Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс в развитии респираторно-кардиальной коморбидности

На правах рукописи

АХМИНЕЕВА Азиза Халиловна

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС В РАЗВИТИИ РЕСПИРАТОРНО-КАРДИАЛЬНОЙ КОМОРБИДНОСТИ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

005566631

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: ПОЛУНИНА Ольга Сергеевна, доктор

медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: ДВОРЕЦКИЙ Леонид Иванович, доктор

медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра госпитальной терапии №2, заведующий кафедрой СТРОНГИН Леонид Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра эндокринологии и внутренних болезней, заведующий кафедрой

ЯГОДА Александр Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, заведующий кафедрой

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «29» мая 2015 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России по адресу: 414000, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Астраханский ГМУ» Минздрава России и на сайте http://agma.astranet.ru.

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета Д 208.005,01

Заклякова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Во всем мире неуклонно растет заболеваемость как сердечно-сосудистой, так и бронхоле-гочной патологией (Р.Г. Оганов, 2005; А.Г. Чучалин, 2011). В настоящее время проблему ассоциированной патологии брон-холегочной и сердечно-сосудистой систем следует рассматривать не только как сочетание разных заболеваний, но и как взаимоотягощающие состояния с общими патогенетическими звеньями. Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой (БА) является не дыхательная недостаточность, как традиционно принято считать, а сердечнососудистые события. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обнаруживаются не менее чем у 50% больных ХОБЛ, в то время как наличие последней повышает риск развития ССЗ в 2-3 раза. Среди клинически значимых аспектов сердечнососудистой патологии при ХОБЛ и БА выделяют: формирование пульмональной гипертензии, синдром взаимного отягощения, особенности клинического течения, атипичное течение ишемической болезни сердца (без стенокардии, т.е. коронарная болезнь остается «в тени»). Очевидно, что коморбидность «легкие - сердце» определяют «содружественные» звенья патогенеза. Изучение роли различных патогенетических звеньев БА и ХОБЛ позволяет прояснить механизмы формирования респира-торно-кардиальной коморбидносги при этих заболеваниях.

В настоящее время широко изучается состояние эндотелия сосудов при заболеваниях респираторной системы. Так, в работах H.A. Кароли (2004), А.Х. Даушевой (2008), Е.Р. Шахнис (2008), Л.П. Ворониной (2012) указывается на поражение сосудистого эндотелия при БА и ХОБЛ. В то же время эндотелиальная дисфункция (ЭД) рассматривается в качестве ведущего патогенетического механизма развития артериальной гипертензии (АГ) и ИБС (В.А. Алмазов, 2001;

О.Я. Бабак, 2004). Именно в связи с этим оценка состояния эндотелия сосудов при коморбидных состояниях представляет большой интерес, поскольку ЭД может выступать как фактор риска развития коморбидной респираторно-кардиальной патологии, так и как фактор, способствующий взаимному отягощению уже развившихся бронхолегочных и сердечнососудистых заболеваний.

Ключевая роль в запуске эндотелиальной дисфункции при различных патологических процессах отводится окислительному стрессу - процессу, заключающемуся во внутриклеточном накоплении свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на целостность и функционирование эндотелиоцита. Изучение окислительного повреждения эндотелия, отвечающего за баланс сосудистых реакций, представляет собой принципиально новый подход к патогенезу комор-бидности, поскольку как БА, так и ХОБЛ рассматриваются как заболевания, сопровождающиеся оксидативным стрессом.

Исследований, в которых комплексно (посредством функциональных и биохимических методов) оценивались нарушения эндотелиальной функции и оксидативного стресса у больных с респираторно-кардиальной коморбидной патологией, по данным литературного анализа, не проводилось, а имеющиеся данные отличаются отрывочностью и неопределенностью, ограничиваются констатацией выявления лишь отдельных параметров. Информационная прогностическая модель развития АГ и ИБС при ХОБЛ и БА позволит изучить характер и степень влияния дисфункции эндотелия и оксидативного стресса на риск развития респираторно-кардиальной коморбидности.

Цель исследования. Оптимизация диагностики и прогнозирование риска развития респираторно-кардиальной коморбидности на основе комплексного исследования эндотелиальной функции, оксидативного стресса и активности воспаления.

Задачи исследования

1. Оценить состояние сосудистого эндотелия и типы его реагирования по данным ионофоретических проб у пациентов с респираторно-кардиальной коморбидностью.

2. Выявить частоту и характер поражений сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования уровня плазменного натрийуретического пептида типа С, эндотели-на-1 и 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота в крови у пациентов с респираторно-кардиальной коморбидностью.

3. Изучить маркеры воспаления (С-реактивный протеин, фракталкин) и их взаимосвязь с состоянием сосудистого эндотелия у пациентов с респираторно-кардиальной коморбидностью.

4. Провести корреляционный анализ между показателями маркеров системного воспаления и функции эндотелия у пациентов с респираторно-кардиальной коморбидностью.

5. Изучить изменение показателей перекисного метаболизма белков, липидов и антиоксидантной системы у пациентов с респираторно-кардиальной коморбидностью.

6. Выявить зависимость функционального состояния сосудистого эндотелия от интенсивности перекисного окисления белков и липидов крови, определить варианты изменений этих параметров в зависимости от активности антиоксидантной защиты у пациентов с респираторно-кардиальной коморбидностью.

7. Составить алгоритм индивидуального прогноза риска развития респираторно-кардиальной коморбидности у больных ХОБЛ и БА на основе анализа показателей, отражающих состояние эндотелия сосудов, полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота, активность воспаления, степень перекисного окисления белков и липидов, антиоксидантной защиты.

Научная новизна исследования

Впервые комплексно изучено состояние вазорегули-рующей функции эндотелия сосудов и определена структура типов реагирования сосудистого эндотелия у больных с рес-пираторно-кардиальной коморбидностью. Выявлены частота и характер поражений сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования уровня плазменного натрийуретиче-ского пептида типа С, эндотелина-1 и 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота в плазме крови у больных с респираторно-кардиальной коморбидностью. Выявлены изменения показателей активности воспаления и их влияние на развитие респираторно-кардиальной коморбидно-сти. Выявлено изменение в показателях перекисного метаболизма белков, липидов и антиоксидантной системы у больных с респираторно-кардиальной коморбидностью. Доказана взаимосвязь между показателями функционального состояния сосудистого эндотелия и интенсивностью перекисного окисления белков и липидов крови, определены варианты изменений этих параметров в зависимости от активности антиоксидантной защиты у больных с респираторно-кардиальной коморбидностью. Впервые составлены алгоритмы индивидуального прогноза риска развития респираторно-кардиальной коморбидности у больных ХОБЛ и БА на основе анализа показателей, отражающих состояние эндотелия сосудов, полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота, активность воспаления и активность перекисного окисления белков и липидов, антиоксидантной защиты.

Практическая значимость работы

Комплексное исследование показателей оксидантной, антиоксидантной систем, концентрации плазменного натрий-уретического пептида типа С, эндотелина-1, фракталкина и 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота в крови у больных с респираторно-кардиальной комор-

бидностью расширит возможности диагностики и прогнозирования течения заболеваний.

Результаты исследования могут быть использованы и при разработке профилактических мероприятий, направленных на нормализацию биохимических процессов в бронхолегочной и сердечно-сосудистой системах, поддержание функции легких и сердца близкой к физиологическим величинам. В конечном итоге комплекс диагностических мероприятий, основанный на полученных результатах, приведет к более благоприятному течению заболеваний сердечно-сосудистой системы и бронхолегочной патологии, повышению работоспособности, обеспечит более полноценный и эффективный контроль над симптомами заболевания. Снизится частота госпитализаций, сроки пребывания на стационарном лечении, что обеспечит государству положительный экономический эффект.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сочетание двух нозологических форм оказывает негативное влияние на состояние микрососудистого эндотелия. Эндотелиальная дисфункция при коморбидной патологии выражена в большей степени, чем при мононозологии. У пациентов с БА и ХОБЛ (как при мононозологии, так и в сочетании с АГ, ИБС) было выявлено статистически значимое снижение вазодилатирующей способности сосудистого эндотелия. Для коморбидного состояния (ХОБЛ+АГ) характерно уменьшение продолжительности вазодилатации (декремент-ные типы), указывающее на развитие ЭД. У пациентов с сочетанием ХОБЛ+ИБС характерной чертой реагирования микрососудистого эндотелия является преобладание гипоре-активных типов реагирования в сочетании с уменьшением продолжительности вазодилатации. У пациентов с комор-бидным сочетанием БА+АГ имело место увеличение частоты встречаемости (75%) гиперреактивности микрососудистого эндотелия по сравнению с мононозологией (БА - 31%) в со-

четании с уменьшением продолжительности вазодилатации (декрементные типы), указывающее на развитие ЭД.

У больных БА при присоединении ИБС сохраняется свойственная БА гиперреактивность микрососудистого эндотелия.

2. При коморбидных сочетаниях ХОБЛ/БА+ИБС, ХОБЛ+АГ имеет место статистически значимое повышение продукции ЭТ-1 и НУПС по сравнению с мононозологией (ХОБЛ, БА), отражающее ухудшение состояния микрососудистого эндотелия у пациентов данных групп. В группах больных ИБС, ХОБЛ+ИБС и БА+ИБС было выявлено преобладание 4а/4Ь генотипа. В группах больных БА, АГ, БА+АГ статистически значимо чаще встречался 4Ь/4Ь генотип.

