Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Эндолимфатическая и системная химиотерапия операбельного рака желудка.

003485515

На правах рукописи

ГАМАЮНОВ Сергей Викторович

ЭНДОЛИМФАТИЧЕСКАЯ И СИСТЕМНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА ЖЕЛУДКА.

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

- 3 ДЕК 2009

Москва-2009

003485515

Работа выполнена на кафедре онкологии института последипломного образования государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации». Ректор: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Шахов Борис Евгеньевич.

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Терентъев Игорь Георгиевич ГОУ ВПО «НижГМА Минздравсоцразвития РФ»

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Бутенко Алексей Владимирович

ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена Росмедтехнологий»

Доктор медицинских наук, профессор Возный Эдуард Кузьмич

Городская клиническая больница № 57, г. Москва

Ведущая организация: ФГУ Ростовский Научно- Исследовательский Онкологический Институт

Защита состоится « 15 »_декабря_ 2009 г. в _

часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий» (125284 Москва, 2-й Боткинский пр., д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий» по адресу: Москва, 2-й Боткинский пр., д. 3.

Автореферат разослан «_» ноября 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор

С.А. Седых

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность

Рак желудка является одной из ведущих проблем современной клинической онкологии, как в России, так и в ое. Ежегодно на земном шаре регистрируется более 1 млн. новы* \учаев этого заболевания [Мерабишвили В. М., 2001]. В структуре — болеваемости злокачественными новообразованиями населения России в 2006 году рак желудка составил 10,8% у мужчин и 7,5% у женщин, занимая второе и третье место соответственно Щавыдов М.И. и соавт., 2008]. На протяжении последних лет отмечается стойкое снижение заболеваемости, при этом увеличивается доля прогностически неблагоприятных форм, стали чаще встречаться низкодифференцированные и инфильтративные раки, раннее обширное метастазирование и «омоложение» контингента больных [Скоропад В.Ю., 2008, Черноусое А. Ф„ 2004, Чиссов В.И., 2003,Adachi Y., 2001, Roth A.D., 2003]. По показателю смертности от рака желудка Россия занимает первое место в мире [Мерабишвили В. М., 2001]. Несмотря на улучшение диагностики рака желудка после внедрения эндоскопических методов исследования, наиболее перспективным считается направление усилий на лечение распространенных форм заболевания, так как они составляют подавляющее большинство случаев [Yonemura Y., 1996]. В России доля пациентов с III-IV стацией заболевания превышает 70% {Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008, Молдоев М.И.,2008].

Хирургический метод является основным методом лечения

рака желудка. Только хирургическое лечение получают более 76%

операбельных пациентов [Давыдов М.И.,2008, Кутуков В.В.,2008,

Утин К.Г.,2006]. Однако, несмотря на совершенствование

3

хирургической техники и расширение объемов операции, отдаленные результаты лечения при формах заболевания, не являющихся ранними (T1N0M0), далеко не всегда могут считаться удовлетворительными, а уже при III стадии не превышают 30% ¡Давыдов М.И.,2008, Мерабшивши В. М., 2001, Hundahl S.A.,2000].

Рак желудка характеризуется высоким риском лимфогенного метастазирования с ранним поражением парааортального лимфатического коллектора и риском ранней перитонеальной диссеминации, часто не диагностируемой во время операции. Анализ отдаленных результатов оперативного лечения рака желудка позволяет усомниться в целесообразности дальнейшего наращивания хирургической агрессивности при этой патологии. Лимфодиссекция в объеме D3 являясь технически более сложной, с большим процентом послеоперационных осложнений, в том числе, и специфических (трудно купируемая диарея, длительная лимфорея) [Чиссов В.И.,1999], не показала улучшения 5-летней выживаемости в сравнении с D2 [Cmmudu КС., 2009, Янкин A.B., 2009, Adachi Y., 1994, de Mansoni G„ 1996, Miyagi E., 2000, Sano Т., 2004, Sasako M, 2008]. Одной из основных причин неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического лечения рака желудка является внутрибрюшной рецидив: рецидив в локо-региональной зоне и перитонеальная диссеминация [Скоропад В.Ю., 2008, Слугарев В.В., 2008, Ohno S., 1994].

Наиболее перспективное направление в лечении рака желудка мы видим не только в расширении объемов оперативного вмешательства, но и в более широком применении комбинированных или комплексных методов на возможно более ранних сроках лечения.

