) по сравнению с группой компенсированного ХЛС. Тенденция к увеличению КДР ПЖ была также более выражена у пациентов с декомпенсированным ХЛС, а ТСПЖ по мере прогрессирования ХЛС наоборот уменьшалась. Вышеописанное можно объяснить развитием дистрофических изменений миокарда на фоне гипоксии у больных ХЛС, прогрессивным снижением показателей насосной функции сердца, прежде всего ЛЖ, тенденции к дилатации правых камер сердца.

При анализе временных показателей ВРС было выявлено их снижение у пациентов обеих групп, но в большей степени у пациентов с декомпенсированным ХЛС. Это свидетельствует о снижении вагусных влияний на сердце и преобладании симпатической активации вегетативной нервной системы, что ведет к развитию электрической нестабильности миокарда.

Спектральные характеристики ВРС были изменены в большей степени также у пациентов с декомпенсированным ХЛС. Показатель высоких частот № был снижен на 31,9% (р<0,001), показатель низких частот ЬР повышен на 9,8%

(р<0,001), а значение соотношения 17Н повышалось на 34,8% по сравнению с фуппой пациентов с компенсированным ХЛС (табл.2).

Таблица 2

Особенности вариабельности ритма сердца у больных ХЛС

Показатели Компенсированное ХЛС п=37 Декомпенсированное ХЛС п=63 Д%

вОШМс 103,1±8,8 97,3±6,7 -5,6

ЯОАШ Мс 94,1 ±6,0 83,0±7,9 -11,8

ЯМБвИ Мс 14,9±1,3 13,80±2,21 -7,6

рШ50% 8,8±1,7 4,53±0,4* -48,5

NN50 Мс 3445,7±299Д 2622,3±268,6* -23,9

1Л: Мс кв 1427,5±19,0 1567,8+18,5*** +9,8

НИ Мс кв 296,4±7,5 201,8±10,5*** -31,9

Ь/Н Мскв 6,07(3,77;8,37) 8,18(6,28; 10,08) +34,8

На фоне 6 месячной терапии аккупро у пациентов с компенсированным ХЛС отмечалось статистически значимое снижение уровня нитритов и нитратов в плазме крови на 30,3% от исходного уровня (р<0,05). При декомпенсированном ХЛС это снижение составило уже 43,2% (р<0,0!) , что свидетельствует об ограничении общей гиперпродукции N0.

% N0 плазмы N0 воздуха

Рис.3. Динамика синтеза нитритов/нитратов на фоне терапии аккупро (Д%)

Аналогичные изменения были получены и при анализе уровня нитритов и нитратов в конденсате выдыхаемого воздуха: у пациентов компенсированным ХЛС уровень конечных метаболитов N0 снизился на 16,7%, что не было достоверно, а у пациентов декомпенсированным ХЛС на 55,1% от исходного

уровня (р<0,01), то есть имело место и ограничение локальной гиперпродукции N0 (рис.3). Главный результат нашего исследования состоит в том, что аккупро улучшает клиническую картину заболевания за счет положительного влияния на функциональное состояние эндотелия, ограничивая выраженную гиперпродукцию N0 и его токсические эффекты, особенно у пациентов с декомпенсированным ХЛС.

У пациентов компенсированным ХЛС статистически достоверного снижения уровня ФВб удалось достичь только на фоне терапии ИАПФ: при назначении престариума на 11,2% (р<0,05), при назначении аккупро на 12,2% (р<0,05) и он стал соответствовать нормальным значениям. У пациентов декомпенсированным ХЛС, с изначально более высоким уровнем ФВб отмечалась и более выраженная динамика на фоне лечения ИАПФ, при отсутствии таковой в группе контроля.

На фоне 6 месячной терапии аккупро произошло статистически достоверное увеличение уровня защитных ШР70 в лимфоцитах периферической крови на 95,6% (р<0,05) у пациентов с декомпенсированным ХЛС, а в группе пациентов с компенсированным ХЛС их уровень снизился на 40,3% от исходного, то есть имело место корригирующее влияние ИАПФ на уровень последних (рис.4).

