Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Эндоскопическая диагностика состояния желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина в процессе химиолучевого лечения.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.19
Автореферат диссертации по медицине на тему Эндоскопическая диагностика состояния желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина в процессе химиолучевого лечения.
156
На правах рукописи
ХОМОВ Дмитрий Александрович
Эндоскопическая диагностика состояния желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина в процессе химиолучевого лечения
(14.00.19. - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14.-онкология)
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 4 ДЕК 2009
Москва - 2009 г
003490156
Работа выполнена в ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (директор - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор В.А.Солодкий)
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Синев
доктор медицинских наук В.М. Сотников
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор А.Г.Золотков
доктор медицинских наук С.Г.Терещенко
Ведущая организация: ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского МЗ Московской области
Защита состоится «_» декабря 2009г в_часов
на заседании диссертационного совета Д 208.081.01 при ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (117997, Москва, ул. Профсоюзная, 86)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (117997, Москва, ул. Профсоюзная, 86)
Автореферат разослан «_» ноября 2009г
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
З.С.Цаллагова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Современные программы химиолучевой терапии позволяют излечить до 90% больных лимфомой Ходжкина (Даценко П.В., 2004, Connors J.M., 1997). Однако, осложнения, возникающие в процессе лечения, не только влияют на качество жизни пациентов, но и негативно сказываются на прогнозе заболевания (Henry-Amar М., 1996).
Анализ отдаленных последствий лучевого и химиолучевого лечения, проводившегося в 70-80-х годах XX века, показал, что в первые 15 лет после лечения превалирует смертность от самого заболевания, в дальнейшем -преобладает смертность от осложнений лечения (Hancock S.L. et al., 1997, Alemán B.M.P. et al., 2002). Современная тенденция к интенсификации химиотерапии лимфомы Ходжкина уже привела к увеличению летальности, обусловленной осложнениями лечения, числа вторичных лейкозов и миелодиспластического синдрома (Diel V. et al., 2002).. На сегодняшний день все исследователи, занимающиеся проблемой лечения лимфомы Ходжкина, считают своей стратегической задачей разработку таких программ, которые при максимальной эффективности имеют минимальную токсичность как лучевого, так и лекарственного компонентов (Даценко П.В., 2004, Connors J.M., 2005).
Органы желудочно-кишечного тракта, являясь одними из наиболее радио - и химиочувствительных, страдают при применении любой схемы лечения. Эндоскопическая оценка состояния их в процессе лечения проводится только при наличии жалоб пациента и ограничивается эзофагогастроскопией и колоноскопией. Состояние тонкой кишки у больных лимфомой Ходжкина в процессе и в отдаленные сроки после лучевого и химиолучевого лечения ранее систематически не изучалось, что, безусловно, является существенным пробелом в наших знаниях о последствиях
интенсивного лечения не только злокачественных лимфом, но и других онкологических заболеваний. Даже в наиболее часто используемой классификации поздних лучевых повреждений ЛТСЮ/ЕСЖТС степень тяжести лучевых повреждений кишечника оценивается преимущественно по клинической симптоматике без учета реально существующих анатомических изменений. Поэтому разработка эффективного комплекса эндоскопической диагностики, реализуемого как в амбулаторных условиях, так и в стационаре, позволит не только выявлять, но и лечить осложнения со стороны органов желудочно-кишечного тракта, и, соответственно, способствовать улучшению качества жизни пациентов.
Цель исследования:
Повышение эффективности диагностики состояния желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина в процессе лучевого и химиолучевого лечения и в отдаленные сроки после его проведения на основании эндоскопических методов исследования, включая капсульную эндоскопию, эзофагогастродуоденоскопию, фиброколоноскопию.
Задачи исследования:
1. Оценить диагностические возможности капсульной эндоскопии в выявлении патологии тонкой кишки у больных лимфомой Ходжкина, обусловленной лучевой терапией и химиотерапией.
2. Разработать алгоритм описания эндоскопической картины тонкой кишки, получаемой при капсульной эндоскопии
3. Изучить методами эндоскопии состояние других отделов желудочно-кишечного тракта в процессе лучевой и химиотерапии.
4. Выработать рекомендации по мониторингу состояния желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина в процессе лучевой
терапии, химиотерапии и в отдаленные сроки после окончания
лечения.
Научная новизна.
Впервые изучены изменения всего желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина до, в процессе, и в отдаленные сроки после проведения лучевой терапии и химиотерапии.
Проведен их сравнительный анализ с данными, полученными у больных лимфомой Ходжкина до начала лечения. Изучены диагностические возможности капсульной эндоскопии для выявления ятрогенных изменений желудочно-кишечного тракта у онкологических больных.
На основании полученных результатов разработан алгоритм описания визуальной картины тонкой кишки, полученной методом капсульной эндоскопии.
Практическая значимость.
Применение эндоскопических методов обследования желудочно-кишечного тракта позволяет объективно оценить побочные эффекты химиолучевого лечения онкологических больных и обеспечить их раннее и адекватное лечение.
На основании полученных данных, определены показания к исследованию желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина.
Результаты исследования позволяют рекомендовать включение эндоскопических методов обследования желудочно-кишечного тракта в программу диспансерного наблюдения за больными лимфомой Ходжкина в стадии ремиссии после проведенного лечения.
Положения выносимые на защиту.
1. В группе больных лимфомой Ходжкина, находящихся в процессе химиолучевого лечения, воспалительные изменения слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта выявляются достоверно чаще, чем у больных до начала лечения.
2. В отдаленные сроки после проведенного лечения, включавшего облучение лимфатических узлов ниже диафрагмы, у больных лимфомой Ходжкина выявляются язвенные поражения и стриктуры тонкой кишки, которые протекают бессимптомно, однако потенциально опасны тяжелыми и угрожающими жизни осложнениями (перфорация, кишечная непроходимость), что диктует необходимость динамического эндоскопического наблюдения.
Апробация работы.
Результаты работы были доложены и обсуждены на научно-практической конференции ФГУ РНЦРР Росмедтехнологий 12 октября 2007г.
Материалы работы были представлены на V Российской конференции «Злокачественные лимфомы» (с международным участием), Москва, 30-31 октября 2008 г.
Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГУ РНЦРР Росмедтехнологий 6 ноября 2009г.
Внедрение в практику.
Результаты диссертационного исследования используются в практической работе ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий», и Центральной клинической больницы гражданской авиации.
Основные положения работы внедрены в учебный процесс кафедры онкологии и рентгенорадиологии ФГУ Российский университет дружбы народов.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 101 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 21 таблицами, 11 рисунками и 9 диаграммами. Список литературы включает 142 источника, из них 18 отечественных, 124 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач с 2005 года было обследовано 174 больных лимфомой Ходжкина (табл.1). Из них 90 больных составили основную группу, в которой эндоскопическое обследование выполнялось в процессе химиолучевого лечения, либо в различные сроки (1-12 лет) после него. Контрольную группу составили 84 больных лимфомой Ходжкина, обследованные до начала лечения. Как следует из табл.1, основная и контрольная группы сопоставимы по основным параметрам.
Большинству больных основной группы (88 - 97,8%) проводилось комплексное химиолучевое лечение, включавшее на первом этапе 4-8 циклов химиотерапии по стандартным схемам (ABVD, COPP/ABVD, ВЕАСОРР) (табл.2). Только двум больным (2,2%) проведено чисто лучевое лечение.
Большинство больных было обследовано в процессе лечения: 21 больной - в процессе и непосредственно после окончания химиотерапии, 56 -в процессе или непосредственно после окончания I этапа лучевой терапии (облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы), 9 - в процессе
или непосредственно после окончания II этапа лучевой терапии - облучения лимфатических коллекторов ниже диафрагмы.
Было также обследовано 4 пациентов в отдаленные сроки после химиолучевого лечения (2-15 лет).
Табл. 1. Клиническая характеристика больных лимфомой Ходжкина.
