Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Паратуморальная аутоплазмополихимиотерапия в сочетании с лучевым лечением местно-распространенного рака шейки матки

На правах рукописи

ФАТЬКИНА Наталья Борисовна

ПАРАТУМОРАЛЬНАЯ АУТОПЛАЗМОПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ В СОЧЕТАНИИ С ЛУЧЕВЫМ ЛЕЧЕНИЕМ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

14 00 14 —онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2007

003059585

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю С Сидоренко)

Научный руководитель - доктор медицинских наук

А.А. Маслов

Официальные оппоненты

- доктор медицинских наук, профессор Л.Ю. Голотина

- кандидат медицинских наук, Э.А. Шурыгина

Ведущая организация Волгоградский государственный

медицинский университет

Зашита диссертации состоится 2007 г в // часов

на заседании диссертационного совета Д 208 083 01 при Федеральном Государственном Учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава» (344037, г Ростов-на-Дону, ул 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального Государственного Учреждения «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава»

Автореферат разослан » 2007 г

V

л

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

На сегодняшний день рак шейки матки (РШМ) остается одной их самых актуальных проблем в онкологии (Абрамова И Г, Шлегель А П, 2006) и, является второй главной причиной смерти после рака молочной железы среди женского населения РФ, особенно, в возрасте 15-39 лет (Давыдов М И, Аксель Е М, 2006)

Основным способом лечения нерезектабельного местно-распространенного рака шейки матки является сочетанная лучевая терапия (СЛТ)

Однако имеющийся арсенал средств и вариантов методик лучевого лечения не дает больным гарантий от развития рецидивов и метастазов заболевания От 30 до 45% больных погибают в течение первых 5 лет от прогрессирования основного заболевания, включая развитие регионарных и отдаленных метастазов (Тархов А В , 2005, Некласова Н Ю , Жаринов Г М , 2006, Parkin D et al, 2005)

Неудовлетворенность результатами СЛТ лежит в основе разработок различных способов лечения, направленных на усиление эффекта действия ионизирующего излучения В частности, проводится широко масштабный поиск по исследованию возможностей сочетания воздействий современных цитостати-ков и лучевого лечения

В отношении РШМ известна низкая регрессионная эффективность и высокая токсичность схем полихимиотерапии В этих условиях назревает необходимость смены стандартов в лечении онкологических больных (Сивашин-ский М С , 2004, Ярмоненко С П , 2005)

Одним из наиболее интересных направлений современной онкологии является биотерапия, основной целью которой является активация защитных сил организма и, как следствие, изменение биологических взаимоотношений опухоль-организм в благоприятном для организма отношении (Моисеенко В М и соавт , 2000, De Vita V Т et al, 1995)

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте с 1985 года накоплен огромный опыт по реализации программ, предложенных академиком РАН и РАМН Ю С Сидоренко, с использованием различных вари-

антов биохимиотерапии злокачественных опухолей В проведенных экспериментальных и клинических исследованиях показано, что химиопрепараты, предварительно инкубированные на естественных биологических средах организма (крови, лимфе, плазме) оказывают прямое дитотоксическое действие на опухоль за счет изменения своей туморотропности

Подобные методики химиотерапии являются высокоэффективными, низко токсичными и положительно влияют на компоненты противоопухолевой системы защиты организма (Позднякова В В , 2006, Солдаткина Н В , 2006)

Локальное повышение терапевтической концентрации химиопрепаратов в первичной опухоли может быть реализовано при непосредственном подведении цитостатиков к самой опухоли и в зону ее роста В настоящее время интра-туморальная химиотерапия при лечении ряда злокачественных новообразований уже не считается экспериментальным подходом

Вместе с тем, на сегодняшний день практически не исследованными оказываются вопросы по определению целесообразности и эффективности сочетания нестандартных вариантов биохимиотерапии с лучевой терапией при лечении местно-распространенных процессов РШМ

Вышесказанное определило цели и задачи представляемого исследования Цель исследования. Улучшить непосредственные и отдаленные результаты сочетанного лучевого лечения больных раком шейки матки III стадии за счет использования паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1 Разработать способ химиолучевого лечения рака шейки матки III стадии с использованием методики введения цитостатиков, инкубированных на аутоплазме, в параметральные пространства малого таза,

2 Исследовать общетоксические и местные тканевые реакции после паратуморальной (параметральной) аутоплазмополихимиотерапии,

3 Исследовать характер распределения химиопрепаратов в тканях при параметральном введении цитостатиков,

4 Оценить противоопухолевый эффект химиопрепаратов, инкубиро-

ванных на аутоплазме и введенных параметрально, в плане лучевой терапии рака шейки матки,

5 Исследовать некоторые параметры гомеостаза организма на этапах химиолучевого лечения,

6 Изучить непосредственные и отдаленные результаты химиолучевого метода лечения больных раком шейки матки III стадии по разработанной методике с использованием паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии

Научная новизна работы В диссертационной работе впервые

— разработан новый способ лечения местно-распространенного рака шейки матки с использованием паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии на этапах лучевого лечения (патент №2261706),

— изучен характер распределения цитостатиков, инкубированных на аутоплазме и введенных параметрально, и доказана возможность длительного депонирования химиопрепаратов в клетчатке параметральных пространств малого таза,

— определен состав смеси цитостатиков для введения в параметральные пространства малого таза, обеспечивающий высокую регрессионную противоопухолевую эффективность в отношении рака шейки матки на фоне низкой токсичности по сравнению со стандартными схемами химиотераиевтического воздействия,

— изучены изменения в иммунном статусе у больных местно-распространенным раком шейки матки в процессе химиолучевого лечения с использованием паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии,

— изучены показатели свободнорадикального окисления у больных местно-распространенным раком шейки матки в процессе химиолучевой терапии

Практическая значимость работы Использование паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии способствует существенному улучшению непосредственных и отдаленных результатов сочетанного лучевого лечения больных местно-распространенным раком шейки матки

Предложена и апробирована схема чередования паратуморальной ауто-плазмополихимиотерапии с сеансами наружного облучения органов малого таза, позволяющая проводить лучевую терапию в полном объеме, без реакций со стороны смежных органов

Методика паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии отличается простотой, введение цитостатиков в параметральные пространства малого таза не вызывает местных и общих осложнений, что позволяет рекомендовать применение паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии в плане сочетанного лучевого лечения больных местно-распространенным раком шейки матки

Внедрение результатов исследования. Метод паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии внедрен и применяется в клиниках Ростовского научно-исследовательского онкологического института, в городских онкологических диспансерах г Ростова-на-Дону, г Таганрога