Динамика синтеза ШР70 при лечении у больных декомпенсированным ХЛС.

Вестерн-блот-анализ Гель 2 12345 6789 10 11

Рис 4. Толщина и интенсивность окрашивания полос отражает степень накопления НвР70 (Нг/мкг). Дорожка 2 - маркер К5Р70 в концентрации 100 Нг/мкг -9,6 ДЕ. (Гель 1 - дорожки 1,3-11 накопление Н$Р70 у больных с декомпенсированным ХЛС до лечении, Гель 2 - дорожки 1, 3-11 улучшение синтеза Н8Р70 на фоне терапии аккупро).

Назначение аккупро у пациентов с компенсированным ХЛС предупредило индуцированную ХОБЛ гиперпродукцию ГОР70, вероятнее всего за счет уменьшения гиперпродукции активных метаболитов N0 и улучшения функционального состояния эндотелия, а при декомпенсированном ХЛС достоверно увеличивался синтез защитных белков с последующим запуском цитопротективных механизмов.

Таким образом, в настоящем исследовании наряду с известными ранее механизмами действия, впервые продемонстрирован новый возможный механизм защитного действия аккупро, а именно регуляция синтеза не только N0, но и восстановление защитной системы - 1КР70 у больных ХЛС.

Положительным воздействием аккупро на эндотелий сосудистой стенки и уменьшением проявлений эндотелиальной дисфункции, вероятнее всего можно объяснить достоверную динамику практически всех показателей микроциркуляции, по сравнению с контрольной группой, в большей степени у пациентов с декомпенсированным ХЛС: увеличением роли активных механизмов в регуляции перфузии крови, уменьшением ишемии тканей, регрессией застойных и стазических явлений, восстановлением вазомоторной активности сосудов микроциркуляторного русла. На фоне терапии престариумом динамика была менее выраженной.

На фоне лечения престариумом и аккупро происходило и улучшение реологических свойств крови, а также показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, особенно при декомпенсированном ХЛС, когда эти изменения носят наиболее выраженный характер. Отмечалось статистически достоверное снижение вязкости плазмы, ИАЭ, а также увеличение ИДЭ в потоке. Уменьшилась величина относительного среднего радиуса агрегантов при спонтанной агрегации на 2 и 6 минуте и 0,5цкМ АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов, что является следствием снижения количества активирующихся тромбоцитов и подавления их функциональной активности (рис.5).

Положительная динамика показателей ФВД и газового состава крови имела место при всех видах терапии. Более достоверные изменения выявлены при приеме престариума. ИАПФ, будучи препаратами гемодинамического действия, не оказывают прямого влияния на улучшение показателей ФВД, а опосредованно через воздействие на центральную гемодинамику. % Компенсированное ХЛС % Декомненсированное ХЛС

Спонт. агрег. 2 мин

1^1 Контроль

Спонт. агрег. 6 мин

0,5 цкМ ивдуц.

агрег. Престарнум

¿вшвяи

Спонт. Спонт.

агрег. агрег.

2 мин

6 мин

Аккупро

0,5 цкМ нндуц. агрег.

Рис. 5. Динамика показателей тромбоцнтарно-сосудистого гемостаза на фоне лечения

(Д%)

Оба препарата, по сравнению с группой контроля оказали положительное влияние на внутрисердечную гемодинамику: статистически достоверно снизилось СрДЛА, увеличились ФИ из левого желудочка, показатели диастолической дисфункции правого и левого желудочков. При анализе объемов и размеров полостей более значимые результаты получены при лечении аккупро. Вероятнее всего это связано с уменьшением застойно-стазических явлений в микроциркуляторном русле на фоне улучшения нейроэндокринной функции эндотелия, что ведет к снижению постнагрузки, а также устранению стимулирования А-И роста кардиомиоцитов и

гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к замедлению процессов ремоделирования камер сердца.