Критерии Основная группа Контрольная группа
Возраст: до 40 лет 40 лет и старше 50(53,2%) 40 (46,8%) 44 (52,4%) 40 (47,6%)
Пол: мужчины Женщины 36 (40%) 54 (60%) 34 (40,5%) 50 (59,5%)
Морфологический вариант: нодулярный склероз смешанноклеточный лимфоидное истощение лимфоидное преобладание 60 (67%) 27 (30%) 2 (2%) 1 (1%) 60 (71,4%) 23 (27,4%) 1 (1,2%) 0
Стадия: II III IV 37(41,1%) 26 (28,9%) 27 (30%) 38 (45,2%) 26(31,0%) 20 (23,8%)
Симптомы интоксикации: имеются (Б) отсутствуют (А) 40 (44%) 50 (56%) 40(47,6%) 44 (52,4%)
Экстранодальные очаги: (Е) 16(18%) 11 (13,1%)
В основной группе жалобы диспепсического характера выявлялись у 88 пациентов (97,8%), но только при целенаправленном опросе. Наиболее частыми были жалобы на изжогу, ощущение дискомфорта в эпигастральной области после еды, реже жжение или болезненность натощак в эпигастрии, метеоризм, тошноту, неустойчивый и нерегулярный стул. Все перечисленные
симптомы возникали периодически, преимущественно при нарушении режима питания, переедании. Самостоятельно жалобы пациенты не предъявляли.
Табл. 2. Распределение пациентов основной группы в зависимости от проводимой терапии.
Вид проводимого лечения Количество больных
Лучевая терапия 2 (2,2%)
Химиотерапия + облучение лимфатических узлов выше диафрагмы 50 (55,6%)
Химиотерапия + облучение лимфатических узлов ниже диафрагмы 9 (10%)
Химиотерапия + облучение лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы 29 (32,2%)
Итого 90 (100%)
Из 94 проведенных исследований в основной группе было сделало: эзофагогастродуоденоскопий - 50, капсульных эндоскопии - 26, колоноскопий - 18.
Для сравнения полученных результатов, нами была сформирована контрольная группа из 84 больных лимфомой Ходжкина, которые были обследованы до начала противоопухолевой терапии в связи с наличием жалоб диспепсического характера, выявленных при активном опросе, либо наличием гипохромной анемии неясного генеза (2 пациента). Было проведено эндоскопическое обследование верхних отделов ЖКТ (50 пациентов), тонкой кишки (18 пациентов), толстой кишки (16 пациентов).
Для определения состояния слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта больным проводилась эзофагогастродуоденоскопия с прицельной биопсией видеоэндоскопами фирмы «Olympus» модификации EVIS EXERA GIF-160 с торцевым расположением оптики и наличием инструментального капала. Эндоскопический осмотр верхних отделов
желудочно-кишечного тракта проводился по общепринятой методике под местной анестезией.
Проводилось гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной и тощей кишки (основная группа - 4 исследований).
Для визуального изучения состояния слизистой оболочки тонкой кишки использовалась видеосистема «капсульная эндоскопия» фирмы «Given Imaging» М2А+.
Видеокомплекс представляет собой цифровую камеру, светодиоды, источник питания и радиопередатчик заключенные в капсулу размерами 11x26 мм. И записывающее устройство, располагающееся в специальном поясе, который пациент носит весь период исследования. Перистальтическими волнами капсула продвигается по кишечнику пациента, освещая пространство перед собой при помощи светодиодов.
Камера снимает изображение со скоростью 2 раза в секунду, всего за исследование около 50000 кадров. Снимки передаются на записывающее устройство, располагающееся на поясе у пациента. Качество изображения -640x480 точек на дюйм.
В день исследования, утром, на пациента прикрепляются сенсорные датчики по определенной схеме на передней брюшной стенке, данные о пациенте вводятся в записывающее устройство, посредством рабочей станции RAPID, затем пациент проглатывает капсулу, на него одевается пояс с записывающим устройством, и он может вести свой обычный образ жизни весь период исследования, с некоторыми ограничениями : избегать близко подходить к высокочастотным электрическим и электромагнитным приборам ( системы спутниковой связи, магнитнорезонансные томографы и т.д.), запрещается присаживаться на корточки (присутствует возможность сломать сенсорные датчики).
ю
После окончания процедуры, пояс возвращается к врачу. Длительность процедуры исследования составляет около 8 часов.
Данные с записывающего устройства переносятся в рабочую станцию RAPID за 2-3 часа, затем врач приступает к обработке информации, что занимает 3-4 часа. В целом от начала исследования до получения заключения проходит около 2-х суток.
Подготовка к исследованию включает:
1) После 10 часов вечера накануне проведения капсульной эндоскопии воздержаться от приема пищи и жидкости, за исключением приема необходимых лекарств, запиваемых небольшим количеством воды.
2) Не принимать никакие лекарства в течение двух часов перед началом капсульной эндоскопии.
3) Воздержание от курения в течение 24 часов перед прохождением процедуры.
4) Пациентам мужского пола необходимо побрить в день проведения обследования живот в пределах 15 см выше и ниже пупка.
Противопоказаниями к исследованию являются кишечная непроходимость, стриктуры кишки и наличие кардиостимулятора.
Для изучения состояния слизистой оболочки толстой кишки проводилась фиброколоиоскопия эндоскопами фирмы «Olympus» модификации EVIS EXERA CF-160L.
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась средствами Microsoft Office и GraphPadPrism 5.0. Относительные показатели рассчитывались в процентах от общего количества наблюдений. Для определения достоверности различия сравниваемых величин использовали критерий Стьюдента (t).
il
Результаты исследования
Проведено 50 исследований верхних отделов желудочно-кишечного тракта (эзофагогастродуодено'скопия) пациентам основной группы и 50 -контрольной группы. Различия по частоте патологических изменений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта между основной и контрольной группой оказались статистически недостоверны (табл. 3), за исключением дуоденогастрального рефлюкса, который достоверно чаще встречался в основной группе.
Результаты исследования различных отделов тонкой кишки методом капсульной эндоскопии в основной и контрольной группах представлены в табл.4-6. В основной группе изменения в луковице двенадцатиперстной кишки были диагностированы редко: у 6 пациентов (23,1%) - поверхностный бульбит, в 2 случаях - эрозии луковицы двенадцатиперстной кишки(7,7%).
Это связано с невозможностью контроля за продвижением капсулы, а по полученным видеофрагментам судить в достаточной мере о состоянии слизистой оболочки не представлялось возможным.
Только в двух наблюдениях капсула оставалась в луковице до 1 минуты, что позволило в достаточной мере оценить состояние слизистой оболочки. При этом органических изменений обнаружено не было, тогда как в петле двенадцатиперстной кишки и в желудке определялись изменения воспалительного характера.
Поверхностное воспаление в контрольной группе определялось в 100% случаев против 92,3% у исследуемой группы пациентов, но эрозии петли двенадцатиперстной кишки у пациентов основной группы встречались достоверно чаще (46,2% и 16,7% соответственно, Р<0,05). При этом у пациентов, проходящих курс противоопухолевой терапии кровотечение из эрозий петли двенадцатиперстной кишки определялись в 38,5% случаев (в контрольной группе - 11,1%, Р<0,05). Отек ворсин и фиброзные изменения
ворсин петли двенадцатиперстной кишки также достоверно чаще определялись у пациентов основной группы (38,5% случаев).
Табл. 3. Результаты эзофагогастродуоденоскопии в основной и контрольной группах.
