Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Эндоскопическая параметральная и подкожная лимфотропная терапия у больных с острым сальпингоофоритом

( .

Р Г Бн С .

" На правах рукописи

Ой ЯНВ 2004

ВОРОНЦОВА Елена Анатольевна

Эндоскопическая параметральная и подкожная лимфотропная терапия у больных с острым сальпингоофоритом.

14.00.01 - «Акушерство и гинекология» 14.00.27 - «Хирургия»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2003.

Работа выполнена в Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Игорь Борисович Манухин Бексолтан Махарбекович Уртаев

Владимир Михайлович Зуев Александр Ильич Шиманко

Ведущее учреиздение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии.

Защита состоится«--''¿Л* ^^¿ЪШ200^года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета К 208.041.01. при Московском государственном медико-стоматологическом университете по адресу: 127006, Москва, ул. Делегатская, 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, Москва, ул. Вучетича 10а

Автореферат разослан^^У ¿'(Л'^хЛ/Ил^- « » 2003г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова

общая характЕРиетикА работы

Актуальность исследования

Воспалительные заболевания внутренних гениталий являются важной медицинской проблемой. По частоте, тяжести и продолжительности вызываемых расстройств в репродуктивном возрасте женщин, эта патология занимает одно из первых мест (Вихляева Е.М.1987; Кулаков В.И.,1993,2000; Савельева Г.М. и соавт., 1987,1997,2000; Серов В.Н. с соавт.1997; Манухин И.Б. 1999, 2002; Тихомиров A.JI. 2000, 2003, Бурду,™ Г.М. 2003). В последнее время отмечается тенденция к увеличению числа вялотекущих, стертых форм воспалительных заболеваний придатков матки. Несвоевременная и неадекватная диагностика и лечение острых воспалительных заболеваний органов малого таза провоцирует развитие диспареунии, появление контактных кровотечений, формирование опухолеподобных образований шейки, тела и придатков матки, может стать причиной бесплодия и невынашивания беременности, что влияет на качество жизни, способствует инвалидизации женщин (Яглов В.В. 2001; Евсеев A.A., 2002). Нередко наблюдается быстрый переход острого заболевания в хроническое, сопровождающееся частыми рецидивами (Дубоссарская З.М., 1991; Торчи-нов A.M., Хашукоева А.З. 2002)

Темпы роста заболеваемости острой патологией внутренних гениталий побуждают совершенствовать имеющиеся и изыскивать новые лекарственные препараты и способы их доставки к патологическим очагам и защитным системам организма (Гаврилова A.B. 1998; Марченко А.И. 2002). Углубленное изучение этиологии заболевания, разработка методов патогенетической терапии, новых щадящих малоинвазивных оперативных вмешательств, реабилитации и профилактики воспалительных заболеваний внутренних гениталий представляют первостепенную задачу программы охраны здоровья женщины и ее будущего потомства.

Однако, несмотря на применение современных антибиотиков, мощных средств детоксикации, далеко не всегда удается купировать острые воспалительные процессы в придатках матки, что обуславливает проведение оперативного

лечения. Поэтому поиск и разработка новых современных методов технологии абдоминальной хирургии является актуальной задачей (Савельева Г.М. и др. 1997,1998,1999; Брискин Б.С. 1996,2001; Пырегов A.B. Прилепская В.Н. 2001). Неэффективность консервативного лечения побуждает изучать все множество факторов патогенеза воспаления с целью нового подхода к данной проблеме, в том числе и другим способам введения лекарственных препаратов для повышения эффективности проводимой терапии.

Не вызывает сомнения утверждение многих авторов, что этиотропное лечение гнойно-воспалительных заболеваний по сути своей тождественно антибио-тикотерапии. Назначая антибиотикотерапию, мы руководствовались принципом, что отсрочка лечения создает реальную угрозу жизни больной. Последнее обстоятельство и определяет принципиальную тактику врача - начинать антибиотикотерапию как можно раньше и с препаратов широкого спектра действия (Манухин И.Б., Аксененко В.А. 2002).

Наиболее совершенным путем введения антибактериальных препаратов при гнойно-воспалительных заболеваниях является парантеральный. Однако, во всех его вариантах мы добиваемся более-менее равномерного распределения антибиотика во всех средах организма, тогда как целью этиотропной терапии воспалительных процессов, вызываемых микроорганизмами, является создание высокой концентрации препарата в патологическом очаге и на путях диссемина-ции возбудителя (Ярема И.В., Уртаев Б.М. и др. 1989; 1999). Кроме того для ряда возбудителей заболеваний, передающихся половым путем характерно внутриклеточное паразитирование, что обусловливает необходимость создания очень высоких концентраций антибиотиков в воспалительном очаге. Традиционные методы введения многих антибиотиков (внутривенно, внутримышечно, подкожно) не обеспечивают в лимфатической системе минимальных подавляющих концентраций (МПК), сравнимых с сывороткой крови (Ярема И.В. 1999; Луцевич Э.В. 2003). Это связано с тем, что большинство антибиотиков, являясь кристаллоидами, проникают в лимфу вторично - из тканей, и этот процесс зависит как от

концентрации антибиотиков в сыворотке крови, так и от проницаемости гистоге-матического барьера лимфоузлов (Вогель Г., 1978).

