Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Эндолимфатическая полихимиотерапия в комплексном лечении рака эндометрия

^ г

с".

На правах рукописи

НИКИТИНА Вера Петровна

ЭНДОЛИМФАТИЧЕСКАЯ ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

14.00.14—онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов - на - Дону 1996

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ и МП РФ.

Научные руководители : доктор медицинских наук

Г.А.Неродо

доктор медицинских наук В.Р.Рубцов

Официальные оппоненты : доктор медицинских наук,

профессор В.П.Юровская доктор медицинских наук Т.В.Шелякина

Ведущее учреждение - Волгоградская медицинская академия

Защита состоится 12 апреля 1996 года в 14 часов на заседании диссертационного совета К 084.73.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ и МП РФ (344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ и МП РФ.

Автореферат разослан ¥1996 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

В.Р.Рубцов

Актуальность темы. В связи с тем, что в последние годы в структуре онкологической заболеваемости женских половых органов значительно увеличился удельный вес рака эндометрия (Чарквиани Л.И., Ко-билкова И.Н., 1988; Новикова Е.Г., 1991; Вишневский A.C., 1992; Максимов С.Я., 1994; Ашрафян A.A. и соавт., 1995; Rüssel А.Н., 1992; Hirano Y. et. al., 1992; Torrisi G.R. et. al., 1995) проблема лечения рака эндометрия приобретает все большую актуальность. Существующие на сегодняшний момент традиционные способы лечения рака эндометрия, включающие оперативное вмешательство и дистанционную гамматера-пию, не всегда эффективны и не обеспечивают стойкого выздоровления. По сводным литературным данным пятилетняя выживаемость при раке эндометрия колеблется от 33,3% до 74,3% (Бохман Я.В., 1989, 1991, 1993; Волкова А.Г., 1992; Чарквиани Л.И., 1993; Максимов Л.Я., 1995; Kotier Е„ Kupka St., 1990; Rochet Y., Bremond A., 1991; Baltzer G., Loke K., 1995).

. Кроме этого , в последние годы изменилось клиническое течение рака эндометрия, а именно, уже при ранних стадиях заболевания отмечена высокая способность к метастазированию в регионарные лимфоузлы. Таким образом, возникает настоятельная необходимость эффективного воздействия в предоперационном периоде не только и не столько на первичную опухоль, сколько на пути ее метастазирования, на регионарные лимфоузлы. С этой точки зрения заслуживают внимания комплексные методы лечения с включением химиотерапии. Системная химиотерапия не нашла широкого применения из-за слабо выраженного эффекта на первичную опухоль, что привело многих авторов к мысли о том, что рак эндометрия является химиорезистентным. Однако, разработанная в Ростовском научно-исследовательском институте методика эндолимфатического введения химиопрепаратов, с успехом применяемая при многих урогинекологических заболеваниях, ранее считавшихся химиорезистентными (Розенко Л.Я., 1975; Сидоренко Ю.С., 1978; Мои-сеенко Т.И., 1982; Неродо Г.А., 1994), послужила поводом для попытки

применения данного способа введения химиопрепаратов в комплексном лечении рака эндометрия, оптимальным образом реализующего возможности антибласгической терапии опухолевых поражений лимфатического аппарата в связи с возможностью концентрации высоких доз цитостатиков в очаге поражения, снижение общетоксического влияния увеличенной дозы химиопрепаратов.

Несмотря на логическое обоснование применения химиотерапии в лечении рака эндометрия, приходится констатировать, что в целом химиотерапия рака эндометрия остается за рамками широких исследований. На сегодняшний день теоретические аспекты эндолимфатической полихимиотерапии рака эндометрия еще недостаточно разработаны, однако, необходимость проведения интенсивной химиотерапии при лечении злокачественных опухолей с минимальным общетоксическим воздействием на нормальные ткани - суть поиска наиболее рационального и эффективного метода лечения рака вообще и рака эндометрия в частности.

Цель работы. Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком эндометрия с применением предоперационной эндолимфатической полихимиотерапии в комплексном лечении данной патологии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач

1. Разработать эффективный способ комплексного лечения рака эндометрия с применением оптимального варианта предоперационной эндолимфатической полихимиотерапии.

2. Изучить иммунологические и гормональные изменения у больных раком эндометрия под влиянием эндолимфатической полихимиотерапии.

3. Изучить _ лекарственный патоморфоз опухолей под действием эндолимфатической полихимиотерапии.

