Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Эндолимфатическая сульфаниламидная терапия в комплексном лечении перитонита (экспериментально-клиническое исследование)

РГБ ОД

/ I! ,

На правах рукописи УДК: 616.381-002.3-089

Гаджиев Камиль Идрисович

Эндолимфатическая сульфаниламидная терапия в комплексном лечении перитонита

14.00.27. ХИРУРГИЯ

Автореферат диссертации на соискаиие ученой степени кандидата медицинских наук

(экспериментально-клиническое исследование)

МОСК В А 1997

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте и Дагестанской Государственной медицинской академии

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

И.В.Ярема

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

B.В.Кунгурцев

C.Д. Атаев

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академия им.И.М.СЕЧЕНОВА

Защита диссертации состоится "

1997 г. в 12.00

на заседании Диссертационного Совета Д 084.72.01

при Дагестанской Государственной медицинской академии

(367012 г.Махачкала, пл.Ленина, д.1.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дагмедакадемии (г.Махачкала, ул.Алиева, д.1.)

Автореферат разослан "_"_ 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор М.Р. Абдуллаев

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Несмотря на внедрение в клиническую практику новейших

^достижений науки и техники, применение самых современных ле----------

карственных антимикробных препаратов, число гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости и малого таза, и послеоперационных гнойных осложнений продолжает оставаться на довольно высоком уровне (B.C. Савельев и соавт., 1983; Р.Т. Панченков и соавт., 1984-1986; В.М. Буянов, С.Д.Атаев,1990; В.В. Кунгурцев с соавт., 1992; В.К. Гостищев и соавт., 1992). Это объясняется и тем, что в организации этиотропной терапии острых воспалительных заболеваниях органов брюшной полости и, особенно, их грозного осложнения перитонита, появились некоторые особенности, связанные:

- со значительным снижением эффективности антибактериальных препаратов в связи с возникновением и существованием в природе устойчивых штаммов микроорганизмов (Луцевич Э.В., 1992; Ярема И.В., 1994);

- с неправильным использованием имеющихся антимикробных веществ, неоправданным измерением назначаемых дозировок, снижением частоты введения и длительности применения лекарств (В.Д. Федоров, 1989, В.К. Гостищев, 1992);

- несвоевременным определением типа микрофлоры в рапе и чувствительности ее к антибиотикам от запросов практической медицины и в связи с этим, назначения препаратов, не чувствительных к микроорганизму, что приводит к нежелательным последствиям (B.C. Савельев, 1987).

Ликвидировать негативные стороны существующей антибактериальной терапии можно несколькими путями:

а) модернизировав методики изучения бактериальной загрязненности и своевременным определением чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. (Б.С. Брпскпн, 1988);

б) открыв новые антибактериальные вещества, обладающие широким спектром действия;

в) применяя препараты в очень высоких концентрациях, значительно превышающих иногда предельно допустимые дозы, что, естественно, создает угрозу для жизнедеятельности микроорганизма;

г) шире применяя в клинической практике сочетайное введение различных по своей антибактериальной направленности лекарственных препаратов, обладающих синергизмом действия (В.В. Кунгурцев 1992);

д) применяя в клинической практике патогенетически обоснованные пути введения лекарств, позволяющие концентрировать непосредственно в очаге поражения, усиливающие действия инва-зирования или отвечающим за защитные функции организма при микробной агрессии (A.C. Ермолов, 1986, Ю.Е. Выренков, 1984).

Открытие и применение сульфаниламидов в клинической практике повысило эффективность проводимой терапии (Макаров В.А. 1986 г, Л .А. Миносян 1991).

Комплексная антибактериальная терапия, предполагающая введение антибиотиков совместно с другими антимикробными веществами (сульфаниламиды, антисептики, диоксид ин и др.), широко стала применяться в хирургии. Образующие комплексы лекарств синергичны в своем терапевтическом действии. Одной из составных частей этих комплексов является сульфаниламидные препараты. Производные сульфаниловой кислоты, введенные парентерально или в общий кровоток подвергаются самым разнообразным воздействиям (ацетилирование, прочная связь с белком, воздействие микрофлоры кишечной трубки и т.д.), приводящих к снижению терапевтического эффекта. Можно предположить, что сульфаниламид, введенный в лимфатическую систему, будет в значительно меньшей степени подвергаться инактивирующим воздействиям и концентрация его в жидкостях и тканях организма может быть довольно высокой. Кроме того, лекарственное вещество данным методом введения будет подводится к горячим точкам пассажа бактерий в общий кровоток и, обладая антимикробными действием при высокой концентрации, значительно улучшит результаты лечения.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных перитонитом путем эндолимфатического введения сульфаниламидов.

Задачи исследования

1. Экспериментально разработать эффективность эндолимфа-тической сульфаниламидной терапии при лечении острого перитонита.

2. Изучить в эксперименте фармакодинамику сульфаниламидных препаратов при их эндолимфатическом введении (в норме при перитоните).

3. Определить эффективность эндолимфатической сульфаниламидной терапии у больных с острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости.

4. Выявить возможные осложнения, связанные с введением в лимфатическую систему сульфаниламидных препаратов, и разработать меры их профилактики.

Научная новизна_________________________________________________________________________________________

Впервые экспериментально обоснован и апробирован в клинике метод эндолимфатической сульфаниламидной терапии.

В эксперименте изучена фармакокинетика сульфаниламидных препаратов, сульфалснамеглюмина, бисептола и сульфатола при их введении в лимфатическую систему.