Предложенный еще в 50-70-х годах метод эндолимфатического введения лекарственных веществ в последние годы находит все более широкое клиническое использование (Ярема И.В., Коробков Е.Е.,Уртаев Б.М.,1989; Мержвинский И.А., Казачков А.Р. и др. 1997; Ярема И.В., Евдокимов В.В., Уртаев Б.М. и др. 2001). Механизм лечебного действия эндолимфатической ангибиотикотерапии связан с созданием в лимфатической системе высоких концентраций лекарственных препаратов и более интенсивным восстановлением ее иммунных, метаболических, барьерных и других функций по сравнению с традиционными методами введения. В настоящее время широко применяется другой способ введения лекарственных препаратов в лимфатическую систему - лимфотропный.

цель работы

Повышение эффективности лечения больных острым сальпингоофоритом за счет ранней комплексной диагностики и проведения лимфотропной антибио-тикотерапии в сочетании с иммунокоррекцией.

задачи исследования

1. Определить и сравнить фармакокинетику цефазолина в сыворотке крови и лимфы, внутренних половых органах и параметрии после однократного внутривенного и лимфотропного введения препарата интакт-ным животным и с моделью экспериментального воспаления.

2. Показать особенности динамики основных симптомов воспаления при сальпингоофоритах при лимфотропном и внутривенном введении цефазолина.

3. Учитывая иммуномодулирующий и детоксицирующий эффект отечественного препарата полиоксидония изучить восстановление основных показателей гуморального иммунитета у пациенток с воспалительными заболеваниями внутренних половых органов при лимфотропной ангибиотикотерапии.

4. Исследовать морфологическое состояние тучных клеток слизистой цервикального канала и влагалища женщин и содержание гистамина в слизи их полостей в норме и при воспалительных процессах в условиях внутривенного и лимфотропного введения антибиотика.

5. Сравнить эффективность лимфотропной антибиотикотерапии в сочетании с иммуностимуляцией полиоксидонием с обычным консервативным лечением острых сальпингоофоритов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Показано, что однократное внутривенное введение цефазолина интактным животным и при экспериментальном параметрите позволяет довольно быстро (в течение часа) создать максимально высокую концентрацию препарата в сыворотке крови, органах и клетчатке малого таза. Однако быстрое снижение уровня препарата в крови требует частых повторных инъекций. Определено, что однократное лимфотропное введение цефазолина не создает сверхвысокого пика концентрации препарата в сыворотке крови, но обеспечивает терапевтическую дозу в сыворотке крови и лимфы, парамет-рии, матке и яичнике интактных животных и животных с экспериментальным параметритом в сроки от 1 до 24 часа после инъекции. При экспериментальном воспалении клетчатки малого таза лимфотропное введение цефазолина позволяет создавать существенное увеличение концентрации цефазолина в яичниках и параметрии по сравнению с аналогичным введением интактным животным.

Впервые выявлено, что воспалительные процессы в придатках матки сопровождаются освобождением медиатора аллергических и воспалительных реакций из тучных клеток слизистой цервикального канала и влагалища и, соответственно, повышением содержания гистамина в секрете данных структур.

Установлено, что введение в комплекс терапевтических мероприятий при сальпингоофоритах лимфотропной антибиотикотерапии и иммуномодуля-тора - детоксиканта отечественного производства полиоксидония ускоряет восстановление гуморальных факторов иммунологической защиты, не вызывает проявлений аллергических реакций в организме, почти в два раза сокращает число проведенных в стационаре койко-дией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработаны схемы лимфотропного введения цефазолина с 5 дневным курсом применения иммуномодулятора и детоксиканта - полиоксидония при первоначально консервативном ведении больных острым саль-пингоофоритом и при проведении лапароскопических вмешательств.

Определение концентрации гистамина в секрете цервикального канала и влагалища может служить дополнительным критерием выраженности воспалительного процесса и эффективности проводимого лечения острых воспалительных заболеваний внутренних половых органов женщин.

Лимфотропное введение цефазолина при сальпингоофоритах позволяет более чем в два раза снизить лекарственную нагрузку на организм за счет уменьшения суточной и курсовой дозы препарата.

Снижение экономических затрат при лимфотропном введении антибиотика обеспечивается как уменьшением расхода лекарственных препаратов, уменьшением сроков стационарного лечения пациенток, так и быстрейшим восстановлением трудоспособности.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности фармакокинетики цефазолина при параметральном и лимфотропном введении в гуморальных средах и органах урогениталь-ной системы.

2. Роль и место лимфотропных инфузий антибиотика и иммуномодулято-ра в комплексном лечении острых воспалительных заболеваний внутренних половых органов у женщин.

3. Показатель содержания гистамина в слизи цервикального канала и влагалища для использования как тест контроля нормализации воспалительного процесса.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

1. Научной конференции с международным участием «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии», (г. Новосибирск, 12-13 ноября 2002г.).

2. 1 съезде лимфологов России, (г. Москва, 22-23 мая 2003г.).

3. Межкафедральной конференции кафедр акушерства и гинекологии и госпитальной хирургии лечебного факультета и кафедры топографической анатомии и оперативной хирургии Московского государственного медико-стоматологического университета, (г. Москва, 11.10.2003г.).

ВНЕДРЕНИЕ РЕУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследований внедрены в клиническую практику городских клинических больниц №52 департамента здравоохранения г. Москвы, клинической больницы Центросоюза РФ. Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе: в лекционном материале, семинарских занятиях на кафедрах госпитальной хирургии и акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета.

ПУБЛИКАЦИИ

Опубликовано 5 научных работ по материалам диссертации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 22 рисунками. Указатель литературы содержит 188 отечественных и 38 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа носит экспериментально-клинический характер.