В настоящее время не разработаны общепризнанные показания к проведению комбинированного и комплексного лечения рака желудка. При проведении исследований критерии включения пациентов в протоколы комплексного исследования предлагаются авторами. Установление факторов неблагоприятного прогноза помогает сформировать обоснованные показания к использованию комбинированных и комплексных методов лечения. Основными факторами являются: уровень инвазии опухоли до серозной оболочки (уровень инвазии SE или Т3 по TNM) |Давыдов М.И. и соавт., 2001, Bozetti F., 1986, Kaibara N., 1989, Sasako M„ 1993], размеры опухоли более 7 см в наибольшем измерении Щавыдов М.И. и соавт., 2001, Ikeguchi М., 1995], метастатическое поражение лимфатических узлов второго этапа метастазирования (N-II) [Давыдов М.И. и соавт., 2001, Yoshioka S., 2001], наличие свободных опухолевых клеток в перитонеальной жидкости (Су+) [Чиссов В.И., 2001, JCGC, 1998, JRSGC, 1981]. К дополнительным факторам неблагоприятного прогноза можно отнести: неблагоприятный гистологический вид опухоли (недифференцированная аденокарцинома, перстневидно-клеточный рак) [Давыдов М.И. и соавт., 2005, Скоропад В.Ю., 2008, Nakamura К., 1993], диффузно-инфильтративный тип роста (Борман-IV) [Давыдов М.И. и соавт., 2005, Скоропад В.Ю., 2008, Maehara Y., 1992], локализацию опухоли (дно желудка, верхняя треть тела на задней стенки) [Давыдов М.И. и соавт., 2005, Лойт A.A., 2005], уровень инвазии до субсерозного слоя (SS, что соответствует Т2 по TNM) [Давыдов М.И. и соавт., 2005, Sasako М., 1997], молодой возраст пациента (с длительным предполагаемым периодом жизни у здоровых лиц соответствующей возрастной группы). Таким образом,

комбинированное или комплексное лечение может быть показано пациентам с диагнозом рак желудка II-IV стадий.

Учитывая преобладание в структуре неудач хирургического лечения локо-регионарного рецидива и перитонеальной

диссеминации (Чиссов В.И. и соавт. 2000, Katai Н. et al. 1994, Macdonald J. S. et al. 2001), среди всех методов комбинированного и комплексного лечения предпочтение необходимо отдавать тем, которые направлены на усиление локо-регионарного контроля.

В четырех крупных исследованиях (SWOG 9008/Intergroup 0116, ACTS-GC study, MAGIC, FNCLCC 94012-FFCD 9703) продемонстрировано небольшое, но достоверное улучшение отдаленных результатов лечения операбельного рака желудка при добавлении адъювантной терапии. При этом всеми авторами отмечена высокая токсичность адъювантной терапии и большой процент отказов от лечения в связи с токсичностью. В связи с этим актуальными и перспективными являются исследования по изучению модификации схем и путей введения химиопрепаратов с целью снижения их токсичности и увеличения эффективности. Интересной представляется возможность изменения фармакокинетики химиопрепаратов при их эндолимфатическом введении. Модификация пути введения обеспечивает перераспределения концентрации лекарств в пользу тканей брюшной полости и пролонгированное воздействие препарата, имитирующее длительные инфузии, что может благоприятно отразится на показателях эффективности и токсичности.

Исхода из литературных данных при эндолимфатическом

введении цитостатика максимальная концентрация препарата

достигается в лимфатических коллекторах брюшной полости, в том

числе в парааортальных лимфатических узлах и перитонеальной

б

жидкости, что соответствует направлению лимфогенной и имплантационной диссеминации рака желудка [Сидоренко Ю.С. и соавт., 2004, Шевченко В.В., 1996]. Эндолимфатическая химиотерапия характеризуется низкой токсичностью химиопрепаратов и их длительным сохранением в зоне воздействия [Неродо Г.А., 1995, Панков А.К., 1985, Сидоренко Ю.С. и соавт., 2004, Шевченко В.В., 1996]. Учитывая вышесказанное, мы включили в методику комплексного лечения проведение эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде для обеспечения ранней пролонгированной защиты пациента в интервале между хирургическим воздействием и началом системной лекарственной терапии.