Установлены оптимальные концентрации, дозы и кратность введения сульфаниламидов в лимфатическую систему для получения положительного лечебного эффекта. Разработаны показания к эндолимфатической терапии сульфален-меглюмином, биспето-лом-480 и сульфатоном.

Практическая ценность

Метод эндолимфатической сульфаниламидной терапии в комплексе лечебных мероприятий у больных с острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости позволяет добиться улучшения результатов терапии, значительно снизить сроки пребывания в стационаре, уменьшить количество осложнений в послеоперационном периоде и снизить летальность. Предложена техника, схема и объем рациональной эндолимфатической сульфаниламидной терапии, которые могут быть использованы в хирургических стационарах лечебных учреждений всех уровней.

Полученные положительные результаты лечения больных перитонитом позволяют внедрить эпдолимфатическую сульфаниламидную терапию в клиническую практику, как эффективный и экономичный способ терапии перитонита.

Внедрение в практику

Полученные данные широко испи.. " шлексном ле-

чении больных острыми воспалительными з'^гигваниямп органов брюшной полости в ГКБ № 40 и 52 г. Москиы, ЦРБ г. Мценска Орловской области и РКБ г. Махачкалы, Республики Дагестан.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:

научно-практической конференции НИИ скорой помощи им.

H.В. Склифософского, Москва (1987);

второй региональной научно-практической конференции "Проблемы клинической лимфологии", посвященной 60-летию проф. С.У. Джумабаева, Андижан (1990);

заседании Дагестанского общества хирургов им. A.B. Вишневского (1993);

заседании юбилейной сессии, посвященной 40-летию Дагестанского общества хирургов, Махачкала (1996);

совместном заседании кафедр хирургических болезней № 1, 2, 3, общей хирургии лечебного факультета, кафедры хирургии стоматологического факультета и оперативной хирургии с топографической анатомией Дагестанской медицинской академии, 04.03.1997.

научно-практической конференции хирургических кафедр №1, №2, №3 и кафедры хирургических болезней стоматологического факультета ММСИ, оперативной хирургии и клинической лимфологии РГМАПО. Москва, 04.04.1997;

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения работы опубликованы в 5 научных статьях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

I. Применяемая эндолимфатическая антибиотикотерапия при перитоните иногда бывает не эффективна из-за неустойчивости микроорганизмов к применяемым препаратам.

2. Эндолимфатическая сульфаниламидная терапия повышает активность антибактериальной терапии в комплексном лечении перитонита за счет резкого повышения минимальной подавляющую концентрацию сульфаниламидных препаратов в лимфатической системе и длительности их сохранения в лимфе.

ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 136 машинописных страницах, иллюстрирована 33 таблицами, 15 рисунками. Указатель лите-—ратуры включает 198 источников отечественной~и~ 48 ¡арубеж-ной литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа основана на клинических наблюдениях 197 больных перитонитом, лечившихся в ГКБ № 40 и 52 г. Москвы, ЦРБ г. Мценска Орловской области и РКБ г. Махачкалы Республики Дагестан за период 1987-1996г. и 40 экспериментальных исследованиях, выполненных на беспородных собаках кафедры оперативной хирургии с курсом клинической лимфологии Российской медицинской академии последипломного образования.

В основу наших исследований легли результаты экспериментов на 40 подопытных собаках обоего пола, массой от 7 до 20 кг. Собаки содержались в обычных условиях вивария. Характер и объем исследований представлены в табл. № 1.

Для выполнения настоящего исследования необходимо было разработать методику создания экспериментальной модели острого разлитого перитонита.

Острый разлитой перитонит у животных вызывали введением в брюшную полость флогогенной смести (0.3 мл/кг 30% взвеси собачьего кала + 0,01 мл/кг очищенного скипидара в 30 мл 0,9 %

физиологического раствора). Летальность составляла около 18%, животные погибали в основном в течении 2 суток.

Табл. № 1

Характер и объем экспериментальных исследований

№ Давность Сроки

п.п Наименование опыта перитонита (часы) наблюдения (сутки) Кол-во

1 Изучение в динамике острого 6,12,24,36,48 1,3,5,7,10 5

разлитого перитонита при спон-

танном течении

2 Изучение сравнительной бактериальной загрязненности лимфы в динамике 3,6,12,24.36,48 1,3,5,7,10 5

3 Изучение изменения концентрации сульфалена при эндолимати-ческом введении 15мг/кг 3,6,12,24,36,48 1,3,5,7,10 5

а) в крови 3,6,12,24,36 1,3,5,7

б) в лимфе 3,6,12,24,36 1,3,5,7

в) в моче 3.6,12,24,36 1,3,5,7 5

г) в лимфатических узлах 3,6,12,24,36 1,3,5,7 5

д) в печени и почках 3,6,12,24,36 1,3,5,7 5

с) в экссудате 3,6,12,24,36 1,3,5,7 5

4 Определение характера морфо-функциональных изменений в лимфатических узлах через 6-72 ч. после введения сульфалена 1,3,5,7 1,3,5,7 5

Итого 40

Для изучения бактериальной загрязненности кровь, лимфа и экссудат, полученные в стерильных условиях, засеивались на питательные среды: сахарный бульон, Кит-Троции, Сабуро. Через 1 сутки выросшие посевы для дальнейших исследований пересеивались на среды Вильсона-Блеро, лакмусовое молоко, кровяной агар. При бактериальной загрязненности лимфы и крови проводилась идентификация с флорой экссудата. Исследование проводили до перитонита через 1,3,5-12,24 часа и 2-е и 5-е сутки от начала перитонита. Соответственно срокам исследования, животные были разделены на 6 групп.