3. Как у больных с ХОБЛ и БА, так и у больных с АГ и ИБС была выявлена гиперпродукция С-реактивного протеина и фракталкина, отражающая наличие системной воспалительной активации. Выявленные корреляционные взаимосвязи между показателями активности воспаления и функции эндотелия свидетельствуют о том, что основным механизмом развития ЭД у больных с кардио-респираторной коморбидно-стью является активация хемотаксического воспалительного каскада с гиперпродукцией фракталкина.

5. У больных с респираторно-кардиальной коморбид-ностыо установлено наличие окислительного стресса, опосредованного перекисной деструкцией не только липидов, но и белковых молекул. При присоединении ИБС у больных ХОБЛ и БА значимо увеличивается уровень продуктов пере-кисного окисления липидов и белков.

6. Связующим звеном между процессами перекисного окисления у больных ХОБЛ и БА и присоединением ИБС является дисфункция сосудистого эндотелия, развивающаяся вследствие повреждения эндотелиальной выстилки свободными радикалами. Данное предположение подтверждалось наличием именно в группе больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС и БА+ИБС прямой корреляционной взаимосвязи

между концентрацией плазменного эндотелина-1 и концентрацией ТБК-активных продуктов, отражающей увеличение продукции вазоконстрикторов при увеличении концентрации продуктов перекисного окисления липидов.

7. Значимыми факторами развития ИБС и АГ при ХОБЛ являются возраст больных, стаж ХОБЛ, степень тяжести эндотелиальной дисфункции, активность системного воспаления. Значимыми факторами развития ИБС и АГ при БА являются возраст больных, стаж БА, возраст начала заболевания, уровень фракталкина и степень выраженности оксида-тивного стресса.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации опубликованы в «Астраханском медицинском журнале» (2012, 2013, 2014), «Вестнике РУДН» (2013), «Вестнике ВолгГМУ» (2013), «Сибирском медицинском журнале» (2013), «Кубанском научном медицинском вестнике» (2012, 2013, 2014), электронном научном журнале «Современные проблемы науки и образования» (2013), журнале «Вестник Казахского национального медицинского университета» (Алма-Ата, 2013), Курском научно-практическом вестнике «Человек и его здоровье» (2014), журнале «Естественные науки» (2014), журнале «Терапевтический архив» (2014). Материалы диссертации представлены на межрегиональных конференциях «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения» (Астрахань, 2013, 2014); Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2012, 2013); Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2012, 2014); Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2012); Научно-практической конференции «Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения - в практику здравоохранения» (Астрахань, 2013); в учебно-методических пособиях (2013).

Связь с планом научных исследований

Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых ученых-кандидатов наук за проект «Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс в развитии респираторно-кардиальной коморбидности» (МК-5572.2013.7).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 50 научных работ, 30 из которых представлены в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 320 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики групп наблюдения, методов исследования, 4-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 65 таблицами, 24 рисунками и 4 клиническими примерами. Указатель литературы содержит 332 источника, из них 229 отечественных и 103 зарубежных.

Внедрение результатов работы

В практику работы ГБУЗ АО «ГКБ № 5» г. Астрахани внедрен алгоритм индивидуального прогноза риска развития респираторно-кардиальной коморбидности у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой. Теоретические положения диссертации используются в процессе обучения студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедрах восстановительной медицины и лечебной физкультуры и профессиональных гигиен медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Астраханский ГМУ» Минздрава России.

Личный вклад автора

Основной вклад соискателя заключается в планировании, организации и проведении исследований по всем разделам диссертации, в оформлении цели и задач, определении объёма и формировании методов исследования, обработке первичных данных, накоплении клинического материала, статистической обработке результатов, а также в анализе обобщённых материалов и подготовке публикаций, написании диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходя из цели и задач исследования, было обследовано 300 больных и 50 соматически здоровых лиц Астраханского региона в качестве контрольной группы. Динамическое наблюдение за больными и их комплексное обследование осуществлялось в условиях объединения стационар - поликлиника ГБУЗ АО <лГКБ №4 имени В.И. Ленина».

Все пациенты были разбиты на 8 групп: 1 группа -больные ХОБЛ (35); 2 группа - больные БА (35); 3 группа -больные ИБС (стабильная стенокардия) (35); 4 группа -больные АГ (35); 5 группа - ХОБЛ+ИБС (стабильная стенокардия) (40); б группа - БА+ИБС (стабильная стенокардия) (40); 7 группа - ХОБЛ+АГ (40); 8 группа -БА+АГ (40). АГ и ИБС развились на фоне уже диагностированных ХОБЛ и БА. Критериями включения в исследование были: ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести, БА среднетяжелого и тяжелого персистирующего течения, АГ II стадии независимо от степени, стабильная стенокардия не выше III функционального класса (ФК). Не включались больные нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 5 месяцев, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью выше III ФК, дыхательной недостаточностью более II степени,

И

другими заболеваниями легких в стадии обострения, а также острыми воспалительными и онкологическими заболеваниями.

Больные, выбранные нами для исследования, состояли на диспансерном учете у пульмонолога по поводу БА и ХОБЛ, диагноз был верифицирован ранее.

Диагноз БА пациентам выставлялся на основании критериев GINA, с использованием материалов «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» под редакцией A.C. Белевского (2011). У 53% пациентов было диагностировано среднетяжелое персистирующее течение БА, у 47% - тяжелое персистирующее течение. У 20% больных было диагностировано среднетяжелое обострение БА, у 80% больных обострение БА было расценено как тяжелое.

Диагноз ХОБЛ и стадии заболевания устанавливались по рекомендациям, представленным программой «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни лёгких». Согласно данным спирографического исследования, 24 (69%) больных ХОБЛ имели II стадию, 11 (31%) больных - III стадию.

Диагноз АГ выставлялся на основании Национальных рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ (2008 г.). Определение стадии, расчет риска развития осложнений проводились на основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований согласно принятой стратификации риска.

Диагноз стабильной стенокардии выставляли в соответствии с Национальными рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» (2008 г.). Стабильная стенокардия II ФК была у 60%, III ФК - у 40%. Инфаркт миокарда в анамнезе выявлен у 13 обследованных.

Диагноз «сердечная недостаточность» устанавливался в соответствии с принципами диагностики хронической сердечной недостаточности (ХСН), изложенными в Националь-

ных рекомендациях Общества специалистов по сердечной недостаточности, Российского кардиологического общества и Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике и лечению ХСН (IV пересмотр). Для оценки тяжести ХСН использовали классификацию Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (>1УНА) и классификацию Василенко и Стражеско.

В контрольную группу вошли 50 здоровых добровольцев: 26 мужчин и 24 женщины в возрасте 45 (25; 56) лет, без клинических, лабораторных и функциональных признаков воспаления и обструкции бронхов.

Больным проводились следующие исследования:

1. Общий анализ крови.

2. Общий анализ мочи.

3. Общий анализ мокроты с трехкратным бактериоскопическим исследованием мокроты, направленным на выявление миксбактерии туберкулеза.

4. Бактериологическое исследование мокроты на патогенную микрофлору с определением чувствительности к антибиотикам.

5. Биохимическое исследование крови: определение содержания глюкозы (ммоль/л), уровня общего холестерина (ммоль/л), липопротеинов низкой плотности (ммоль/л), липо-протеинов высокой плотности и триглицеридов (ммоль/л).

6. Иммунологическое исследование (общий ^Е).

7. Рентгенография органов грудной клетки.

8. Функцию внешнего дыхания оценивали методами спирографии и пикфлоуметрии. Спирографию проводили при оценке кривых «поток-объем» на аппаратах КСП 1 фирмы «Экомед» (Россия) и 5р1гоапа1угег 81-35011 фирмы Иикиба ЗА^УО (Япония). Пикфлоуметрию проводили при помощи пикфлоуметра МюгоРеак дважды в сутки - утром и вечером до применения бронхолитикоз.

9. Пульсоксиметрию в динамике осуществляли с помощью переносной модели пульсоксиметра МБ 300 С1 (БМ:

07161030716) производства «Nonin Medical, Inc.» (США).

10. Суточное мониторирование артериального давления проводили с помощью монитора Bpone (Cardiette, Италия).

11. ЭКГ регистрировали в 12 стандартных отведениях.

12. Ультразвуковое исследование сердца осуществляли на сканерах «ALOKA-5500 Prosaund» (Япония) и «G-60» фирмы «Siemens» (Германия) электронным секторальным датчиком с частотой 3,0 МГц в одномерном (М), двухмерном (В) режимах и в режиме допплер-эхокардиографии (с использованием импульсного и постоянно волнового спектрального допплера, а также цветного допплеровского картирования кровотока).

12. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру.

13. Консультации узких специалистов (аллерголога, оториноларинголога, окулиста).

14. Исследование функционального состояния сосудистого эндотелия проводилось методом лазерной допплеровской флоуметрии с лазерного анализатора микроциркуляции крови «JIAKK-02» в одноканальной модификации, изготовляемого научно-производственным предприятием «Лазма» (г. Москва).

15. Определение концентрации эндотелина-1 (ЭТ-1) в образцах плазмы осуществлялось с помощью иммуноферментного набора для количественного определения эндотелина (1-21) в биологических жидкостях фирмы «Biomedica» (Германия).