4. Изучить ближайшие и отдаленные результаты комбинирован-

ного и комплексного лечения рака эндометрия.

Научная новнзна работы:

В диссертационной работе впервые:

- разработан и представлен способ комплексного лечения больных раком эндометрия с применением предоперационной эндолимфатиче-ской полихимиотерапии;

- изучено состояние гормонального баланса у больных раком эндометрия при эндолимфатической полихимиотерапии;

- изучены общие и местные реакции организма, состояние иммунной системы после эндолимфатической полихимиотерапии;

- изучен лекарственный патоморфоз при применении эндолимфатической полихимиотерапии;

- проведен сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения больных раком эндометрия комбинированным и комплексным методами.

Практическая значимость работы:

Разработан и обоснован метод комплексного лечения больных раком эндометрия с применением предоперационной полихимиотерапии, которая способствует переводу неоперабельных больных в операбельное состояние, уменьшает количество рецидивов заболевания и увеличивает выживаемость больных раком эндометрия.

Основные результаты работы внедрены в практику ряда онкологических учреждений города Ростова-на-Дону, Новочеркасска, Шахты, Таганрога, отделения гинекологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института, отделения опухолей мягких тканей. Разработаны и предложены рекомендации к использованию оптимальных сочетаний и доз химиопрепаратов при эндолимфа-тическом пути введения. Обучено методу эндолимфатической полихимиотерапии 6 специалистов на рабочем местё.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Целесообразность применения предоперационной эндолимфа-тической полихимиотерапии в комплексном лечении больных раком эндометрия с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения.

2. Влияние эндолимфатической полихимиотерапии на патоморфоз опухоли, приводящий к дистрофическим изменениям опухолевых клеток различной степени, вплоть до некроза и лизиса.

3. Эндолимфатическая полихимиотерапия не приводит к существенному подавлению иммунного статуса больных раком эндометрия.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конференциях молодых ученых Ростовского научно-исследовательского онкологического института (1987, 1988), Московского научно-исследовательского института им. П.А.Герцена (1987), на заседаниях научного общества онкологов Ростовской области (19871993), на симпозиуме "Карцинома эндометрия" в г. Батуми (1987).

Апробация диссертации состоялась 15.02.96 на Ученом совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, получено 1 авторское свидетельство на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 285 отечественных и зарубежных источников.

Работа содержит 64 таблицы и 17 рисунков.

Содержание работы.

Материал и методы исследования.

В основу работы легли клинические наблюдения 142 больных раком эндометрия в возрасте от 38 до 79 лет, находившихся на первичном лечении в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте с 1986 по 1992 годы. Наибольшее количество больных находилось в возрастных группах 50-59 и 60-69 лет (70,4%).

По степени распространения злокачественного процесса, с учетом гистологического исследования послеоперационного материала больные распределились следующим образом: с I стадией (ТШОМО -Т1а,бЫОМО) было 37 (26,06%) больных, со Н-ой (Т2>ТОМО) - 70 (49,3%), с Ш-ей (ТЗЫОМО - ТЗЫ1МО) - 35 (24,7%)больных. Таким образом, наибольший удельный вес представляла группа больных со II стадией заболевания - 49,3%.

Анализ менструальной и детородной функции показал, что 109 (76,8%) пациенток находились в менопаузе; 26 (18,3%) женщин продолжали менструировать; 53,5% женщин - малорожавшие (1-2 родов), 12,7% пациенток имели первичное бесплодие.

Из сопутствующих экстрагениталъных заболеваний наибольший удельный вес имеют эндокринно-метаболические расстройства. Среди 142 больных раком эндометрия ожирение отмечено у 67 (47,2%), гипертоническая болезнь была выявлена у 55 (38,73%), сахарный диабет был отмечен у 29 (20,4%) больных раком эндометрия.

Чаще всего (32,3%) больные обращались за помощью с длительностью анамнеза от 3 до 6 месяцев и всего лишь 5,7% женщин обратились в течение первого месяца с момента появления жалоб.

При объективном исследовании обращалось внимание на величину матки, ее консистенцию, подвижность, состояние параметральной клетчатки. У 22 пациенток (15,5%) матка нормальных размеров, у 59 (41,6%) матка была увеличена до 6-8 недель беременности, у 23 больных (16,2%) - до 9-10 недель и у 14 больных (9,9%) матка была размерами до

11-12 недель беременности.