Экспериментальные исследования проводились на 45 беспородных собаках-самках весом от 11,7 до 13,4 кг вне периода репродукции в зимний период. Содержание животных проводилось с учетом положений хронобиологии и хрономедицины. Цефазолин вводили однократно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в объеме 10 мл раствора (1мл физиологического раствора и 9 мл 5% раствора глюкозы) через передний свод влагалища животным, находящимся под тиопента-ловым наркозом. Экспериментальная модель воспаления создавалась введением аналогичным путем 1 х 106 степени микробных тел золотистого стафилококка в 5 мл физиологического раствора за 1 сутки до введения антибиотика. В группе сравнения цефазолин вводили в скачковую вену на задней конечности.

Модель локальной воспалительной реакции в малом тазу существенно меняет фармакокинетику лимфотропно вводимого антибиотика, особенно в отдаленные сроки наблюдения. Так, в первый час после инъекции во всех изучаемых субстратах различий между интактными и экспериментальными животными по содержанию препарата не имеется. Однако через 3, 6, 9, 12 и 24 часа после инъекции концентрация цефазолина во всех объектах исследования выше, а после 9 часов статистически значимо превышает величины, регистрируемые у интакт-ных животных. Это представляет большой интерес для клиники, так как через 24 часа в изучаемых органах сохраняется минимальная подавляющая концентрация препарата для большинства чувствительных к цефазолину возбудителей

острого и хронического сальпингоофорита. Через 36 час в этой группе животных антибиотик в интересующих нас органах выявляется, но в низких концентрациях. В основу клинической части работы положены результаты лечения 98 больных острым воспалительным заболеванием внутренних женских половых органов.

В зависимости от проводимого лечения все больные были разделены на 2 группы табл.1). Больным 1-й группы (группы сравнения - 50 человек) антибиотик вводили традиционным способом. Во 2-ю группу (основную) вошли 48 больных, из них - 20 человек, которым с целью проведения дифференциального диагноза между острой хирургической и гинекологической патологией выполняли диагностическую лапароскопию. При наличии острого двустороннего (сальпингоофорита, неосложненного формированием тубоовариальных опухолей, в парамет-ральную клетчатку вводили 1,0 г цефазолина однократно. После дренирования брюшной полости последующее введение антибиотика осуществляли лимфо-тропно.

Таблица 1

Распределение больных по группам и методам лечения._

Методы лечения Количество больных

ОСНОВНАЯ ГРУППА 48

Консервативное лечение + лимфотропная антибиотико- и им-

мунотерапия 28

Эндоскопическая параметральная и подкожная лимфотропная

антибиотико- и иммунотерапия 20

ГРУППА СРАВНЕНИЯ 50

Консервативное лечение 22

Диагностическая лапароскопия с последующим традиционным

методом лечения 28

Всего 98

Среди наблюдавшихся нами пациентов, в основной группе, больные в молодом возрасте - 11 человек составили 11%. В возрасте от 19 до 35 лег госпитализировано 68 человека, что составило 66% от общего числа больных, после 36 лет - 24 пациентки (23%) (рис 1).

19-35

66%

Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от возрастной категории

Как выяснилось из анамнеза, 18 пациенток (18,4%) считают себя больными в течение 6 часов, 32 (32,7%) - в течение 7-12 часов, 48 человек (48,9%) - в сроки более 12 часов. Эффективность проводимой терапии оценивалась клиническими и лабораторными методами исследований (рис.2).

36-45

15-18 11%

Ш15-18 319-35 О 36-45

п%----

□ до 6 часов Вот 7до 12 часов

□ более 12 часов

33%

Рис.2. Сроки поступления больных в клинику от момента заболевания.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

В экспериментальной части работы изучение фармакокинетики цефазо-лина показало, что наибольшая концентрация цефазолина (81,4±6,28мкг/мл) в сыворотке крови интактных животных выявляется через 1 час после внутривенного введения. Однако уже через 3 часа уровень антибиотика снижается более чем в 2 раза, а к девятому часу наблюдения составляет значения ниже минимальной подавляющей концентрации (0,4±0,08мкг/мл).

В лимфе через 1 час после внутривенной инъекции уровень препарата в 5,7 раза ниже, чем в сыворотке крови. Однако в дальнейшем эти различия уменьшаются, и к б-му часу наблюдений в сыворотке лимфы концентрация цефазолина в среднем в 2 раза ниже, чем в сыворотке крови. К 9-му часу после ииъекщи антибиотик не определяется.

Созданная нами модель локального экспериментального воспаления в клетчатке малого таза не повлияла на динамику содержания цефазолина, введенного внутривенно, в обеих гуморальных средах организма животных, так как незначительные различия величин не имели статистической достоверности.

В яичниках и матке интактных животных максимальная концентрация препарата регистрируется через 1 час после внутривенной инъекции и сохраняется на уровне минимальной подавляющей концентрации до 6 часа наблюдений. Однако уже к 9 часу внутриорганного цефазолина практически нет. В клетчатке малого таза антибиотика содержится значительно меньше, чем в органах, что, по-видимому, связано с низким уровнем кровоснабжения данной структуры. В подвздошных лимфоузлах также выявляется низкая концентрация антибиотика (рис.3).

время, ч

Яичники И. -а- Яичники МВ. —Ь- Матка И.

Матка МВ, -*- Клетчатка малого таза И. -*- Клетчатка малого таза МВ. —ь- Общие подвздошные узлы И. -Обшив подвздошные vзлы МВ.

Рис. 3. Концентрация цефазолина в органах экспериментальных животных после внутривенного введения интактным животным и животным с моделью воспаления

Региональное лимфотропное введение цефазолина в избранной нами модификации существенно изменяет фармакокинетику препарата (рис.4). В сыворотке <рови интактных животных пика концентрации, характерного для внутривенных инъекций, вообще не выявляется. Имеет место медленное нарастание содержания штибиотика с 11,0±0,93 до 21,4±1,54 мкг/мл в промежуток времени от 1 до 6 час, : последующим пологим снижением до 0,1±0,05 мкг/мл к 36 часу наблюдения.