Обнаружение сульфаниламидных препаратов в крови и лимфе

Для изучения возможности обнаружения сульфаниламидных препаратов в крови и лимфе мы готовили искусственные смеси, состоящие из лимфы ^ крови и добавленного к ней сульфанила-' ~"МИдного"~препарата. 5 мл смеси лифы и сульфаниламидного препарата вносили в центрифужные пробирки и хорошо перемешивали стеклянной палочкой, через 15 минут центрифугировали (1500 об/мин). Надосадочные жидкости переносили другие центрифужные пробирки, а затем прибавляли такой же объем метанола. Жидкости в центрифужных пробирках перемешивали стеклянной палочкой и через 15 минут центрифугировали в течение 10 минут (1800 об/мин). Из пробирок сливали надосадочные жидкости (центрифугаты) и проверяли их на наличие сульфаниламидных препаратов, используя для этой цели предварительные пробы, метод хроматографии в тонком слое сорбента, метод УФ-спектроскопии, электрофорез на бумаге и метод высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Анализ хроматограмм показывает, что изучаемые нами сульфаниламидные препараты отличаются друг от друга временем удерживания. Для сульфалена время удерживания равно 12 минут, а для бисептола - 42 минуты.

Обнаружение сульфаниламидных препаратов в моче

Чтобы определить содержание сульфаниламидных препаратов в моче, необходимо находящиеся в ней конъюгаты подвергнуть гидролизу, в результате которого из конъюгатов освобождаются сульфаниламидные препараты.

Вначале мы измеряли объем суточной мочи после введения сульфалена, а затем к 5 мл этой мочи прибавляли равный объем 1 мл раствора соляной кислоты и нагревали в течение 1 часа на кипящей водяной бане. После этого охлаждали жидкость и доводили ее объем водой до 10 мл (раствор А). Этот раствор был использован нами для обнаружения и количественного определения сульфаниламидных препаратов, содержащихся в моче.

Гидролиз конъюгатов сульфаниламидных препаратов с глкжу-роновой кислотой, с ацетатами и сульфатами производили таким образом: в колбу вместимостью 10 мл вносили 1 мл мочи, прибавляли 1 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Колбу закрывали пробкой, снабженной воздушным холодильником, и нагревали на кипящей водяной бане в течение 30 мин. Полученную жидкость охлаждали и доводили водой до 10 мл. Эту жидкость использовали для обнаружения и количественного определения сульфаниламидных препаратов после их гидролиза.

Для выполнения наших опытов брали по 2 мл указанных выше 3-х проб мочи и вводили в хроматограф по 5 мкл. Результаты опытов записывали в виде хроматограмм. На рисунке 1 представлены хроматограммы мочи на сульфален.

Рис. 1. Хроматограммы для обнаружения сульфалена в моче:

1) моча животных, которым не введен сульфален;

2) моча животных с введенным сульфаленом;

3) моча после гидролиза коиъюгатов.

Из хроматограмм, приведенных на рис. 1, следует, что хроматограммы сульфалена до гидролиза и после гидролиза одинаковы. Следовательно, эти сульфаниламидные препараты, очевидно выступают в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой, ацетатами, сульфатами и т.д.

Время удерживания сульфаниламидных препаратов в моче совпадает со временем удерживания чистых препаратов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭНДОЛИМФАТИЧЕСКОЙ СУЛЬФАНИЛАМИДНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ПЕРИТОНИТА

Согласно поставленным задачам в эксперименте изучена фар-макокинетика сульфаниламидного препарата сверхдлительного действия сульфалена-меглюмина, бисептола-480 и сульфатона.

Выбор препаратов для проведения эндолимфатической терапии обусловлен:

- во-первых, тем, что сульфален является растворимым сульфаниламидным препаратом, хорошо всасывающимся, и, тем самым, в более короткие сроки достигает эффективной концентрации в жидких средах организма;

- во-вторых, тем, что этот препарат обладает способностью длительно находится в организме и выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде;

- в-третьих, бактериостатическим действием сульфалена на основную бактериальную флору перитонеального экссудата, а также,_______

высокой чувствительностью инфекта к препаратам сульфаниламидного ряда.

Экспериментальная часть работы содержит 65 опытов, проведенных на 40 беспородных собаках обоего пола.

Произведено 4 серии экспериментов.

I серия - изучены изменения концентрации сульфалена в крови, лимфе, моче и лимфатических узлах после однократного эндо-лимфатического введения препарата в дозе 15 мг/кг через 60 минут от введения препарата.

II серия - определена концентрация сульфаниламидного препарата сверхдлительного действия в жидких средах организма и лимфатических узлах через 12 часов после однократного введения препарата в дозе 15 мк/кг в норме и при перитоните.

III серия - изучена динамика изменений концентрации сульфалена в крови, лимфе, моче и лимфатических парааор-тальных узлах животных через 24 часа от эндолимфатического введения лекарственного вещества в дозе 15 мкг в норме и 18 мг/кг и при разлитом перитоните.

IV серия - определен характер морфологических изменений в печени почек и лимфатических узлах животного через 6-12, 48 и 72 часа после однократного эндолимфатического введения сульфалена 15 мг/кг в норме и при разлитом перитоните.

Кроме того, на 3-х животных изучены изменения микрогемо-и мнкролимфорусла при разлитом гнойном перитоните.

В связи с развитием перитонита лимфососудистые образования брыжейки тонкой кишки претерпевали целый ряд взаимообслуживающих изменений, проявляющихся в определенной стадийности.

Сульфалсн эндолимфатически вводили афферентно в стандартном ритме в течение 20-30 минут или капельно на высоте 2 м от уровня катетера в течение 3 часов. Содержание сульфалена в тканях печени, почек и лимфатических узлах после ЭЛТ в дозе 15 мг/кг представлен в таблице 2.