Основное положение, выносимое на защиту Целесообразность использования паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии в плане сочетанной лучевой терапии у больных местно-распростра-ненным раком шейки матки с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 15 марта 2007 г на заседании Ученого Совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава»

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, получен 1 патент на предлагаемый способ лечения

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 214 отечественных и 73 зарубежных источников Работа иллюстрирована 30 таблицами и 17 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения

Материалом для настоящего исследования послужили данные клинических наблюдений за 92 больными РШМ Т3ЫхМо стадии, находившихся на лечении в отделении лучевых методов лечения РНИОИ в период с 2002 г по 2004 г Основным методом лечения для всех пациенток являлась СЛТ

В зависимости от способа проводимого лечения больные были разделены на две группы Основную группу составили 52 женщины, которым в дополнение к СЛТ осуществлялось проведение паратуморальной аутоплазмополихи-миотерапии (ПАПХТ) В контрольную группу вошли 40 больных, которым в самостоятельном варианте проводили только методически идентичную основной группе сочетанную лучевую терапию

При клиническом подтверждении III стадии процесса РШМ и на этапах лечения для объективизации клинического эффекта применялись традиционные методические приемы осмотра больных в зеркалах, бимануальное влагалищное и ректальное обследование Обязательным являлись морфологическая и цитологическая верификация Дополнительно использовались ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и лимфатического бассейна, УЗИ печени, почек, компьютерная томография, цистоскопия, рентгенографическое обследование, и другие методы по показаниям, необходимые для уточнения статуса пациенток

Наблюдаемые больные были в сопоставимых возрастных категориях, при этом большая часть женщин находилась в возрастном интервале 30-49 лет — 82,6% больных основной группы и 70% женщин в группе контроля (рис. 1)

Все больные предъявляли жалобы, связанные с наличием и распространением злокачественного процесса на шейке матки У 53,8% пациенток основной группы и в 52,5% случаев в группе контроля при поступлении и/или в анамнезе отмечалось длительное кровомазанье и/или обильное кровотечение из половых путей Подавляющее число больных основной и контрольной групп жаловались на боли внизу живота - 63,5% и 62,5% соответственно У 48,1%

30-39 лет 40-49 пет

женщин основной группы и 47,5% больных в группе контроля боли локализовались я пояснично-крестцовой области (рис. 1).

ВОЗРАСТНАЯ КАТЕГОРИЯ

32,5%

МШШЖ^Й^ .-. 23,5%

7,5%

QS Основная группа Щ Контрольная группа

ЖАЛОБЫ

Кровянистые выделение Слизистые выделения Гнойные выделений Боли внизу живота Боли s поясничной области

Повышение температуры Запоры Дизурические явления Потеря веса

Рис. 1. Распределение больных по возрасту, характеру жалой.

При оценке характера роста опухоли отмечено превалирование эндофит-ного поражения шейки матки, что составило 34,6% в основной и 32,5% наблюдений в контрольной группе. Прогностически неблагоприятная форма роста с формированием кратера имела место соответствен но у 17,3% и 10% больных основной и контрольной групп (рис. 2).

Двухсторонняя инфильтрация клетчатки нараметрального пространства, достигающая стенок малого таза выявлена у 50,0% больных основной группы, и в 42,5% случаях в контроле. Специфическое вовлечение в процесс двух третей влагалища отмечено в 46,2% и 42,5% случаев, а инфильтрация всей влагалищной клетчатки, включая нижнюю его треть, имела место у 17,3% и 7,5% больных соответственно основной и контрольной групп (рис. 2).

Анализ по гистологической структуре опухоли показал преобладание больных с илоскокнеточным раком с различной степени дифферевцировки: такая гистоструктура была выявлена в 75% наблюдений в основной группе и в 77% случаях в группе контроля (рис, 2).

основная группа

ФОРМА РОСТА ОПУХОЛИ

с

контрольная группа

Формирование кратера 17 3%^. -

Смешанна форма

26,9%

Экзофитный рост

Формирование

кратера Экзофитный рост 30%

Эндофитный рост 33,5%

Смешанн. форма 28%

Эндофитный рост

32,5%

ИНФИЛЬТРАЦИЯ ПАР А МЕТ РАЛ b Н ОЙ КЛЕТЧАТКИ СТЕНОК ВЛАГАЛИЩА

Односторонняя

1^.5 ¡ЙШ

Односторонняя* 1/2 с другой стороны

Верхняя треть

36.5

Две трети [ Щ 48,2 ■ ~

L—:—■ ■ ■ ■_:_

Нижняя треть

17,3

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА.

аденокарцинома АРУ™е структуры

другие структуры

с ороговение^^""' Без ороговения плоскоклеточный рак

аденокарцинома

15%

35%

"42%

с ороговением 5еэ ороговения плоскоклеточный рак

[^основная группа

контрольная группа

Рис. 2. Особенности гинекологического статуса больных раком шейки матки III стадии и распределение по гистологической структуре опухоли.

Таким образом, группы были сопоставимы по возрасту, характеру жалоб, распространенности опухолевого процесса и гистологической структуре.

Схема лечения больных основной грустны осуществлялась путем проведения Г1АПХТ на этапах сочетанного лучевого лечения (табл. 1).

Один раз в неделю больным в каждое параметр ал ьное пространство малого газа вводились 10 мг циеллатина и 5,0 мг метотрексата, предварительно инкубированные при 1=37°С в течение 30 минут с 5,0 мл ау топ лаз мы больных и 300 мг циклофосфана, растворенного физиологическим раствором. Одновре-

менно с цитостатиками в параметральные пространства вводилась смесь, состоящая из 10 мл 0,25% раствора новокаина, 1,0 мл 50% раствора анальгина, 25 мг гидрокортизона, антибиотика, например, 1,6 г гентамицина и 1,0 мл витамина В12 Через 2-3 дня указанная схема повторялась (патент №2261706) За курс СЛТ проводилось 4-6 параметральных введений цитостатиков, в итоге суммарные дозы составляли 80-120 мг цисплатина, 40-60 мг метотрексата, 2,4-3,6 г циклофосфана

Таблица 1

Схема проведения химиолучевого лечения больных основной группы

Вариант лечения Дни проведения этапов лечения

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Сеансы лучевого лечения + + + + + - - + + + + + -