При этом МПК сохраняется до 24 часа после введения. В сыворотке лимфы грудного протока статистически достоверное превышение концентрации цефазо-лина над аналогичными показателями в сыворотке крови регистрируется от 1-го до 36 часа исследований. Следует отметить, что МПК на уровне 2,3±0,15 мкг/мл препарата в лимфе сохраняется и к 36 часу наблюдения. У животных с моделью локального воспаления фармакокинетика лимфотропно введенного цефазолина в обеих гуморальных средах сохраняет параметры, аналогичные интактным животным.

Во всех органах содержание препарата к 3 часу исследования увеличивается в среднем на 50%, тогда как в клетчатке малого таза имеет место некоторое снижение. На данном уровне концентрация антибиотика сохраняется и к 6 часу исследования.

После 6 час в органах и клетчатке малого таза концентрация антибиотика снижается. К 24-му часу исследования в яичниках, матке и клетчатке малого таза интактных животных содержание препарата ниже МПК, хотя низкий уровень выявляется до 36-го часа наблюдений.

60 -у

50 -

40 ■

! 30 -

г

20 ■

10 ■

0 -

3 ч. бч. 9 ч. 12 ч.

время, ч

24 ч. 36 ч.

■ Сыворотка крови И. Сыворотка лимфы И.

-*- Сыворотка крови МВ. Сыворотка лимфы МВ.

Рис. 4. Концентрация цефазолина в биологических жидкостях экспериментальных животных после лимфотропного введения интактным и животным с моделью воспаления

Обозначения: И - интактные животные;

МВ - животные с моделью воспаления.

В клинической части работы сравнение результатов лечения проводилось в каждых подгруппах отдельно, в зависимости от тактики лечения. В группу консервативного лечения вошли 28 больных, которым проводилась лимфо-тропная антибиотикогерапия цефазолином и иммунотерапия полиоксидонием и 22 больных, которым проводилась традиционная терапия.

Контрольная группа Основная группа

О Боль а Гипертермия □ Тахикардия

Рис. 5. Продолжительность основных симптомов заболевания в сравниваемых группах больных на фоне лимфотропного введения антибиотика.

Динамическое наблюдение за больными показало, что наиболее часто встречаемые субъективные и объективные показатели состояния женщин в обеих подгруппах имеют определенные различия (рис.5). Основной признак любого воспалительного процесса - боль, которая при комплексном консервативном лечении с лимфотропным введением лекарственных препаратов обычно исчезает на 3 - 4-й день, а в группе сравнения - на 5 - 6 день. Нормализация температурной реакции отмечалась в основной группе уже ко 2-3 суткам, тогда как в группе сравнения температура снижалась до нормальных величин в среднем на 2 суток позднее.

Показатели состояния красной крови (гемоглобин, число эритроцитов и цветовой показатель) не имели отклонений, зависящих как от заболевания, так и от особенностей терапевтических мероприятий, за исключением скорости оседания эритроцитов. В обеих группах этот показатель в первые сутки лечения существенно превышает контрольный уровень, через 3 суток в группе сравнения он несколько выше чем в основной. В дальнейшем тенденция к нормализации более выражена в группе, где проводились лимфотропные инфузии лекарственных препаратов.

Реакция белого ростка крови характеризовалась явлениями лейкоцитоза более чем у 85% пациентов при первичном обследовании. Анализ средних величин свидетельствует о выраженном лейкоцитозе на высоте заболевания. В лейкоцитарной формуле отмечается нейтрофилез со статистически значимым увеличением молодых форм клеток данного ряда. Все эти количественные изменения лейкоцитарной формулы существенно изменяют качественную характеристику реактивности организма. Анализ динамики изменения отдельных показателей эелой крови в сравниваемых группах показывает, что включение в комплекс консервативного лечения лимфотропных инфузий ряда лекарственных препаратов способствует быстрейшей нормализации общего числа лейкоцитов, палоч-коядерных нейтрофилов и лимфоцитов.

В настоящее время в клинической лимфологии появилось новое направление - иммунореанимация - метод быстрой нормализации защитных сил организма при этом используют 3 способа воздействия: иммунокоррегирующий, имму--юдепрессивный и иммуностимулирующий.

В нашей работе мы применяли полиоксидоний - оригинальный отечественный препарат, как иммуностимулятор широкого спектра действия и, как детокси-сант.

Для суждения о гуморальном иммунитете мы определяли три класса иммуноглобулинов -в, М и А - методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. \нтитела иммуноглобулинов плана в специфически связываются с возбудите-юм, играя главенствующую роль в гуморальном иммунитете. Иммуноглобулины шасса М способны агглютинировать бактерии, вызывать нейтрализацию вирусов I активировать комплемент, что важно для элиминации возбудителя из кровяного >усла. Антитела иммуноглобулинов класса А участвуют в механизмах местного [ммунитета. Сведения, приведенные на данном рисунке 6, показывают, что у всех аболевших число иммуноглобулинов реметрируемых классов существенно шже, чем у доноров. После проведенного лечения с антибиотиками и полиокси-юнием к моменту выписки из стационара в основной группе происходит значи-

тельное повышение этих показателей, тогда как в группе сравнения еще регистрируется снижение концентрации иммуноглобулинов.