Отмечена положительная достоверная динамика как временных, так и спектральных показателей ВРС на фоне лечения ИАПФ, по сравнению с группой контроля, что свидетельствует о появлении тенденции к нормализации вегетативной регуляции в сторону увеличения парасимпатических влияний на сердце и соответственно улучшению прогноза заболевания. Наиболее выраженные изменения отмечены у пациентов с декомпенсированным ХЛС (рис.6).

Компенсированное ХЛС Декомпемсированное ХЛС

вБШ ЬР БОШ 1Р НР

п Контроль Ц Престариум Аккупро

Рис. 6. Динамика показателей вариабельности ритма сердца на фоне лечения (А%)

При сравнении двух ИАПФ (аккупро и престариума), несмотря на незначительное отличие в динамике показателей, надо отметить, что у пациентов, получающих аккупро, отмечалась несколько более выраженная динамика на показатели функционального состояния эндотелия. Вероятнее всего, это обусловлено тем, что квинаприлат (активный метаболит квинаприла) обладает наибольшей аффиностью к тканевой РААС, по сравнению с периндоприлатом (активным метаболитом периндоприла).

Оценивая корреляционные зависимости, было установлено, что уровень нитритов/нитратов плазмы достоверно положительно коррелировал с уровнем СрДЛА, причем эта связь усиливалась по мере прогрессирования заболевания, что является ответом в виде гиперпродукции N0 на выраженную гипоксию. Это в свою очередь подтверждается умеренной положительной связью с РСОг Интересна отрицательная взаимосвязь с таким показателем ФВД как РЕVI, что может свидетельствовать о компенсаторном повышении синтеза активных метаболитов N0 при нарастании патологических изменений в бронхиальном дереве (табл.3).

Таблица 3

Корреляционные связи между уровнем нитритов/нитратов в плазме крови и

изучаемыми показателями у больных ХЛС

Показатель Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС

СрДЛА +0,37** +0,61***

РС02 +0,36** +0,48***

РЕУ1 -0,34** -0,45***

Н8Р70 +0,79*** +0,68***

-0,38** -0,55***

ЯУЕТ +0,44*** +0,53***

ПМ +0,45*** +0,51***

АНШСКО +0,45*** +0,60***

аьтоско -0,35** -0,21

В обеих группах установлена прямая статистически достоверная выраженная корреляционная связь между ЩР70 и уровнем N0 в плазме крови, что полностью доказывает N0 - зависимую активацию протекторных стресс-белков. Однако по мере прогрессирования ХЛС эта связь ослабевает, что может свидетельствовать об уменьшении или истощении синтеза Н8Р70.

Имеет место гиперпродукция N0 и при активации симпатической нервной системы, что подтверждается обратной корреляционной взаимосвязью с вОЫЫ, которая становится весьма выраженной у пациентов с декомпенсированным ХЛС. Имеется статистически достоверная положительная

20

корреляционная зависимость с временем изгнания из правого желудочка (RVET), что позволяет предположить усиление эндотелиальной дисфункции при декомпенсации XJIC и присоединении сердечной недостаточности. С 1аким показателем микроциркуляции как ALF/3CKO, отражающим миогенную активность наличествует обратная связь, а с AHF/3CKO, характеризующим изменения давления в венозном русле в результате дыхательных экскурсий и относящимся к пассивным механизмам имеется положительная взаимосвязь.

Анализируя динамику корреляционных взаимосвязей между уровнем нитритов и нитратов в плазме крови и другими ранее изученными показателями в группе пациентов с компенсированным XJIC, выявлено, что при применении ИАПФ значительно уменьшилась корреляционная взаимосвязь между ними. Статистически достоверный коэффициент г сохранялся между концентрацией NO в плазме и уровнем HSP70, что свидетельствует о сохраняющимся влиянии N0 на синтез HSP70.