Эндоскопическая картина Основная группа Контрольная
абс. (%) группа абс.(%)
Неизмененная слизистая пищевода 36 (72%) 38 (76%)
Недостаточность кардии 11(22%) 14(28%)
Грыжа пищеводного отверстия 3 (6%) 4 (8%)
диафрагмы
Эзофагит 13 (26%) 10 (20%)
Эрозии пищевода 5 (10%) 4 (8%)
Сдавление пищевода извне 2 (4%) 0
Кандидоз пищевода 3 (6%)6 4 (8%)
Гастрит: 50 (100%) 48 (96%)
- поверхностный 49 (98%) 46 (92%)
- гипертрофический 0 2 (4%)
-атрофически-гипертрофический 1 (2%) 0
Геморрагии слизистой желудка 1 (2%) 0
Эрозии желудка 9 (18%) 12(24%)
Язва желудка 1 (2%) 0
Рубцовая деформация желудка 2 (4%) 0
Рак желудка 1 (2%) 0
Очаговая гиперплазия слизистой 1 (2%) 0
желудка
Дуоденит, из них 18 (36%) 20 (40%)
- бульбит 18(36%) 18(36%)
- эрозии 1 (2%) 4 (8%)
Язва луковицы 12п.кишки. 1 (2%) 2 (4%)
Рубцовая деформация луковицы 12 2 (4%) 8(16%)
п. кишки.
Дискинезия 12 п.кишки. 1 (2%) 4 (8%)
Дуоденогастральный рефлюкс 10 (20%) 0 (Р<0,05)
Табл. 4. Результаты исследования двенадцатиперстной кишки в основной и
контрольной группах методом капсульной эндоскопии
Эндоскопическая картина Основная группа абс. ( %) Контрольная группа абс. (%)
Поверхностный бульбит 6 (23,1%) 4 (22,2%)
Эрозии луковицы 2 (7,7%) 2(11,1%)
Эрозии луковицы с кровотечением 2 (7,7%) 0
Язвы луковицы 0 0
Поверхностный дуоденит 24 (92,3%) 18(100%)
Лимфангиоэктазии 4 (15,4%) 0
Эрозии 12 п.к 12 (46,2%) 3 (16,7%), Р<0,05
Кровотечение из эрозий 10(38,5%) 2 (11,1%), Р<0,05
Отек ворсин 20 (76,9%) 8 (44,4%), Р<0,05
Фиброзные изменения ворсин 10(38,5%) 0, Р<0,05
Гипокинетическая дискинезия 2 (7,7%) 0
Количество исследований 26 18
Поражения тощей и подвздошной кишки при использовании капсульной эндоскопии были выявлены у всех 26 пациентов основной группы. В 15 случаях (57,7 %) жалоб диспепсического характера пациенты не предъявляли, при этом у всех из них определялись выраженные воспалительные изменения тонкой кишки, в большинстве наблюдений определялись эрозии с незначительным капиллярным кровотечением, у двоих из них, по мимо вышеперечисленных изменений были обнаружены стриктуры тощей кишки (7,7% случаев). Стриктуры были обнаружены через 6 и 13 лет после окончания лечения, клинически себя никак не проявляли. СОД на парааортальные лимфатические узлы у этих больных составила ЗбГр и 44 Гр соответственно.
В структуре поражений тощей кишки (табл.5) превалировало поверхностное воспаление, отек ворсин встречался в 61,5% случаев наблюдения. Эрозивные поражения тощей кишки заняли третье место по
частоте встречаемости и составили 53,1% случаев. Кровотечение из эрозий наблюдалось в 46,2% случаев.
Табл. 5. Результаты капсульной эндоскопии у больных лимфомой Ходжкина
в основной и контрольной группах (тощая кишка).
Эндоскопическая картина Основная группа абс. (%) Контрольная группа абс. (%)
Поверхностный еюнит 24 (92,3%) 16(88,9%)
Лимфангиоэктазии тощей кишки 6 (23,1%) 2(11,1%)
Ксантомы тощей кишки 6 (23,1%) 2(11,1%)
Эрозии тощей кишки 14 (53,9%) 8 (44,4%)
Язва тощей кишки 4 (15,4%) 2(11,1%)
Кровотечение из эрозий тощей кишки 12 (46,2%) 4 (22,2%)
Отек ворсин тощей кишки 16 (61,5%) 10(55,6%)
Фиброз ворсин тощей кишки 10 (38,5%) 0 Р<0,01
Стриктура тощей кишки 2 (7,7%) 0 Р<0,14
Гипермоторика тощей кишки 2 (7,7%) 2(11,1%)
Гипомоторика тощей кишки 2 (7,7%) 0
Количество исследований 26 18
По своей структуре поражения подвздошной кишки несколько отличаются от вышеперечисленных отделов (табл.6). На первое место здесь выходят эрозивные поражения слизистой оболочки, причем зачастую они определяются на участках, где отсутствует гиперемия или отек. В подавляющем большинстве случаев - это точечные эрозии, которые в 38,5% случаев имели признаки капиллярного кровотечения.
По частоте эрозии тощая и подвздошная кишка оказались практически на одном уровне: 14 и 16 случаев (53,9% и 61,5% соответственно), при этом в подавляющем числе наблюдений в тощей кишке была поражена проксимальная треть, а в подвздошной - дистальная, причем капиллярное кровотечение чаще всего определялось из эрозий тощей кишки
— двенадцать случаев из четырнадцати наблюдений (46,2% и 53,9% соответственно).
Табл. 6. Результаты капсульной эндоскопии у больных лимфомой Ходжкина в основной и контрольной группах (подвздошная кишка).
Эндоскопическая картина Основная группа абс. (%) Контрольная группа абс. (%)
Поверхностный илеит 14(53,9%) 10 (55,6%)
Эрозии подвздошной кишки 16 (61,5%) 8 (44,4%)
Кровотечение из эрозий 10 (38,5%) 6 (33,3%)
Язвы подвздошной кишки 2 (7,7%) 2(11,1%)
Лимфофолликуллярная гиперплазия 8 (30,8%) 6 (33,3%)
Фиброз ворсин 2 (7,7%) 0
Отек ворсин 8 (30,8%) 2 (11,1%) (Р<0,12)
Полип подвздошной кишки 2 (7,7%) 0
Фолликулит 2 (7,7%) 0
Количество исследований 26 18
Для эндоскопического описания состояния слизистой оболочки
тонкой кишки нами был разработан алгоритм, наиболее полно описывающий
эндоскопическую картину данного органа, представленый в приложении №1.
Нами было выполнено 34 фиброколоиоскопических исследования, из
них 18 - в основной группе, 16 - в контрольной. При эндоскопическом
осмотре учитывалось состояние слизистой оболочки кишки (цвет, блеск,
выраженность и характер сосудистого рисунка, наложения на внутренних
стенках кишки, характер поверхности), тонус кишки (степень и быстрота
18
расправления просвета, высота и выраженность складок, скорость и сила сокращения сфинктеров). Результаты исследования представлены в табл. 7. Л
Табл. 7. Результаты эндоскопического исследования толстой кишки у больных лимфомой Ходжкина в основной и контрольной группах.
Эндоскопическая картина Основная группа абс (%) Контрольная группа абс. (%)
Патологии не выявлено 0 50% (Р<0,05)
Поверхностный проктит 0 2 (12,5%)
Диффузный катаральный колит 9 (50%) 0 (Р<0,05)
Катаральный проктосигмоидит 3 (16,7%) 0
Левосторонний катаральный колит 0 2 (12,5%)
Правосторонний катаральный колит 0 2 (12,5%)
Поверхностный сигмоидит 3 (16,7%) 0
Дискинезия по гипертоническому типу 6 (33,3%) 0 (Р<0,05)
Дискинезия по гипотоническому типу 0 4 (25%)
Катаральный сигмоидит 3 (16,7%) 0
Дивертикулы сигмовидной кишки 0 4 (12,5%)
Количество исследований 18 16
Явления воспаления различных отделов толстой кишки выявлены нами у всех больных основной группы, при этом у половины больных были поражены все отделы толстой кишки по типу диффузного катарального колита (Р<0,05). У трети больных основной группы констатирована дискинезия толстой кишки по гипертоническому типу (Р<0,05).