\31д 6 ШдМ 01д А

Рис. 6. Динамика показателей гуморального иммунитета

Проводимая комплексная лимфотропная антибиотико- и иммунотерапия позволила сократить время пребывания больных в условиях стационара с 14,1 ±0,4 до 7,6±0,4 к/д в основной группе,

48 Женщинам были произведены диагностические лапароскопии по экстренным или срочным показаниям. Основную группу составили 20 пациенток, которым во время операции вводился цефазолин в дозе 1,0г в параметральную клетчатку, а затем в послеоперационном периоде продолжилось введение данного антибиотика лимфотропно. В группе сравнения насчитывалось 28 больных, которым данный антибиотик вводился традиционно.

Сравнение результатов лечебных мероприятий проводилось по тем же критериям, что и при консервативном лечении.

Контрольная группа

Основная группа

О Боль П Гипертермия □ Тахикардия О Парез кишечника

Рис. 7. Длительность существования ряда симптомов в послеоперационном

периоде

Как свидетельствуют полученные нами данные, манифестные симптомы :аболевания в основной группе исчезают на 1-2 дня быстрее, чем в группе срав-¡ения (рис.7).

. У всех пациенток регистрируется выраженный лейкоцитоз, увеличение »тносительного количества молодых форм нейтрофилов, лимфоцитопения. В 1ервые сутки обследования значимых различий ряда показателей в сравниваемой I основной группах не выявлено, кроме ускоренной СОЭ. Через 3 суток в группе равнения регистрируется более низкое относительное число зрелых палочкоя-(ерных лейкоцитов и тенденция к снижению лимфоцитов, лейкоцитов и ускоре-шю СОЭ. Показатели красной крови в этот срок и в последующем в основной и равниваемой группах различий не имели. Через 7 суток в группе сравнения [меет место уже статистически достоверное увеличение общего числа лейкоци-ов, при сниженном проценте палочкоядерных форм, существенное снижение шсла лимфоцитов, моноцитов и ускоренное СОЭ по сравнению с основной руппой.

Таблица 2

Содержание гистамина в слизи цервикалыюго канала матки и влагалища у больных воспалительными заболеваниями органов малого таза до и после курса антибактериальной лимфатической терапии.

Больные с воспалительными заболеваниям

Объем иссле- Доноры внутренних гениталий

дования

До лечения Метод введения препарата После лечени

Слизистый 6,1±1,09 13,4 ± 1,21 в/в 9,0 ± 1,08

секрет церви- л/т 6,7 ± 0,83

кального от-

дела матки

Слизистый в/в 6,8±0,87

секрет влага- 5,2±1,11 9,8±1,01 л/т 4,3±0,47

лища

Участие гистамина в генезе воспалительного процесса определяется гене рацией комплекса патологических изменений, определяющих основные симптс мы воспаления: расширение микрососудов, повышение их проницаемосп сокращение гладких мышц, а также болезненность. Гистамин не дает лиш одного признака острого воспаления - клеточной инфильтрации в патологиче ском очаге. В этом плане гистамин является классическим медиатором повышев ной чувствительности немедленного типа и острого воспаления. На высот воспалительного процесса в придатках матки происходит дегрануляция тучны клеток, локализованных в слизистых оболочках влагалища и канала шейки матю В результате этого депонированный в гранулах гистамин выделяется в окружак щую среду, проявляя провоспалительный эффект. Следует обратить внимани (табл.2), что содержание гистамина, в секрете цервикального канала, ближ локализованного к патологическому очагу выше, чем в вагинальном секрет« Проводимая лимфотропная антибиотикотерапия позволяет нормализоват депонирование гистамина в секрете их полостей к моменту выписки пациенток к стационара, тогда как при внутривенном введении препарата уровень гистамина этому моменту остается повышенным, хотя выписку осуществляют почти на

дня позже. Показатель содержания гистамина вполне может быть использован, как тест контроля нормализации воспалительного процесса.

Таким образом, лимфотропная антибиотикотерапия и иммуностимуляция полиоксидонием ускоряют восстановительные процессы при сальпингоофоритах, что способствует сокращению продолжительности стационарного лечения и потери трудоспособности.

ВЫВОДЫ.

1. Лимфотропное введение цефазолина приводит к созданию терапевтической концентрации через 1 час в сыворотке крови, лимфе, органах малого таза и параметрии, а при внутривенном введении через 1 час от момента введения регистрируется максимальная концентрация. Однако к 9 часу после внутривенного введения цефазолин либо не определяется, либо его содержание ниже минимальной подавляющей концентрации в сыворотке крови, лимфы, органах и клетчатке малого таза, в то время как при лимфотропном введении концентрация препарата сохраняется на уровне терапевтической в течение 24 часов.

2. Лимфотропное введение цефазолина при лечении острых воспалительных заболеваний внутренних половых органов позволяет на 1-2 дня ускорить исчезновение болевой реакции, нормализацию температуры тела и показателей лейкоцитарной формулы крови, СОЭ, а также положительную динамику УЗИ.

3. Включение в комплекс лечебных мероприятий оригинального отечественного препарата, обладающего иммуностимулирующим и детокси-цирующим действием - полиоксидония, позволяет добиваться положительной динамики, свидетельствующей о значительном повышении уровня иммунологической защиты.

4. Воспалительные заболевания внутренних половых органов сопровождаются статистически достоверным увеличением содержания гистамина во влагалище и цервикальном канале, что обусловлено дегрануляци-

ей тучных клеток слизистых оболочек. Ускорение клинического выздоровления при лимфотропном введении антибиотика быстрее снижает уровень данного биоактивного соединения.