У пациентов с декомпенсированным XJIC корреляционная взаимосвязь ослабевала и становилась слабовыраженной между N0 в плазме крови и показателями центральной гемодинамики - СрДЛА, N0 и PCO:, N0 и данными ФВД, N0 и временными показателями ВРС, N0 и ПМ. Перестала быть значимой связь уровня N0 с систолической функции ПЖ, а также с активными и пассивными механизмами микроциркуляции. Это указывает на уменьшение гиперпродукции N0 в результате улучшения показателей ФВД и газового состава крови, центральной и периферической гемодинамики, повышение активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы.

ВЫВОДЫ

1. У больных ХОБЛ, течение которой осложнилось формированием ХЛС, по мере его прогрессирования отмечается достоверное увеличение степени эндотелиальной дисфункции, что находит свое отражение в нарушении синтеза оксида азота, фактора Виллебранда, прогрессировании нарушений тромбоцитарного гемостаза и реологии крови, усугублении патологических процессов в системе микроциркуляции. Дисфункция эндотелия является одним

из ведущих механизмов в прогрессировали легочно-сердечной недостаточности и отражает ее тяжесть.

2. У пациентов с компенсированным ХЛС преобладающими в системе микроциркуляции являются спастический (36%) и спастико-гиперемический (36%) ГШ, а при декомпенсации ХЛС и нарастании недостаточности кровообращения спастико-стазический (53%). У пациентов с декомпенсированным ХЛС отмечаются более существенные нарушения агрегации тромбоцитов с повышением ИАЭ на 12,4% (р<0,05), и снижением ИДЭ на 14,3% (р<0,001).

3. У пациентов с компенсированным ХЛС имеет место компенсаторное, умеренное повышение уровня N0, а у пациентов с декомпенсированным ХЛС его выраженная гиперпродукция, приводящая к цитотоксическому эффекту. Дисфункция эндотелия, выявляемая при анализе синтеза N0, подтверждается повышением ФВб по мере прогрессировать заболевания и присоединения симптомов недостаточности кровообращения.

4. Впервые установлено, что у больных ХЛС происходит включение в лимфоциты периферической крови системы синтеза внутриклеточных защитных белков - ШР70. У больных с компенсированным ХЛС имеет место их выраженная активация, при декомпенсированном ХЛС - истощение их синтеза. Выявлена взаимосвязь ШР70 с системой оксид азота, ослабевающая по мере прогрессирования заболевания.

5. Нарушения ФВД, газового состава и центральной гемодинамики, ведущие к формированию ХЛС, развиваются поэтапно. Ведущим фактором является легочная гипертония, которая приводит к нарушению диастолической функции правого желудочка, а в дальнейшем и его систолической функции, и, как следствие ухудшение условий вентиляции. Имеет место гиперактивация симпатической вегетативной нервной системы, более выраженная у пациентов с декомпенсированным ХЛС.

6. Терапия ИАПФ приводит к улучшению функционального состояния эндотелия, положительно влияет на клиническое течение заболевания,

показатели центральной гемодинамики, ВРС особенно у пациентов с декомпенсированным ХЛС, и не оказывает отрицательного действия на ФВД и газовый состав крови. Впервые продемонстрирован новый возможный механизм защитного действия аккупро - восстановление защитной системы -ШР70 у больных ХЛС.

7. Применение ИАПФ у больных с компенсированным ХЛС позволит замедлить прогрессирование патологических изменений в эндотелии, микроциркуляторном русле, системе гемостаза, бронхолегочной, сердечнососудистой, вегетативной нервной системе и соответственно поможет предотвратить его декомпенсацию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В качестве дополнительных критериев диагностики, прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии у больных ХЛС, рекомендуется использование метода определения уровня нитритов и нитратов в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха, содержание фактора Виллебранда, а также метода оценки базального содержания Н8Р70 в лимфоцитах периферической крови, что позволит комплексно оценить функциональное состояние эндотелия и цитопротективный потенциал клеток организма.