По характеру применяемого способа лечения больные распределились на контрольную и основную группы. В контрольную группу вошло 50 пациенток, отлеченных в клинике института комбинированным методом до начала внедрения метода предоперационной эндолимфати-ческой полихимиотерапии (экстирпация матки с придатками + дистанционная гамматерапия). Основная группа представлена 92 больными раком эндометрия, подвегшимися комплексному лечению, включающему предоперационную эндолимфатическую полихимиотерапию + экстирпация матки с придатками + дистанционная гамма-терапия, и в последующем этой группе пациенток дана подробная клиническая характеристика.

После оперативного вмешательства проводилось морфологическое исследование удаленных опухолей, изучение изменения структуры опухоли под действием ЭПХТ, соотношения стромы и паренхимы, индекса повреждения паренхимы, митотической активности, дистрофических изменений в опухолевых клетках.

Для изучения влияния ЭПХТ на резистентность организма определяли состояние некоторых показателей клеточного иммунитета до и после лечения.

Изучение изменений гормонального баланса проводилось определением гормональных показателей в крови радиометрическими методами, в моче - общепринятыми биохимическими методиками.

Для контроля за эффективностью применения предоперационной эндолимфатической полихимиотерапии нами применялась всем больным методика неинвазивной гистерографии, УЗИ; больным с III стадией заболевания - трансвагинальная висцеральная флебография, определение степени подвижности тазового дна.

Расчет характеристик выживаемости проводился с помощью рекомендуемого для этих целей ВОЗ (WHO Handbook №48, 1979), актуа-риального метода, адаптированного для применения в нашей стране и

известного под названием динамического (Березкин Д.П., 1982: Двой-рин В.В., 1983, 1985). Статистическая оценка достоверности результатов производилась по критериям Стьюдента и другим современным методам вариационной статистики.

Результаты исследований.

Эндолимфатической полихимиотерапии (ЭПХТ) в качестве первого этапа лечения подверглись 92 больные раком эндометрия в возрасте от 44 до 75 лет. Метод эндолимфатической полихимиотерапии заключается в том, что в лимфатический сосуд на тыле стопы по методике, аналогичной прямой лимфографии, вводилась с интервалом 7-10 дней смесь антиметаболитов и алкилирующих химиопрепаратов с предварительной синхронизацией опухолевых клеток внутривенным введением винбластина - 10 мг за 24-48 часов до лимфоинфузии химиопрепаратов.

После снятия блока винбластином проводилась ЭПХТ смесью алкилирующих препаратов в средней разовой дозе (Тио-Тэф - 100 мг гаи циклофосфан - 2000 мг) и антиметаболитов (метотрексат - 100 мг или 5-фторурацил - 1000 мг).

Следующим этапом лечения было оперативное вмешательство в объеме пангистерэктомии. Операбельность больных составила 100%. Далее всем больным проводилась дистанционная гамма-терапия как дополнение к комплексному методу.

С учетом послеоперационных находок степень распространения злокачественного процесса у больных данной группы представляла следующее: с I стадией (TlNOMO,Tla,6NOMO) было 23 (25%) пациентки, со II стадией (T2NOMO) - 50 (54,3%) и с III стадией (T3NOMO, T3NIMO) - 19 (20,7%) больных.

Клиническая характеристика больных, в основу которой легли размеры матки, объем и длина ее полости, состояние параметральных инфильтратов, представлена в таблице 1, из которой видно, что больных с нормальными размерами матки до лечения не было; наибольшее число составляли больные с размерами матки 7-9 недель, длиной полос-

ти матки до 5 см, преобладали двусторонние параметральные инфильтраты и объем полости матки от 3 до 5 см3.

Таблица 1.

Распределение больных раком эндометрия в зависимости от величины матки, длины и объема ее полости, состояния параметр альных инфильтратов.

Количество случаев Размеры матки в неделях

ДО 6 7-8 9-10 11-12

92 % 24 26,09 40 18 43,49 19,57 10 10,87

Длина полости матки в см

до 5 5-7 7-9 свыше 9

92 % 30 32,6 26 19 28,26 20,65 17 18,5

Параметральные инфильтраты

левосторонние правосторонни двухсторонние е

19 % 4 21,05 3 12 15,79 63,13

Величина обьема полости матки до лечения

до 3 см 3. 3-5 см3. 5-7 см3. свыше 7 см3.