Цель работы

Улучшить результаты лечения операбельного рака желудка посредством применения эндолимфатической и системной полихимиотерапии.

Задачи работы

1. Разработать методику комплексного лечения операбельного рака желудка, включающую проведение эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и 6-ти курсов системной полихимиотерапии.

2. Оценить влияние эндолимфатической полихимиотерапии на течение послеоперационного периода.

3. Изучить переносимость и возможные осложнения эндолимфатической и системной полихимиотерапии в комплексном лечении рака желудка.

4. Провести сравнительную оценку ближайших результатов хирургического и комплексного методов лечения рака желудка с использованием эндолимфатической и системной полихимиотерапии.

Научная новизна

Разработан новый метод комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической полихимиотерапии в послеоперационном периоде и системной полихимиотерапии, направленный на раннее предотвращение рецидива.

Впервые изучено влияние эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде на частоту и тяжесть послеоперационных осложнений. Установлено, что использование указанной методики не вызывает увеличения количества и степени тяжести возникающих осложнений лечения в послеоперационном периоде.

Впервые продемонстрирована возможность и безопасность применения разработанной методики комплексного лечения рака желудка, включающей эндолимфатическую полихимиотерапию в раннем послеоперационном периоде и системную полихимиотерапию.

Впервые изучено влияние комплексного лечения по предложенной методике на показатели выживаемости, частоту внутрибрюшного рецидива и качество жизни пациентов. Проведено

сопоставление полученных результатов с аналогичными показателями при хирургическом лечении.

Практическая значимость

Предложена методика комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической и системной полихимиотерапии, что может быть использовано в целях улучшения отдалённых результатов лечения, особенно при распространённых стадиях заболевания.

Продемонстрирована безопасность применения и отсутствие негативного влияния на частоту и тяжесть послеоперационных осложнений эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде.

Продемонстрирована хорошая переносимость разработанной методики комплексного лечения рака желудка с применением эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и системной полихимиотерапии.

Достигнуто увеличение медианы общей выживаемости, улучшение безрецидивной выживаемости и снижение частоты внутрибрюшного рецидива в первые два года наблюдения при комплексном лечении рака желудка по предложенной методике.

Внедрение в практику

Результаты проведённого исследования применяются при лечении больных раком желудка на базе Нижегородского областного онкологического диспансера, а также используются в обучении и

профессиональной переподготовке курсантов на кафедре онкологии ИПО ГОУ ВПО «НижГМА Минздравсоцразвития РФ».

Положения, выносимые на защиту

1. Эндолимфатическая полихимиотерапия в раннем послеоперационном периоде не увеличивает частоту и тяжесть послеоперационных осложнений и не ухудшает течения послеоперационного периода. Комплексное лечение рака желудка может быть начато в течение первой недели после выполнения оперативного компонента.

2. Методика комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической полихимиотерапии и системной полихимиотерапии отличается хорошей переносимостью и безопасностью.

3. Проведение комплексного лечения с использованием эндолимфатической и системной полихимиотерапии приводит к снижению частоты внутрибрюшного рецидива в первые 2 года наблюдения после операции, увеличению медианы общей выживаемости, улучшению безрецидивной выживаемости в сравнении с хирургическим лечением.

4. Проведение комплексного лечения по разработанной методике не ухудшает качества жизни пациентов.

Публикации

Результаты настоящего исследования изложены в 15 публикациях, из них 3 в центральной печати. Изданы методические рекомендации «Эндолимфатическая полихимиотерапия при раке желудка». Поданы в ФИПС заявки на изобретения «Способ ранней послеоперационной профилактики рецидива рака желудка» (приоритетная справка № 2008124710 от 16 июня 2008 года) и «Способ ранней диагностики внутрибрюшииного рецидива рака желудка» (приоритетная справка № 2009131193 от 17 августа 2009 года).