2. Изменения в системе микроциркуляторного русла, повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, вязкости крови, гиперактивация симпатической нервной системы, выявляются уже у пациентов с компенсированным ХЛС, поэтому с целью оценки эффективности проводимой терапии рекомендуется проведение ЛДФ, ХМ-ЭКГ, исследование реологии крови и тромбоцитарного гемостаза.

3. Показана эффективность и безопасность применения престариума и аккупро у больных ХЛС, которые положительно влияют на эндотелиальную дисфункцию, микроциркуляторное русло и гемореологию, ВРС, и опосредованно коррегируют центральную гемодинамику, показатели ФВД и улучшают газовый состав крови, что позволяет широко использовать эти препараты у данной категории больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. B.C. Задионченко, И.В. Погонченкова, 3.0. Гринева, О.И. Нестеренко, Н.Б. Холодкова. Хроническое легочное сердце. // Российский кардиологический журнал. 2003. №4. С.6-11.

2. B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, И.В. Погонченкова, Н.Б. Холодкова. Возможности коррекции нарушений микроциркуляции и эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем периндоприлом. // В кн. «Актуальные проблемы терапии». Москва. Сентябрь 2004. С. 104-107.

3. B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, И.В. Погонченкова, Н.Б. Холодкова. Особенности микроциркуляции у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем. // Материалы конгресса кардиологов стран СНГ. Санкт-Петербург. Сентябрь 2003. С.78.

4. B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, И.В. Погонченкова, Н.Б. Холодкова. Особенности вариабельности ритма сердца у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем. // Материалы конгресса кардиологов стран СНГ. Санкт-Петербург. Сентябрь 2003. С.79.

5. B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, И.В. Погонченкова, Н.Б. Холодкова. Влияние периндоприла на гемодинамические типы микроциркуляции у больных с хроническим легочным сердцем. // В книге «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины». Материалы научно-практической конференции, посвященные 35-летию лечебного факультета МГМСУ. Москва. Май 2004. С.124-125.

6. B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, И.В. Погонченкова, Н.Б. Холодкова. Возможности коррекции периндоприлом нарушений микроциркуляции у больных хроническим легочным сердцем. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск. Октябрь 2004. С. 103.

7. B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, И.В. Погонченкова, Н.Б. Холодкова. Возможности применения периндоприла у больных декомпенсированным хроническим легочным сердцем. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск. Октябрь 2004. С. 103.

8. B.C. Задионченко, Н.Б. Холодкова, И.В. Погонченкова, О.И. Нестеренко. Возможности коррекции атакандом нарушений вариабельности ритма сердца у больных XJIC. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск. Октябрь 2004. С. 104.

9. B.C. Задионченко, О.И. Нестеренко, И.В. Погонченкова, К.А. Алдушина. Особенности вариабельности ритма сердца у больных с компенсированным XJTC. // Материалы, посвященный 200-летию Харьковского Медицинского Университета. Харьков. Май 2004. С.5-6.

10. О.И. Нестеренко, B.C. Задионченко, И.В. Погонченкова, Н.Б. Холодкова, A.M. Щикота. Изменение показателей вариабельности ритма сердца у больных с декомпенсированным XJIC на фоне терапии периндоприлом. // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. Апрель 2004. С.271-272.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ACF/ПМ - внутрисосудистое сопротивление, определяемое ЛДФ (перф.ед.)

5/ALF - нейрогенная активность (перф.ед.)

ALF/3CKO - миогенная активность (перф.ед.)

ACF/3CKO - сердечный ритм флуктуаций (перф.ед.)

AHF/3CKO - респираторный ритм флуктуаций (перф.ед.)

ВРС - вариабельность ритма сердца

ГТМ - гемодинамический тип микроциркуляции (%)

ИАЭ - индекс агрегации эритроцитов (ОЕ)

ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов (ОЕ)

ЛДФ - лазерная доплеровская флоуметрия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии (мм.рт.ст.)