Из таблицы следует, что сульфален при однократном введении в лимфатическое русло, в дозе 15 мг/кг способен накапливаться в высоких, эффективных концентрациях печени, почек и лимфатических узлах брюшной полости. Терапевтические концентрации препарата поддерживаются довольно длительное время, достаточное для контакта лекарства с бактериальным агентом. Постепен-

Таблица №2

СОДЕРЖАНИЕ СУЛЬФАЛЕНА-МЕГЛЮМИНА (мкг/мг) В ТКАНЯХ ПОЧЕК, ПЕЧЕНИ И ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОГО ЭНДОЛИМФАТИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА В ДОЗЕ 15 мг/кг У ИНТАКТНЫХ ЖИВОТНЫХ И С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМ ПЕРИТОНИТОМ

Время взятия пробы Органы

Печень Почки Лимфоузлы

контроль перит. контроль перит. парааорт-е н и ж. б р ы ж. Верх, брыж

контр. перит. контр. перит. контр. перит.

1 час 1 8 3,2 ± 12, - 182,8+10. - 168,2±4,8 - 72,6± 3,4 - 1 50.0±6,8 -

6 часов ь 186,4 + 8,4 188.1 ±6,3 j 169,6±11, 1 76,1 ±8,6 138,2±8,4 140,4±3 ,4 59.3 + 6,4 66,0±3,6 160,3+10 163,3 + 2,4

18 часов 190,1±14, 1 99.7±4,5 167,0 + 9,1 152.3+10, 138,5±6,1 156,5±4,7 68,3 ± 10,4 4,69±4,2 150,0±3,2 158,3±4,7

24 часа 2 142,5 + 6,1 1 44.6±8,3 139.5 + 7,4 1 148,1+7.4 142.1 + 10 151,3 + 7,8 52,0±7,5 56,3 + 8,1 14 2,4 ± 5,4 140,3±Ю

3 суток 107,0±4,4 1 10,5 102,0 ± 7,0 89,0 1 2,2 ± 4,7 131 3,0±2,1 42 100,3 + 2,8 -

ная элиминация сульфалена из лимфатической системы позволяет поддерживать достаточную концентрацию вещества и в жидких средах организма.

В связи с нарушением центральной и местной гемолимфоди-намики замедлена, выявления сульфалена; что создает дополни-— тельный лечебный потенциал.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ОСНОВНЫХ СПОСОБОВ ВВЕДЕНИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПЕРИТОНИТА

Известно, что результаты лечения перитонита зависят не только от правильного выбора лекарственного препарата, но не в меньшей степени и от способов его введения.

Оценка эффективности эндолимфатического введения сульфаниламидов при перитоните произведена на основе исследований концентрации сульфалена-меглюмена и бисептола-480 в крови, лимфе, экссудате, а также в тканях почек, печени и лимфатических узлов в табл. 2. Содержание сульфалена в сыворотке крови определяли через 30 минут, 1, 3, 6, 18, 24 часов после введения 15 мг/кг сульфалена. Сульфален назначали с лечебной целью в порядке предоперационной подготовки или после операционной сульфаниламидной терапии. Сводные результаты проведенных определений содержания сульфалена в сыворотке крови представлены в табл. 3.

Табл. 3

Средние показатели концентрации сульфалена-меглюмена (мкг/мл) в сыворотке крови при эндолимфатическом введении

Метод видения Доза мг/кг Концентрация сульфалена, мкг/мл

30 мин 1 час 3 часа 6 часов 18 часов 24 часа

эндолим-фатический 15 82,4 80±5,3 65,2±5,3 24,0±4,1 16,5+1,3 13,5+1,3

ПН}Тр»- мышечный 25 90,1 69,1 ±3,3 58,3±4,3 12,3 + 2,3 8,3+2.3 3,8+0,8

Большинство авторов (Г.Я. Кивман, 1989; E.H. Подейская и соавт. 1987; Selye Н, 1968, Л.А. Миносян 1991) рекомендуют при лечении сульфаниламидными препаратами добиться постоянной циркуляции в сыворотке крови не ниже 4-8мкг/мл с периодическими максимальными повышениями до 60,5 - 80 мкг/мл и более.

Только при этих условиях в сыворотке крови сульфаниламид находится в минимальной подавляющей концентрации для большинства чувствительных и умеренно чувствительных штаммов микроорганизмов.

С этих позиций можно было бы считать, что при испытанных нами методах введения сульфалена в крови и лимфе животных поддерживаются достаточные концентрации сульфалена, способные оказывать терапевтическое воздействие на протяжении 6 часов после введения. При эндолимфатическом введении 15 мг/кг этот период, очевидно, является более продолжительным, так как через 6 часов еще сохраняется относительно высокая концентрация сульфалена 24±4,1 мкг/мл. Вместе с тем внутримышечное введение в 1,5 раза большей дозы не имеет особых преимуществ, так как создает примерно такой же уровень содержания сульфалена в крови, как при эндолимфатическом назначении.

Есть основания полагать, что быстрое поступление препарата в кровь сопровождается столь же быстрым выведением его с мочой.

Проведенные результаты бактериологических исследований свидетельствуют о том, что при перитоните уже в первых посевах брюшного экссудата обнаруживаются не только чувствительные, но и устойчивые к сульфалену бактерии.

Во-вторых, последующие исследования микробной флоры в послеоперационном периоде, данные о которых будут представлены позднее, позволили установить быстрое развитие в организме устойчивых ко всем антибиотикам бактерий и исчезновение чувствительных штаммов. Это служит дополнительным и серьезным обоснованием необходимости создания максимально допустимых концентраций антибиотиков в крови и лимфе с тяжелыми формами гнойного перитонита.