92 % 25 25,17 44 23 47,83 23,25

Для оценки эффективности ЭПХТ мы использовали как объективные, так и субъективные показатели. К субъективным относились: уменьшение или прекращение маточного кровотечения, нормализация стула и мочеиспускания, прекращение болей, улучшение общего самочувствия. Реализация эффекта ЭПХТ наступала очень быстро: уже на следующий день после лимфоинфузии больные отмечали уменьшение болей внизу живота и. в пояснице, на 3-5 сутки уменьшались и прекращались кровянистые выделения из матки, через 7-10 дней после ЭПХТ во вторую конечность больные отмечали значительное улучшение общего состояния. Так, прекращение кровотечения после ЭПХТ отмечено в 79 (90,5 ±4,5%) случаях, прекращение болей и лейкореи - в 50 (96,2±2,7%) и 38 (90,5±4,5%).

Объективными критериями эффективности ЭПХТ служили положительная динамика в изменениях гинекологического статуса, а именно, уменьшение размеров матки, что подтверждалось дополнительными

методами обследования (УЗИ, чрезвлагалищная висцеральная флебография), а также изменение объема полости матки (неинвазивная гисте-рография) (таблица 2).

Таблица 2.

Динамика изменений величины матки под влиянием ЭПХТ

Величина матки До ЭПХТ После ЭПХТ

абсол. число % абсол. число %

нормальных размеров - 14 15,20 ±3,7

до 6 недель 24 26,09 ±4,5 36 39,13 ±5,1

7-8 недель 40 43,47 ±5,1 22 23,90 ±4,4

9-10 недель 18 19,57 ±4,1 10 10,9 0+3,2

11-12 недель 10 10,87+3,2 10 10,87+3,2

Под действием ЭПХТ заметно уменьшались размеры матки вплоть до появления случаев ее нормальной величины.

Что касается объема полости матки, измеряемого в см3, то здесь следует отметить тенденцию к увеличению объема полости матки в результате применения предоперационной ЭПХТ в связи с регрессией опухоли. Так, следует отметить уменьшение количества случаев, связанных с величиной объема до 3 см3 с 25 до 12 случаев и объема свыше 3 до 5см3 с 44-х до 24-х случаев. На фоне этого происходило увеличение количества случаев, связанных с объемом свыше 5 до 7 см3 с 23 до 56, и появление в 19 случаях объема свыше 7 см3.

Для комплексной оценки эффективности ЭПХТ при раке эндометрия изучали динамику изменений в параметральных инфильтратах и степень подвижности тазового дна по методике, предложенной Ю.С.Сидоренко, в результате чего у всех больных была отмечена регрессия параметральных инфильтратов и связанное с ней увеличение степени подвижности тазового дна.

С целью определения изменения глубины инвазии опухоли в мио-метрий под действием ЭПХТ нами применялся метод трансвагинальной эхографии, результаты которого впоследствии сопоставлялись с данными гистологического исследования послеоперационного материала. Так, очевидно увеличение количества случаев инвазии опухоли в мио-

метрий до 1 см с 25,0 ± 0,5% до 35,9 ± 0,4%, уменьшение случаев инвазии более 1см с 57,6 ± 0,2% до 51,1 ± 0,2% и уменьшение случаев прорастания серозы с 27,4± 0,4% до 13,0+ 0,5%.

Помимо клинических наблюдений для суждения об эффективности предоперационной ЭПХТ применяли также исследование мазков-аспиратов из полости матки. При изучении цитограмм наряду с клетками железистого эпителия находили раковые клетки с признаками повреждения различной степени выраженности, обусловленными проведенным лечением химиопрепаратами.

Для оценки непосредственного эффекта ЭПХТ использовались рекомендации Комитета экспертов ВОЗ (Переводчикова Н.И., 1993). Согласно четырем градациям эффекта при солидных опухолях нами проведен анализ непосредственного эффекта ЭПХТ в зависимости от стадии заболевания (таблица 3).

Таблица 3.

Непосредственный эффект ЭПХТ

Уменьшение опухоли

Стадия полное уменьшение уменьшение

заболевания исчезновение на 50% менее Всего

опухоли и более чем на 50%

1 3 15 5 23

13,04% 65,22% 21,74%

II 24 26 50

48% 52%

III - 9 10 19

47,37% 52,63%

Всего 3 48 41 92

3,26% 52.17% 44,57%

Из таблицы 3 следует, что уменьшение размеров опухоли более чем наполовину отмечено у 48 больных (52,17%), у 3-х больных с I стадией заболевания произошла полная регрессия опухоли. У 41 (44,54%) больной произошло уменьшение опухоли менее чем наполовину. Случаев прогрессирования опухоли отмечено не было.