Апробация результатов исследования

Результаты работы доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции с международным участием «Тактика лечения злокачественных новообразований в современных условиях» (г. Барнаул, 03 июля 2007 года), Российской научно-практической конференции "Инновационные технологии в медицине " (г. Саров, 14-16 ноября 2006 года), 13-ой Нижегородской сессии молодых ученых (п. Татинец, 20-25 апреля 2008 года, работа удостоена диплома I степени), Научно-практической конференции "Научно-техническое творчество молодежи - путь к обществу, основанному на знаниях" (г. Москва 25-28 июня 2008 года, работа удостоена бронзовой медали и диплома III степени), Всероссийской выставке научно-технического творчества молодёжи НТТМ - 2008 (г. Москва, 25-28июня 2008 года, работа удостоена медали «лауреат ВВЦ», удостоверение № 430), Третьем съезде лимфологов России (г. Москва, 25-27 сентября 2008 года), Всероссийской научно-практической

конференции с международным участием "Пути повышения онкологической службы Российской Федерации" (г. Казань, 24-26 июня 2009 года), VII съезде онкологов России (г. Москва, 29-30 октября 2009 года), межотделенческой конференции ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий 14 мая 2009 года.

Структура и объём работы

Диссертационная работа изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов и указателя литературы. Последний содержит 266 наименований, включая 90 работ отечественных авторов и 176 работ иностранных авторов.

Работа иллюстрирована 16 рисунками и 31 таблицей. В 6 приложениях содержится 28 рисунков и 1 схема наглядно отражающих основные данные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Основанием для настоящего исследования послужили клинические наблюдения за 96 больными в возрасте от 33 до 77 лет с морфологически верифицированным диагнозом рак желудка, проходившими лечение на базе П-ого онкологического отделения ГУЗ Нижегородского Областного Онкологического Диспансера с 2003 по 2007 годы.

В соответствии с поставленными задачами, все 96 больных, включённых в исследование, были разделены на две сопоставимые

группы. I группу (основную) составили 39 пациентов, которые в послеоперационном периоде получили курс эндолимфатической полихимиотерапии и 6 курсов системной полихимиотерапии по схеме ELF. Во II группу (контрольную) вошли 57 пациентов, получивших только хирургическое лечение по стандартной методике.

В обеих группах преобладали пациенты мужского пола (62%(24/3 9 случаев) в основной группе и 60%(34/57 случаев) в контрольной), что связано с большей заболеваемостью раком желудка среди мужчин. Статистически достоверных различий между группами по полу и возрасту не было.

Субтотальное и тотальное поражение желудка встречалось почти у трети всех пациентов. Распространенные опухоли несколько чаще встречались в I (основной) группе, однако эти различия статистически недостоверны (рис 1.).

Рисунок 1. Структура локализации опухоли.

ирчжлшчда

[субтиплыи; ¡6V

среди ipmlttW

I треть L; 35%

I группа

х2=0,16 Р>0,5

II группа

Распределение больных по стадиям заболевания представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по стадии заболевания.

Стадия Количество пациентов

(UICC 1997) Х%(ш/п случаев) Всего

I группа II группа

II 18%(7/39) 21%(12/57) 20%(19/96)

T3N0M0 8% (3/39) 9% (5/57) 8% (8/96)

T2N1+T1N2M0 10% (4/39) 12% (7/57) 12% (11/96)

IIIA 21%(8/39) 32%(18/57) 27%(26/96)

T4NOMO 5% (2/39) 7% (4/57) 6% (6/96)

T3N1M0 8% (3/39) 16% (9/57) 13% (12/96)

T2N2M0 8% (3/39) 9% (5/57) 8% (8/96)

IIIB 5%(2/39) 7%(4/57) 6%(6/96)

IV 56%(22/39) 40%(23/57) 47%(45/96)

T4N+M0 31% (12/39) 24% (14/57) 27% (26/96)

Ml 25% (10/39) 16% (9/57) 20% (19/96)

Всего 100%(39/39) 100%(57/57) 100%(96/96)

f= 1,8 Р>0,1'

Больные с III - IV стадиями заболевания в I группе составили 82%(32/39 случаев), во II группе - 79%(45/57 случаев).

1 Критерий х2 вычислялся путем преобразования таблицы

сопряженности: IV стадия уб 11+И1А+ШВ.

В основной группе было больше пациентов с наиболее прогностически неблагоприятными гистологическими формами рака (недифференцированный и перстневидноклеточный), чем в контрольной: 44% (17/39 случаев) и 17% (10/57 случаев) соответственно. Различия статистически достоверны, Р<0,05. (рис. 2).

Рисунок 2. Структура распределения больных по гистологической

форме рака желудка.