Мы считаем необходимым добиться постоянного уровня содержания сульфаниламидных препаратов в крови не ниже 10-25 мкг/мл, что обеспечивает лишь эндолимфатическое введение сульфалена по 15 мг/кг I раз в сутки. По нашим исследованиям эта доза не оказывает токсического действия на организм большинства экспериментальных собак с ненарушенной функцией почек. Применяя также дозы сульфалена и бисептола- 480, мы ни разу не отметили нарушений функции почек и печени, а изменения в анализах мочи не отличались.

Однако внутримышечный и внутривенный путь введения сульфалена, не может иметь самостоятельного значения в лечении перитонита, так как не способен обеспечить бактерицидных концентраций препарата в воспалительном очаге, т.е. в брюшной полости. Известно, что содержание сульфалена в серозных полостях не превышает обычно 40-45% концентрации его в циркулирующей

крови. По нашим данным, при максимальных дозах сульфалена, когда в крови количество его достигает 7,88±3,5 мкг/мл, можно сказать, что в брюшном экссудате уровень его не будет превышать 2,5±1,1 мкг/мл. Это явно недостаточно для подавления умеренно

чувствительной и устойчивой - микробной- флоры, которая чаше-------

всего высеивается через 2-3 дня лечения сульфаниламидами. Мы в этом убедились на основании специально проведенных исследований. В процессе предоперационной подготовки 10 собакам перитонитом внутримышечно вводили 15 мг/кг сульфалена (6 собак) или 20 мг/кг (4 собак) сульфалена, во время операции брали брюшной экссудат, лимфатический узел, кусок печени, почки для определения концентрации в них сульфалена. В эту группу собак были включены только те, у кого операция была сделана через час (±10 минут) после введения сульфалена и одновременно с экссудатом была взята кровь для определения содержания сульфалена в сыворотке. Полученные средние показатели сопоставлены в табл. 4.

Табл. 4

Средние показатели концентрации сульфалена в сыворотке крови, брюшной экссудате после внутримышечного и эндолимфатического введения сульфалена

Метод Материал До 1а Концентрация сульфалена, мкг/кг при перитоните

икедешги чес к-докання МГ/К1" 1 чае 3 часа Ь часом

мнуфп- МЫ111СЧНЫЙ кровь экссудат 15 69,Х±4,7 10,8 + 5.3 41,8 + 4.1 8,5±4,8 14.9±3,5 4,8 + 3.1

эндолим- ф;и ический кровь экссудат 15 68,8±3,5 50,8:Н.5 43,8+4,8 46,3+1.8 23,8±4,3 22.8+1,1

Оказалось, что даже в период максимального содержания сульфалена в крови (через час после инъекции) концентрация его в экссудате прп внутримышечном введении 15 мг/кг варьирует в

среднем от 3,5 до 10,8 мкг/мл, а при эндолимфатическом введении от 20,8 до 48 мкг/мл, причем проницаемость брюшины увеличивается гто мере распространения перитонита, что видно на рис.2.

1 3 6 часы

Рис.2 Сравнительные показатели сульфалена в брюшном экссудате после внутримышечного и эндолимфатического введения 15 мг/кг

Однако необходимо отметить, что даже удвоение дозы сульфалена не сопровождается сколько-нибудь значительным увеличением проникновения сульфалена в брюшную полость при внутримышечном и внутривенном введении. Количество сульфалена в печени и почках у всех собак было значительно больше, чем в экссудате, и в 5-10 раз ниже уровня концентрации его в крови в тот же период. Мы наблюдали, что в связи с тем, что с быстрым снижением содержания сульфалена в крови после часа с момента внутримышечной или внутривенной инъекции концентрация его в экссудате и брюшине также значительно уменьшается, что не наблюдается при эндолимфатическом его введении. По этому следует считать, что в целом указанные методы введения создают в брюшной полости незначительный уровень концентрации сульфалена, не обеспечивающий зачастую не только бактерицидный, но и бак-териостатический эффект. В таких условиях создаются возможности для широкого развития различных форм бактерий, что в конечном счете может способствовать прогрессированию воспалительного процесса.

Результаты клинических наблюдений

Клиническая часть работы содержит данные о больных острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости, находившихся на лечении в городских клинических больницах №

40 и 52 г. Москвы и центральной районной больницы г.Мценска Орловской области.

Все больные были разделены на 2 однородные группы. 1-ю составили пациенты (137 человек), которым, наряду с общепринятыми методами лечения (оперативное удаление источника перитонита, санация брюшной-полости-и-декомпрессия'кишечноГГтруб-ки, детокспкационная и антибактериальная терапия, иммунокор-ргкция), проводилось эндолимфатическое введение сульфаниламидных препаратов сульфалена-меглюмина, бисептола-480 и суль-фатона. Во вторую контрольную группу (60 человек) вошли, которым проводилась общепринятая, традиционная терапия.

Возраст больных колебался от 15 до 84 лет. Мужчин было 87, женщин - 110. Пациенты контрольной и основной групп соответствовали по возрасту, полу и характеру имевшейся патологии, приведшей к развитию перитонита.

Эндолимфатическая антибактериальная терапия как самостоятельно, так и в комбинации с использованием внутривенного и внутримышечного путей введения антибактериальных средств в комплексном лечении применена нами у 137 больных с различными формами острого перитонита.