Оценивая непосредственные результаты ЭПХТ рака эндометрия, особое внимание стоит обратить на эффективность метода и у больных

с III стадией заболевания, так как у 9 больных из 19 (47,37%) наблюдалось уменьшение опухоли на 50% и более и у 10 (52,63%) отмечено уменьшение опухоли менее чем на 50%, у всех больных произошла регрессия параметральных инфильтратов, что дало возможность выполнить радикальную операцию.

Большинство больных хорошо переносили ЭПХТ. Так, в 37 (40,1%) случаях больные вообще не предъявляли никаких жалоб, тошнота наблюдалась в 19 (20,65%) случаях, рвота - в 8 (8,7%), лимфангаит -в 5 (5,4%) случаях.

Отдаленные результаты лечения обрабатывались с помощью рекомендуемого для этих целей ВОЗ (1979) актуариального метода динамической выживаемости по методу Д.П.Березкина (1982) (табл.4).

Таблица 4.

Показатели выживаемости больных раком эндометрия при различных стадиях заболевания после ЭПХТ.

Стадии заболевания Годы наблюдения

№ 1 2 3 4 5

Все стадии 92 100.0 97.7 95,6 91.3 87,0

1 23 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

II 50 100,0 95,0 96,0 92,2 85,7

III 19 100,0 95,0 89,3 78,6 73,1

Из представленных данных выживаемости больных всех стадий заболевания очевидно, что прожить первый год имеют возможность 100% больных, трехлетняя выживаемость снижается до 89,3%, к пятому году наблюдения выживаемость составляет 73,1%.

Для объективной оценки эффективности ЭПХТ у больных раком эндометрия в дальнейшем мы сравнили отдаленные результаты лечения в двух группах больных, отличающихся наличием предоперационной ЭПХТ. Группа больных с ЭПХТ, результаты лечения которой были представлены выше, состояла из 92 пациенток; группа же больных, от-леченных сочетанием оперативного вмешательства и дистанционной гамма-терапии, представляла собой 50 больных.

Группы были идентичны по возрасту, степени распространения

заболевания, общесоматическому состоянию. Что касается сравнения по наиболее значимым параметрам, то очевидно, что группа больных с предоперационной ЭПХТ находилась в менее выгодном положении. Так, именно в этой группе больных было больше женщин с размерами опухоли от 2 см и более (58,7% и 44,0% соответственно). По степени дифференцировки опухоли в группе больных с ЭПХТ преобладали уме-реннодифференцированные опухоли (73,9% и 68%), в то время как вы-сокодифференцированные опухоли в контрольной группе встречались чаще (20% и 11,9%), чем в группе с ЭПХТ.

После оценки клинической характеристики больных нами были проанализированы отдаленные результаты лечения в этих группах (рис.1).

У/У/А КОМБИНИРОВАННЫЙ ЕЗШЗ КОМПЛЕКСНЫЙ

Рис.1. Зависимость показателей выживаемости больных раком эндометрия от метода лечения (без учета стадии заболевания) (в %).

При сравнении пятилетней выживаемости в этих группах больных независимо от стадии заболевания, в группе больных с комплексным лечением результаты оказались значительно выше, чем при комбинированном методе (87% и 70%) (р<0,05).

Подобная закономерность прослеживается и при сравнении выживаемости больных в каждой взятой отдельно стадии заболевания (рис.2).

Внутри I стадии заболевания при комплексном лечении с приме-

нением предоперационной ЭПХТ все больные живы в течение первых пяти лет наблюдения, в отличие от группы больных без ЭПХТ, где уровень пятилетней выживаемости составил 80,0% (р<0,05).

Рис.2. Зависимость показателей выживаемости больных раком эндометрия от метода лечения внутри каждой стадии заболевания

При II стадии заболевания очевидна такая же закономерность: результаты пятилетней выживаемости у больных с применением ЭПХТ значительно выше, чем в контрольной группе - 85,7% и 73,0% соответственно (р<0,05).

При анализе выживаемости в III стадии заболевания также явно видно улучшение отдаленных результатов при применении ЭПХТ; так, на первом году наблюдения живы 100% больных по сравнению с 94,0% в группе контроля, к пятому году наблюдения разница в уровне выживаемости составляет около 18% - 73,1% в группе больных с ЭПХТ и 55,0% в контрольной группе больных (р<0,05).