ПАПХТ + +

Техника проведения ПАПХТ соответствовала стандартной, используемой для пресакрапьных блокад (Вишневская Е Г , 1994) Пункция параметрального пространства осуществлялась через кожу на середине расстояния между пальпируемым седалищным бугром и анусом Игла вводилась под ректальным контролем на глубину 7-8 см и несколько латеральнее (угол 25-30°) от стенки кишки Общий объем жидкости, вводимой в оба параметральные пространства, составлял, среднем, по 35±5 мл

Степень регрессии опухоли шейки матки в обеих группах оценивали на этапах лучевого лечения после подведения суммарных очаговых дозах (СОД) на органы малого таза 20 Гр и 40 Гр Оценку лечебного эффекта проводили стандартно, согласно рекомендациям ВОЗ (Переводчикова Н И , 2005)

При сонографическом исследовании использовались аппараты «HDI 1500», «HDI 4000», абдоминальный мультичастотный датчик С 5-2, вагинальный датчик Е 9-5, аппарат «LOGIC 400 MD» - абдоминальный датчик 3 МГц, вагинальный 5,5 МГц Исследования проводились в триплексном режиме, цветовом допплеровском (ЦДК) и энергетическом картировании (ЭДК) Изучался

сосудистый рисунок опухоли и окружающих тканей, форма, архитектоника сосудов, их количество Оценка опухолевого кровотока осуществлялась по качественным (тип кровотока, характер сосудистого рисунка) и количественным признакам - число (п) цветовых локусов в минимальном допплеровском объеме размерами в 1 см3 Параметры п=0-5 - одиночные локусы, п=более 5 — множественные (Максимова Н А , 2003) При наличии сосудистых локусов учитывались скорость кровотока, показатели максимальной скорости и индекс периферического сопротивления сосудов

Рентгенскопический мониторинг осуществлялся на крупнокадровом флюорографе фирмы "Toshiba" с использованием рентгенконтрастного йодсо-держащего водорастворимого препарата "Тразограф 60%"

Компьютерная томограмма органов малого таза проводилась на спиральном рентгеновском субсекундном компьютерном томографе ASTEION VR фирмы «TOSHIBA» с рабочей станцией VITREA-2 При оценке результатов использовались цифровые фильтры Оценивались показатели размеров опухоли, ее структура, степень распространенности опухолевого процесса

Дозное распределение после традиционной топометрической подготовки осуществлялось с помощью программного планирования системы «Nucletron» (Нидерланды)

Для анализа побочных токсических реакций использовалась классификация степеней токсичности ВОЗ (Переводчикова Н И, 2005)

Исследование некоторых параметров гомеостаза проведено у 22 больных основной группы (ПАПХТ+СЛТ) и у 17 пациенток контрольной группы (СЛТ)

При оценке иммунного статуса количество Т-лифоцитов и В-лимфоцитов определяли в реакции спонтанного розеткообразования (РСРО) (Петрова Р В , 1992, Goldstein A L et al, 1983) Оценку субпопуляционного состава проводили непрямым иммунофлюоресцентным методом (Фримель X, 1987) с использованием моноклональных антител к рецепторам CD4+, CD8+, CD16+ производства фирмы «Сорбент» Большие гранулосодержащие лимфоциты (БГЛ) определяли в нативных мазках крови больных окраской по методу

Паппенгейма (Киндзельский JIП , 1983, Бутенко А К , 1987) Функциональную активность лимфоцитов оценивали в реакции бластной трансформации (РБТЛ) с митогенами фитогемаглютинин (ФГА), конканавалин-А (КонА) и бактериальный липосахарид (ЛПС) (Копелян И И и соавт , 1972) Показатель макрофа-гальной трансформации моноцитов крови определяли по методике Т А Демченко, А И Джагинян (1981) Клеточные показатели рассчитывали в абсолютных (х10 9/л, г/л) и относительных (%) значениях

Содержание иммуноглобулинов класса А, М, G и S-IgA в сыворотке крови и слизистом отделяемом из заднего свода влагалища определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини

Для исследования биохимических показателей в плазме, лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови, выделенных на градиенте плотности фи-кол-верографин с последующим подсчетом в камере Горяева, определяли активность катепсина Д (Оглоблина О Г и соавт, 1981), общую антитриптическую активность - ATA и активность кислотостабильных ингибиторов — КСИ (Вере-меенко КН, Голобородько ОП и соавт, 1988), кислой и щелочной фосфатаз (КФ, ЩФ) с использованием стандартных наборов фирмы «Olvex»

Для статистической обработки результатов исследований пользовались критерием достоверности Стьюдента (t), согласно которому статистически значимым считалось различие с вероятностью безошибочного прогноза не менее 95%, те при р<0,05 (Боровиков В , 2001), угловым преобразователем Фишера (Платонов А Е, 2000) Расчет выживаемости проводился с помощью метода Каплана-Мейера (Двойрин В В с соавт, 1985, Иванов О А и соавт , 1997)

Результаты исследований

Эффективность метода ПАПХТ в плане CJIT и динамика изменений статуса больных обеих групп контролировалась аналогично с использованием стандартных приемов клинико-лабораторного обследования

Положительное влияние ПАПХТ проявлялось с первых этапов лечения Так, уже на дозе облучения 20 Гр в сочетании с ПАПХТ, отмечалось значительное снижение или полное купирование основных симптомов

заболевания. Кровянистые выделения из половых путей, боли в области малого таза и пояснице уменьшились, соответственно у 32,7%, 32,8% и 23,1% больных основной группы, в контроле, соответственно - у 20%, 12,5% и 10% пациенток (р<0,05). У 21,2% больных основной группы и лишь у 7,5% (р<0,05) женщин контрольной группы купировались проявления интоксикационного синдрома, в виде нормализации температуры, исчезновения слабости, головокружения и повышение аппетита.

В плане объективизации эффекта противоопухолевого лечения с клинических позиций нами учитывались как возможность свободного введения зеркал во влагалищную трубку, так и пальпаторно определяемое уменьшение инфильтрации стенок вагины, освобождение сводов влагалища.

Степень уменьшения инфильтрации вагинальной и параметральной клетчатки констатировалась по динамике результатов измерения подвижности тазового дна (СПТД) (Сидоренко Ю.С. Авт. свид. №5068087,).

Практически у каждой второй больной, получавшей ПАПХТ, освобождение от инфильтрации параметральной клетчатки отмечалось уже на дозе облучения 20 Гр. Так, число больных из основной группы, имевших исходно практически неподвижный конгломерат опухоли (СПТД на уровне 0-0,9 см), уменьшилось в 1,8 раз (28,В против 53,8%; р<0,05). В контрольной же группе подобный эффект был зафиксирован только у 10% больных (рис, 3).