5. Сочетание лимфотропной антибиотикотерапии и иммуностимуляции в комплексном консервативном лечении острого двустороннего сальпин-гоофорита сокращает время стационарного лечения с 14,1 ± 0,42 до 7,б± 0,43 койко-дня.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лимфогропную антибиотикотерапию больным острым сальпиного-

офоритом следует осуществлять с учетом исходного состояния. При полностью консервативном методе лечения цефазолин в дозе 1,0 совместно с физиологическим раствором в объеме 6-8 мл на килограмм массы тела один раз в сутки целесообразно вводить в надфасциальную клетчатку передней поверхности бедра с последующей лимфокомпрессией в режиме «нарастающая волна» автоматическими установками по методу, предложенному И.В. Яре-мой с сотр. (1999).

При проведении диагностической или лечебной лапароскопии антибиотик в той же дозе, разведенный в 15 мл физиологического раствора в момент процедуры целесообразнее вводить регионально в параметральную клетчатку, а в последующем в клетчатку бедра с последующей лимфокомпрессией.

Противопоказанием для лимфотропного введения препарата в жировую клетчатку передней поверхности бедра служат: тромбофлебит нижних конечностей, гнойно-воспалительные процессы на нижних конечностях, лимфедема, декомпенсированная сердечная недостаточность.

Назначение суппозиториев полиоксидония по 6 мг в сутки в течение 5 дней ректально позволяет ускорить восстановление иммунологической реактивности организма.

Список научных работ опубликованных по теме диссертации.

1. Возможности применения региональной лимфотропной антибиотико-терапии для лечения и профилактики воспалительных заболеваний органов малого таза (экспериментальное исследование). Сборник научных трудов: «Успехи теоретической и клинической медицины». Выпуск 4. Москва, 2001, с.15. Вторенко В.И., Воронцова Е.А., Вазило В.Е., Богодаров М.Ю., Дымковец В.П., Воронцов О.Н.

2. Эффективность лимфотропной антибиотикотерапии при лечении гнойно-воспалительных процессов внутренних половых органов женщин. В кн. «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии». Материалы научной конференции с международным участием. Новосибирск, 2002, с.97-99. Воронцова Е.А., Горбунов О.В., Вторенко В.И., Богодаров М.Ю., Воронцов О.Н.

3. Нарушения микроциркуляции при остром сальпингоофорите. В кн. «Микроциркуляция и способы ее коррекции». Под ред. Ефименко H.A., Черне-ховской Н.Е., Федоровой Т.А., Шишло В.К. Москва, 2003, с. 104-105. Воронцова Е.А.

4. Лимфотропная антибиотике- и иммунотерапия острых воспалительных заболеваний женских внутренних половых органов. Сборник научных трудов I съезда лимфологов. Москва, 2003, с.44-45. Воронцова Е.А.

5. Влияние лимфогенных методов в комплексе консервативной терапии различных степеней тяжести системной воспалительной реакции абдоминального сепсиса. Сборник научных трудов I съезда лимфологов. Москва, 2003, с.49. Вторенко В.И., Воронцов О.Н., Богодаров М.Ю., Воронцова Е.А., Соловьев В.Н., Городов С.Ю.

Воспалительные заболевания внутренних гениталий являются важной медицинской проблемой. По частоте, тяжести и продолжительности вызываемых расстройств в репродуктивном возрасте женщин, эта патология занимает одно из первых мест (Вихляева Е.М., 1987; Кулаков В.И., 1993, 2000; Савельева Г.М. и соавт., 1987, 1997, 2000; Серов В.Н. с соавт. 1997; Манухин И.Б. 1999,2002; Тихомиров А.Л. 2000,2003; Бурдули Г.М. 2003). В последнее время отмечается тенденция к увеличению числа вялотекущих, стертых форм воспалительных заболеваний придатков матки. Несвоевременная и неадекватная диагностика и лечение воспалительных заболеваний органов малого таза провоцирует развитие диспареунии, появление контактных кровотечений, формирование опухолеподобных образований шейки, тела и придатков матки, может стать причиной бесплодия и невынашивания беременности, что влияет на качество жизни, способствует инвалидизации женщин (Яглов В.В., 2001; Евсеев А.А., 2002). Нередко наблюдается быстрый переход острого заболевания в хроническое, сопровождающееся частыми рецидивами (Дубоссарская З.М., 1991; Торчинов A.M., Хашукоева А.З. 2002).

Одной из причин затяжного течения воспалительного процесса в матке и придатках и частого рецидива заболевания является несостоятельность защитных систем организма, которая проявляется в изменении клеточного и гуморального звеньев иммунитета, снижении показателей неспецифической резистентности (Белецкий С.М. и соавт., 1993; Манухин И.Б. и соавт., 1999).

Важно отметить, что происходит значительное «омоложение» воспалительных процессов органов малого таза у женщин. Так, по данным Г.М.Савельевой и соавт. (1997), среди всех больных сальпингитом женщины моложе 25 лет составляют 70%, а 75% из них - нерожавшие, при этом даже после однократного эпизода воспалительного заболевания частота бесплодия составляет от 5 до 18%.

Больные с острыми воспалительными заболеваниями половых органов составляют 60-65% женщин, обратившихся в женскую консультацию и 30% по отношению ко всем больным, направляемым на лечение в стационар. По данным ВОЗ (1982), частота заболеваемости при половом пути передачи составила 1% от общего числа населения и 2-3% от числа сексуально активной части населения (Бодяжина В.И. и соавт., 1990).

Острые воспалительные процессы придатков матки, переходящие в хронические формы с длительным рецидивирующим течением, приводят к нарушению менструальной, половой и генеративной функции женщины, а также к реагированию нервной, сосудистой и эндокринной систем, что является причиной снижения трудоспособности и определяет их важное медико-социальное значение (Антонова JT.B. и соавт., 1990).