перстневидно кл.; 5М

I группа

X = 6,53 Р<0,025 с поправкой Бонферрони Р<0,05

II группа

Наиболее частой операцией в обеих группах была расширенная комбинированная гастроспленэктомия с лимфодиссекцией 02. В основной (I) группе было больше пациентов, которым были выполнены множественные резекции органов, обусловленные местным распространением опухоли или наличием солитарных метастазов. Различия между группами статистически достоверны, Р<0,002.

Несмотря на широкий объём хирургического вмешательства, подавляющее большинство операций в обеих группах относились к категории условно-радикальных (тип В по классификации Японской Ассоциации Изучения Рака Желудка (ЮСА, 1998). В I группе операции типа В составили 82%(32/39 случаев), во II - 79%(45/57 случаев). Это связано с преобладанием распространенных стадий заболевания (Ш-1У стадии составили 80%). Операций типа С в исследуемых группах не было, так как наличие явной резидуальной опухоли являлось критерием исключения (рис. 3.).

Рисунок 3. Распределение больных по радикальности выполненной

операции.

I группа II группа

■ Тип А ПТип В

Адекватность выполненной лимфодиссекции по рекомендациям Японской Ассоциации Изучения Рака Желудка оценивается по количеству исследованных лимфатических узлов. Число удаленных узлов при лимфодиссекции 1)2 должно быть не менее 18-20 (ЮСА, 1998). Количество удаленных лимфатических узлов в основной группе составило: Ме (25%;75%) = 32(27;42), в контрольной - 31 (27;41).

В целом основная и контрольная группы были сопоставимы по полу, возрасту, характеру сопутствующей патологии, локализации и типу роста опухоли, стадии опухолевого процесса, объему выполненной резекции желудка, степени радикальности операции и количеству исследованных лимфатических узлов. В основной (I) группе достоверно чаще встречались неблагоприятный гистологические формы рака желудка: недифференцированный и перстневидно-клеточный рак (Р<0,05) и чаще выполнялись комбинированные операции с множественными резекциями смежных органов (Р<0,002). Выявленные различия характеризуют основную (I) группу, как менее благоприятную в плане прогноза частоты и тяжести послеоперационных осложнений и прогноза частоты и сроков развития рецидива и диссеминации заболевания.

Методы статистической обработки и дизайн исследования.

Учитывая несимметричный характер распределения данных, при описательной статистике выборочных совокупностей для описания количественных признаков мы использовали медиану, 25-ый и 75-ый процентиль: Ме(25%;75%). Качественные признаки описывались процентами и дублировались абсолютными значениями: X%(m/n случаев).

Достоверность различий выборочных совокупностей

оценивались с использованием непараметрических критериев. Оценка

различий качественных признаков проводилась путем построения

таблиц сопряженности и вычислением критерия хи-квадрат (х2).

Оценка отличий порядковых признаков проводилась на основании

рангового критерия Манна-Уитни. Анализ выживаемости и дожития

до определенного критического события проводился путем построения

кривых выживаемости методом Каплана-Мейера [Kaplan Е. L., Meier

17

P., 1958] и расчетом медианы. Анализ статистической достоверности различия кривых выживаемости проводился на основании расчета модифицированного Геханом критерия Вилкоксона и логрангового критерия [Гланц С., 1999].

В программе Microsoft Excel 2003 была создана база данных для хранения всей информации по больным, включённым в исследование. Математическая обработка проводилась с помощью лицензионных пакетов программ для персонального компьютера STATISTICA V6 и Microsoft XLSTAT 2009, интегрированных в оболочку Windows ХР.

Проведенное исследование по своему дизайну является ретроспективным. Включение пациентов в исследование проводилось на основании критериев включения и исключения. Критерии включения:

• Морфологически подтвержденный диагноз рака желудка И, IIIA, IIIB, IV стадий.

• Отсутствие выраженной декомпенсированной сопутствующей патологии, не позволяющей провести оперативное лечения в оптимальном объеме и послеоперационное химиотерапевтическое лечение.

• Проведенное оперативное лечение в оптимальном объеме. Оптимальным объемом считалась гастрэктомия или дистальная субтотальная резекция желудка с лимфодиссекцией D2. Дистальная субтотальная резекция может выполняться при экзофитной опухоли антрального отдела желудка до 2 см, не прорастающей серозную оболочку,

имеющей строение умеренно- или

высокодифференцированной аденокарциномы.

• Отсутствие макроскопически определяемой резидуальной опухоли и опухолевого роста в границах резекции.