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХЛС - хроническое легочное сердце

ФВб - фактор Виллебранда (%)

NO - оксид азота

HSP70 - белки теплового шока с молекулярной массой 70 (кДа) HF -высокочастотные колебания LF - низкочастотные колебания

FEV1 - объем форсированного выдоха за первую секунду (%)

SDNN - стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R-R (Мс)

РНБ Русский фонд

2005-4

46276

ч 4

Заказ № 344. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Пегроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.rn

22 АПР 2005 1357

Вопросы ранней диагностики и адекватной терапии хронического легочного сердца (ХЛС) остаются актуальными и по настоящее время. Число больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) составляет от 5% до 20% взрослого населения, а ХЛС по частоте летальных исходов прочно заняло третье место после острого инфаркта миокарда и гипертонической болезни [39,44,87,150,177]. Этот факт обосновывает необходимость совершенствования фармакотерапевтических подходов к лечению и поиска новых дополнительных предикторов неблагоприятного исхода ХЛС.

В последние годы появились новые данные о патогенезе ХОБЛ, в частности о роли эндотелия легочных сосудов в изменениях легочного кровообращения, формировании легочной гипертонии и сердечной недостаточности [28,34,35,69,108,200]. Это делает крайне важным исследование функционального состояния эндотелия и медикаментозной коррекции его дисфункции у данной категории больных. Исследования последних лет показали, что ингибиторы аншотензинпревращающего фермента (ИАПФ) способствуют замедлению прогрессирования или обратному развитию эндотелиальной дисфункции [1,63,79,115,187,198].

Нам представляется очень интересным и перспективным, ввиду отсутствия как зарубежных, так и отечественных литературных данных, изучение взаимосвязи двух важных систем организма: оксида азота (N0) и цитопротективных белков - Н8Р70, как в связи с наличием тесных прямых и обратных взаимодействий внутри этой системы, так и возможных дополнительных прогностических критериев у пациентов с ХЛС. В ряде исследований было показано, что оценка состояния системы «N0 - Н8Р70» может являться весьма информативным критерием прогноза острого инфаркта миокарда и осложнений сахарного диабета, а также может отражать эффективность проводимой терапии и использоваться для подбора адекватного лечения. К настоящему времени получены данные, позволяющие предположить участие N0 и Н8Р70 в ограничении сосудистого, и в частности, эндотелиального повреждения [14,60,61,89,117,199,209]. Это представляется особенно важным в свете концепции дисфункции эндотелия, как ранней фазы сосудистого повреждения при любой сердечно-сосудистой патологии, в том числе и при хлс.

Таким образом, изучение эндотелиальной дисфункции и синтеза ШР70, во взаимосвязи с периферической и центральной гемодинамикой, реологией крови и тромбоцитарно-сосудистым гемостазом, ФВД и газовым составом крови, вариабельностью ритма сердца, и оценкой влияния на данные показатели ИАПФ у пациентов ХЛС, на различных этапах его формирования является актуальным.

Цель исследования. Целью нашего исследования явилось изучение у больных ХОБЛ, осложненной ХЛС особенностей эндотелиальной дисфункции и синтеза цитопротекторных стресс-белков, микроциркуляции, реологии крови и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, вариабельности ритма сердца в зависимости от функционального состояния легочно-сердечной системы и оценка эффективности ИАПФ.

Задачи исследования.

1. Изучить уровень конечных метаболитов N0 в виде нитритов и нитратов в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха, содержание фактора Виллебранда, а также особенности синтеза цитопротекторных стресс-белков — Н8Р70, микроцнркуляции, гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в зависимости от стадии формирования ХЛС.

2. Изучить морфофункциональные характеристики сердца, параметры ФВД, газовый состав крови, временные и спектральные характеристики вариабельности ритма сердца у пациентов ХЛС, на этапах его формирования.