а аз

О 10 20 30 40 50 60

Основная группа - до лечения Контрольная группа - до лечения

Основная группа - 2 ПАПХТ-!- СОД 20 Гр ИИ Контрольная группа - СОД 20 Гр

2.0-3,0 см (норма)

1,0-1,9

0-0,9 см

Рис. 3. Динамика степени подвижности газового дпа.

Полное восстановление СПТД, сопровождающее и свидетельствующее о степени резорбции специфической инфильтрации клетчаточных пространств на СОД 20 Гр, обнаружено среди пациенток основной группы по сравнению с контролем - в 19,2% и в 10,0% (р<0,05) соответственно

Общий регрессионный эффект опухоли шейки матки регистрировался в обеих группах на этапе суммарной очаговой дозы облучения равной 40 Гр (табл 2) В целом, при проведении ПАПХТ нам удалось добиться регрессионного эффекта у 90,4% женщин основной группы и только 72,5% больных контрольной (р<0,05)

Таблица 2

Регрессионная эффективность лечения в группах больных на этапе суммарной очаговой дозы 40 Гр

Регрессионный эффект Основная группа, п=52 Контрольная группа, п=40

ПАПХТ + ДГТ 40 Гр ДГТ 40 Гр

абс % абс %

Полная регрессия 2 3,8* 0 0

Частичная регрессия >50% 34 65,4 19 47,5

Стабилизация 25<50% 11 21,2 10 25,0

<25% 5 9,6* 9 22,5*

Прогрессирование 0 0 2 5,0*

Общий эффект 25>50% 47 90,4* 29 72,5*

Примечание * - достоверная разница при р<0,05

С учетом всех критериев объективизации эффекта было установлено, что после проведения курса дистанционной гамматерапии (ДГТ) в сочетании с ПАПХТ в основной группе полная регрессия опухоли шейки матки имела место у 3,8% больных В контрольной группе полной регрессии опухолевого процесса не было отмечено ни в одном случае, а в 5,0% наблюдений в процессе лечения было выявлено прогрессирование заболевания, что в основной группе не наблюдалось ни у одной больной

Объективная регрессия опухоли шейки матки к моменту окончания ДГТ

сонографически регистрировалась по средним значениям уменьшения размеров шейки матки на 30-50% и более против данных до лечения Количество определяемых патологических локусов в центральной и периферической зоне опухолевого поражения уменьшалось или определялась полная ее деваскуляризация Параметры кровотока в нисходящих ветвях маточных артерий снижались, в среднем на 20% от исходной, индекс периферического сосудистого сопротивления (1^) повышался до 0,7-1,0 При регрессионном эффекте патологическая неоангиоархитектоника в проекции параметральных зон отсутствовала

При осуществлении ПАПХТ ни в одном случае нами не было зарегистрировано развитие каких-либо местных трофических изменений кожи, тканей и органов малого таза

Анализ общетоксических реакций показал, что проведение ПАПХТ, не вызывало выраженных токсических осложнений В день введения химиопрепа-ратов однократная рвота отмечалась лишь у 7,7% пациенток Чувство тошноты после первых 2-х циклов ПАПХТ возникало лишь на 3-4 сутки после введения у 34,6% больных, после всего курса ПАПХТ+ДГТ тошнота имела место у 25% больных на 2-3 сутки после введения цитостатиков В контрольной группе больных возникновение чувства тошноты после облучения на дозе 20 Гр отмечено у 40,0% женщин, развитие приступов рвоты - в 12,5%, после СОД в 40 Гр на тошноту жаловались 37,5% пациенток

Необходимо отметить, что характерные для лучевой терапии ранние лучевые реакции со стороны смежных органов в виде катаральных ректитов и циститов имели место у существенно меньшего числа больных основной группы Так, в основной группе клинические проявления ранних лучевых ректитов и циститов возникли к концу курса облучения, соответственно в 7,7% и 5,7% случаях, а в контрольной группе подобные реакции имели место у 20% и 15% больных (р<0,05) соответственно

Использование малых доз платиносодержащих препаратов при пара-туморальном введении, без режимов гипергидратации и форсированного диуреза, не проявилось явлениями нефротоксичности у больных основной

группы До лечения средние значения уровня креатинина в сыворотке крови больных обеих групп были выше физиологической нормы - 110,6±5,2 мкмоль/л К концу химиолучевого лечения в основной группе больных отмечена определенная нормализация показателей - уровень креатинина составил 99,6±4,5 мкмоль/л против средних значений - 117,8±7,2 мкмоль/л (р<0,05) больных контрольной группы после СЛТ

Изучение гематологической токсичности показало, что после всего намеченного курса ПАПХТ и лучевого лечения в основной группе снижение количества лейкоцитов I степени было выявлено у 44,2% больных Лейкопения II степени наблюдалась в 15,4% случаях В крови больных контрольной группы к дозе 40 Гр было отмечено более существенное угнетение лейкопоэза Снижение числа лейкоцитов до уровня лейкопении II степени наблюдалось у 32,5% женщин, то есть их было в 2 раза больше, чем в основной группе (р<0,05) Лейкопении III степени в крови как больных основной, так и контрольной группы ни в одном случае отмечено не было

С целью выяснить судьбу цитостатиков, инкубированных на аутоплазме и введенных в параметральные пространства малого таза, нами был проведен рентгенографический мониторинг (рис 4) Одновременно с лечебной смесью в параметрии вводилось по 2,0 мл 60% рентгенконтрастного препарата Тразогра-фа В группе сравнения больным цитостатики стандартно разводились физиологическим раствором

Непосредственно после введения во всех случаях визуализировались экс-травазорно расположенные очаги контраста В случаях введения химиопрепа-ратов, инкубированных на аутоплазме, через 3-6 часов контрастировались регионарные венозные сплетения, ветви маточных вен (рис 4 А, В) Через 12-24 часа контрастное депо уменьшалось вдвое по площади и интенсивности, однако, спустя 30-36 часов, следы контрастного вещества еще сохранялись в зоне параметральных пространств (рис 4 С, Д)

При использовании в качестве растворителя физиологического раствора обнаружено, что уже через 3 часа в проекции введения оставались лишь следы

контраста, полностью исчезавшие через 6 ч.

А - через 3 часа В - через б часов С - через 24 часа Д - через 36 часов

Рис. 4. Депонирование и пути распределения после введения цитостатиков, инкубированных на аутоплазме.