Темпы роста заболеваемости острой патологией внутренних гениталий побуждают совершенствовать имеющиеся и изыскивать новые лекарственные препараты и способы их доставки к патологическим очагам и защитным системам организма (Гаврилова А.В. 1998; Марченко А.И. 2002). Углубленное изучение этиологии заболевания, разработка методов патогенетической терапии, новых щадящих малоинвазивных оперативных вмешательств, реабилитации и профилактики воспалительных заболеваний внутренних гениталий представляют первостепенную задачу программы охраны здоровья женщины и ее будущего потомства.

Однако, несмотря на применение современных антибиотиков, мощных средств детоксикации, далеко не всегда удается купировать острые воспалительные процессы в придатках матки, что обуславливает проведение оперативного лечения. Поэтому поиск и разработка новых современных методов лечения этой патологии является актуальной задачей (Савельева Г.М. и др. 1997,1998, 1999; Брискин Б.С. 1996,2001; Пырегов А.В., Прилепская В.Н. 2001). Неэффективность консервативного лечения побуждает изучать все множество факторов патогенеза воспаления с целью нового подхода к данной проблеме, в том числе и другим способам введения лекарственных препаратов для повышения эффективности проводимой терапии.

Основной задачей антибактериальной терапии в клинике является создание и поддержание в течение возможно длительного времени терапевтических концентраций антибиотиков в очаге инфекции и на путях ее распространения. Традиционные методы введения многих антибиотиков (внутривенно, внутримышечно, подкожно) не обеспечивают в лимфатической системе минимальных подавляющих концентраций (МПК), сравнимых с сывороткой крови (Ярема И.В.1999; Луцевич Э.В.2003). Это связано с тем, что большинство антибиотиков, являясь кристаллоидами, проникают в лимфу вторично - из тканей, и этот процесс зависит как от концентрации антибиотиков в сыворотке крови, так и от проницаемости гистогематического барьера лимфоузлов (Вогель Г., 1978).

Предложенный еще в 50-70-х годах метод эндолимфатического введения лекарственных веществ в последние годы находит все более широкое клиническое использование (Ярема И.В., Коробков Е.Е.,Уртаев Б.М.,1989; Мержвинский И.А., Казачков А.Р. и др. 1997; Ярема И.В., Евдокимов В.В., Уртаев Б.М. и др. 2001). Механизм лечебного действия эндолимфатической антибиотикотерапии связан с созданием в лимфатической системе высоких концентраций лекарственных препаратов и более интенсивным восстановлением ее иммунных, метаболических, барьерных и других функций по сравнению с традиционными методами введения. Однако широкому использованию эндолимфатической терапии препятствует трудоемкость катетеризации лимфатического сосуда. Это требует специальных инструментов, оборудования и специальной подготовки медперсонала. В настоящее время широко применяется наиболее оптимальный способ введения лекарственных препаратов в лимфатическую систему - лимфотропный, разработанный группой сотрудников под руководством И.В. Ярема (патент №2134593 от 20 августа 1999г.). В отличие от ранее применяемых способов лекарственного насыщения лимфатической системы, требующих предварительного введения препаратов с гиалуронидазным действием. Применение при этом пневмомассажного аппарата АПКУ-5 оказывает дополнительный лимфостимулирующий эффект.

Целью работы явилось повышение эффективности лечения больных острым двусторонним сальпингоофоритом за счет ранней комплексной диагностики и проведения лимфотропной антибиотикотерапии в сочетании с иммунокоррекцией.

Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Определить и сравнить фармакокинетику цефазолина в сыворотке крови и лимфы, внутренних половых органах и параметрии после однократного внутривенного и лимфотропного введения препарата интактным животным и с моделью экспериментального воспаления.

2. Показать особенности динамики основных симптомов воспаления при сальпингоофоритах при лимфотропном и внутривенном введении цефазолина.

3. Учитывая иммуномодулирующий и детоксицирующий эффект отечественного препарата полиоксидония изучить восстановление основных показателей гуморального иммунитета у пациенток с воспалительными заболеваниями внутренних половых органов при лимфотропной антибиотикотерапии.

4. Исследовать морфологическое состояние тучных клеток слизистой цервикального канала и влагалища женщин и содержание гистамина в слизи их полостей в норме и при воспалительных процессах в условиях внутривенного и лимфотропного введения антибиотика.

5. Сравнить эффективность лимфотропной антибиотикотерапии в сочетании с иммуностимуляцией полиоксидонием с обычным консервативным лечением острых сальпингоофоритов.

Научная новизна

Показано, что однократное внутривенное введение цефазолина интактным животным и при экспериментальном параметрите позволяет довольно быстро (в течение часа) создать максимально высокую концентрацию препарата в сыворотке крови, органах и клетчатке малого таза. Однако быстрое снижение уровня препарата в крови требует частых повторных инъекций.

Определено, что однократное лимфотропное введение цефазолина не создает сверхвысокого пика концентрации препарата в сыворотке крови, но обеспечивает терапевтическую дозу в сыворотке крови и лимфы, параметрии, матке и яичнике интактных животных и животных с экспериментальным параметритом в сроки от 1 до 24 часа после инъекции.

При экспериментальном воспалении клетчатки малого таза лимфотропное введение цефазолина позволяет создавать существенное увеличение концентрации цефазолина в яичниках и параметрии по сравнению с аналогичным введением интактным животным.