Таким образом, на примере лимфомы Ходжкина наши исследования показали, что применение комплекса эндоскопических методов, позволяет
выявить патологические изменения в пищеводе, желудке и кишечнике, как предсуществующие, так и обусловленные проводимым лечением, при этом капсульная эндоскопия связывает эзофагогастродуоденоскопию и колоноскопию в единый диагностический комплекс, позволяющий впервые визуально контролировать состояние всего желудочно-кишечного тракта онкологического больного как в процессе лечения, так и в отдаленные сроки после его завершения..
ВЫВОДЫ
1. Разработанный алгоритм описания эндоскопической картины, получаемой при капсульной эндоскопии, способствует оптимальной идентификации патологических изменений тонкой кишки, включая ятрогенные повреждения и сопутствующие заболевания.
2. У больных лимфомой Ходжкина, обследованных до начала лечения в связи с наличием диспепсических жалоб, выявлен широкий спектр потенциально опасных заболеваний желудочно-кишечного тракта: в том числе: эрозии тощей и подвздошной кишки (44%), эрозивный гастрит (24%), эрозивный дуоденит (22%), язвы тощей и подвздошной кишки (11%), язва луковицы двенадцатиперстной кишки (4%).
3. В процессе химиолучевого лечения у больных лимфомой Ходжкина отмечается преимущественно увеличение воспалительных (с 44,4% до 76,9%, Р<0,05), и эрозивно-язвенных поражений тонкой кишки (с16,7% до 46,2%, Р<0,05). Для желудка наиболее характерными были нарушения моторики в виде дуодено-гастрального рефлюкса (основная группа - 20% больных, контрольная - 0, Р<0,05.), для тол стой кишки - явления диффузного катарального колита (основная группа - 50% больных, контрольная - 0, Р<0,05) и дискинсзия по гипертоническому типу (33% и 0%, Р<0,05).
4. В отдаленные сроки после облучения лимфатических узлов, расположенных ниже диафрагмы, в суммарной очаговой дозе 36-44Гр у больных лимфомой Ходжкина выявлены бессимптомные язвы и стриктуры тонкой кишки (7,7% больных). "
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем больным лимфома Ходжкина перед проведением химиолучевого лечения следует проводить тщательный сбор анамнеза в отношении сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта с активным выявлением жалоб, поскольку они находятся в состоянии психологического стресса. Больным с любыми, даже минимально выраженными жалобами, при планируемом лечении, целесообразно провести полное эндоскопическое обследование органов желудочно-кишечного тракта для выявления сопутствующих заболеваний потенциально опасных тяжелыми осложнениями в процессе проведения химиотерапии и лучевой терапии..
2. При отсутствии жалоб и заболеваний желудочно-кишечного тракта в анамнезе эндоскопическое обследование пациента перед началом лечения ограничивается эзофагогастродуоденоскопией.
3. В процессе лечения плановое эндоскопическое обследование рекомендуется для больных с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (язвы, эрозии), у остальных больных -только при появлении клинической симптоматики. В случае развития клиники тяжелых токсических поражений тонкой кишки, капсульная эндоскопия не может быть использована в связи с опасностью кишечной непроходимости.
4. Больным лимфомой Ходжкина, которым проводилось облучение селезенки, парааортальных и /или подвздошных лимфатических узлов,
рекомендуется проведение полного эндоскопического обследования органов желудочно-кишечного тракта, включающего капсульную эндоскопию, эзофагогастродуоденоскопию, фиброколоноскопию, через год после окончания лучевого лечения.
5. В дальнейшем эндоскопическое обследование органов желудочно-кишечного тракта у данной группы пациентов следует производить при появлении клинических симптомов заболеваний желудочно-кишечного тракта, а при отсутствии симптомов - не реже, чем 1 раз в 2 года с учетом риска возникновения стриктур тонкой кишки и индуцированных опухолей желудочно-кишечного тракта.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1) Хомов Д.А., Синев Ю.В., Сотников В.М. Диагностика заболеваний тонкой кишки при помощи капсулыюй эндоскопии. Вестник РНЦРР. 2007г. №7, Электронный журнал, http://vcstnik.rncrr.ru/vestnik/v7/papers/sincv_v7.htm
2) Хомов Д.А., Синев Ю.В., Сотников В.М., Иванова О.В. Состояние тонкой кишки у больных лимфомой Ходжкина в процессе и в отдаленные сроки после химиолучевой терапии. Вестник РНЦРР. 2008г. №8, Электронный журнал, http://vesmik.rncrr.ru/vestnik/v8/papers/homov_v8.htm
3) Хомов Д.А., Синев Ю.В., Сотников В.М..Состояние тонкой кишки при химиолучевом лечении.// Современная онкология,- 2008.- №3.- С. 77-78
4) Хомов Д.А, Синев Ю.В., Сотников В.М. Эндоскопическая оценка состояния тонкой кишки у больных лимфомой Ходжкина в процессе химиолучевой терапии.// Онкогематология.- 2009.- №3.- С..22-28.
Подписано в печать:
25.11.2009
Заказ № 3161 Тираж - 50 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
Оглавление диссертации Хомов, Дмитрий Александрович :: 2009 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ПОРАЖЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА В ПРОЦЕССЕ И В ОТДАЛЕННЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ
ХОДЖКИНА.
1.1 Химиотерапия, как самостоятельный метод лечения лимфомы Ходжкина.
1.2. Лучевая терапия лимфомы Ходжкина.
1.3. Современные аспекты комплексного лечения лимфомы Ходжкина.
1.4 Осложнения химиотерапии.
1.5 Диспепсический синдром при химиотерапии.
1.6 Лучевые повреждения желудочно-кишечного тракта.
1.7 Лучевая диагностика лучевых повреждений желудочно-кишечного тракта в процессе лучевого лечения.
1.8 Поздние осложнения после специального лечения лимфомы Ходжкина.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Характеристика обследованных больных.
2.2 Характеристика методов исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1 Результаты эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина.
3.2 Результаты эндоскопического исследования тонкой кишки у больных лимфомой Ходжкина.
3.3 Результаты эндоскопического исследования толстой кишки у больных лимфомой Ходжкина.
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Хомов, Дмитрий Александрович, автореферат
Современные программы химиолучевой терапии позволяют излечить до 90% больных лимфомой Ходжкина [98]. Однако, осложнения, возникающие в процессе лечения, не только влияют на качество жизни пациентов, но и негативно сказываются на прогнозе заболевания [41].
Анализ отдаленных последствий лучевого и химиолучевого лечения, проводившегося в 70-80-х годах XX века, показал, что первые 15 лет превалирует смертность от самого заболевания, в дальнейшем преобладает смертность от осложнений лечения [41, 76]. Современная тенденция к интенсификации химиотерапии лимфомы Ходжкина уже привела к увеличению числа вторичных лейкозов и миелодиспластического синдрома [7]. Эскалация доз химиопрепаратов в протоколе ВЕАСОРР увеличила до 4% летальность, обусловленную осложнениями лечения (2% пациентов) и развитием в дальнейшем острого нелимфобластного лейкоза (2% пациентов) [50, 117]. На сегодняшний день все исследователи, занимающиеся проблемой лечения лимфомы Ходжкина, считают своей стратегической задачей разработку таких программ, которые при максимальной эффективности имеют минимальную токсичность как в целом, так и лучевого и лекарственного компонентов в частности [7, 5].
Органы желудочно-кишечного тракта, являясь одними из наиболее радио- и химиочувствительных, страдают при применении любой схемы лечения и если оценка состояния их в процессе лечения и проводится, то только при наличии жалоб пациента, и ограничивается эзофагогастроско-пией и колоноскопией. Состояние тонкой кишки у больных лимфомой Ходжкина в процессе и в отдаленные сроки после лучевого и химиолучевого лечения ранее систематически не изучалось, что, безусловно, является существенным пробелом в наших знаниях о последствиях интенсивного лечения не только злокачественных лимфом, но и других онкологических заболеваний. Даже в наиболее часто используемой классификации поздних лучевых повреждений RTOG/EORTC степень тяжести лучевых повреждений кишечника оценивается только по клинической симптоматике без учета реально существующих анатомических изменений. Разработка эффективного диагностического комплекса, реализуемого как в амбулаторных условиях, так и в стационаре, позволит не только диагностировать (и соответственно лечить), но и избегать осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, и соответственно способствовать улучшению качества жизни пациентов.