16. Определение концентрации натрийуретического пептида типа С (НУПС) в образцах плазмы осуществлялось методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест-систем «NT-proCNP» (каталожный номер BI-20872, фирма «Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co KG», Австрия).

17. Определение концентрации фракталкина (ФКН) в образцах плазмы осуществлялось с помощью

иммуноферментных наборов для количественного определения фракталкина (CX3CL1) в биологических жидкостях с применением тест-систем «RayBio® Human Fractalkine», фирмы «RayBiotech, Inc.» (США).

18. Для количественного определения содержания ТБК-активных продуктов и карбонильных производных (КП) в сыворотке крови использовали диагностические наборы «ТБК-АГАТ» фирмы «Биоконт» (г. Москва).

19. Определение активности супероксиддисмутазы (СОД) в сыворотке крови производилось с использованием коммерческих диагностических наборов «SOD kit» фирмы «Randox Laboratories LTD» (Великобритания). Исследование металл-катализируемой окислительной модификации белков в сыворотке крови проводилось по методу R.L. Levine в модификации Е.Е. Дубининой (1995) посредством определения уровня карбонильных производных в сыворотке крови спетрофотометрическим методом с использованием 2,4-динитрофенилгидразина.

20. Определение С-реактивного протеина проводили методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением. Для калибровки использовали коммерческий мультикалибратор «CRP (HS) Wide Range Multi - Calibrator Set HTI» фирмы «High Technology Inc.» (США). Каталожный № HTI - С7568 - 100.

21. Генотипирование по полиморфному маркеру гена эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) проводили в Центре молекулярной генетики (г. Москва) на геномной ДНК, выделенной из цельной крови.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы STATISTICA 7.0, Stat Soft, Inc. Оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень статистической значимости принимали 5% (р=0,05). Для создания прогностических алгоритмов прогнозирования развития АГ и ИБС у больных с

ХОБЛ и БА были использованы корреляционный, дискрими-нантный, кластерный и регрессионный анализы.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В нашей работе была предпринята попытка оценить функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных с респираторно-кардиальной коморбидностью с использованием метода лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). ЛДФ-оценка состояния сосудистого эндотелия была основана на сравнении сосудистых реакций в ответ на ионофоретиче-ское введение эндотелий-зависимого и эндотелий-независимого вазодилататоров. Для осуществления сравнительного анализа нами вычислялся коэффициент эндотели-альной функции - КЭФ, как отношение PKK АХ / PKK НН (%) (степени прироста показателя микроциркуляции при ио-нофорезе ацетилхолина к степени увеличения ПМ при ионо-форезе нитропруссида натрия). В зависимости от значения КЭФ, нами выделялись больные с нормальным функциональным состоянием сосудистого эндотелия, имевшие значение КЭФ=1 и более, больные с умеренной дисфункцией сосудистого эндотелия - КЭФ<1, но >0,8 и больные с выраженной дисфункцией сосудистого эндотелия - КЭФ<0,8.

Межгрупповые различия хорошо прослеживаются на рис. 1, где изображены медианы, интерквартильные размахи, минимальные и максимальные значения КЭФ в изучаемых группах. В группе больных ХОБЛ+ИБС выявлено не только самое низкое значение медианы КЭФ, но и наименьшие интерквартильные размахи, что отражает монотонность выявленных изменений и развитие преимущественно выраженной ЭД в данной группе. Это, по нашему мнению, является следствием потенцирования патологических влияний на микрососудистый эндотелий патогенетических механизмов обоих заболеваний.

Далее мы предприняли попытку оценить состояние сосудистого эндотелия у пациентов с сочетаниями БА+АГ и БА+ИБС (рис. 2).

3.0 18 2.6 2.4 2,2 20 I 1.8

X

8 1.6

ХОБЛ ИБС

ХОБЛ+ИБС Контроль 1

с Медап □ 25)4-75% X МггМах

Рис. !. Коэффициент эндотелиальной функции при коморбид-ной патологии (ХОБЛ+АГ, ХОБЛ+ИБС) и мононозологии (ХОБЛ, АГ, ИБС)

При коморбидном состоянии БА+ИБС наблюдалось наибольшее поражение микрососудистого эндотелия как по сравнению с мононозологией БА, АГ, ИБС, так и по сравнению с сочетанием БА+АГ, что, по нашему мнению, является следствием потенцирования патологических влияний на микрососудистый эндотелий патогенетических механизмов обоих заболеваний.

При проведении сравнительного анализа состояния сосудистого эндотелия у больных БА и ХОБЛ (как при мононозологии, так и в сочетании с АГ, ИБС) было выявлено статистически значимое (р=0,001) снижение КЭФ, а следовательно, ухудшение вазодилатирующей способности сосудистого эндотелия у пациентов ХОБЛ по сравнению с больными БА,

Было выявлено также статистически значимое снижение КЭФ в группе больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС

17

^3=0,014) по сравнению с группой пациентов с сочетанием БА+ИБС, указывающее на большую выраженность ЭД у больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС. В то же время не было выявлено статистически значимого снижения КЭФ в группе пациентов с ХОБЛ+АГ по сравнению с группой пациентов с сочетанием БА+АГ. То есть влияние на состояние сосудистого эндотелия таких коморбидных сочетаний, как БА+АГ и ХОБЛ+АГ, сопоставимо.

3.0 2,8 2.6 2,4 2,2 2,0 I 1.5

X 1

1.4 1.2 1.0 0.8 0,6 0,4

ИБС Контроль 1 АГ БА БА+АГ БА+ИБС нозология

- МмУап

□ 25%-75% I Мг.-Мах

Рис. 2. Коэффициент эндотелиальной функции при комор-бидной патологии (БА+АГ, БА+ИБС) и мононозологии (БА, АГ, ИБС)

При проведении сравнительного анализа частоты встречаемости ЭД различной выраженности в группах больных БА и ХОБЛ (как при мононозологии, так и в сочетании с АГ, ИБС) было установлено, что среди больных ХОБЛ статистически значимо реже (%2=7,56; сНМ; р=0,0060) встречаются больные с сохранным функциональным состоянием сосудистого эндотелия. Частота встречаемости как умеренной 0с2=1,99; (№=1; р1=0,1582), так и выраженной ЭД (х2=1,6; с№=1; р2=0,20б1) в группах больных БА и ХОБЛ сопоставимы.

Сопоставима оказалась также частота встречаемости умеренной и выраженной ЭД в группах с сочетанием БА+АГ и ХОБЛ+АГ (х2=0,38; Р2=0,5383 и />0,46; <1М;

р2=0,4963 соответственно), БА+ИБС и ХОБЛ+ИБС (/>0,64; с!Г=1; рз=0,4233 и '/>0,15; сИИ; р2=0,6962).

Далее мы предприняли попытку оценить в исследуемых группах особенности реагирования микрососудов на ио-нофорез эндотелий-зависимого вазодилататора с выделением типов реагирования, выражающихся в различном времени подъема и спада допплерограммы. Проведена оценка частоты встречаемости различных типов реагирования микрососудистого эндотелия в группах больных с мононозологией (ХОБЛ, БА, АГ, ИБС) и коморбидными состояниями (ХОБЛ+АГ, ХОБЛ+ИБС, БА+АГ, БА+ИБС).

Так, при ХОБЛ и при ИБС мы наблюдали сходные особенности реагирования микрососудистого эндотелия на ионофорез эндотелий-зависимого вазодилататора, а именно сохранную или сниженную чувствительность эндотелиаль-ных микрососудистых рецепторов при уменьшении продолжительности выделения и действия эндогенных вазодилата-торов. При АГ, напротив, характерной особенностью являлась повышенная чувствительность эндотелиальных рецепторов с развитием микрососудистой гиперреактивности в сочетании с уменьшением продолжительности выделения и действия эндогенных вазодилататоров.

У больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС характерной чертой реагирования микрососудистого эндотелия является урежение частоты сохранной реактивности микрососудистого эндотелия и преобладание гипореактивных типов реагирования в сочетании с уменьшением продолжительности вазо-дилатации.

У больных с коморбидным сочетанием ХОБЛ+АГ сосудистый эндотелий имеет черты, свойственные обоим мононозологическим состояниям: нормальную (48%) и сниженную (30%) реактивность микрососудистого эндотелия, харак-

терные для ХОБЛ, и гиперреактивность микрососудистого эндотелия (22%), характерную для АГ. В то же время общим свойством микрососудистого эндотелия, характерным как для мононозологии (ХОБЛ, АГ), так и для коморбидного состояния (ХОБЛ+АГ), является уменьшение продолжительности вазодилатации (декрементные типы), указывающее на развитие ЭД.

Далее мы провели сравнительную оценку частоты встречаемости различных типов реагирования микрососудистого эндотелия в группах больных с мононозологией (БА, АГ, ИБС) и коморбидными состояниями (БА+АГ, БА+ИБС).

Было установлено, что реагирование микрососудистого эндотелия при Б А и АГ имеет схожие черты: сочетание нормальной или повышенной реактивности эндотелиальных рецепторов с уменьшением продолжительности продукции и выделения вазодилататоров.

У больных с коморбидным сочетанием БА+АГ имело место увеличение частоты встречаемости (75%) гиперреактивности микрососудистого эндотелия по сравнению с мононозологией (БА - 31%) в сочетании с уменьшением продолжительности вазодилатации (декрементные типы), что указывает на развитие ЭД.