Научнозначимым оказался анализ показателей выживаемости больных раком эндометрия обеих групп с идентичными прогностическими факторами: глубиной инвазии опухоли в миометрий, локализацией опухоли, ее размерами, степенью морфологической дифференци-ровки.

Для идентичности сравниваемых групп мы провели анализ зависимости выживаемости от наличия ЭПХТ в ранних стадиях заболевания (рис.3).

Больные с инвазией опухоли 0,6 - 1 см при комплексном методе лечения переживают пять лет, в то время как при комбинированном методе 5-летняя выживаемость равна 94,1%. При увеличении глубины инвазии опухоли преимущества комплексного метода лечения становятся более очевидными. Так, происходит увеличение уровня выживаемости до 83,1% по сравнению с 59,9% в первой группе больных (р<0,05).

Рис.3. Зависимость показателен выживаемости больных (в %) I и II стадии рака эндометрия обеих групп от глубины инвазии опухоли в миомет-рий

Нам представилось также интересным проанализировать зависимость результатов лечения от локализации опухоли (рис. 4).

Рис.4. Зависимость выживаемости (в %) больных обеих групп I и II стадии заболевания от локализации опухоли

При локализации опухоли в верхней трети полости матки при комплексном методе все больные имеют возможность прожить первые

пять лет наблюдения, в то время как при комбинированном методе на пятом году наблюдения живы только 87% больных. При опухоли, занимающей всю полость матки, происходит увеличение уровня выживаемости при применении ЭПХТ до 80,5% , в то время как при комбинированном методе лечения она составляет 63,0% (р<0,05).

Немаловажное прогностическое значение имеют размеры опухоли (рис. 5).

2 3 4 5

ГОДЫ НАБЛОДЕНИЯ

КОИСЯВКРОВ.

Рис.5. Зависимость показателей выживаемости больных (в %) обеих групп I и II стадии заболевания от размера опухоли

Полученные результаты свидетельствуют о том, что наилучшие отдаленные результаты лечения достигнуты при применении предоперационной ЭПХТ. Уровень пятилетней выживаемости при размерах опухоли 1 - 2 см составил 100%, в то время как при комбинированном методе он равен 90,0% (р<0,05). При размерах опухоли от 2 см и более уровень выживаемости больных с ЭПХТ составляет 86,7% при 80,7% без применения ЭПХТ (р<0,05).

Данные рис. 6 показывают явное преимущество комплексного метода лечения. Результаты пятилетней выживаемости при данном методе у больных с высоко- и умереннодифференцированной аденокарцинома-ми значительно отличаются от результатов при комбинированном методе лечения: 100% и 90% при высокой степени дифференцировки опухоли и 93,1% и 84,0% - при умеренной.

%

10080 80 ; 706050-

«II Ш

ВЫСОКАЯ | КОМЕНВВРОК.

УМЕГ1ДНАЯ | КОМПЛЕКС. >

УМЕГКаВАЯ •< КОМЬНШЮ!.

5 ГОДЫ НАБЛЮДЕНИЯ

Рис.6. Зависимость отдаленных результатов лечения больных обеих групп от метода лечения и степени дифференцировки опухоли

Таким образом, сравнительное изучение двух групп больных с различными методами лечения: комбинированным, включающим в себя оперативное вмешательство и дистанционную гамма-терапию, и комплексным, состоящим из предоперационной эндолимфатической полихимиотерапии, оперативного лечения и дистанционной гамма-терапии, показало, что на основании вышеперечисленных объективных, статистически достоверных данных мы можем говорить, что предоперационная эндолимфатическая полихимиотерапия в лечении больных раком эндометрия обладает рядом преимуществ, отдаленные результаты лечения при данном методе значительно превосходят результаты выживаемости в контрольной группе больных (данные статистически достоверны).

Следовательно, по нашим данным, комплексное лечение больных раком эндометрия целесообразно начинать с предоперационной эндолимфатической полихимйотерапии.

Морфологические исследования наилучшим образом обеспечивают возможность динамического наблюдения за состоянием опухоли на различных этапах лечения и тем самым позволяют судить о биологической активности опухоли в целом.

Под влиянием эндолимфатической полихимиотерапии были выявлены следующие изменения. Основная масса клеток была с резкими дистрофическими изменениями. Ядра многих из них с явлениями пикноза и

лизиса. За счет резкого уменьшения ДНК ядра в клетках имели вид светлых теней и пустот. Целые комплексы опухолевых клеток оказались как бы замурованными среди пучков волокнистой соединительной ткани. Имели место лизис опухолевых клеток, образование на их месте микрокист. На границе с окружающей тканью располагались массивные скопления лимфоцитов, плазматических клеток, а на отдельных участках лимфоцитарная инфильтрация определялась вокруг опухолевых комплексов.