Таким образом, проведенный флебографический контроль показал, что использование аутоплазмы в качестве биологического носителя способствует удерживанию цитостатиков в месте введения, в среднем, в течение 30-36 часов.

При изучении непосредственных результатов лечения (табл. 3) установлено, что использование ПАПХТ в плане СЛТ в основной группе привело к полному клиническому выздоровлению 88,4% больных, тогда как в контрольной группе после только лучевой терапии с III клинической группой выписано лишь 70,0% женщин (р<0,05).

Таблица 3

Непосредственные результаты химиолучевого лечения больных

раком шейки матки III стадии

Группы больных Выздоровление (III кл.гр.) Улучшение (II кл.гр.) Прогрес си рова ние

абс. % абс. % абс. %

Основная группа, н=52 46 88,4* 6 11,5* 0 0

Контрольная группа, п=40 28 70,0 ] 1 27,5 1 2,5

Примечание". * - достоверно при р^0,05.

Для оценки отдаленных результатов лечения больных РШМ нами были рассчитаны показатели 3-летней общей и бессобытийной выживаемости в исследуемых группах. В основной группе проведение ПАПХТ позволило достичь общей трехлетней выживаемости у 82,4±5,3% больных, а в контрольной труппе - всего 58.3±7,8% (р<0,05) (рис, 5).

оценка ОБЩЕЙ выживаемости в группах сравнения (Kaplan-Meier)

о Complete Censored

•н-

ч \ - -

о- , 1- 1

'к

— основная £

— конрольная 6 -

Log-rank test р=0 0159

15 20 25 30 35 40 45

Время от качала лечения, нес

Рис 5 Общая выживаемость больных раком шейки матки III стадии Бессобытийная трехлетняя выживаемость в основной группе больных оказалась 62,4±6,7% , в контрольной - лишь 41,6±8,3% (р<0,05) (рис 6)

ОЦЕНКА БЕССОБЫТИЙНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ (Kaplan-Meier)

о Complete Censored

1 0

09 08 . основная

't ^ — конрольная Log-Rank test р=0 010В

07 06 1 % , --%-

05 04

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

Время от начала лечения мес

Рис 6 Бессобытийная выживаемость больных раком шейки матки III стадии Существенное улучшение трехлетней общей выживаемости больных на 24,1% и бессобытийной выживаемости на 20,8% — является свидетельством целесообразности использования паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии дополнительно к лучевой терапии местно-распространенного РШМ

Известно, что у подавляющего числа больных РШМ манифестация рецидивов и метастазов происходит в течение первых 2-х лет после сочетанного лучевого лечения

Проведенный нами анализ показателей трехлетней бессобытийной выживаемости больных РШМ в исследуемых группах позволил выявить важное обстоятельство В основной группе оказалось существенно меньше

больных с развившимися рецидивами в параметральной клетчатке Рецидив в параметриях выявлен у 9,6% больных, получавших ПАПХТ+СЛТ В контрольной группе возобновление роста опухоли в параметриях имел место у втрое большего числа женщин - у 27,5% (р<0,05) При этом установлено, что как локальные, так и параметральные рецидивы обнаруживались у больных основной группы, в среднем, на 6-8 месяцев позже, чем в контрольной группе Характер и частота отдаленного метастазирования в обеих группах больных были вполне сопоставимы и являлись свидетельством первичной распространенности основного процесса

Первичная распространенность основного процесса у больных обеих групп сопровождалась вторичным иммунодефицитом

Проведение ПАПХТ+ДГТ не только не привело к снижению исследуемых параметров, напротив, способствовало положительной динамике показателей иммунного статуса в виде статистически достоверного повышения и тенденции к нормализации количества Т-лимфоцитов, уровень которых вырос на 24% против исходных данных, увеличения уровней СБ 16+ и СБ8+клеток, В-лимфоцитов, вызвало повышение в 1,5 раза содержания моноцитов, в 2 раза уровня ЫК-клеток (р<0,05) (рис 7)

Известно, что наличие цитотоксических антител типа ^М в лимфатических узлах способствует инактивации опухолевых клеток и препятствует мета-стазированию, подавляя трансплантацию опухолевых клеток Антитела типа выступая в роли блокирующего сывороточного фактора, препятствуют ци-тотоксическому действию лимфоцитов и обусловливают так называемую реакцию усиления опухолевого роста, что вызывает подавление первичных и вторичных иммунных реакций

Проведение курса ПАПХТ+ДГТ привело к существенному снижению в 1,3 раза уровня ^О и в 1,4 раза повышению ^М (р<0,05) против исходных (рис 7) Содержание ^А у больных основной группы осталось без динамики

В контрольной группе нарастание лучевой нагрузки до суммарной дозы в 40 Гр, привело к развитию неблагоприятных иммунологических изменений На

всех этапах лечения выявлено угнетающее действие ионизирующего излучения на показатели Т- и B-клеточного звена иммунитета, отмечено понижение уровней N К-клеток, моноцитов, а значения функциональной активности моноци-тарно-макрофагальлого звена снизились в 3 раза от исходных данных, содержание IgG увеличилось по сравнению с исходными данными, содержание IgA в крови оказались статистически достоверно ниже, чем у больных основной группы (рис. 7), Все это еще раз доказывает факт угнетения звеньев иммунитета при стандартной гамматерапии.

Показатели клеточного звена иммунитета э группах ПО'" Tf' печении (KIQ >Ti\

Изменения показателей гуморального звена иммунитета после лечения (Г/Л]

CD2*

ОСНОВНАЯ ГРУППА

Пимф

пмш

NK (БГЛ)

CD16+

Б-пим((

—

Г 1 Исходный уровень

— ] СП ПАПХТ+СПТ

—

л(

1 1 Ж г~ш

Кон А

ШОсновная группа □ Контрольная группа

КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА

IgA

|ВМ

Исходный уровень!

ZZ

слт

igM

1дО 1дА

Рис. 7. Сравнительная характеристика некоторых показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

Известно, что состояние местного иммунитета играет определенную роль в генезе опухолевого, в том числе рака шейки матки. Основным представителем местного гуморального иммунитета является секреторный иммуноглобулин типа А отражающий иммунобиологическую реактивность системы местного иммунитета. При исследовании нами было выявлено, что в слизи цер-викального канала присутствовал и сывороточный и в незначительном количестве 1&С, наличие которого говорило о повышенной проницаемости сосу-

дов в зоне опухолевого роста.