У больных БА при присоединении ИБС сохраняется свойственная БА гиперреактивность микрососудистого эндотелия, что отчасти может объяснить более частое развитие у больных БА вариантных вазоспастических форм ИБС. Кроме того, в группе больных БА+ИБС в отличие от пациентов с сочетанием ХОБЛ+ИБС статистически значимо уменьшалась частота встречаемости гипореактивных типов реагирования, что также указывало на увеличение реактивности микрососудов при коморбидном сочетании БА+ИБС.

При оценке функционального состояния эндотелия сосудов большое значение имеет определение концентрации ЭТ-1, НУПС, идентификация генетических маркеров поражения эндотелия.

На основании исследования ЭТ-1 и НУПС в плазме больных с мононозологией (АГ, ИБС, ХОБЛ, БА) и комор-бидными сочетаниями ХОБЛ+АГ и ХОБЛ+ИБС, БА+АГ и БА+ИБС можно подтвердить наличие ЭД у больных этих групп, проявляющейся гиперпродукцией ЭТ-1 и НУПС.

Среди сравниваемых групп с мононозологией (БА, ХОБЛ, АГ, ИБС) наименьшая выраженность ЭД (концентрация ЭТ-1) и потребность в «компенсирующих» вазодилатато-рах (концентрация НУПС) наблюдалась в группе больных БА. Значимо более выраженная ЭД и потребность в «компенсирующих» вазодилататорах определялась в группах больных ХОБЛ и АГ, причем концентрации НУПС и ЭТ-1 в группах ХОБЛ и АГ были сопоставимы. Самые высокие среди сравниваемых групп концентрации НУПС и ЭТ-1 определялись в группе больных ИБС, указывая на наибольший дефицит N0 и выраженность ЭД.

При сочетании БА+АГ было выявлено нарастание концентрации НУПС по сравнению с БА, АГ. Концентрация ЭТ-1 в группе больных БА+АГ была выше лишь по сравнению с группой больных БА и сопоставима с группой больных АГ. Это позволяет рассматривать повышение концентрации НУПС в качестве более тонкого и раннего маркера ЭД, предшествующего повышению вазоконстриктора ЭТ-1.

Выраженность дефицита N0 (выработка НУПС) и выраженность ЭД (выработка ЭТ-1) у пациентов с сочетанием БА+АГ и ХОБЛ+АГ были сопоставимы. Очевидно, что присоединение АГ у пациентов БА и ХОБЛ является определяющим в отношении дефицита N0 и выраженности ЭД.

Выработка НУПС и ЭТ-1 в группе больных с сочетанием БА+ИБС были сопоставимы с группой больных ИБС, что позволяет сделать вывод об определяющей роли ИБС в выраженности ЭД и дефицита N0 при коморбидном сочетании БА+ИБС и при сочетании БА+АГ.

Кроме того, было отмечено, что сочетание ХОБЛ+ИБС более неблагоприятно в отношении развития и

выраженности ЭД, проявляющейся гиперпродукцией ЭТ-1 и НУПС, как по сравнению с мононозологией (ИБС, ХОБЛ), так и по сравнению с сочетанием ХОБЛ+АГ и БА+ИБС, что может приводить к синдрому взаимного отягощения заболеваний и, как следствие, более быстрому их прогрессированию и увеличению частоты осложнений.

Интерес вызывает роль VNTR-полиморфизма (variable number of tandem repeats) гена eNOS в развитии эндотелиаль-ной дисфункции при ХОБЛ, АГ, БА, ИБС и при коморбид-ных сочетаниях ХОБЛ+АГ, ХОБЛ+ИБС, БА+АГ, БА+ИБС. VNTR-полиморфизм представляет собой минисателлитный повтор в интроне 4. Данный минисателлит насчитывает 2 ал-леля, состоящих из 4 (аллель 4а) или 5 тандемных повторов (аллель 4Ь) размером 27 пар нуклеотидов. В своей работе мы изучили взаимосвязь между полиморфизмами 4а/4Ь и 4b/4b гена eNOS и концентрацией в плазме ЭТ-1 и НУПС, т.е. с ЭД, в изучаемых группах.

В работе было установлено, что именно уменьшение частоты 4b/4b генотипа и более частое наличие полиморфного 4а/4Ь генотипа может иметь значение в развитии у больных ХОБЛ сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, а именно в присоединении ИБС, в патогенезе которой также значима роль VNTR-полиморфизма.

При исследовании частоты встречаемости аллелей 4а и 4Ь гена эндотелиальной синтазы оксида азота в изучаемых группах было выявлено статистически значимое преобладание 4Ь аллеля в группе соматически здоровых лиц (х2= 14,93; <№=1; р6<0,001), группе больных АГ (х2=11,31; df=l; р6<0,001), группе больных ХОБЛ (х2=19,28; df=l; р6<0,001) и группе больных с сочетанием ХОБЛ+АГ (х2=11.05; df=l; Рб<0,001). В то же время в группе больных ИБС (%2=2,45; df=l; рб=0,117) и группе больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС (Х2=2,14; df==l; рб=0,143) статистически значимого преобладания 4Ь аллеля получено не было, что указывает на увеличение доли 4а аллеля и его значение в патогенезе ИБС как

при мононозологии, так и при развитии ИБС в качестве ко-морбидного заболевания при ХОБЛ. На это указывало статистически значимое увеличение частоты встречаемости 4а ал-леля в группе больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС по сравнению с группой больных ХОБЛ (%2=4,48; df=l; р4=0,034).

При сравнении частоты встречаемости генотипов 4а/4Ь и 4b/4b гена eNOS в группах больных БА и ХОБЛ нами не выявлено статистически значимых различий как у больных с мононозологией (БА и ХОБЛ: %2=0,29; df=l; р,=0,587 и Х2=0,11; df=l; pi=0,735), так и между группами больных с сочетаниями БА+АГ и ХОБЛ+АГ (%2=0,02; df=l; р2=0,902 и Х2=0,02; df=l; р2=0,892), БА+ИБС и ХОБЛ+ИБС (у>0,08; df=l; рз=0,772 и х2=0,38; df=l; р3=0,536). В то же время именно в группах больных с сочетаниями БА+ИБС (х2=5,52; df=l; р6=0,019) и ХОБЛ+ИБС (х2=Ю,01; df=l; р6=0,002) 4а/4Ь генотип выявлялся статистически значимо чаще, чем 4b/4b генотип, как и в группе больных ИБС (х2=7,11; dfH; Рб=0,008). Это указывает на возможную связь между развитием ИБС у больных БА или ХОБЛ и носительством полиморфного 4а/4Ь генотипа гена эндотелиальной синтазы оксида азота. При сравнении частоты встречаемости аллелей 4а и 4Ь гена eNOS у больных с респираторно-кардиальной патологией статистически значимых различий между группами ХОБЛ - БА, ХОБЛ+АГ - БА+АГ, ХОБЛ+ИБС - БА+ИБС выявлено не было. Это подчеркивает, что БА и ХОБЛ сопоставимы по частоте встречаемости патологического аллеля 4а, причем данная тенденция прослеживается как при мононозологии, так и при сочетании БА и ХОБЛ с АГ и ИБС.

Далее мы изучили концентрацию ЭТ-1 у больных исследуемых групп в зависимости от генотипа (4а/4Ь и 4b/4b) гена эндотелиальной синтазы оксида азота. Во всех исследуемых группах у больных с генотипом 4а/4Ь концентрация ЭТ-1 была статистически значимо выше (Mann-Whitney test), по сравнению с больными с генотипом 4b/4b, что отражает увеличение продукции ЭТ-1 у лиц с VNTR-полиморфизмом.

23

Изучив концентрацию НУПС у больных с респира-торно-кардиальной коморбидностью (ХОБЛ+АГ,

ХОБЛ+ИБС, БА+АГ, БА+ИБС) в зависимости от генотипов (4а/4Ь и 4b/4b) гена eNOS, мы выявили статистически значимое (Mann-Whitney test) увеличение медианы концентрации НУПС у больных с 4а/4Ь генотипом во всех исследуемых группах, кроме группы соматически здоровых лиц, где различия были статистически незначимы (р=0,152) при сохраняющейся тенденции к увеличению уровня НУПС у носителей 4а/4Ь генотипа. Это указывает на влияние VNTR-полиморфизма на продукцию НУПС.

3,0 2,8

2,6 2,4

2.2

2.0 1,8 1.6 1.4 1.2 1.0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

Контроль 1

ХОБЛ+АГ ХОБЛ ХОБЛ+ИБС

^ Median I I 25%-75% ~Т~ Min-Max

Рис. 3. Уровень ФНК при коморбидной патологии (ХОБЛ+АГ, ХОБЛ+ИБС) и мононозологии (ХОБЛ, АГ, ИБС)

Проведя исследование концентрации ФЬСН у больных с респираторно-кардиальной коморбидностью, мы получили следующие результаты. На рис. 3 представлено, что в группе больных ХОБЛ+ИБС не точько самое высокое значение медианы концентрации ФКН, ю и наименьшие интерквартиль-

24

ные размахи по сравнению с мононозологией (ХОБЛ, ИБС) и сочетанием ХОБЛ+АГ, что отражает стабильно высокую продукцию ФКН в данной группе и, по нашему мнению, наибольшую выраженность системной воспалительной активации.