• Пациент пережил ранний послеоперационный период (первые 3 суток).

• Информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• Морфологически доказанный рак желудка 1А и 1В стадий.

• Не оптимальный объем выполненного оперативного лечения.

• Наличие макроскопически определяемой резидуальной опухоли и опухолевого роста в границах резекции.

• Терминальные стадии сопутствующих заболеваний, не позволяющие выполнить оперативное лечение в оптимальном объеме и послеоперационную полихимиотерапию.

• Первично-множественные опухоли.

Возраст, пол, гистологическое строение опухоли и тип роста

опухоли не относятся к факторам включения и/или исключения из

исследования.

Результаты исследования и их обсуждения Оценка переносимости комплексного лечения рака желудка

Для оценки переносимости эндолимфатической полихимиотерапии при комбинированном лечении рака желудка мы изучили характер, частоту и степень тяжести возникающих осложнений этой методики при ее применении в раннем послеоперационном периоде.

Попытка проведения эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде была предпринята у 40 пациентов. У одного пациента провести инфузию не удалось, в связи с особенностями строения лимфатического русла (сетчатый тип строения без формирования магистрального сосуда). Таким образом, эндолимфатическое введение препаратов удалось провести у 98%(39/40 случаев) пациентов. Всего было выполнено 78 инфузий.

У подавляющего большинства пациентов

химиотерапевтическое лечение удалось начать в течение первой недели после выполнения оперативного вмешательства, Me (25%;75%) = 5(4;7). Превышение сроков начала лечения свыше 7 дней было связано с большим процентом обширных резекций поджелудочной железы, что требовало установки дренажно-параллоновой системы (ДПС) к культе железы (23%(9/39 случаев)). У этих пациентов первую эндолимфатическую инфузию проводили после замены ДПС на мазевой тампон.

Среди местных осложнений эндолимфатической полихимиотерапии наиболее часто встречались: разрыв лимфатического сосуда 8% (6/78 случаев), лимфостаз 6% (5/78 случаев), лимфангит 5% (4/78 случаев), экстравазация препарата 1% (1/78 случаев) и нагноение в области послеоперационной раны 1% (1/78 случаев). Всего инфузии с осложнениями составили менее 17% (13/78 случаев). Все возникшие осложнения были купированы консервативно и не оказали влияния на течение послеоперационного периода.

Системная токсичность химиопрепаратов при

эндолимфатическом введении оценивалась по шкале токсичности, в

соответствии с общими токсическими критериями NCIC (Common

20

Toxicity Criteria NCIC) [Переводчикова Н.И., 2005]. Подавляющее большинство пациентов (85%, 33/39 случаев) перенесли курс эндолимфатической полихимиотерапии без каких либо осложнений. Отдельно необходимо отметить полное отсутствие проявлений токсичности III-IV степени, что особенно важно для проведения процедуры пациентам в раннем послеоперационном периоде (рис. 4). Наиболее частыми проявлениями системной токсичности эндолимфатической полихимиотерапии были гасгроинтестинальные токсические осложнения 13% (5/39 случаев) и проявления гематологической токсичности 5% (2/39 случаев). Все проявления системной токсичности относились к категории легкой (I) и средней (II) степени тяжести, легко купировались назначением стандартных симптоматических препаратов и не оказали существенного влияния на дальнейшее течение послеоперационного периода.

Рисунок 4. Частота проявлений системной токсичности при эндолимфатическом введении химиопрепаратов.

100%

80%

60%

40%

20%

г ^fe

-

6

всего [i

III-IV степени

с осложнений □ 6в» осложнаниями |

Для оценки влияния эндолимфатической полихимиотерапии на течение послеоперационного периода мы изучили частоту и тяжесть послеоперационных осложнений в основной и контрольной группах. В связи с отработкой хирургической техники, несмотря на большой объём операции по поводу рака желудка, осложнённое течение послеоперационного периода встречалось относительно редко. Среди пациентов, вошедших в исследование, не было случаев несостоятельности анастомозов и послеоперационных кровотечений. Послеоперационная пневмония, парапневмонический плеврит и длительная лимфорея встречались в обеих группах в единичных наблюдениях.

В структуре послеоперационных осложнений основная доля

принадлежала внутрибрюшным воспалительным процессам и

послеоперационному панкреатиту. К категории внутрибрюшных

воспалительных процессов мы относили перитонит, внутрибрюшной

абсцесс и длительное (более 5 суток) сохранение субфебрилитета в

сочетании с высоким лейкоцитозом в анализах периферической крови

(более 9х109/л) со сдвигом формулы и увеличением СОЭ.