В первикальной слизи после химиолучевого лечения обнаружено статистически достоверное возрастание в 1,6 раза уровня Й-^А по сравнению с исходными данными, что свидетельствует о стимуляции местных иммунных реакций под действием пара-гуморальной аутоплазмохимпотерепи и (рис. 8). Отмечено снижение уровней и 1§А (р<0,05). В кот-рольной группе, напротив, прослеживается тенденция к снижению содержания уровня и повыше-

нию количества 1^0.

1

0.8 0,6 0,1 0,2 о

Исходный 2 ПАПХТ 3-4 ПАПХТ фен +20 Гр +10 Гр

Исходный фон

20 Гр

40 Гр

Рис. 8. Показатели состояния местного гуморального иммунитета больных в динамике лечения (г/л).

Таким образом, при проведении ПАПХТ на фоне лучевого лечения отмечена позитивная динамика основных исследованных показателей иммунного статуса, несмотря на увеличение дозовой нагрузки облучения.

До начала лечения в плазме крови больных наблюдались выраженные изменения в функционировании гидролитической системы, касающиеся в основном нарушений ферментативных каскадов (рис. 9).

В основной группе к концу химиолучевого лечения в ) ,6 раза достоверно уменьшилась относительно значений до лечения активность катепсина Д в плазме крови, существенно (в среднем на 25%) снизились значения коэффициентов катепсин Д/АТА и катепсии Д/КСИ (р<0,05). В лимфоцитах также произошло снижение катепсина Д в 1,6 раза, коэффициенты соотношений протеа-за/ингибитор уменьшились, в среднем, на 37,5%, Увеличилась относительно показателей в контрольной группе в 1,5 и 1,3 раза соответственно активность

кислой и щелочной фосфатаз в плазме крови (р<0,05). Коэффициент соотношения ферментов при этом увеличился на 24% и достоверно не отличался от значений у здоровых лиц. Такой же эффект наблюдался и при определении активности фосфатаз в лимфоцитах и нейтрофилах,

В контрольной группе после лучевой терапии не обнаружено значимых, достоверно отличимых изменений показателей гидролитической и протеолити-ческой активности в плазме, лимфоцитах и нейтрофилах больных РШМ в сравнении с таковыми до лечения (рис. 9),

коэф. катепсин Д/АТА коэф. катепсин Ц/КСИ коэф. КФ/ЩФ

в плазме крови

в нейтрофилах крови

■ 11 1

Б ШШ 1

т Е

в лимфоцитах крови

ОСНОВНАЯ ГРУППА

□ Исходный уровень КЗ ПАПХТ+СОД 40 Гр

КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА ■ Исходный уровень ЕЭ СОД 40 Гр

I доноры

Рис. 9. Некоторые показатели гидролитической и п ротеол ити тес кой активности в крови больных РШМ.

Таким образом, проведение ПАГТХТ в плане лучевого лечения способствует сохранности и определенной стимуляции параметров общего и местного звена иммунитета; сопровождается нормализацией гидролитической и протео-

литической активности, где прослеживается четкая тенденция к восстановлению физиологического соотношения в системе протеаза-ингибитор Такое адекватное кооперативное взаимодействие в повышении противоопухолевой защиты организма иммунокомпетентных клеток могло отразиться на увеличении общей выживаемости больных

Небольшие дозы цитостатиков при паратуморалыюм способе доставки, длительно удерживаемые за счет аутоплазмы в перилимфатическом пространстве, способны, по-видимому, оказывать как прямое цитостатическое действие, так и радиосенсибилизирующее влияние именно на опухолевые клетки, осевшие в лимфатических узлах малого таза, регионарных для рака шейки матки

Совокупность этих факторов и обеспечивает, вероятно, улучшение результатов химиолучевого лечения, в целом, снижая вдвое абсолютное число параметральных рецидивов, увеличивая общую продолжительность жизни больных местно-распространенными процессами рака шейки матки

Вариант паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии может найти широкое применение в практической онкологии при лечении злокачественной патологии органов малого таза

ВЫВОДЫ

1 Целесообразно проведение паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии в лучевом лечении больных раком шейки матки III стадии Регрессионный эффект на дозе облучения 40 Гр зарегистрирован у 90,4% (при полной регрессии в 3,8%) больных основной группы и у 72,5% (р<0,05) контрольной После курса химиолучевого лечения клиническое выздоровление отмечено у 88,4% больных, в контрольной группе - лишь 70,0% женщин (р<0,05)

2 Паратуморальная аутоплазмополихимиотерапия обеспечивает существенное (на 24,1%) увеличение 3-х летней выживаемости у 82,4±5,3% больных Т3ЫхМо стадии рака шейки матки по сравнению с лучевым лечением В группе контроля при осуществлении только аналогичного сочетанного лучевого лечения выживаемость больных составляет 58,3±7,8%

3 При проведении паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии в плане лучевой терапии безрецидивная выживаемость больных местнораспространен-ным раком шейки матки составляет 62,4±6,7% (в контроле - 41,6±8,3%, при р<0,05) Параметральные рецидивы возникают у 9,6% больных основной группы, в среднем, через 17 месяцев после лечения, а в контроле у 27,5 % в первые 12-14 месяцев

4 Аутоплазма в качестве биологического носителя обладает способностью к депонированию цитостатиков при внутритканевом введении, в среднем, в течение 36 часов Смеси малых доз химиопрепаратов, инкубированные на ауто-плазме, введенные в параметральные пространства малого таза усиливают реализацию действия ионизирующего излучения

5 Паратуморальная аутоплазмополихимиотерапия с использованием пла-тиносодержащих препаратов, не вызывает местных трофических осложнений, оказывает заметный субъективный эффект, обладает минимальным общим и токсическим действием на систему гемопоэза, оказывает радиопротекторное влияние, снижая частоту и тяжесть ранних лучевых реакций

6 Параметралыюе введение малых доз цитостатиков, инкубированных на аутоплазме способствует активации Т- и В-клеточного звеньев иммунной системы, оказывает позитивное влияние на параметры гуморального звена иммунитета, обеспечивает сохранность и определенную стимуляцию параметров местного звена иммунитета, по сравнению с самостоятельным лучевым воздействием

7 Паратуморальная аутоплазмополихимиотерапия приводит к положительным изменениям гидролитической и протеолитической активности звеньев АО системы, активирует энергетические системы организма, что обеспечивает активное и адекватное кооперативное участие клеток крови в повышении противоопухолевой защиты организма

ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На этапах сочетанного лучевого лечения больных раком шейки матки Т3ЫХМ0 стадии целесообразно использовать метод паратуморальной аутоплазмо-