При коморбидном сочетании БА+ИБС имеет место повышение продукции ФКН по сравнению с мононозологией (БА, ИБС), взаимосвязь нарастания воспалительного ответа у больных БА с присоединением ИБС, что также подтверждалось при межгрупповом (БА, ИБС, БА+ИБС) сравнении данных (Kruskal-Wallis ANO VA test H (df=2; n=110) = 59,16; p<0,0Ql). Кроме того, сочетание БА+ИБС более неблагоприятно в отношении системной воспалительной активации и избыточной продукции ФКН, чем сочетание БА+АГ". В то же время выраженность системной воспалительной активации у больных с сочетанием БА+ИБС, по сравнению с группой больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС, была меньше.

Исследовав концентрацию СРП в сыворотке больных с мононозологией (АГ, ХОБЛ, БА ИБС) и коморбидными сочетаниями (ХОБЛ+АГ и ХОБЛ+ИБС, БА+АГ и БА+ИБС), мы подтвердили наличие у пациентов данных групп системной воспалительной активации.

Как у больных ХОБЛ и БА, так и у больных с АГ и ИБС была выявлена гиперпродукция СРП, отражающая наличие системной воспалительной активации. Нами не получено убедительных данных о роли системного воспаления в развитии коморбидных сочетаний ХОБЛ+АГ, БА+АГ. В то же время у больных, одновременно страдающих ХОБЛ и ИБС, БА и ИБС, имело место повышение продукции СРП по сравнению с мононозологией (ХОБЛ, БА, ИБС) и взаимосвязь выраженности системного воспаления с развитием коморбидных сочетаний ХОБЛ+ИБС, БА+ИБС.

КЭФ'ФКН КЭФ*СРП КУПС*ФКН НУ ПС* СРП ЭТ-1*ФКН ЭТ-1*СРП р=0,005 р=0,084 р=0,001 р=0,41 р=0,031 р-0,083

Рис. 4. Коэффициенты корреляции в группе больных с сочета нием хронической обструктивной болезни легких и артериальной ги пертензии

При помощи корреляционного анализа мы попытались оценить взаимосвязь между маркерами ЭД - КЭФ НУПС, ЭТ-1 и показателями, отражающими активность вое-паления, - СРП и ФКН.

КЭФ'ФКН КЭФ'СРП НУПС*ФКН НУПС'СРП ЭТ-1*ФКН ЭТ-1*СРП р=0,003 р-0,113 р<0,001 р=0,052 р=0,012 р--0,067

Рис. 5. Коэффициенты корреляции в группе больных с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной гипертензии

При коморбидных сочетаниях ХОБЛ+АГ, БА+АГ основным механизмом развития ЭД является активация хемо-таксического воспалительного каскада с гиперпродукцией

ФКН, что, в свою очередь, вызывает уменьшение выработки N0, увеличение синтеза ЭТ-1 и повышение потребности в «компенсирующих» вазодилататорах (рис. 4, 5).

КЭФ'ФКИ КЭФ'СРП НУПС'ФКИ НУПССРП ЭТ-1 "ФКН ЭТ-1*СРП р<0,001 р<(1,001 р<0,001 р=0,041 р<0,001 р<0,001

Рис. 6. Коэффициенты корреляции в группе больных с сочетанием хронической обструкгивной болезни легких и ишемической болезни сердца

У больных с сочетаниями ХОБЛ+ИБС, БА+ИБС ухудшение состояние сосудистого эндотелия связано с комплексом воспалительных факторов (рис. 6, 7).

Рис. 7. Коэффициенты корреляции в группе больных с сочетанием бронхиальной астмы и ишемической болезни сердца

Так, уменьшение выраженности стимулированной ва-зодилатации (т.е. синтеза N0) и увеличение продукции вазо-констрикторов (ЭТ-1) находились в сильной взаимосвязи как с концентрацией неспецифического фактора воспаления (СРП), так и с концентрацией цитокина-хемокина (ФКН). В

27

то же время продукция «компенсирующего» вазодилататора НУПС у больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС и БА+ИБС зависела в большей степени от активации цитокинов-хемокинов. Сходные взаимосвязи ЭД и факторов воспаления наблюдались и при ИБС. Таким образом, при развитии ЭД у больных с коморбидной патологией (ХОБЛ+ИБС, БА+ИБС) вовлекаются патогенетические механизмы, свойственные обоим заболеваниям, а СРП и ФКН являются диагностическими и прогностическими маркерами поражения эндотелия у больных данных групп.

Оксидативный стресс — важнейшее звено патогенеза и прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА). В связи с этим нами была предпринята попытка оценить значение оксидативного стресса и антиоксидантной защиты при сочетанной ресиира-торно-кардиальной патологии (у больных ХОБЛ, БА в сочетании с АГ, ИБС).

Выявлена избыточная активация продуктов процессов перекисного окисления липидов как у больных ХОБЛ, так и у больных сердечно-сосудистой патологией (АГ, ИБС). Также у больных данных групп была обнаружена связь между воспалительной активностью и активацией перекисного окисления липидов.

У больных с сочетанием ХОБЛ+АГ уровень ТБК-активных продуктов значимо превышает таковой у больных АГ, но сопоставим с уровнем ТБК-активных продуктов при ХОБЛ. Из этого мы сделали вывод, что присоединение АГ у больных ХОБЛ не оказывает значимого влияния на исходно высокую активность перекисного окисления липидов, которая, однако, может являться важным патогенетическим фактором развития АГ при ХОБЛ. Можно утверждать, что присоединение ИБС у больных ХОБЛ значимо увеличивает активность процессов перекисного окисления липидов. Именно высокая активность перекисного окисления липидов у боль-

ных ХОБЛ является плацдармом для системного поражения сосудов, прогрессировать атеросклероза и развития ИБС.

Присоединение ИБС у больных БА не оказывает значимого влияния на исходно высокую активность перекисного окисления липидов, которая, однако, может являться важным патогенетическим фактором развития ИБС при БА. На наш взгляд, связующим звеном между процессами перекисного окисления у больных ХОБЛ и БА и присоединением ИБС является дисфункция сосудистого эндотелия, развивающаяся вследствие повреждения эндотелиальной выстилки свободными радикалами. Далее в своей работе мы оценили активность перекисного окисления белков по уровню карбонильных производных (КП). Было выявлено, что у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (АГ, ИБС) в процессы перекисного окисления активно вовлекаются не только ли-пидные, но и белковые молекулы, что может выступать самостоятельным фактором повреждения сосудов и развития дисфункции эндотелия, являющейся основой патогенеза данных заболеваний.

Была выявлена также избыточная активация процессов перекисного окисления белков у пациентов с ХОБЛ, как и у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (АГ, ИБС).

У больных с сочетанием ХОБЛ+АГ уровень КП значимо превышает таковой у больных АГ, но сопоставим с уровнем КП при ХОБЛ. Из этого мы сделали вывод, что присоединение АГ у больных ХОБЛ не оказывает значимого влияния на исходно высокую активность перекисного окисления белков, которая, однако, может иметь значение в развитии АГ при ХОБЛ, инициируя и поддерживая эндотели-альную дисфункцию. Это подтверждается наличием корреляционной взаимосвязи между уровнем ЭТ-1 и уровнем КП в группе больных с сочетанием ХОБЛ+АГ (г=0,54 р=0,001).

У больных с сочетанием БА+АГ уровень КП значимо (р<0,001) превышает таковой как у больных АГ, так и у больных БА. Из этого мы сделали вывод, что присоединение АГ

у больных БА значимо увеличивает активность процессов перекисного окисления белков. Кроме того, именно высокая активность перекисного окисления белков у больных БА является плацдармом для системного поражения сосудов, дисфункции эндотелия и развития АГ.

Присоединение ИБС у больных БА ассоциируется с увеличением активности процессов перекисного окисления белков. Как и у больных ХОБЛ, активная пероксидация белковых молекул, сопровождающаяся образованием большого количества свободных радикалов, приводит к повреждению эндотелиального внутрисосудистого слоя, дисфункции эндотелия с гиперсекрецией вазоконстрикторов и образованию атеросклеротических бляшек, что способствует развитию и прогрессированию ИБС. В группе больных с сочетанием БА+ИБС, как и в группе пациентов с ХОБЛ+ИБС, была выявлена корреляционная взаимосвязь между уровнем КП и уровнем ЭТ-1 (г=0,52 р<0,001), подтверждающая сделанный вывод.

Далее в своей работе мы оценили выраженность анти-оксидантной защиты по активности супероксиддисмутазы (СОД).

Выявлена недостаточная активность антиоксидантной защиты как у больных с ХОБЛ, так и у больных с сердечнососудистой патологией (АГ, ИБС). У больных данных групп было установлено подавляющее влияние системного воспаления на активность антиоксидантной защиты.

Присоединение ИБС у больных ХОБЛ значимо снижает активность СОД, а также указывает, что именно низкая активность антиоксидантной защиты при ХОБЛ способствует повреждению сосудов свободными радикалами с развитием эндотелиальной дисфункции, прогрессированием атеросклероза и развитием ИБС.

Была выявлена недостаточная активность антиоксидантной защиты у больных БА, установлено подавляющее

влияние системного воспаления на активность антиоксидант-ной защиты у больных данной группы.

У больных с сочетанием БА+АГ активность СОД ниже, чем у больных АГ, но сопоставима с активностью СОД при БА. Это позволило нам сделать вывод о том, что присоединение АГ у больных с БА не оказывает значимого влияния на исходно низкую активность антиоксидантной защиты, которая, однако, может оказывать влияние на развитие АГ при БА.