При количественной оценке эффективности лечения по изучению митотической активности было отмечено, что в контрольной группе она составила 23,0 + 1,9%, тогда как после ЭПХТ митотическая активность снижалась до 11,0 ± 0,7% (р<0,001), количество дистрофически измененных клеток увеличилось до 115,0 ± 5,2% по сравнению с 79,8 ± 5,1% в группе контроля.

Таким образом, выявленные нами у больных раком эндометрия морфологические изменения в опухолевых клетках свидетельствуют о нарушении под влиянием предоперационной ЭПХТ процессов жизне-хеятельности клетки, приводящих к развитию дистрофических процес-:ов, к некрозу и регрессии опухоли.

К настоящему времени накоплен значительный материал, под-верждающий, что иммунодепрессия является не только фоном, но и неременным условием возникновения опухолевого процесса. В результа-е наших исследований в иммунной системе больных раком эндометрия ыявлены отклонения по сравнению со здоровыми женщинами сравни-ого возраста, характерные для каждой стадии опухолевого процесса, редоперационная ЭПХТ, несмотря на некоторое снижение отдельных указателей иммунной системы, незначительно усугубляет ее, и в то же >емя происходит восстановление различных по функции лимфоцитов.

У больных с I и II стадиями заболевания после ЭПХТ выявлено нетение функциональной активности Т-лимфоцитов. Аналогичная кономерность в изменении показателей функции отмечена для низко-

дифференцированных Т-клеток и B-лимфоцитов. Количество Т-лимфоцитов как Т-общих так и Т-активных не снижалось, обеспечивая стабилизацию активности макрофагов и естественных киллерных клеток. Усиление образования иммунных комплексов обусловило изменение в метаболизме Т-клеток, за счет снижения теофиллинрезистентных клеток уменьшился индекс ТФ" ГТФ*.

У больных с III стадией процесса после ЭПХТ установлено, что на фоне сохранения общего пула Т-лимфоцитов имеет место повышение пролиферативной активности дифференцированных клеток, существенные сдвиги были выявлены при анализе количества теофиллинрезистентных и теофиллинчувствительных клеток, индекс их соотношения снизился почти в два раза.

Таким образом, несмотря на некоторое снижение отдельных показателей после ЭПХТ происходит восстановление различных по функции лимфоцитов, что определяет регулируемость иммунокомпетентных клеток по-видимому за счет снижения количества блокирующих факторов опухоли. Отсюда следует, что проведенные нами исследования подтверждают отсутствие иммунодепрессивного эффекта.

Поскольку рак эндометрия является гормонозависимым заболеванием, целесообразно проводить исследование состояния эндокринных желез с целью выяснения имеющихся нарушений и возможности их коррекции.

В результате проведенной нами работы по изучению состояния гормонального баланса у больных раком эндометрия отмечены отклонения во всех звеньях эндокринной системы, включая ее высшие регуля-торные отделы. К ним относится прежде всего гиперэстрогенизация, дисбаланс в соотношении активных и неактивных эстрогенов, низкий уровень прогестерона.

Применение. ЭПХТ вносит определенные изменения в состояние нейроэндокринной системы больных раком эндометрия. Часть этих изменений носит нормализующую направленность: Так, экскреция сум-

марных и свободных форм 17-0КС, значительно повышенная у большинства больных до лечения, после ЭПХТ снижается, несколько превышая все же в этом случае контрольные показатели. У больных после ЭПХТ изменяется по сравнению с исходным общее содержание эстрогенов, происходит его некоторое снижение. Концентрация прогестерона в крови и после лечения остается на прежнем низком уровне. У всех больных возрастает содержание пролактина, что в 1,3 раза выше верхней границы физиологической нормы. Не выявлено изменений в продукции гипофизом ФСГ и ЛГ, уровни которых остаются значительно ниже контрольных. ЭПХТ способствует нарастанию количества СТГ в крови. Заметное влияние ЭПХТ оказывает на концентрацию в крови АКТГ, в результате чего повышается уровень кортизола.

Таким образом, в результате ЭПХТ происходит некоторое ухудшение изучаемых показателей, однако у большинства больных проведение ЭПХТ не сопровождается дополнительными к уже имеющимся у них до начала лечения сдвигами в нейроэндокринной системе, а часть этих сдвигов нормализуется.