Послеоперационный панкреатит, помимо клинически манифестных

форм (болевой синдром, увеличение амилазы крови и мочи, вялая

перистальтика, данные УЗИ органов брюшной полости),

диагностировался у пациентов с реактивным левосторонним

плевритом с высоким уровнем амилазы плеврального выпота и при

длительном (более 5 дней) бессимптомном сохранении высокого

уровня амилазы мочи и сыворотки крови. Необходимо отметить, что

все пациенты в послеоперационном периоде получали современные

антибактериальные препараты и профилактику послеоперационного

панкреатита (октреотид по 100 мкг подкожно 3 раза в сутки,

22

инфузионная терапия, диета, холод на зону эпигастрия). В основной (I) группе, несмотря на больший объем оперативного вмешательства, частота внутрибрюшных воспалительных осложнений и послеоперационного панкреатита была несколько ниже, чем в контрольной (II) (в сумме 15%(6/39 случаев) уб. 28%(16/57 случаев)), однако, эти различия оказались статистически незначимы (Р<0,25). Возможно, с увеличением численности групп и чувствительности статистических критериев, удастся доказать протективное действие эндолимфатической химиотерапии. Теоретическим обоснованием подобного предположения является пролонгированное воздействие на ткани брюшной полости эндолимфатически введенного антибактериального препарата (цефтриаксон) и дополнительное угнетение секреции поджелудочной железы антиметаболитом 5-фторурацилом. Частота и характер послеоперационных осложнений суммированы в таблице 2.

Таблица 2

Характер и частота послеоперационных осложнений.

Частота возникновения

Х%(ш/п случаев) Всего

осложнение I группа II группа

Кровотечение ... — ...

Несостоятельность анастомозов — — —

Послеоперационная пневмония 3%(1/39) 4%(2/57) 3%(3/96)

Парапневмонический плеврит 3%(1/39) 2%(1/57) 2%(2/96)

Длительная лимфорея 3%(1/39) 2%(1/57) 2%(2/96)

Внутрибрюшные воспалительные 3%(1/39) 9%(5/57) 6%(6/96)

осложнения

-в т.ч. ограниченный перитонит — 2%(1/57) 1%(1/96)

- поддиафрагмальный абсцесс 3%(1/39) 4%{2/57) 3%(3/96)

- длительное сохранение СОЭ,

лейкоцитоза, субфебрилитета ... 4%(2/57) 2%(2/96)

Послеоперационный панкреатит 13%(5/39) 19%(11/57) 17% (16/96)

-в т.ч. манифестный

-реактивный плеврит 3%(1/39) 5%(3/57) 4%(4/96)

-транзиторное увеличение 5%(2/39) 5%(3/57) 5%(5/96)

ферментов 5%(2/39) 9%(5/57) 7%(7/96)

Повторные операции 3%(1/39) 2%(1/57) 2%(2/96)

Всего пациентов с осложнениями1 23%(9/39) 32%(18/57) 28%(27/96)

Всего пациентов без осложнений 77%(30/39) 68%(39/57) 72% (69/96)

х2= 1,45 Р<0,252

1У одного пациента могло быть несколько осложнений 2 Критерий х2 рассчитан для послеоперационного панкреатита и внутрибрюшных воспалительных осложнений.

24

Для оценки переносимости курсов системной полихимиотерапии мы изучили частоту и степень тяжести токсических осложнений лечения и структуру причин прекращения лечения.

Определение степени токсичности производилось в соответствии с рекомендациями ВОЗ и общими токсическими критериями NCIC (Common Toxicity Criteria NCIC) [Переводчикова Н.И.]. Проявления токсичности отмечены у большинства пациентов. Только 18% (7/39 случаев) больных перенесли все курсы системной полихимиотерапии без осложнений. Однако частота токсических реакций III-IV степени составила всего 8% (3/39 случаев) и возникшие осложнения, в основном, относились к категории легких или умеренных (рис. 5). Наиболее часто зарегистрированы проявления кожной 74% (29/39 случаев), гастроинтестинальной 67% (26/39 случаев) и гематологической 64% (25/39 случаев) токсичности. Реже регистрировались проявления неврологической (13%, 5/39 случаев) и печеночной (5%, 2/39 случаев) токсичности, а так же гриппоподобный синдром (21%, 8/39 случаев) и аллергические реакции (3%, 1/39 случаев). Проявления гематологической токсичности IV степени (агранулоцитоз, фебрильная нейтропения) явились непосредственной причиной смерти у одного пациента (3%, 1/39 случаев).