Присоединение ИБС у больных БА значимо снижает активность СОД, а также указывает, что именно низкая активность антиоксидантной защиты у больных БА способствует повреждению сосудов свободными радикалами с развитием эндотелиальной дисфункции, прогрессированию атеросклероза и развитию ИБС. Взаимосвязь между снижением антиоксидантной защиты и ЭД в группе больных с сочетанием БА+ИБС подтверждалась наличием прямой корреляционной зависимости средней силы между значениями активности СОД и КЭФ (г=-0,41 р=0,003), отражающей снижение ва-зодилатирующей способности микрососудистого эндотелия при уменьшении активности антиоксидантной защиты.

Для выявления взаимосвязи развития коморбидной патологии у больных ХОБЛ с гендерно-возрастными особенностями, стажем и тяжестью ХОБЛ, состоянием сосудистого эндотелия, полиморфизмом гена эндотелиальной синтазы оксида азота, воспалительной активности и уровня оксидатив-ного стресса мы воспользовались методом общего дискрими-нантного анализа, позволяющего провести углубленный поиск взаимодействия предикторов и функции отклика. Было установлено, что наибольшее воздействие на развитие респи-раторно-кардиальной коморбидности у больных ХОБЛ оказывают критерии: возраст больных (I Уилкса=0,515636, Б Фишера=45,55866, р<0,000001), стаж ХОБЛ (X Уил-кса=0,808586, Р Фишера=11,48125, р=0,000033), степень тяжести ЭД (I Уилкса=0,837728, Р Фишера=9,39469,

р=0,000186), значение КЭФ (к Уилкса=0,887155, Б Фише-ра=6,16916, р=0,003006), концентрация ЭТ-1 (к Уил-кса=0,003006, Б Фишера=7,00208, р=0,001444), концентрация ФКН (X Уилкса=0,871840, Р Фишера=7,12948, р=0,001292), концентрация СРП (к У илкса=0,869705, Б Фишера=7,26605, р=0,001147). О роли эффектов в развитии при ХОБЛ определенной патологии (АГ или ИБС) можно судить по одномерным результатам, в которых приведены данные дискрими-нантного анализа (табл. 1,2).

Таблица 1

Факторы риска развития артериальной гипертензии

у больных хронической обструктивной болезнью легких

Высокий риск развития АГ Низкий риск развития АГ

Возраст больных ХОБЛ 65 [61; 71] 55 [48;59]

КЭФ у больных ХОБЛ 0,77 [0,72; 0,87] 0,95 [0,88; 1,18]

Методом бинарной логистической регрессии мы создали математическую модель для прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных ХОБЛ с расчетом коэффициента вероятности развития АГ: р=1/1+е"2:, где

2=0,31хВозраст+9,36хКЭФ-26,82. При этом показатель «Возраст» означает возраст больного ХОБЛ, показатель «КЭФ» - коэффициент эндоте-лиальной функции.

Проверка значимости коэффициентов проводилась при помощи статистики Вальда. Уровень статистической значимости коэффициентов модели составил 0,030, что меньше 0,05 и указывает на статистическую значимость результатов прогнозирования при помощи данной модели.

Была рассчитана прогностическая категориальная ва-лидность теста. Коэффициент валидности г=0,5.

Наибольшее влияние на развитие ИБС у больных ХОБЛ оказывает возраст (X Уилкса=0,259562, Б Фишера =16,31689, р=0,000144), стаж ХОБЛ (X Уилкса=0,288038, Б Фишера=25,23775, р=0,000004), концентрация ЭТ-1 (X Уил-кса=0,240076, Б Фишера=10,21227, р=0,002154), концентрация плазменного ФКН (X Уилкса=0,315424, Р Фише-ра=33,81752, р=0,000001), концентрация СРП (X Уил-кса=0,261899, Р Фишера =17,04890, р=0,000106).

Таблица 2

Факторы риска развития ишемической болезни сердца

у больных хронической обструктивной болезнью легких

Низкий риск развития ИБС Высокий риск развития ИБС

Возраст ХОБЛ 56 [48; 651 64,5 [57; 721

Стаж болезни ХОБЛ 7 ГЗ; 11] 16,5 [12; 241

ЭТ-1 ХОБЛ 7,1 Г3,1;6,91 12,2 [7,2; 25,71

ФКН ХОБЛ 1,21 [0,38; 1,961 2,17 [1,55; 2,781

СРП 6,7 [1,1; 12,41 9,4 [13,3; 21,41

Методом бинарной логистической регрессии мы создали математическую модель для прогнозирования развития ИБС у больных ХОБЛ с расчетом коэффициента вероятности развития ИБС. Пошагово включая в модель факторы, оказывающие, по данным ранее проведенных анализов, влияние на развитие ИБС при ХОБЛ, мы получили формулу: р=1/1+е"2, где

г=0,92хЭТ-1 -0,72хВозраст +4,295хФКН+13,86. При этом показатель «Возраст» означает возраст больного ХОБЛ, показатель «ЭТ-1» - концентрацию плазменного эндотелина-1, показатель «ФКН» - концентрацию плазменного фракталкина.

Уровень статистической значимости коэффициентов модели составил 0,010, что меньше 0,05 и указывает на статистическую значимость результатов прогнозирования при помощи данной модели.

Была рассчитана прогностическая категориальная ва-лидность теста. Коэффициент валидности г=0,6.

Все это позволяет рекомендовать предлагаемый диагностический алгоритм для прогнозирования развития ИБС у больных ХОБЛ. При этом положительный результат позволяет с большой долей вероятности прогнозировать ИБС у больных ХОБЛ и оценивать риск ее развития как высокий.

Наибольшее воздействие на развитие респираторно-кардиальной коморбидности у больных БА оказывают критерии: возраст больных (к Уилкса=0,035044, Р Фишера=5,6817, р=0,019050), стаж Б А (к Уилкса=0,034907, Б Фишера=5,2748, р=0,023743), возраст начала заболевания (X, Уилкса=0,034906, ¥ Фишера=5,2695, р=0,023812), концентрация ФКН (к Уил-кса=0,042459, Б Фишера=27,8327 р=0,000001), концентрация КП (к Уилкса=0,188643, ¥ Фишера=464,5120, р<0,000001) и ТБК-активных продуктов (к Уилкса=0,056023, Б Фише-ра=68,3527, р<0,000001).

О роли эффектов в развитии при БА определенной патологии (АГ или ИБС) можно судить по одномерным результатам, в которых приведены данные дискриминантного анализа (табл. 3, 4).

Таблица 3

Факторы риска развития артериальной гипертензии

у больных бронхиальной астмой

Высокий риск развития АГ Низкий риск развития АГ

Возраст больных БА 52 [19; 591 37 [22; 391

Стаж болезни 33 [19; 51] 7 [2; 20]

Возраст начала БА 17 [3; 31] 47,5 [32; 571

Тип реагирования эндотелия Гиперреактивно-декрементный Нормореактивно-декрементный

ФКН 1,92 [1,87; 2,16] 0,89 [0,39; 1,86]

КП 17,3 [10,1; 18,821 9,87 ГЗД8; 16,191

ТБК-активные продукты 11,46 [10,4; 28,2] 8,02 [6,2; 10,3]

Наибольшее влияние на развитие АГ у больных с БА оказывает возраст (л, Уилкса=0,032252, Б Фишера =0,861281, р—0,003118), стаж болезни (X У илкса=0,033096, Б Фишера =0,839304, р=0,001367), возраст начала заболевания (X Уил-кса=0,033096, Б Фишера=0,858093, р=0,002768), важное значение имеют тип реагирования сосудистого эндотелия (А, Уилкса=0,029753, Б Фишера=0,933617, р=0,044999), концентрация плазменного фракталкина (А. Уилкса=0,033892, Б Фишера^,819591, р=0,000645), концентрация КП (X Уил-кса=0,140141, Б Фишера=238,6598, р<0,000001) и ТБК-активных продуктов (Я, У илкса=0,049964, Б Фишера=47,1230, р<0,000001).

Далее методом бинарной логистической регрессии мы создали математическую модель для прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных БА с расчетом коэффициента вероятности развития АГ:

р=1/1+е"г, где

г=1,18хКП-0,085хСтаж болезни-0,535хТип р.-10,71.

При этом показатель «КП» означает уровень карбонильных производных, показатель «Стаж болезни» - стаж БА у больного, показатель «Тип р.» - тип реагирования сосудистого эндотелия.

Проверка значимости коэффициентов проводилась при помощи статистики Вальда. Уровень статистической значимости коэффициентов модели составил 0,031, что меньше 0,05 и указывает на статистическую значимость результатов прогнозирования при помощи данной модели.

Была рассчитана прогностическая категориальная ва-лидность теста. Коэффициент валидности г=0,6.

Наибольшее влияние на развитие ИБС у больных БА оказывает увеличение активности перекисного окисления белков - концентрация КГ1 (X Уилкса=0,140339, Б Фишера =191,6996, р<0,000001) и перекисного окисления липидов -концентрация ТБК-активных продуктов (X Уилкса=0,063292,

Б Фишера=54,0640, р<0,000001). Для практического использования нам представилось целесообразным разработать прогностический алгоритм для оценки риска развития ИБС у больных БА.