Табл.5

Распределение больных по фазам и распространенности перитонита

Фазы перитонита Распространенность перитонита

мести ый ограниченный местный неограниченный диффузный разлитой всего

абс %

Реактивная -2 33 33 - 67 34,2

Токсичес-кая 1 23 31 10 65 32,9

Терминальная - 22 12 31 65 32,9

Итого 3 78 76 41 197 100

Из числа изученных нами больных мужчин было 87 (44,1%), женщин - 110 (55,9%) в среднем возрасте 43,8 года (15-88 лет). По возрасту больные распределялись следующим образом (табл. 5): подростки - 12,6%, до 21 года - 19,2%, от 22 до 35лет-27,4%, от 36 до 60 - 17,3%, от 61 до 75 лет - 12,6%, свыше 75 лет -10,6%.

К моменту поступления в реактивный фазе перитонита находилось 34,2% больных, в токсической - 32,9% больных, а в терминальной - 32,9% больных.

При распределении больных по распространенности острого перитонита пользовались классификацией, предложенной Ю.М. Лубенским с соавт.(1983).

В табл. 5 показано распределение больных по фазам и распространенности перитонита.

Как видно из табл. 5, реактивная фаза заболевания наблюдалась при местном и диффузном перитонитах; терминальная - при всех формах перитонита, а токсическая фаза по частоте возникновения была сходна с реактивной.

Сульфаниламидная терапия больных в реактивной фазе перитонита и результаты их лечения

Эндолимфатическая антибактериальная терапия проводилась в течение 4 дней у 4 больных, 6 дней - у 27, 7 дней - у 8, 8 - у 12 больных. Эндолимфатические инфузии сульфаниламидных препаратов продолжались от 4 до 8 суток (в среднем 5,5*0,5 сут.). Под нашим наблюдением находилось 67 больных реактивной фазе перитонита, из них 51 получали эндолимфатическую лекарственную терапию.

В 30 случаях лечение перитонита проводилось только эндо-лимфатическим введением сульфаниламидных препаратов. В 21 случаях комбинированное лечение, 16 больным вводился бисептол-480 - 12 мг/кг в сочетании с ампициллином (1,5 г/сутки); 5 больным - гентамицин (80 мг/сутки); которым с третьего дня в сочетании с 250 мг сульфатона в сутки. В 90% случаях вводился 100 мкг т-активина эндолимфатически.

После эндолимфатического введения сульфаниламидов в комбинации с иммуномодуляторами отмечается повышение относительного и абсолютного числа лимфоцитов, при этом отсутствует выброс функционально неполноценных макрофагов.

В иммунологическом статусе отмечается повышение количества Т-хелперов (64,1*3,2%), нормализация дисбаланса иммуноре-гуляторных клеток. Наряду с этим отмечается повышение количество В-лимфоцитов (18,9*2,8%), уровней ^(51,8%), .^В(10,8%).

Объективным показателем степени интоксикации считается молекул средней массы (СМ) и лейкоцитарный индекс интоксикации. Нами проведено изучение влияние эндолимфатической сульфаниламидной терапии на уровень в крови и лимфе СМ и ЛИИ при поступлении больных в стационар и в послеоперационном периоде: 1, 3, 5, 7 сутки.

Проведенные исследования показали, что больные с реактивной фазе перитонита поступали в клинику с легкой и средней степени тяжести. Если после 1-2 суток эндолимфатической терапии в основной и контрольной группах больных уровень СМ и ЛИИ из-

менялись незначительно (в основной группе СМ снизился на 19,8%, и составил 0,40*0,02 ус. ед., ЛИИ на 14,3% - 3,11*0,02, а в контрольной группе СМ - на 7,5% - 0,41*0,02 ус. ед., ЛИИ - на 3,1% -_ 3,9*0,01), то эта разница на 5-е сутки лечения составляет

60% (с 0,40 до 29 ус. ед.), ЛИИ - 37% (с 4,91 до 2,11), на 6-е сутки________

эти показатели приближались к норме, тогда как в контрольной группе даже на 7 сутки их уровень были выше нормы в 1,5 раза.

Таким образом, проведенное исследование с определением уровня СМ, ЛИИ и иммунологического статуса наглядно показывают выраженный эффект от эндолимфатической сульфаниламидной терапии. Наши результаты показали, что в основной группе больных реактивной фазе перитонита, которым проводилась эндо-лимфатическая терапия, в среднем пребывание больных в стационаре сократилось с 13,8 до 9,1 копко-дня за счет снижения количества осложнений с 10,8 до 3,3%. Летальных исходов в этой группе больных не было. Учитывая вышеизложенное, можно рекомендовать эндолимфатнческое введение сульфаниламидов при лечении больных с перитонитом реактивной фазе.

Антибактериальная терапия больных в токсической фазе перитонита и результаты их лечения

Нами изучены истории болезни 65 больных перитонитом, токсической фазы, 13 из них отнесены к контрольной группе.

В основную группу вошли те пациенты, которым наряду с комплексом принятой терапии, эндолимфатически вводился суль-фален-меппомин, бисептол-480 и сулъфатон.

Совместное - эндолимфатнческое и внутривенное введение антибактериальных и других препаратов, а также химическая общая лимфостимуляция, проводимая после умеренной гемодилюции и микровазоплегии, и прочие меры лечебной тактики в ближайший послеоперационной период способствовали нормализации данных показателей гомеостаза больных в токсической фазе острого перитонита. Бактериологическое исследование было проведено у 48 больных токсической фазой перитонита. У 2 больных результат микробиологического исследования оказался отрицательным.

Проведенный бактериологический мониторинг показал, что ассоциации микроорганизмов наблюдались у 42 больных и только у 4 больных был моноинфекционный характер.