ВЫВОДЫ.

1. Метод предоперационной эндолимфатической полихимиотерапии является эффективным и целесообразным в комплексном лечении больных раком эндометрия, так как вызывает полную или частичную регрессию опухоли (уменьшение опухоли на 50% и более) у 55,43% больных и уменьшение опухоли менее чем на 50% - у 44,6% больных.

2. Пятилетняя выживаемость при комплексном методе лечения рака эндометрия с применением предоперационной эндолимфатической полихимиотерапии достигает 87,0%, что достоверно превышает результаты комбинированного метода лечения (70,0%) (р<0,05). Такая же закономерность прослеживается внутри каждой стадии заболевания, где

результаты также достоверно отличаются от результатов при комбинированном методе: при I стадии - 100,0% и 80,0%, при II - 85,7% и 73,0% и при III стадии - 73,1% и 55,0% (р<0,05).

3. При сравнении отдаленных результатов лечения у больных раком эндометрия в группах больных, идентичных по прогностическим признакам: степени распространения заболевания, глубине инвазии опухоли в миометрий, размерам опухоли, ее локализации и степени морфологической дифференцировки также имеется достоверное увеличение показателей 5-летней выживаемости под влиянием эндолимфати-ческой полихимиотерапии.

4. Под действием эндолимфатической полихимиотерапии снижается митотическая активность опухолевых клеток с 23 ± 1,9%о до 11 ± 0,7% о, увеличивается количество дистрофически измененных клеток с 79,8 ± 5,1%о до 115,0 ± 5,2%о, что связано с эффективностью химиотерапии.

5. Предоперационная эндолимфатическая полихимиотерапия рака эндометрия не обладает иммунодепрессивным эффектом и не усугубляет, а в некоторых случаях нормализует нарушения гормонального баланса.

6. Метод предоперационной эндолимфатической полихимиотерапии прост в исполнении, не требует больших материальных затрат и может быть рекомендован для применения в любом онкологическом учреждении в комплексном лечении рака эндометрия.

Практические рекомендации.

1. Лечение больных раком эндометрия целесообразно начинать с предоперационной эндолимфатической полихимиотерапии.

2. Для контроля за эффективностью эндолимфатической полихимиотерапии в комплексном лечении больных .раком эндометрия целесообразно применение неинвазивной гистерографии, трансвагинальной висцеральной флебографии, определение степени подвижности тазового

дна.

3. С целью коррекции гормонального баланса больным раком эндометрия показана гепатотропная терапия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Новые аспекты организации "групп риска" для выявления злокачественных новообразований гениталий и применение метода самоконтроля и цитологического исследования в процессе их диспансеризации //Онкологический компонент в диспансеризации населения.- Москва, 1985,- С.47-51 (соавт. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Тюрбеева М.Л.).

2. Эндолимфатическая полихимиотерапия в комплексном лечении карциномы эндометрия // Тезисы симпозиума "Карцинома эндометрия",- Батуми, 1988.-С.152-154.

3. Особенности эндокринного дисбаланса у больных раком тела матки в зависимости от продолжительности менопаузы //Способы и механизмы повышения противоопухолевой защиты в онкологии,- Москва, 1993,- С. 154-162 (соавт. Сидоренко Ю.С., Козлова М.Б.).

4. Влияние эндолимфатической полихимиотерапии на динамику гормональных показателей больных раком эндометрия //Проблемы современной онкологии. Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов,- Ростов-на-Дону, 1995,- С.360-361 (соавт. Козлова М.Б.).

5. Клинические результаты применения предоперационной эндолимфатической полихимиотерапии в комплексном лечении рака тела матки //Проблемы современной онкологии. Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов,- Ростов-на-Дону, 1995,- С. 361-363 (соавт. Неродо Г.А.).

6. Роль эндокринных нарушений в патогенезе рака вульвы и тела матки. //Проблемы современной онкологии. Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов.- Ростов-на-Дону, 1995. - С.366-368 (соавт. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Тютюнова A.M.).

7. Морфологические изменения карциномы эндометрия под воздействием эндолимфатической полихимиотерапии //Проблемы современной онкологии. Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов,- Ростов-на-Дону, 1995. - С.358-360.

Изобретения

1. Способ лечения рака тела матки. //Авторское свидетельство N1819627 от 12.10.92 (соавт. Сидоренко Ю.С.).