Впервые выявлено, что воспалительные процессы в придатках матки сопровождаются освобождением медиатора аллергических и воспалительных реакций из тучных клеток слизистой цервикального канала и влагалища и, соответственно, повышением содержания гистамина в секрете данных структур.

Установлено, что введение в комплекс терапевтических мероприятий при сальпингоофоритах лимфотропной антибиотикотерапии и иммуномодулятора - детоксиканта отечественного производства полиоксидония ускоряет восстановление гуморальных факторов иммунологической защиты, не вызывает проявлений аллергических реакций в организме, почти в два раза сокращает число проведенных в стационаре койко-дней.

Практическая значимость

Разработаны схемы лимфотропного введения цефазолина с 5 дневным курсом применения иммуномодулятора и детоксиканта - полиоксидония при первоначально консервативном ведении больных острым сальпингоофоритом и при проведении лапароскопических вмешательств.

Определение концентрации гистамина в секрете цервикального канала и влагалища может служить дополнительным критерием выраженности воспалительного процесса и эффективности проводимого лечения острых воспалительных заболеваний внутренних половых органов женщин.

Лимфотропное введение цефазолина при сальпингоофоритах позволяет более чем в два раза снизить лекарственную нагрузку на организм за счет уменьшения суточной и курсовой дозы препарата.

Снижение экономических затрат при лимфотропном введении антибиотика обеспечивается как уменьшением расхода лекарственных препаратов, уменьшением сроков стационарного лечения пациенток, так и быстрейшим восстановлением трудоспособности.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации.

1. Особенности фармакокинетики цефазолина при параметральном и лимфотропном введении в гуморальных средах и органах урогенитальной системы.

2. Роль и место лимфотропных инфузий антибиотика и иммуномодулятора в комплексном лечении острых воспалительных заболеваний внутренних половых органов у женщин.

3. Показатель содержания гистамина в слизи цервикального канала и влагалища для использования как тест контроля нормализации воспалительного процесса.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

1. Научной конференции с международным участием «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии»,., (г. Новосибирск, 12-13ноября 2002г).

2. 1 съезде лимфологов России, (г. Москва,22-23 мая 2003г).

3. Межкафедральной конференции кафедр госпитальной хирургии лечебного факультета и кафедры топографической анатомии и оперативной хирургии Московского государственного медико-стоматологического университета, (г. Москва, 11.10.2003г.).

Внедрение результатов в практику

Результаты исследований внедрены в клиническую практику городских клинических больниц № 52 департамента здравоохранения г. Москвы, клинической больницы Центросоюза РФ. Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе: в лекционном материале, семинарских занятиях на кафедрах госпитальной хирургии и акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета.

Публикации

Опубликовано 5 научных работ по материалам диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 22 рисунками. Указатель литературы содержит 189 отечественных и 38 иностранных источников.

выводы

1. Лимфотропное введение цефазолина приводит к созданию терапевтической концентрации через 1 час в сыворотке крови, лимфе, органах малого таза и параметрии, а при внутривенном введении через 1 час от момента введения регистрируется максимальная концентрация. Однако к 9 часу после внутривенного введения цефазолин либо не определяется, либо его содержание ниже минимальной подавляющей концентрации в сыворотке крови, лимфы, органах и клетчатке малого таза, в то время как при лимфотропном введении концентрация препарата сохраняется на уровне терапевтической в течение 24 часов.

2. Лимфотропное введение цефазолина при лечении острых воспалительных заболеваний внутренних половых органов позволяет на 1-2 дня ускорить исчезновение болевой реакции, нормализацию температуры тела и показателей лейкоцитарной формулы крови, СОЭ, а также положительную динамику УЗИ.

3. Включение в комплекс лечебных мероприятий оригинального отечественного препарата, обладающего иммуностимулирующим и детоксицирующим действием - полиоксидония, позволяет добиваться положительной динамики, свидетельствующей о значительном повышении уровня иммунологической защиты.

4. Воспалительные заболевания внутренних половых органов сопровождаются статистически достоверным увеличением содержания гистамина во влагалище и цервикальном канале, что обусловлено дегрануляцией тучных клеток слизистых оболочек. Ускорение клинического выздоровления при лимфотропном введении антибиотика быстрее снижает уровень данного биоактивного соединения.

5. Сочетание лимфотропной антибиотикотерапии и иммуностимуляции в комплексном консервативном лечении острого двустороннего сальпингоофорита сокращает время стационарного лечения с 14,1± 0,42 до 7,6± 0,43 койко-дня.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лимфотропную антибиотикотерапию больным острым сальпнногоофоритом следует осуществлять с учетом исходного состояния. При полностью консервативном методе лечения цефазолин в дозе 1,0 совместно с физиологическим раствором в обьеме 6-8 мл на килограмм массы тела один раз в сутки целесообразно вводить в надфасциальную клетчатку передней поверхности бедра с последующей лимфокомпрессией в режиме «нарастающая волна» автоматическими установками по методу, предложенному И.В. Яремой с сотр. (1999). При проведении диагностической или лечебной лапароскопии антибиотик в той же дозе, разведенный в 15 мл физиологического раствора в момент процедуры целесообразнее вводить регионально в параметральную клетчатку, а в последующем в клетчатку бедра с последующей лимфокомпрессией.

Противопоказанием для лимфотропного введения препарата в жировую клетчатку передней поверхности бедра служат: тромбофлебит нижних конечностей, гнойно-воспалительные процессы на нижних конечностях, лимфедема, декомпенсированная сердечная недостаточность.

Назначение суппозиториев полиоксидония по 6 мг в сутки в течение 5 дней ректально позволяет ускорить восстановление иммунологической реактивности организма.