Таблица 4

Факторы риска развития ишемической болезни сердца

у больных бронхиальной астмой

Низкий риск развития ИБС Высокий риск развития ИБС

КП 11,91 [3,4; 15,1] 18,2 [15,2; 20,41

ТБК-активные продукты 10,12 [6,24; 13,6] 21,35 [13,7; 33,9]

Далее методом бинарной логистической регрессии мы создали математическую модель для прогнозирования развития ишемической болезни сердца у больных БА с расчетом коэффициента вероятности развития ИБС. Пошагово включая в модель факторы, оказывающие, по данным ранее проведенных анализов, влияние на развитие ИБС при ХОБЛ, мы получили формулу:

р=1/1+е"2:, где г=1,51хКП-21,3.

При этом показатель «КП» означает концентрацию карбонильных производных в сыворотке крови у больных БА.

Проверка значимости коэффициентов проводилась при помощи статистики Вальда. Уровень статистической значимости коэффициентов модели составил 0,024, что меньше 0,05 и указывает на статистическую значимость результатов прогнозирования при помощи данной модели.

Была рассчитана прогностическая категориальная ва-лидность теста. Коэффициент валидности г=0,62.

Таким образом, созданные алгоритмы прогнозирования развития артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме позволит своевременно выявлять данные заболевания и проводить профилактику и лечебную коррекцию.

выводы

1. Эндотелиальная дисфункция при коморбидной патологии выражена в большей степени, чем при монопатологии. Совместное течение БА/ХОБЛ с АГ и ИБС характеризуется статистически значимым снижением вазодилатирующей способности сосудистого эндотелия, более выраженным у больных ХОБЛ, по сравнению с больными БА. Общим свойством микрососудистого эндотелия, характерным как для мононозологии (ХОБЛ, АГ), так и для коморбидного состояния (ХОБЛ+АГ), является уменьшение продолжительности вазо-дилатации (декрементные типы), указывающее на развитие ЭД. В группе больных БА+ИБС, в отличие от больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС, статистически значимо уменьшалась частота встречаемости гипореактивных типов реагирования, что также указывает на увеличение реактивности микрососудов при коморбидном сочетании БА+ИБС.

2. У больных с коморбидной патологией (ХОБЛ/БА+ИБС, ХОБЛ+АГ) выявлено статистически значимое повышение продукции ЭТ-1 и НУПС по сравнению с мононозологией (ХОБЛ, БА), отражающее ухудшение состояния микрососудистого эндотелия у больных ХОБЛ и БА при присоединении ИБС, более выраженное при сочетании ХОБЛ+ИБС.

3. Исследование 4а/4Ь полиморфизма гена еЖ)8 имеет важное значение в диагностике повреждения эндотелия при коморбидных состояниях. Генотип 4а/4Ь является фактором риска дисфункции эндотелия. Установлено, что наличие 4а/4Ь генотипа у больных ИБС создает условия для увеличения продукции ЭТ-1 по сравнению с больными БА, ХОБЛ и АГ. Наличие 4а/4Ь генотипа обусловливает не только присоединение ИБС у больных БА и ХОБЛ, но и создает условия для гиперпродукции ЭТ-1 у больных с коморбидными сочетаниями БА+ИБС, ХОБЛ+ИБС, то есть увеличивает выраженность ЭД.

4. При коморбидной патологии важное клинико-диагностическое значение имеет исследование иммунохими-ческих биомаркеров воспаления. При сочетанной патологии (ХОБЛ/БА с АГ и ИБС) изменения системной воспалительной реакции характеризуются выраженной гиперпродукцией С-реактивного протеина и фракталкина.

5. Выявленные корреляционные взаимосвязи между показателями активности воспаления и функции эндотелия свидетельствуют о том, что основным механизмом развития ЭД у больных с респираторно-кардиальной коморбидностыо является активация хемотаксического воспалительного каскада с гиперпродукцией ФКН, вызывающая уменьшение выработки N0, увеличение синтеза ЭТ-1 и повышение потребности в «компенсирующих» вазодилататорах.

6. У больных с респираторно-кардиальной коморбидностыо установлено наличие окислительного стресса, опосредованного перекисной деструкцией как липидных, так и белковых молекул. При присоединении ИБС у больных ХОБЛ и БА значимо увеличивается концентрация продуктов перекисного окисления липидов, белков и снижается антиок-сидантная защита по сравнению с пациентами с сочетанием ХОБЛ/БА и АГ.

7. Доказана прямая корреляционная зависимость средней силы между концентрацией плазменного эндотели-на-1 и концентрацией ТБК-активных продуктов, что отражает увеличение продукции вазоконстрикторов при увеличении концентрации продуктов перекисного окисления липидов в группе больных с сочетанием ХОБЛ+ИБС и БА+ИБС. Результаты анализа свидетельствуют, что связующим звеном между процессами перекисного окисления у больных ХОБЛ и БА и присоединением ИБС является дисфункция сосудистого эндотелия, развивающаяся вследствие повреждения эн-дотелиальной выстилки свободными радикалами.

8. Разработанный алгоритм индивидуального прогноза риска развития респираторно-кардиальной коморбидности у

больных ХОБЛ и БА на основе анализа показателей, отражающих состояние эндотелия сосудов, полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота, активность воспаления, степень перекисного окисления белков и липидов, анти-оксидантной защиты дает возможность прогнозировать развитие ИБС и АГ. Значимыми факторами развития ИБС и АГ при ХОБЛ являются возраст больных, стаж ХОБЛ, степень тяжести эндотелиальной дисфункции, активность системного воспаления. Значимыми факторами развития ИБС и АГ при БА являются возраст больных, стаж БА, возраст начала заболевания, уровень фракталкина и степень выраженности окси-дативного стресса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно использовать комплексную оценку изменений респираторно-кардиальной системы на основании показателей оксидантной, антиоксидантной систем, концентрации плазменного натрийуретического пептида типа С, эн-дотелина-1, фракталкина и 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота в крови для повышения диагностики и прогнозирования течения заболеваний. Применение в практическом здравоохранении выявленных закономерностей в изучаемых системах позволит расширить существующие подходы к лечению больных с респираторно-кардиальной коморбидностью.

2. Внедрение алгоритма индивидуального прогноза риска развития респираторно-кардиальной коморбидности у больных ХОБЛ и БА позволяет повысить качество мероприятий, направленных на нормализацию биохимических процессов в бронхолегочной и сердечно-сосудистой системах, поддержание функций легких и сердца, близких к физиологическим величинам. В конечном итоге комплекс диагностических мероприятий, основанный на полученных результатах, приведет к более благоприятному течению заболеваний сердечно-сосудистой сис-

темы и бронхолегочной патологии, улучшению качества жизни больных, повышению работоспособности, обеспечит более полноценный и эффективный контроль над симптомами заболевания. Снизится частота госпитализаций, сроки пребывания на стационарном лечении, что обеспечит государству положительный экономический эффект.

Список работ по теме диссертации, опубликованных в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Натрийуретический пептид типа С и выраженность дисфункции эндотелия при бронхиальной астме в сочетании с артериальной гипертензией / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина // Кубанский научный медицинский вестник. - №2 (131). - 2012. - С. 19-21.

2. Типы реагирования микрососудистого эндотелия на ионо-форез эндотелий-зависимого вазодилататора у больных бронхиальной астмой и ишемической болезнью сердца / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева // Кубанский научный медицинский вестник.-№2 (131).-2012.-С. 141-143.

3. Дисфункция эндотелия при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина // Астраханский медицинский журнал. - №3. - 2012. -С. 43-46.

4. Окислительный стресс при хронической обструктивной болезни легких / Н.Е. Новикова, И.А. Кудряшсва, А.Х. Ахминеева // Астраханский медицинский журнал. - №3. - 2012. - С. 87-90.

5. Типы реагирования микрососудистого эндотелия у больных при респираторно-коморбидных состояниях / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева, И.В. Севостьянова // Электронный журнал «Современные проблемы науки и образования». - 2013. - № 2; URL: http://wwvv.science-education.ru/108-8971.

6. Микрососудистая реактивность при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с сердечно-сосудистой патологией / И.А. Кудряшева, Н.Е. Новикова, А.Х. Ахминеева 7/ Электронный журнал «Современные проблемы науки и образо-

40

вания». - 2013. - № 3; URL: http://www.science-education.ru/109-9260.

7. Изучение коэффициента эндотелиальной функции у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина // Вестник Казахского национального медицинского университета. - №3 (1). - 2013. - С. 6971.

8. Частота встречаемости эндотелиальной дисфункции при синдроме кардиореспираторного взаимного отягощения / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, Л.П. Воронина // Кубанский научный медицинский вестник. - №5 (140). - 2013. - С. 35-36.

9. Роль полиморфизма гена С-262Т каталазы: связь с ХОБЛ и особенностями её течения / Г.Т. Гусейнов, О.С. Полунина, Т.А. Уклистая, А.Х. Ахминеева // Кубанский научный медицинский вестник. - №5 (140). — 2013. - С. 78-80.

10. Особенности функционального состояния микрососудистого эндотелия при гипертонической болезни / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Сибирский медицинский журнал. - №5 (120). - 2013. - С. 69-71.

11. Генетические и биохимические параллели при сочетании хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Сибирский медицинский журнал. - №5 (120).-2013.-С. 54-56.