Анализ истории болезни основной и контрольной групп показал, что применение эндолимфатической лекарственной терапии в комплексе лечебных мер при перитоните улучшает результаты лечения больных, снижает количество послеоперационных осложнений, уменьшает летальность.

В контрольной группе больных отмечено довольно большое количество нагноений послеоперационных ран и пневмоний (соответственно 15 и 8,75%), летальность составила 6,66% (в основной - 3,64%). Умерло 4 больных, причем, у трех из них причиной смерти послужила интоксикация, как следствие неразрешившегося перитонита.

Из основной группы умерло 2 больных.

Антибактериальная терапия больных с полиоргашюи недостаточностью перитонитом и результаты их лечения

Больных с полиорганной недостаточностью острого перитонита разделили на две клинические группы: в первую группу вошли 24 больных, у которых эндолимфатическая антибактериальная терапия не проводилась, а во вторую вошли 41 больных, у которых была проведена эндолимфатическая лекарственная терапия.

В первой клинической группе, у 6 больных внутривенно вводился бисептол-480 5 мл 2 раза в сутки внутривенно вводился кла-форан, 5 больным внутривенно - кефзол, 3 больным - тиенам 1,0 мг вводился гентамицин - 80 мг/сутки, внутримышечно, внутри-брюшинно - канамицин 0,5, 5 больным внутримышечно вводился сульфален - 20 мг/кг в сутки, внутривенно - клафоран, 4 больным внутривенно вводился клафоран - 1500 мг/сутки, в сочетании с бисептолом 5 мл внутрибрюшинно - гентамицин 120 мг 1 раз.

Во второй клинической группе 23 больным эндолимфатически вводился сульфален - 18 мг/кг в сутки, начиная с третьего дня - 20 мг/кг в сутки, совместно с тималином 1,0 1 раз в сутки, внутривенно - клафоран 1,0, 3 больным эндолимфатически вводился клафоран 1500 мг в сутки, сульфатон 5,0, Т-активин 100 мкг 1 раз, никотиновая кислота 1% 1,0 1 раз, метрогил 5 мл 2 раза в сутки, 4 больным эндолимфатически вводился клафоран - 1000 мг/сутки, с бисептолом 5 мл 2 раза и гентамицин 80 мг I раз, 3 больным эндолимфатически вводился цефамезин - 1000 мг в сутки и внутрибрюшинно - канамицин, 8 больным эндолимфатически вводился амикацин - 500 мг/сутки с бисептолом 3,0, внутривенно - ампициллин 1000 мг и внутрибрюшинно - канамицин -500 ед 2 раза в сутки.

Осложнения, связанные с проведением эндолимфатической антибактериальной терапии, наблюдали у 3 больных этих групп в виде умеренного отека стопы и голени.

Наружное дренировании грудного лимфатического протока (ГЛП) проведено 87% больным с последующим перфузией лимфы.

10 больным была осуществлена эксфузии цельной лимфы, ее плазмы, лимфособции и квантовой лимфотерапии. Время, про-

шедшее от начала заболевания до лапаратомии у этих больных составляло менее 48 ч. Возраст больных колебался от 15 до 56 лет. При бактериологическом исследовании центральной лимфы высеян стафилококк у 3 больных, у 4 высеяна кишечная палочка у остальных 29 смешанная флора. Токсичность лимфы была в 2-2,5 раза выше, чем в крови 1-3 сутки.

Эксфузию лимфы в количестве до 600 мл провели 2 больным, от 400-700 мл - 3, от 800 до 1000 мл 2 больным.

С проведением эксфузии лимфы не устраняется окончательно интоксикация и не нормализуется полностью морфологический и биохимический состав лимфы.

Для предотвращения потери лимфоцитов и получения стойкого лечебного эффекта мы применяли после эксфузии лимфы методику лимфоплазмафереза.

Предпринятый метод детоксикации организма способствовал освобождению организма от токсических веществ и снижению уровня ферментов в крови и лимфе больных. Перфузия лимфатической системы с введением сульфалена с иммуностимуляторами, а в последующем лимфоплазмаферез, привели к улучшению общего состояния 65% больных, которое проявлялось уменьшением болевого синдрома, стабилизацией гемо- и микролимфоциркуляции, нормализацией гомеокенеза и функциональной деятельности кишечника. Таким образом, перфузия лимфатической системы с введением сульфаниламидов с иммуностимуляторами и последующем лимфоплазмаферез и реинфузией форменных элементов лимфы при интоксикации у этой группы больных патогенетически обоснованно. Выраженный клинический эффект такого метода дает возможность рекомендовать введение его в состав комплексной интенсивной терапии у больных с полиорганной недостаточностью перитонита. Лимфособцию мы применяли у 4 больных. Для регуляции иммунитета 12 больным в процессе проведения лимфоплазмосорбции применили УФО лимфы. Эндолимфатиче-скую иммунотерапию подключили к лечению 41 больным.

Совместное эндолимфатическос введение антибактериальных и других препаратов, а также химическая общая и регионарная лимфостимуляция, проводимая после умеренной гемодилюции и микровазоплегии, и прочие меры лечебной тактики в ближайший послеоперационный период способствовали нормализации данных показателей гомеостаза больных в терминальной фазе острого перитонита. Этот процесс более активно выражен у больных второй клинической группы, чем у первой.

Бактериологическое исследование было проведено у 44 больных с полиорганной недостаточностью перитонита. Ни у одного больного результат микробиологического исследования не оказался

отрицательным. При бактериальном мониторинге видно, что ассоциация микроорганизмов наблюдалась у 44 больных, а характера моноинфекции не было. Следовательно, включение в комплекс лечебных мер при полиорганной недостаточности перитонита, перфузия лимфатической системы, а в последующем плазмаферезе, аутотрансфузии УФО крови, по нашему мнению, следует считать целесообразным, поскольку их сочетанное применение с эндолим-фатической лекарственной терапией с подключением сульфаниламидов существенно проявляло на эффективность лечения.