Цель исследования:
Повышение эффективности диагностики состояния желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина в процессе лучевого и химиолучевого лечения и в отдаленные сроки после его проведения на основании эндоскопических методов исследования, включая капсульную эндоскопию, эзофагогастродуоденоскопию, фиброколоноскопию.
Задачи исследования:
1. Оценить диагностические возможности капсульной эндоскопии в выявлении патологии тонкой кишки у больных лимфомой Ходжкина, обусловленной лучевой терапией и химиотерапией.
2. Разработать алгоритм описания эндоскопической картины тонкой кишки, получаемой при капсульной эндоскопии
3. Изучить методами эндоскопии состояние других отделов желудочно-кишечного тракта в процессе лучевой и химиотерапии.
4. Выработать рекомендации по мониторингу состояния желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина в процессе лучевой терапии, химиотерапии и в отдаленные сроки после окончания лечения.
Научная новизна.
Впервые изучены изменения всего желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина до, в процессе, и в отдаленные сроки после проведения лучевой терапии и химиотерапии.
Проведен их сравнительный анализ с данными, полученными у больных лимфомой Ходжкина до начала лечения. Изучены диагностические возможности капсульной эндоскопии для выявления ятрогенных изменений желудочно-кишечного тракта у онкологических больных.
На основании полученных результатов разработан алгоритм описания визуальной картины тонкой кишки, полученной методом капсульной эндоскопии.
Практическая значимость.
Применение эндоскопических методов обследования желудочно-кишечного тракта позволяет объективно оценить побочные эффекты хи-миолучевого лечения онкологических больных и проводить их адекватное лечение.
На основании полученных данных, определены показания к исследованию желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина.
Результаты исследования позволяют рекомендовать включение эндоскопических методов обследования желудочно-кишечного тракта в программу диспансерного наблюдения за больными лимфомой Ходжкина в стадии ремиссии после проведенного лечения.
Положения, выносимые на защиту.
1. В группе больных лимфомой Ходжкина, находящихся в процессе химиолучевого лечения, воспалительные изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта выявляются достоверно чаще, чем у больных до начала лечения.
2. В отдаленные сроки после проведенного лечения, включавшего облучение лимфатических узлов ниже диафрагмы, у больных лимфомой Ходжкина выявляются язвенные поражения и стриктуры тонкой кишки, которые протекают бессимптомно, однако потенциально опасны тяжелыми и угрожающими жизни осложнениями (перфорация, кишечная непроходимость), что диктует необходимость динамического эндоскопического наблюдения.
Апробация работы.
Результаты работы были доложены и обсуждены на научно-практической конференции ФГУ РНЦРР Росмедтехнологий 12 октября 2007г.
Материалы работы были представлены на V Российской конференции «Злокачественные лимфомы» (с международным участием), Москва, 30-31 октября 2008 г.
Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГУ РНЦРР Росмедтехнологий 6 ноября 2009г.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 101 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 10 рисунками и 6 диаграммами. Список литературы включает 142 источников, из них 18 отечественных, 124 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эндоскопическая диагностика состояния желудочно-кишечного тракта у больных лимфомой Ходжкина в процессе химиолучевого лечения."
выводы
1. Разработанный алгоритм описания эндоскопической картины, получаемой при капсульной эндоскопии, способствует оптимальной идентификации патологических изменений тонкой кишки, включая ятрогенные повреждения и сопутствующие заболевания.
2. У больных лимфомой Ходжкина, обследованных до начала лечения в связи с наличием диспепсических жалоб, выявлен широкий спектр потенциально опасных заболеваний желудочно-кишечного тракта: в том числе: эрозии тощей и подвздошной кишки (44%), эрозивный гастрит (24%), эрозивный дуоденит (22%), язвы тощей и подвздошной кишки (11%), язва луковицы двенадцатиперстной кишки (4%).
3. В процессе химиолучевого лечения у больных лимфомой Ходжкина отмечается преимущественно увеличение воспалительных (с 44,4% до 76,9%, Р<0,05), и эрозивно-язвенных поражений тонкой кишки (с 16,7% до 46,2%, Р<0,05). Для желудка наиболее характерными были нарушения моторики в виде дуодено-гастрального рефлюкса (основная группа - 20% больных, контрольная — 0, Р<0,05.), для тол стой кишки — явления диффузного катарального колита (основная группа - 50% больных, контрольная - О, Р<0,05) и дискинезия по гипертоническому типу (33% и 0%, Р<0,05).
4. В отдаленные сроки после облучения лимфатических узлов, расположенных ниже диафрагмы, в суммарной очаговой дозе 36-44Гр у больных лимфомой Ходжкина выявлены бессимптомные язвы и стриктуры тонкой кишки (7,7% больных).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем больным лимфома Ходжкина перед проведением химиолучевого лечения следует проводить тщательный сбор анамнеза в отношении сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта с активным выявлением жалоб, поскольку они находятся в состоянии психологического стресса. Больным с любыми, даже минимально выраженными жалобами, при планируемом лечении, целесообразно провести полное эндоскопическое обследование органов желудочно-кишечного тракта для выявления сопутствующих заболеваний потенциально опасных тяжелыми осложнениями в процессе проведения химиотерапии и лучевой терапии.
2. При отсутствии жалоб и заболеваний желудочно-кишечного тракта в анамнезе эндоскопическое обследование пациента перед началом лечения ограничивается эзофагогастродуоденоскопией.
3. В процессе лечения плановое эндоскопическое обследование рекомендуется для больных с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (язвы, эрозии), у остальных больных - только при появлении клинической симптоматики. В случае развития клиники тяжелых токсических поражений тонкой кишки, капсульная эндоскопия не может быть использована в связи с опасностью кишечной непроходимости.
4. Больным лимфомой Ходжкина, которым проводилось облучение селезенки, парааортальных и /или подвздошных лимфатических узлов, рекомендуется проведение полного эндоскопического обследования органов желудочно-кишечного тракта, включающего капсульную эндоскопию, эзо-фагогастродуоденоскопию, фиброколоноскопию, через год после окончания лучевого лечения.
5. В дальнейшем эндоскопическое обследование органов желудочно-кишечного тракта у данной группы пациентов следует производить при появлении клинических симптомов заболеваний желудочно-кишечного тракта, а при отсутствии симптомов - не реже, чем 1 раз в 2 года с учетом риска возникновения стриктур тонкой кишки и индуцированных опухолей желудочно-кишечного тракта.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Хомов, Дмитрий Александрович
1. Байсоголов Г.Д., Шахтарина С.В. Лечение больных лимфогранулематозом IIIБ стадии // Мед. радиол, и радиац. безоп.-1994.-т.39.-№1.-с.41-46.
2. Байсоголов Г.Д., Шахтарина С.В., Павлов В.В. Лечение лимфогранулематоза I-IV стадии // Мед. радиол.-1992.-т.37.-№3-4.-с.27-28.
3. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей.-М.: Медицина, 1982, 224 с.
4. Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук,-Москва.-1994.
5. Даценко П.В. Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном лечении лимфогранулематоза. Дисс. д-ра мед. наук.-М.-2004.-235 с.
6. Демина Е.А. Современное лечение первичных больных лимфомой Ходжкина // VII Росс, онкол. Конгресс.- Москва.-2003.-СЛ03-108.
7. Демина Е.А., Ткачев С.И., Трофимова О.П. и др. Комбинированная химиолучевая терапия первичных больных лимфомой Ходжкина // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С.121-125.