12. Маркеры вазорегулирующей функции эндотелия при сочетании хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертензии / А.Х. Ахминеева, И.В. Севостьянова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина // Электронный журнал «Современные проблемы науки и образования». - 2013. - № 5; URL: http://www.science-education.rU/l 11-10197.

13. Функциональные, генетические и биохимические маркеры состояния сосудистого эндотелия при гипертонической болезни / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Астраханский медицинский журнал. - Том 8, №3.-2013.-С. 40-43.

14. Некоторые патогенетические аспекты сочетания хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца / А.Х. Ахмннеева, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Астраханский медицинский журнал. - Том 8, №3.-2013.-С. 44-47.

15. Зависимость нарушений микрососудистой реактивности от степени тяжести и фазы бронхиальной астмы / О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, А.Х. Ахминеева, Л.П. Воронина, В.А. Полунина // Астраханский медицинский журнал. - Том 8, №3. -2013.-С. 79-82.

16. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота и плазменный эндотелии-1 у больных с респираторно-кардиальной коморбидностью / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина // Вестник ВолгГМУ. - №2 (46). - 2013. - С. 71-75.

17. Корреляционные взаимосвязи между показателями системного воспаления и маркерами эндотелиальной дисфункции при коморбидных состояниях / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина // Сибирский медицинский журнал. - №7 (122). - 2013. - С. 64-67.

18. Клинико-диагностическое значение исследования маркеров эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца / А.Х. Ахмннеева, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Кубанский научный медицинский вестник. -№1 (142).-2014.-С. 29-31.

19. Роль фракталкина как маркера воспалительной активации при сочетанной респираторно-кардиальной патологии / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина // Кубанский научный медицинский вестник. - №1 (142). - 2014. -С. 31-33.

20. Взаимосвязь между уровнем супероксиддисмутазы и коэффициентом эндотелиальной функции при респираторно-кардиальной коморбидности / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина // Кубанский научный медицинский вестник.-№1 (142). - 2014. - С. 135-138.

21. Биохимические и генетические аспекты сочетания хронической обструктивной болезни легких и гипертонической болезни / О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, А.Х. Ахмннеева,

Л.П. Воронина // Кубанский научный медицинский вестник. -№1 (142).-2014.-С. 138-141.

22. Дисфункция сосудистого эндотелия и коморбидные состояния при бронхиальной астме / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина // Кубанский научный медицинский вестник. - №2 (144). - 2014. - С. 17-20.

23. Уровень С-реактивного протеина у пациентов с респира-торно-кардиальной коморбидностыо / А.Х. Ахминеева, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова, О.С. Полунина // Астраханский медицинский журнал. - Том 9, №1. - 2014. - С. 44-49.

24. Перекисное окисление липидов при сочетанной респира-торно-кардиальной патологии / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова, Е.А. Полунина // Астраханский медицинский журнал. - Том 9, №2. - 2014. - С. 74-80.

25. Биохимические маркеры дисфункции эндотелия при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца / А.Х. Ахминеева // Терапевтический архив. - Том 86, №3. - 2014. - С. 20-23.

26. Уровень натрийуретического иептида типа С у пациентов с респираторно-кардиальной коморбидностью в зависимости от генотипов гена эндотелиальной синтазы оксида азота / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина // Вестник Российского университета дружбы народов. - №4. -2013.-С. 52-56.

27. Патогенетические особенности дисфункции эндотелия при респираторно-кардиальной коморбидности / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина // Кубанский научный медицинский вестник. - №4 (146). - 2014. - С. 1115.

28. Роль VNTR полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота в развитии респираторно-кардиальной коморбидности / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». — №3. - 2014. - С. 10-14.

29. Факторы риска развития ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии у больных бронхиальной астмой /

A.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова // Естественные науки. - №4 (49). - 2014. - С. 28-34.

30. Прогнозирование развития артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у больных хронической обструк-тивной болезнью легких / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина, В.А. Полунина // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - №4. -2014.-С. 29-34.

Список остальных работ по теме диссертации

31. Роль натрийуретического пептида типа С в развитии эн-дотелиальной дисфункции при коморбидных состояниях / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина // Учебное пособие. - Астрахань, 2013.-41 с.

32. Клинико-диагностическое значение исследования эндоте-лина-1 при коморбидных состояниях / А,Х. Ахминеева, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова // Учебное пособие. - Астрахань, 2013. - 32 с.

33. Уровень оксидативного стресса при бронхиальной астме /

B.А. Полунина, А.Х. Ахминеева, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Успехи современного естествознания. - №3. - 2013. - С. 151.

34. Функциональное состояние сосудистого эндотелия при ишемической болезни сердца / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Современные наукоёмкие технологии.-№4.-2013.-С. 106.

35. Маркеры вазорегулирующей функции эндотелия при бронхиальной астме в сочетании с артериальной гипертензией / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова // Сборник трудов XXII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2012. ~ С. 59.

36. Перекисное окисление белков, липидов и дисфункция эндотелия при бронхиальной астме / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева, Л.П. Воронина // Сборник трудов XXII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2012. - С. 58.

37. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота и степень тяжести бронхиальной астмы / А.Х. Ахминеева, Е.А. Полунина, Л.П. Воронина // Сборник трудов XXII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2012. - С. 59-60.

38. Зависимость микрососудистой реактивности от полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота при бронхиальной астме / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения - 2013» (4-5 апреля). - Астрахань: Издательство АГМА, 2013. - С. 172-176.

39. Частота встречаемости 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, А.Х. Ахминеева // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения - 2013» (4-5 апреля). - Астрахань: Издательство АГМА, 2013.-С. 123-126.

40. Особенности оксидативного стресса при хронической об-структивной болезни легких и ишемической болезни сердца / Г.Т. Гусейнов, О.С. Полунина, Т.А. Укпистая, А.Х. Ахминеева, Н.С. Головко // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения - 2013» (4-5 апреля). - Астрахань: Издательство АГМА, 2013. - С. 140-143.

41. Диагностическое значение исследования эндотелиальных ритмов микрососудов при хронической обструктивной болезни легких / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (специальный выпуск). - №11. - 2012. -С. 14.

42. Нарушения липидного метаболизма у больных бронхиальной астмой / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина // Сборник материалов VII Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2012.-С. 17.

43. Дисфункция эндотелия и нарушения липидного метаболизма при бронхиальной астме / А.Х. Ахминеева, О.С. Полуни-

на II Сборник материалов VII Национального конгресса терапевтов.-Москва, 2012.-С. 16-17.

44. Диагностическое значение исследования эндотелина-1 в плазме крови у пациентов с респираторно-кардиальными ко-морбидными состояниями / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина // Сборник материалов VIII Национального конгресса терапевтов. -Москва, 2013.-С. 17-18.

45. Сравнительный анализ функционального состояния сосудистого эндотелия при респираторно-кардиальной коморбидно-сти / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Се-востьянова, Г.Ю. Масляева, К.А. Сергеева // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения - 2014» (25-26 апреля). - Астрахань: Издательство АГМА, 2014. - С. 113-116.

46. Биохимические маркеры вазорегулирующей функции эндотелия при респираторно-кардиальной патологии / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина // Труды АГМА. Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения - в практику здравоохранения. Том 43. -Астрахань, 2013. - С. 147-148.

47. Вазорегулирующая функция эндотелия при сочетании хронической обструктивной болезни легких и гипертонической болезни / А.Х. Ахминеева, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова // Труды АГМА. Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения - в практику здравоохранения. Том 43.-Астрахань, 2013.-С. 148-150.

48. Зависимость уровня эндотелина-1 от VNTR-полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота / О.С. Полунина, Л.П. Воронина, А.Х. Ахминеева, H.A. Любченко // Сборник трудов XXIV Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2014. - С. 34.

49. Состояние антиоксидантной защиты у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией, ише-мической болезнью сердца / А.Х. Ахминеева, И.В. Севостьянова, Е.А. Полунина, Н.Ю. Перова // Сборник трудов XXIV Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2014.-С. 34-35.

50. Studio del contenuto di derivaii carbonilici at combinata patología cardiac respiratoria / A.Kh. Akhmineeva, E.A. Polunina, I.V. Sevostyanova, O.S. Polunina, L.P. Voronina // Italian Science Review. - 2014. - № 10 (19). - PP. 278-281. Available at URL: http://www.ias-journal.org/archive/2014/october/Akhmineeva.pdf.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

БА — бронхиальная астма

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КП - карбонильные производные

КЭФ - коэффициент эндотелиальной функции

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

НУПС - натри йуретический пептид типа С

ПМ - показатель микроциркуляции

РКК АХ - резерв капиллярного кровотока при ионофо-

резе ацетилхолина

РКК НН - резерв капиллярного кровотока при ионофо-

резе нитропруссида натрия

СОД - супероксиддисмутаза

СРП - С-реактивный протеин

ТБК- - малоновый диальдегид и другие продукты

активные перекисного окисления липидов, вступающие

продукты в реакцию с тиобарбитуровой кислотой

ФК - функциональный класс

ФКН - фракталкин

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭТ-1 - эндотел и н-1

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

NO - оксид азота

VNTR - variable number of tandem repeat

АХМИНЕЕВА Азиза Халиловна

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС В РАЗВИТИИ РЕСПИРАТОРНО -КАРДИАЛЬНОЙ КОМОРБИДНОСТИ

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 11.03.2015г. Тираж 200экз. Заказ № 3825

Издательство ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Минздрава России 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121