полихимиотерапии

При паратуморальной полихимиотерапии смесь 20 мг циспплатина, 10 мг метотрексата, инкубированных при 37°С в течение 30 минут на 10 мл аутоплаз-мы больной, а также 600 мг циклофосфана является оптимальной для реализации цитостатического и радиосенсибилизационного эффекта

Дополнительное введение в параметральные пространства малого таза одновременно с цитостатиками противовоспалительно-аналгезирующей смеси лекарственных агентов способствует существенному снижению ранних лучевых реакций и осложнений со стороны смежных органов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Аппликационная полихимиотерапия при лучевой терапии местных рецидивов распространенных процессов рака шейки матки // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, 2004 Часть II С 348 (соавт Розенко ЛЯ , [Рубцов В Р|, Франциянц Е М , МаксимоваН А , Родионова О Г )

2 Значение аутоплазмы в депонировании лекарственных препаратов в химиолучевом лечении местно-распространенного рака шейки матки // Современные подходы к терапии больных распространенным раком отдельных локализаций Ростов-на-Дону, 2005 С 440-444 (соавт Розенко Л Я , [Рубцов В Р], Захарова Н П)

3 Способность аутоплазмы к депонированию лекарственных препаратов в параметральных пространствах малого таза // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион Естественные науки Спецвыпуск 2004 С 58-63 (соавт Розенко Л Я , [Рубцов В Р], Захарова Н П )

4 Патент на изобретение №2261706 «Способ лечения рака шейки матки» // Бюл №28 2005 (соавт Розенко Л Я , [Рубцов В Р|, Франциянц Е М , Захарова Н П)

5 Некоторые показатели протеолитической активности крови больных раком шейки матки // Известия высших учебных заведений СевероКавказский регион Естественные науки 2005 №5 С 87-94 (соавт Розенко Л Я ,

Франциянц EM)

6 К вопросу о возможности лучевой терапии больных местно-распространенным раком шейки матки, осложненным гидронефрозом // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении В сб научных работ VII конгресса Турция, Кемер, 2005 № 2 С 62 (соавт Левицкий А А, Джабаров Ф Р , Чиркова В П, Солнцева А А)

7 Судьба химиопрепаратов, введенных на аутоплазме в параметраль-ные пространства малого таза // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении В сб научных работ VII конгресса Турция, Кемер, 2005 № 2 С 62 (соавт Розенко Л Я , Захарова Н П )

8 Возможность раннего выявления рецидивов рака шейки матки // «Современные технологии в онкологии» Материалы VI съезда онкологов России М , 2005 Т 1 С 198-199 (соавт Розенко Л Я , Максимова Н А , Задерин В П , Родионова О Г )

9 Изменения показателей иммунного статуса в процессе химиолучево-го лечения больных местнораспространенным раком шейки матки // «Проблемы качества жизни в здравоохранении» Материалы III научно-практической конференции Турция, 2005 С 115 (соавт Розенко ЛЯ, Златник ЕЮ, Закора ГИ, Никипелова Е А )

10 Динамика протеолитической активности при химиолучевом лечении рака шейки матки // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 234 (соавт Розенко Л Я , Франциянц ЕМ)

11 Изменения показателей иммунного статуса в процессе химиолучево-го лечения больных раком шейки матки // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2006 С 234 (соавт Розенко Л Я , Златник Е Ю , Закора Г И , Никипелова Е А )

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 102 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность темы.

Несмотря на то, что рак шейки матки в последние десятилетия имеет тенденцию к снижению заболеваемости, и на сегодняшний день данная проблема остается по-прежнему одной их самых актуальных в онкологии (Абрамова И.Г., Шлегель А.П., 2006).

Ежегодно в России выявляется около 12 тысяч новых случаев рака шейки матки. В странах СНГ эта патология занимает 4 место по частоте и 7 место - в структуре смертности среди всех онкологических заболеваний. Среди женского населения Российской Федерации рак шейки матки является второй главной причиной смерти после рака молочной железы, особенно в возрасте 15-39 лет (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006).

Почти у каждой четвертой женщины в России рак шейки матки диагностируется достаточно поздно, в стадиях, признаваемых хирургами нерезектабельными, и единственным способом лечения для них является сочетанная лучевая терапия. Совершенствование различных аспектов лучевого лечения привело к возможности стойкого излечения более чем у половины больных раком шейки матки. Вместе с тем, от 30 до 45% больных погибают в течение первых 5 лет от прогрессирования основного заболевания, включая развитие регионарных и отдаленных метастазов (Тархов А.В., 2005; Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., 2006; Parkin D. et al., 2005). Повышение эффективности сочетанной лучевой терапии представляет важную в практическом отношении задачу, от решения которой зависит выживаемость с местно-распространенными процессами рака шейки матки.

Поиск резервов лучевого лечения, ведется в направлении дополнительного использования цитостатиков. Подобный подход имеет ряд теоретических обоснований. Противоопухолевые препараты способны усиливать лучевое повреждение злокачественных клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК или изменения синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, уменьшения числа опухолевых „ ■ 4 клеток, находящихся в фазе покоя, или повышать способность ионизирующего излучения девитализировать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии (Морхов К.Ю. и соавт., 2005). В отношении рака шейки матки известна низкая регрессионная эффективность и высокая токсичность схем полихимиотерапии, включающих, в том числе и препараты платиносодержащих производных. В этих условиях назревает необходимость смены стандартов лечения онкологических больных (Сивашинский М.С., 2004; Ярмоненко С.П., 2005).

Одним из наиболее интересных направлений современной онкологии является биотерапия, основной целью которой является активация защитных сил организма и, как следствие, изменение биологических взаимоотношений опухоль-организм в благоприятном.для организма отношении (Моисеенко В.М. и соавт., 2000; De Vita V. et al., 1995).

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте с 1985 года накоплен огромный опыт по реализации программ, предложенных академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко, с использованием различных вариантов биохимиотерапии злокачественных опухолей. В проведенных экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что химиопре-параты, предварительно инкубированные на естественных биологических средах организма (крови, лимфе, плазме) оказывают прямое цитотоксическое действие на опухоль за счет изменения своей туморотропности. Подобные методики химиотерапии являются высокоэффективными, низко токсичными и положительно влияют на компоненты противоопухолевой системы защиты организма. Разрабатываются и варианты паратуморальной аутоплазмохимио-терапии с целью воздействия на химиорезистентные новообразования (Родионова О.Г., 2004; Позднякова В.В., 2006).