8. Ильин Н.В. Лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина) (лекция, часть I) // Вестник гематологии. 2006. - т.2, №4. - С.51-58.
9. Ильин Н.В. Лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина) (лекция, часть II) // Вестник гематологии. 2006. - т.З, №1. - С.65-70.
10. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина //Практическая онкология. 2007. - т.8 №2. - С.96-101.
11. Канаев С.В, Гершанович М.Л., Гиршович М.М., Голованов С.Г. Клиническая оценка эффективности химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина III стадии // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С.118-120.
12. Переслегин И.А., Филькова Е.М. Лимфогранулематоз. М., 1980.
13. Мельник Ю.Д. Новые программы лучевого и лекарственного лечения лимфогранулематоза. // Автореф. дисс. к.м.н., Москва, 2006.
14. Пробатова Н.А. Морфологические критерии диагностики лимфомы Ходжкина // VI ежегодная Росс, онкол. конф.-Тез. докл.-Москва.-2002.-С. 46 47.
15. Тумян Г.С., Тупицин Н.Н, Пробатова Н.А и др. Клиническая и имму-номорфологическая характеристика двух различных форм лимфомы Ходжкина // VI ежегодная Росс, онкол. конф.-Тез. докл.-Москва.-2002.-С. 47 -49.
16. Харченко В.П., Паныпин Г.А., Сотников В.М., Даценко П.В. Опыт и перспективы расширенной радикальной программы лучевой терапии с профилактическим облучением легких и печени у больных лимфогранулематозом.//Вопр. онкол.- 2000.- Т.46.-№6.-С.718-723.
17. Харченко В.П., Паныпин Г.А., Сотников В.М., Даценко П.В. Роль лучевой терапии в лечении IV стадии болезни Ходжкина // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С.120.
18. Aisenberg А.С. Problems in Hodgkin's disease management // Blood.-1999.-v.93.-n.3.-p.761-779.
19. Aleman B.M.P, van den Belt-Dusebout A.W., Klokman W.J., et. al. Late cardiotoxity after treatment for Hodgkin lymphoma.//Blood.- 2007.- Vol. 109(5). — P.1878-1886.
20. Aleman B.M., Belt-Dusebout A.W., Klakman W.J. at al. Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin's disease // J.Clin. Oncol. -2003.-Vol.21 -P.3431-3439
21. Allen-Mersh TG, Wilson EJ, Hope-Stone HFel al. (1986) Has the incidence of radiation-induced bowel damage following treatment of uterine carcinoma changed in the last 20 years? .1 R Soc Med 79: 387 390
22. Andrieu J.M., Jais J.P., Colonna P., et al. Ten-year results of strategy combining three cycles of ABVD and high-dose extended irradiation for treating Hodgkin's disease at advanced stages // Ann Oncol.-1998.-v.9-p. 195-203.
23. Andrieu J.M., Weh H.J., Tiellet F., et al. Localisation pulmonaire de la maladie de Hodgkin. Aspects initiaux et evolution // La Nouv. Presse Med.-1978.-v.7-p.3737-3741.
24. Anno G.H., Daum S.J., Withers H.R. et al. Symptomatology of acute Radiation Effects in Humans After Exposure to Doses of 0,5-30Gy. Health Physics 1989. V.56.- N.6. - P.821-838
25. Aversa S. M., Salvagno L., Soraru M., at al. Stanford V regimen plus consolidative radiotherapy is an effective therapeutic program for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease. //Acta Haematol., 2004, v. 112(3), p. 141147.
26. Barlett N.L., Rosenberg S.A., Hoppe R.T., et al. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease: A preliminary report//J. Clin. Oncol.- 1995.-v.13.-p. 1080-1088.
27. Behar R.A., Horning S J., Hoppe R.T., et al. Hodgkin's disease with bulky mediastinal involvement: Effective management with combined modality therapy //Jnt. J. Radiat Oncol Biol. Phys.- 1993.-v.25.-p.771.
28. Boivin J.F., Hutchison G.B., Lubin J.H., Mauch P. Coronary artery disease mortality in patients treated for Hodgkin's disease // Cancer.-1992.-v.69-p.1241-1247.
29. Burger A, Loeffler H, Bamberg M, et al: Molecular and cellular basis of radiation fibrosis. Int J Radiat Biol 73:401-408, 1998
30. Canellos G. Is ABVD the standard regimen for Hodgkin's disease based on randomized CALGB comparison of MOPP, ABVD and MOPP alternating with ABVD? // Leukemia.-1996.-v.lO.-(Suppl 2).- p.68.
31. Canellos G., Anderson J., Propert K., et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD // N Eng J Med.-1992.-V.327-p. 1478.
32. Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoff K. et al., Report of the committee on Hodgkin' s disease staging classification. // Cancer Res. 1971. - V.31. -P. 1860.
33. Canellos G.P., .Lister T.A., Sklar J.L. The Lymphomas, W.B.Saunders Сотр. 1998.
34. Chittal S. M., Alard C. et al. // Amer. J. Sur. Path., 190, v. 14 (11), p. 1024.
35. Chopra R., McMillan A.K., Linch D.C., et al. The place high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin's disease. A single-center eight-year study of 155 patients // Blood.-1993.-v.81.-p.1137.
36. Cosset J.M., Henry-Amar M., Pellae-Cosset В., et al. Pericarditis and myocardial infarctions after Hodgkin's disease therapy // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1991 .-v.21 .-p.447-449.
37. Canellos G.P., .Lister T.A., Sklar J.L. The Lymphomas, W.B.Saunders Сотр. 1998.
38. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles Practice of Oncology. 4th Edition.//Philadelphia.-1993.-V.2.- P. 1819-1858.
39. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles Practice of Oncology. 6th Edition.// Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers.-2001.-chapter 45.
40. Diehl V., Franklin J., Hasenclever D., et al. BEACOPP: A new regimen for advanced Hodgkin's disease // Annals of Oncology. 1998.-v.9.-(Suppl.5).-p.67-71.
41. Diehl V., Franklin J., Paulus U., et. al. Dose escalated BEACOPP chemotherapy regimen for advanced stage Hodgkin's disease: final analysis of the HD9 randomized trial of the GHSG.// Ann. of Oncology.- 2002.- vl3.-suppl.2.- p.-25.
42. Dimitrievich GS, Fischer-Dzoga K, Griem ML: Radiosensitivity of vascular tissue: I-Differential radiosensitivity of capillaries: A quantitativein vivo study. Radiat Res 99:511-535, 1984
43. Doubleday LC, Bernardino ME (1980) CT findings in the peri-rectal area following radiation therapy. J Comput Assist Tomogr 4: 634-638
44. DuBrow RA (1994) Radiation changes in the hollow viscera. Semin Roentgenol 29: 38-52
45. Jaenke RS, Robbins ME, Bywaters T, et al: Capillary endothelium: Target site of renal radiation injury. Lab Invest 68:396-405, 1993
46. Jaffe E., Harris N., Stein H., Vardiman J. // IACR Press, 2001, Lyon.
47. Josting A., Behringer K, Engert A, Diehl V. Modem pharmacotherapy of Hodgkin disease. // Internist (Berl), 2004, v. 45(1), p. 93-101.
48. Economopoulos Т., Fountzilas G., Dimopoulos M.A., at al. Treatment of intermediate and advanced stage Hodgkin's disease with modified baseline ВЕАСОРР regimen: a Hellenic Co-operative Oncology Group. // Eur. J. Haematol., 2003, v. 71(4), p. 257-262.
49. Eich H.T., Muller R.P., Ansen S., at al. New therapeutic strategies for Hodgkin lymphoma in cooperation of radiation oncology and medical oncology // Rontgenpraxis, 2003, v. 55(3), p. 114-24.
50. Fabian С .J., Mansfield C.M., Dahlberg S., et al. Low-dose involved field radiation after chemotherapy in advanced Hodgkin's disease // Ann Intern Med.-1994.-v.120.-p.903.