Таким образом, включив в комплекс лечебных мер больным с полиорганной недостаточностью перитонита лимфогенные методы с сульфаниламидами, нам удалось улучшить результаты лечения. Так в основной группе летальность составила 20,3%, в контрольной - 36,3%.

Подводя итоги экспериментально-клинических исследований, можно с уверенностью говорить, что применение эндолимфатиче-ской сульфаниламидной терапии в комплексном лечении перитонита является эффективным методом. Своевременно проведенная эндолимфатическая сульфаниламидная терапия с учетом распространенности перитонита позволяет существенно улучшить результаты лечения больных с перитонитом, общая летальность от всех форм перитонита в основной группе составила 12,8% а контрольной 21,3% снизилось койко день с 20-21 до 14-16 послеоперацио-ные осложнения с 15,1% до 7,9%. Следует особенно отметить, что можно использовать эндолимфатическую сульфаниламидную терапию как автономно при лечении реактивной фазы перитонита, так и в комплексном лечении больных с токсической и полиорганной недостаточности перитонита. Учитывая наши экспериментальные и клинические наблюдения, можно с уверенностью рекомендовать эндолимфатическое введение сульфаниламидов в комплексном лечении перитонита.

ВЫВОДЫ

1. Сульфаниламидные препараты - сульфален, бисептол 480, сульфатон, пригодны для эндолимфатического введения без каких-либо морфологических изменений лимфатических узлов и лимфатических сосудов.

2. Длительность сохранения терапевтической концентрации в лимфатическом русле, предполагает высокую эффективность эндо-лимфатической сульфаниламидной терапии.

3. Эндолимфатическая сульфаниламидная терапия - высокоэффективный метод в комплексном лечении больных перитонитом,

является методом выбора в условиях стационара и позволяет повысить эффективность лечения на 25-30%.

4. Включение эндолимфатической сульфаниламидной терапии в комплекс лечебных мер больным с острой хирургической патоло-

- гией органов брюшной полости является патогенетически обосно--------

ванным, оно сокращает число осложнений на 7,1%, снижает летальность на 8,5%, сокрощает койко-дни с 19 до 12.

5. Максимально раннее эндолимфатическое введение сульфаниламидов и иммуномодуляторов, а также использование их в предоперационной подготовке больных токсической и терминальной фазах перитонита позволяют сохранить иммунопродуцирующую функцию лимфоузлов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При неэффективности антибактериальной терапии из-за устойчивости микрофлоры к применяемым антибиотикам а также при идиосинкразии к ним целесообразно в комплексе проводимой терапии включить введение сульфаниламидных лекарственных препаратов.

2. Наиболее целесообразно, при острых воспалительных заболеваниях органов брюшной полости и малого таза, осложненных перитонитом, сульфаниламидные лекарственные средства вводить непосредственно в лимфатическое русло.

3. Из всех сульфаниламидных препаратов наиболее удобны для эндолимфатического введения, сульфалсн-мспномин, биссп-тол-480 и сульфатон.

4. Сульфаниламиды целесообразно вводить в дозе 15 мг/кг один раз в сутки со скоростью 0,6-0,8 мл в минуту на курс лечения 6-7 введений.

5. Сульфаниламиды - сульфален, бисеитол-480, сульфатон хорошо сочетаются с другими лекарствами, используемыми для эндолимфатической терапии. Осложнений на введение препарата, как правило, не бывает.

Показана эффективность разработанного метода при использовании сульфаниламидных препаратов у больных перитонитом, позволяющего в комплексном лечении обеспечить снижение числа послеоперационных осложнений и процент летальности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Детоксикационная лимфосорбция в комплексном лечении кишечной непроходимости // Кишечная непроходимость. Тезисы докл. 1986 - Москва, с.43-47 // соавт.И.В.Ярема А.А.Сельма-нович А.В.Яремеев С.П.Маркин.

2. Эндолимфатическая сульфаниламидная терапия в комплексном лечении гнойной хирургической инфекции. // Актуальные проблемы клинической лимфологии: тезисы докладов III региональной научно-практической конференции, 1990. - Андижан -с. 140-141. // соавт И.В.Ярема, А.АЛежнев. М.Г.Лумер Н.А.Сильманови, В.А.Еремеев И.И.Михайлов, И.В.Шиманко, И.В.Невистюк.

3. Состояние перекисного окисления липидов при перитоните и некоторые пути его коррекции // Труды юбилейной научной сессии, посвященной 40-летию Дагестанского общества хирургов им. А.В.Вишневского. - Махачкала, 1996. - с.190-191 (соавт. Ярема И.В. Магомедов М.М.)

4. Эндолимфатическая сульфаниламидная терапия при лечении сепсиса. Сборник научных трудов Дагестанской медицинской академии "Сепсис в клинике и эксперименте". - Махачкала, 1997. - с.40-43 (соавт. Меджидов Р.Т., Рамазанов З.А.).

5. Клиническое значение мембраннодеструктивных процессов при острой гнойной хирургической инфекции и некоторые пути ее коррекции. Сборник научных трудов Дагестанской медицинской академии "Сепсис в клинике и эксперименте". - Махачкала, 1997. - с.73-75. (cf-iM. Ярема И.В., Магомедов М.М., Ярема В.И., Раджабов U.1., Рамазанов З.К.).