3. Изучить влияние ИАПФ на клиническое течение заболевания, функциональное состояние эндотелия и синтез Н8Р70. Оценить возможность использования данных показателей в качестве дополнительных критериев диагностики, прогноза и эффективности терапии у больных ХЛС.

4. Изучить влияние ИАПФ на показатели микроциркуляции, гемореологию и тромбоцитарный гемостаз, центральную гемодинамику, ФВД, газовый состав крови, вариабельность ритма сердца у больных ХЛС.

5. Выработать практические рекомендации к применению ИАПФ в зависимости от этала^формирования ХЛС.

Научная новизна исследования, В работе впервые выявлены особенности эндотелиальной дисфункции и синтеза цитопротекторных стресс-белков из семейства НБР, описаны состояние гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, типы микроциркуляции у пациентов ХЛС на различных этапах его формирования. Проведено комплексное исследование показателей центральной гемодинамики, ФВД, газового состава крови, временных и спектральных характеристик ВРС, у больных ХОБЛ, осложненной ХЛС. Проведена оценка эффективности и переносимости периндоприла и квинаприла, их влияние па эндотелиальную дисфункцию, синтез цитопротекторных стресс-белков -Н8Р70, реологию крови и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, состояние микроциркуляторного русла, центральную гемодинамику, показатели ФВД, газовый состав крови, ВРС у больных с ХЛС в процессе лечения.

Практическая значимость работы. Полученные данные позволяют оценить значимость эндотелиальной дисфункции, дисбаланса в синтезе Н8Р70, состояния микроциркуляции, гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при прогрессировании ХЛС, а также расширить возможности его ранней диагностики.

На основании, выявленного положительного влияния ИАПФ на клиническое течение заболевания, дисфункцию эндотелия, периферическую и центральную гемодинамику, реологию крови и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, ФВД, газы крови, ВРС у больных ХЛС, предложено широкое применение ИАПФ у данной категории больных. Продемонстрирован новый возможный механизм защитного действия аккупро, а именно восстановление защитной системы - Н8Р70 у больных ХЛС.

Показана значимость определения уровня конечных метаболитов N0, фактора Виллебранда, Н8Р70, как дополнительных критериев диагностики, прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии у больных ХЛС.

На защиту выносятся следующие положения;

1. У больных ХЛС по мере прогрессирования заболевания отмечается увеличение степени эндотелиальной дисфункции, происходит истощение синтеза цитопротекторных белков — Н8Р70, прогрессируют нарушения в системе микроциркуляции, усугубляются изменения реологии крови и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

2. Степень изменения показателей ФВД и газового состава крови, центральной гемодинамики, временных и спектральных характеристик ВРС зависят от этапа формирования ХЛС.

3. Включение ИАПФ в комплексное лечение ХЛС, оказывает положительное влияние на функциональное состояние эндотелия, микроциркуляцию, реологию крови и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, центральную гемодинамику, ВРС, без отрицательного влияния на показатели ФВД и газовый состав крови, хороню переносятся больными.

4. Назначение аккупро положительно влияет на синтез N0, что приводит к улучшению функционального состояния эндотелия, вероятнее всего за счет высокой аффиности к тканевой (эндотелиальной) РААС, а также оказывает регулирующие действие на синтез 118Р70.

5. Динамическое определение конечных метаболитов N0 - нитритов и нитратов в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха, фактора Виллебранда, уровня Н8Р70, в процессе лечения больных ХЛС, объективизируют эффективность проводимой терапии, являются дополнительными критериями диагностики и прогноза заболевания.

6. Существует тесная корреляционная взаимосвязь между уровнем конечных метаболитов N0 в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха, Н8Р70, показателями микроциркуляции и состоянием гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, ФВД и газами крови, центральной гемодинамикой и ВРС на всех этапах формирования ХЛС.

выводы.