51. Fajardo LF, Bathrong M, Anderson RE: Radiation Pathology. New York, Oxford University Press, 2001
52. Fishman EK, Zinreich ES, Jones В et al. (1984) Computed! tomographic diagnosis of radiation ileitis. Gastrointest Radiol 9: P. 149-152
53. Fournier C, Scholz M, Kraft-Weyrather W, et al: Changes of fibrosisrelated parameters after high and low LET irradiation of fibroblasts. Int J Radiat Biol 77:713-722, 2001
54. Franklin., Diehl V.//Annals of oncology, 1996, v.3, p. 39.
55. Fuller L.M., Hagemeister F.B., North L.B., et al. The adjuvant role of two cycles of MOPP and low-dose lung irradiation in stage I through IIB Hodgkin's disease: Preliminary result// Jnt. J. Radiat. Oncol.-Biol.-Phys.- 1988.- Vol.14.-p. 683-692.
56. Gilinsky NH, Burns DG, Barbezat GO et al. (1983) The natural history of radiation-induced proctosigmoiditis: an analyiss of 88 patients. Q J Med New Series 52: 40-53.
57. Glick J., Young M., Harrington D., et al. MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin's disease significantly improves failure-free and overallsurvival: The 8-year results of intergroup trial // J. Clin. Oncol. 1998.-v.16.-p. 19-26.
58. Goldstein IIM, Rogers LF, Fletcher GH ct al. (1975) Radiological manifestations of radiation-induced injury to the normal upper gastrointestinal tract. Radiology 117: 135-140
59. Goldstone A.H. The case for and against high-dose therapy with stem cell rescue for early poor prognosis Hodgkin's disease in first remission // Annals of Oncology.- 1998.-v.9.-(Suppl.5).-p.83-85.
60. Gospodorowicz M.K., Sutcliffe S.B., Clark R.M., et al. Analysis of supradiaphragmatic clinical stages I and II Hodgkin's disease treated with radiation alone // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1992.-v.22.-p.859.
61. Hakenjos L, Bamberg M, Rodemann HP: TGF-1-mediated alterations of rat lung fibroblast differentiation resulting in the radiation-induced fibrotic response. Int J Radiat Biol 76:503-509, 2000
62. Hancock S.L., Hoppe R.T. Long-tern complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin's disease // Semin Radiat. Oncol.-1996.-v.6.-p.225.
63. Hauer-Jensen M (1990) Late radiation injury of the small intestine: clinical, pathophysiologic and radiobiologic aspects. ActaOncol 29: 401-415
64. Henkelmann G.C., Hagemeister F.B., Fuller L.M. Two cycles of MOPP and radiotherapy for stage IIIA and IIIB Hodgkin's disease.// J. Clin. Oncol.-1988.-Vol 6.-P. 1293-1302.
65. Herskind C, Bentzen SM, Overgaard J, et al: Differentiation state of skin fibroblast cultures versus risk of subcutaneous fibrosis after radiotherapy. Radiother Oncol 47:263-269, 1998
66. Henry-Amar M. Second cancer after treatment Hodgkin's disease: A report from the International Database on Hodgkin's disease // Ann Oncol.- 1992.-V.3.-(Suppl.4).-p.l 17.
67. Henry-Amar M., Joly F. Late complications after Hodgkin's disease // Ann Oncol.- 1996.-v.7.-(Suppl.4).-p.l 15.
68. Herskind С, Johansen J, Bentzen SM, et al: Fibroblast differentiation in subcutaneous fibrosis after postmastectomy radiotherapy. Acta Oncol 39:383-388, 2000
69. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen//Med-Chir. Trans.- 1832.-v.17.-p.68.
70. Hoppe R.T. Hodgkin's disease: Second cancer after treatment Hodgkin's disease: Complications of therapy and excess mortality // Ann Oncol.- 1997.-v.8.-(Suppl. l).-p. 115.
71. Hoppe R.T. Hodgkin's disease: Radiation therapy in the management of Hodgkin's disease // Semin Oncol.- 1990.-v.17.-p.704.
72. Horning S., Rosenberg S., Hoppe R. Brief chemotherapy (Stanford V) and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced Hodgkin's disease: An update // Ann Oncol.- 1996.-v.7.-(Suppl.4).-p. 105.
73. Hoskin P.J., Smith P., Linch D.C. Late morbidity and survival in early stage Hodgkin's disease treated with involved field or wide field radiotherapy alone.// Ann. of Oncology.- 2002.- vl3.-suppl.2.- p.-65.
74. Jaen J, Santos JA, Carrion JR ct al. (1989) Severe small bowel radiation enteritis. Acta Oncol 28: 717-720
75. Kaplan H.S. Hodgkin's Disease.// Harvard University Press., Cambridge, Massachusetts, London, England, 1980.
76. ICanzler H., Kuppers R., Hansmann M.L. et al. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in Hodgkin's disease represent the outgrowth of a dominant tumor clone derived from (crippled) germinal center В cells. J. Exp. Med. 1996, 184, P.1495-1505.
77. Konstantinidou P, Verrou E., Georgio E. et al. Prevalence of hepatitis В in with Hodgkin and non-Hodgkin's lymphomas // Haematologia. 2006.- Vol.91 (Suppl.l).- P.267.
78. Lara PC, Russell NS, Smolders IJ, et al: Radiation-induced differentiation of human skin fibroblasts: Relationship with cell survival andcollagen production. Int J Radiat Biol 70:683-692, 1996
79. Lee C.K.K., Aeppli D.M., Bloomfield C.D., Levitt S.H. Hodgkin's disease: A reassessment of prognostic factors following modification of radiotherapy// Int. J. Radiat. Oncol.-Biol.-Phys.- 1987.- Vol.13.-p. 983-991.
80. Lee KH, Kagan AR, Nussbaum II et al. (1976) Analysis of dose, dose-rate and treatment time in production of injuries by radiation treatment for cancer of the uterine cervix. Br J Radiol 49: 430-440
81. Lepke RA, Libshitz HI (1983) Radiation-induced injury of the esophagus. Radiology 48: 375-378
82. Levis A., Gobbi P.G., Chisesi T. ABVD vs. Stanford vs. MOPP-EVP-CAD in advanced Hodgkin's lymphoma. Results of randomized trial.// Ann. of Oncology." 2002.- vl3.-suppl.2.- p.-25.
83. Levitt S.H., Lee C.K.K. Dilemmas and decisions// "Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.".- 1990.- V. 18.- P. 485-488.
84. Loeffler M., Hasenclever D., Sextro M., et al. For the International Database on Hodgkin's disease Overview Study Group: Meta-analysis of chemotherapy versus combined treatment trials in Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol.-1998.- v.l6.-p.818.
85. Longo D.L. The case against the routine use of radiation therapy in advanced stage Hodgkin's disease // Cancer invest.-1996.- v.l4.-p.353.
86. Longo D.L., Glatstein E., Duffey P.L., et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol.-1997.- V.15.-N.1 l.-p.3338-3346.
87. Longo D.L., Russo A., Duffey P.L., et al. Treatment of advanced stage massive mediastinal Hodgkin's disease: The cases for combined modality treatment//J. Clin. Oncol.-1991.- v.9.-p.227.
88. Mameghan H, Fisher R, Mameghan J el al. (1990) Bowel complications alter radiotherapy for carcinoma of the prostate: the volume effect. Int J Radiat Oncol Biol Phys 18: 315-320
89. Martinelli G., Cocorocchio E, Peccatori F, at al. ChlVPP/ABVVP, a first line 'hybrid' combination chemotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis // Br. J. Haematol., 2004, v. 125(5), p. 584-899.
90. Mathe G., Rappaport H., O'Connor G.T., et al. Histological and cytological typing of neoplastic disease of hematopoietic and lymphoid tissuers/ In: WHO International Histological Classification of Tumors.- Geneva: WHO, 1976.-N14.