Вместе с тем, на сегодняшний день практически неисследованными оказываются вопросы по определению целесообразности и эффективности сочетания нестандартных вариантов биохимиотерапии с лучевой терапией при лечении местнораспространенных процессов рака шейки матки.

Вышесказанное определило цели и задачи представляемого исследования.

Цель исследования Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных местно-распространенного рака шейки матки III стадии. Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. разработать способ химиолучевого лечения рака шейки матки III стадии с использованием методики введения цитостатиков, инкубированных на аутоплазме, в параметральные пространства малого таза;

2. исследовать общетоксические и местные тканевые реакции после пара-туморальной (параметрально») аутоплазмополихимиотерапии;

3. исследовать характер распределения химиопрепаратов в тканях при па-раметральном введении цитостатиков;

4. оценить противоопухолевый эффект химиопрепаратов, инкубированных на аутоплазме и введенных параметрально, в плане лучевой терапии рака шейки матки;

5. исследовать некоторые параметры гомеостаза организма на этапах химиолучевого лечения;

6. изучить непосредственные и отдаленные результаты химиолучевого метода лечения больных раком шейки матки III стадии по разработанной методике с использованием паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии.

Научная новизна работы В диссертационной работе впервые:

- разработан новый способ лечения местно-распространенного рака шейки матки с использованием паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии на этапах лучевого лечения (патент №2261706);

- изучен характер распределения цитостатиков, инкубированных на аутоплазме и введенных параметрально, и доказана возможность длительного депонирования химиопрепаратов в клетчатке параметральных пространств малого таза;

- определен состав смеси цитостатиков для введения в параметральные пространства малого таза, обеспечивающий высокую регрессионную противоопухолевую эффективность в отношении рака шейки матки на фоне низкой токсичности по сравнению со стандартными схемами химиотерапевтическо-го воздействия;

- изучены изменения в иммунном статусе у больных с местно-распространенным раком шейки матки в процессе химиолучевого лечения с использованием паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии;

- изучены показатели свободно-радикального окисления у больных местно-распространенным раком шейки матки в процессе химиолучевой терапии.

Практическая значимость

Использование паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии способствует существенному улучшению непосредственных и отдаленных результатов сочеталного лучевого лечения больных местно-распространенным раком шейки матки.

Предложена и апробирована схема чередования паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии с сеансами наружного облучения органов малого таза, позволяющая проводить лучевую терапию в полном объеме, без реакций со стороны смежных органов.

Методика паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии отличается простотой, введение цитостатиков в параметральные пространства малого таза не вызывает местных и общих осложнений, что позволяет рекомендовать применение параметральной аутоплазмополихимиотерапии в плане сочетанного лучевого лечения больных местно-распространенным раком шейки матки.

Внсдрспне результатов исследования

Метод паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии внедрен и применяется в клиниках Ростовского научно-исследовательского онкологического института, в городских онкологических диспансерах г.Ростова-на-Дону, г.Таганрога.

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность использования паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии в плане сочетанной лучевой терапии у больных местно-распространенным раком шейки матки с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения

Апробация диссертации Апробация диссертации состоялась 15 марта 2007 г. на заседании Ученого Совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росз драва».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, получен 1 патент на предлагаемый способ лечения.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 214 отечественных и 74 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 17 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Целесообразно проведение паратуморалыюй аутоплазмополихимиоте-рапии в лучевом лечении больных раком шейки матки III стадии. Регрессионный эффект на дозе облучения 40 Гр зарегистрирован у 90,4% (при полной регрессии в 3,8%) больных основной группы и у 72,5% (р<0,05) контрольной. После курса химиолучевого лечения клиническое выздоровление отмечено у 88,4% больных, в контрольной группе - лишь 70,0% женщин (р<0,05).

2. Паратуморальная аутоплазмополихимиотерапия обеспечивает существенное (на 24,1%) увеличение 3-х летней выживаемости у 82,4±5,3% больных T3NxM() стадии рака шейки матки по сравнению с лучевым лечением. В группе контроля при осуществлении только аналогичного сочетанного лучевого лечения выживаемость больных составляет 58,3±7,8%.

3. При проведении паратуморалыюй аутоплазмополихимиотерапии в плане лучевой терапии безрецидивная выживаемость больных местно-распространенным раком шейки матки составляет 62,4±6,7% (в контроле -41,6±8,3%, при р<0,05). Параметральные рецидивы возникают у 9,6% больных основной группы, в среднем, через 17 месяцев после лечения, а в контроле у 27,5 % в первые 12-14 месяцев.

4. Аутоплазма в качестве биологического носителя обладает способностью к депонированию цитостатиков при внутритканевом введении, в среднем, в течение 36 часов. Смеси малых доз химиопрепаратов, инкубированные на ау-топлазме, введенные в параметральные пространства малого таза усиливают реализацию действия ионизирующего излучения.

5. Паратуморальная аутоплазмополихимиотерапия с использованием пла-тиносодержащих препаратов не вызывает местных трофических осложнений, оказывает заметный субъективный эффект, обладает минимальным общим и токсическим действием на систему гемопоэза, оказывает радиопротекторное влияние, снижая частоту и тяжесть ранних лучевых реакций.

6. Параметралыюе введение малых доз цитостатиков, инкубированных на аутоплазме способствует активации Т- и В-клеточного звеньев иммунной системы, оказывает позитивное влияние на параметры гуморального звена иммунитета, обеспечивает сохранность и определенную стимуляцию параметров местного звена иммунитета, по сравнению с самостоятельным лучевым воздействием.

7. Паратуморальная аутоплазмополихимиотерапия приводит к положительным изменениям гидролитической и протеолитической активности звеньев АО системы, активирует энергетические системы организма, что обеспечивает активное и адекватное кооперативное участие клеток крови в повышении противоопухолевой защиты организма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На этапах сочетанного лучевого лечения больных местно-распространенным раком шейки матки целесообразно использовать метод паратуморальной аутоплазмополихимиотерапии.

При паратуморальной полихимиотерапии смесь 20 мг цисплатина, 10 мг метотрексата, инкубированных при 37°С в течение 30 минут на 10 мл аутоплаз-мы больной, а также 600 мг циклофосфана является оптимальной для реализации цитостатического и радиосенсибилизирующего эффекта.

Дополнительное введение в параметральные пространства малого таза одновременно с цитостатиками противовоспалительно-анальгезирующей смеси лекарственных агентов способствует существенному снижению ранних лучевых реакций и осложнений со стороны смежных органов.