1. У больных ХОБЛ, течение которой осложнилось формированием ХЛС, по мере его прогрессирования отмечается достоверное увеличение степени эндотелиальной дисфункции, что находит свое отражение в нарушении синтеза оксида азота, фактора Виллебранда, прогрессировании нарушений тромбоцитарного гемостаза и реологии крови, усугублении патологических процессов в системе микроциркуляции. Дисфункция эндотелия является одним из ведущих механизмов в прогрессировании легочно-сердечной недостаточности и отражает ее тяжесть.

2. У пациентов с компенсированным ХЛС преобладающими в системе микроциркуляции являются спастический (36%) и спастико-гиперемический (36%) ГТМ, а при декомпенсации ХЛС и нарастании недостаточности кровообращения спастико-стазический (53%). У пациентов с декомпенсированным ХЛС отмечаются более существенные нарушения агрегации тромбоцитов с повышением ИАЭ на 12,4% (р<0,05), и снижением ИДЭ на 14,3% (р<0,001).

3. У пациентов с компенсированным ХЛС имеет место компенсаторное, умеренное повышение уровня N0, а у пациентов с декомпенсированным ХЛС его выраженная гиперпродукция, приводящая к цитотоксическому эффекту. Дисфункция эндотелия, выявляемая при анализе синтеза N0, подтверждается повышением ФВб по мере прогрессирования заболевания и присоединения симптомов недостаточности кровообращения.

4. Впервые установлено, что у больных ХЛС происходит включение в лимфоциты периферической крови системы синтеза внутриклеточных защитных белков - Н8Р70. У больных с компенсированным ХЛС имеет место их выраженная активация, при декомпенсированном ХЛС — истощение их синтеза. Выявлена взаимосвязь Н8Р70 с системой оксид азота, ослабевающая по мере прогрессирования заболевания.

5. Нарушения ФВД, газового состава и центральной гемодинамики, ведущие к формированию ХЛС, развиваются поэтапно. Ведущим фактором является легочная гипертония, которая приводит к нарушению диастолической функции правого желудочка, а в дальнейшем и его систолической функции, и, как следствие ухудшение условий вентиляции. Имеет место гиперактивация симпатической вегетативной нервной системы, более выраженная у пациентов с декомпенсированным ХЛС.

6. Терапия ИАПФ приводит к улучшению функционального состояния эндотелия, положительно влияет на клиническое течение заболевания, показатели центральной гемодинамики, ВРС особенно у пациентов с декомпенсированным ХЛС, и не оказывает отрицательного действия на ФВД и газовый состав крови. Впервые продемонстрирован новый возможный механизм защитного действия аккупро - восстановление защитной системы -ШР70 у больных ХЛС.

7. Применение ИАПФ у больных с компенсированным ХЛС позволит замедлить прогрессирование патологических изменений в эндотелии, микроциркуляторном русле, системе гемостаза, бронхолегочной, сердечнососудистой, вегетативной нервной системе и соответственно поможет предотвратить его декомпенсацию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В качестве дополнительных критериев диагностики, прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии у больных ХЛС, рекомендуется использование метода определения уровня нитритов и нитратов в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха, содержание фактора Виллебранда, а также метода оценки базального содержания Н8Р70 в лимфоцитах периферической крови, что позволит комплексно оценить функциональное состояние эндотелия и цитопротективный потенциал клеток организма.

2. Изменения в системе микроциркуляторного русла, повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, вязкости крови, гиперактивация симпатической нервной системы, выявляются уже у пациентов с компенсированным ХЛС, поэтому с целью оценки эффективности проводимой терапии рекомендуется проведение ЛДФ, ХМ-ЭКГ, исследование реологии крови и тромбоцитарного гемостаза.

3. Показана эффективность и безопасность применения престариума и аккупро у больных ХЛС, которые положительно влияют на эндотелиальную дисфункцию, микроциркуляторное русло и гемореологию, ВРС, и опосредованно коррегируют центральную гемодинамику, показатели ФВД и улучшают газовый состав крови, что позволяет широко использовать эти препараты у данной категории больных.