91. Mauch P.M. Controversies in the management of early stage Hodgkin's disease // Blood.-1994.- v.83.-p.319.
92. Mauch P.M. Management of early stage Hodgkin's disease: The role of radiation therapy and/or chemotherapy // Ann Oncol.-1996.- v.7.-(Suppl.4).-p.79.
93. Mauch P.M., Kalish L.A., Marcus K.S., et al. Long-term survival in Hodgkin's disease: Relative impact of mortality, second tumors, infection and cardiovascular disease // Cancer J. Sci. Am.-1995.- v.l.-p.33.
94. Mauch P.V., Armitage J.D., Diehl V., et al. Hodgkin's disease // Philadelphia.-1999.
95. Mason GR, Dietrich P, Friedland GW et al. (1970) The radiological findings in radiation-induced enteritis and colitis: a review of 30 cases. Clin Radiol 21:232-247.
96. Mendelson RM, Nolan DJ (19.85) The radiological features of chronic radiation enteritis. Clin Radiol 36:141-148
97. Meyer JE (1981) Radiography of the distal colon and rectum after irradiation of carcinoma of the cervix. AJR 136: 691-699
98. Mendenhall N.P., Lynch J.W., Jr'Bennet С J. Is combined modality therapy necessary for advanced Hodgkin's disease? // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1997.-v.38.-N.3.-p.583-592.
99. Mogavero GT, Jones B, Cameron JL et al. (1992) Gastric and duodenal obstruction in patients with cholangiocarcinoma in the porta hepatis: increased prevalence after radiation therapy. AJR 159: 1001-1003
100. Morris GM, Coderre JA, Bywaters A, et al: Boron neutron capture irradiation of the rat spinal cord: Histopathological evidence of a vascularmediated pathogenesis. Radiat Res 146:313-320, 1996
101. Pavlovsky S., Santarelli M.T., Sackmann F., et al. Randomized trial of chemotherapy versus chemotherapy plus radiotherapy for stage III-IV Hodgkin's disease //Ann Oncol.- 1992.-v.3.-p.533.
102. Peter Rodemann, Marcel A. Blaese Responses of Normal Cells to Ionizing Radiation //Radiation oncology. -2007.- P81
103. Pena LA, Fuks Z, Kolesnick R: Stress-induced apoptosis and the sphingo-myelinpathway. Biochem Pharmacol 53:615-621, 1997
104. Pena LA, Fuks Z, Kolesnick RN: Radiation-induced apoptosis of endothelial cells in the murine central nervous system: Protection by fibroblastgrowth factor and sphingomyelinase deficiency. Cancer Res 60:321-327, 2000
105. Peters V. A study of survival in Hodgkin's disease treated by irradiation // Am. J. Roent.- 1950.-v.63.-p.299-311.
106. Phillips TL, Fu KK (1976) Quantification of combined radiation therapy and chemotherapy effects on critical normal tissue. Cancer 37:1186-1200
107. Polish RA, Boen J, Jones TK et al. (1981) Probability models in the analysis of radiation-related complications: utility and limitations. Radiology 140: 203207
108. Prosnitz L.R., Curtis A.M., Knowlton A.H., et al. Supradiaphragmatic Hodgkin's disease: Significance of large mediastinal masses // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1980.-v.6.-p.809.
109. Prosnitz L.R., Farber L.R., Kapp D.S., et al. Combined modality therapy necessary for advanced stage Hodgkin's disease: 15-year follow-up data // J. Clin Oncol.- 1988.-V.6.-N.6.-p.603-612.
110. Prosnitz L.R., Wu J.J., Yahalom J. The case for adjuvant radiation therapy in advanced Hodgkin's disease // Cancer Invest.- 1996.-v.14.-p.361.
111. Rodemann HP, Bamberg M: Cellular basis of radiation-induced fibrosis. Radiother Oncol 35:83-90, 1995
112. Rodemann HP, Peterson HP, Schwenke K, et al: Terminal differentiation of human fibroblasts is induced by radiation. Scanning Microsc 5:1135-1143, 1992
113. Rodemann HP, Binder A, Burger A, et al: The underlying cellular mechanism of fibrosis. Kidney Int 49:32-36, 1996
114. Rodemann HP, Bayreuther K, Francz PI, et al: Selective enrichment and biochemical characterisation of seven fibroblast cell types of humanskin fibroblast populations in vitro. Exp Cell Res 180:84-93, 1989
115. Rubin P, Finkelstein J, Schapiro D: Molecular biology mechanisms in the radiation induction of pulmonary injury syndromes: Interrelationship between the alveolar macrophage and the septal fibroblast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:93-101, 1992
116. Sextro M., Diehl V., Franklin I., et al. // Ann. Oncol., 1996, v. 7, p. 61.
117. Sextro M., Lieberz D., Franklin I., et al. For the German Hodgkin's Lymphoma Study Group (GHSG). Liver involvement in Hodgkin's lymphoma: An analysis of 94 consecutive cases // Blood.-1996.- v.88.-(Suppl.l).-p.227a.-(a896).
118. Steward J.R., Fajardo L.F., Gillette S.M., Constine L.S. Radiation injury to the heart // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1995.-v.31.-p.1205.
119. Steel G.G. (ed.) Basic Clinical Radiobiology, Third edition, Hodder Arnold, 2002, 262 P.
120. Strup-Perrot C, Vozenin-Brotons MC, Vandamme M, et al: Expressionand activation of MMP-2, -3, -9, -14 are induced in rat colon after abdominal X-irradiation. Scand J Gastroenterol. 41:60-70, 2006
121. Swerdlow A.J., Douglas A. J., Vaughan Hudson G., et al. Risk of second primary cancer of Hodgkin's disease by type of treatment: Analysis of 2846 patients in the British National Lymphoma Investigation // Br Med J. 1992.-v.304.-p.ll37.
122. Tada H, Ogushi F, Tani K, et al: Increased binding of chemotactic capacities of PDGF-BB on fibroblasts in radiation pneumonitis. Radiat Res 159:805811,2003
123. Taylor PM, Johnson RJ, Eddleston В et al. (1990) Radiological changes in the gastrointestinal and genitourinary tract follow ing radiotherapy for carcinoma of the cervix. Clin Radiol 41:165-169
124. Travis E.L. Genetic Susceptibility To Late Normal Tissue Injury. Sem Radiation Oncology. 2007. V.17. P.149-155.
125. Van Leeuwenl F.E., Klokman W.J., Hagenbeek A., et al. Second cancer risk following Hodgkin's disease: A 20-year follow-up study // J Clin Oncol.-1994.-v.12.-p.312.
126. WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment.-Geneva, 1979.-Vol.48
127. Wolf J., Diehl V. Hodgkin's disease pathogenesis and therapy // Ther. Umsch.- 1996.-v.53.-N.2.-p. 140-146.
128. Yahalom J., Ryu J., Straus J., et al. Impact of adjuvant radiation on the patterns and rate of relapse in advanced-stage Hodgkin's disease treated with alternating chemotherapy combinations // J Clin Oncol.- 1991 .-v.9.~p.2193-2201.
129. Yabalom J. Principles, Indications, and Techniques of Radiation Therapy of Lymphomas / The Lymphomas (Second Edition) Ed. By: Canellos G., Lister T.A., Yaung B. 2006. - P.203-224.
130. Yeoh E, Horowitz M (1988) Radiation enteritis. Br J Hosp Mew 39:498-504
131. Young R.C., Canellos G.P., Chabner B.A., et al. Patterns of relapse in Hodgkin's disease treated with combination chemotherapy // Cancer.- 1978.-v.42.-p.l001-1007.
132. Yuhasz M, Laufcr I, Sutton G et al. (1985) Radiography of the small bowel in patients with gynecologic malignancies. AJR 144:303-307
133. Zekri J.M., Mouncey P, Hancock BW. Trials in Advanced Hodgkin's Disease: More than 30 Years Experience of the British National Lymphoma Investigation. // Clin. Lymphoma., 2004, v. 5(3), p. 174-183.