80%

60%

40%

20%

Рисунок 5. Частота проявлений системной токсичности при проведении курсов системной полихимиотерапии.

7

0%

:.чгс'л,.:• ■-С . ...и..

36

хз;

в

' " г" ai х'й^да";

"7. SE&iüicf ,

III-IV степени

с осложнений Q бео осложнениями

В качестве суммарной оценки переносимости курсов системной полихимиотерапии мы изучили структуру причин прекращения лечения (рис. 6). Подавляющее большинство пациентов полностью завершили запланированное лечение (>92% 36/39 случаев). Прекращения лечения в связи с отказом больного или в связи с проявлениями токсичности зарегистрировано не было. У одной пациентки с диагнозом рак желудка T3N2M0 (III В стадия) после 4-ого курса полихимиотерапии диагностировано прогрессирование заболевания с развитием внутрибрюшного рецидива, дисфагии и раковой кахексии, что стало причиной смерти больной до завершения лечения.

У одной пациентки в интервале между 4-ым и 5-ым курсами химиотерапии диагностирована острая тонкокишечная непроходимость. Во время релапаротомии выявлена спаечная болезнь

брюшной полости, выполнено рассечение спаек, больная выписана из стационара. Данное осложнение патогенетически не связано с проведением комплексного лечения. В связи с длительным интервалом между курсами, от продолжения лечения было решено отказаться. Преждевременное завершение лечения связанное с возникновением осложнений (смерть от последствий фебрштьной нейтропении) зарегистрировано у одной пациентки (менее 3% 1/39 случаев).

Рисунок 6. Причины прекращения курсов системной

полихимиотерапии.

завершение смерть от смерть от отказ больного отказ из-за другие

лечения прогрессироваиия токсичности токсичности

Обобщая результаты исследования по переносимости комплексного лечения рака желудка можно выделить следующие:

• Комплексное лекарственное лечение рака желудка может быть начато в ранние сроки: в течение первой недели после выполнения оперативного компонента.

• Эндолимфатическое введение препаратов сопровождается малым количеством местных осложнений, которые легко корригируются консервативными методами и не влияют на течение послеоперационного периода.

• При эндолимфатической полихимиотерапии редко возникают системные токсические осложнения. Отсутствие токсичности Ш-1У степени позволяет безопасно применять эту методику у пациентов в раннем послеоперационном периоде.

• Проведение эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде, как минимум, не увеличивает частоту и тяжесть послеоперационных осложнений.

• Проведение системной полихимиотерапии по выбранной схеме отличается хорошей переносимостью. Токсичность Ш-1У степени не превышает 8% (3/39 случаев). При проведении адекватной коррекции возникающих осложнений лечение является безопасным.

В целом, запланированное лечение полностью завершили 90% пациентов (36/40 случаев). Двое больных из сорока (5%) выбыли досрочно из-за причин не связанных с проведением комплексного лечения (смерть от прогрессирования заболевания и возникновение спаечной кишечной непроходимости). Только 5% пациентов (2/40 случаев) не смогли завершить лечение из-за возникновения осложнений (один случай смерти от фебрильной нейтропении) или

технических трудностей (одному пациенту не удалось провести эндолимфатическое введение препаратов в связи с особенностями анатомического строения лимфатического русла). Таким образом, разработанную нами методику комплексного лечения рака желудка считаем безопасной и хорошо переносимой.

Оценка эффективности комплексного лечения рака желудка

Для оценки эффективности предложенного метода комплексного лечения мы провели анализ выживаемости и дожития пациентов до определенных критических событий, а так же изучили частоту и характер рецидива заболевания. Расчёт выживаемости проводился по методу моментов, предложенному Е. L. Kaplan et P. Meier [Kaplan E. L„ Meier P., 1958].

При анализе общей выживаемости пациентов в качестве критического события нами была выбрана смерть пациента по любой причине. Это дает возможность комплексно оценить итоговый результат комплексного воздействия, учитывая смерть от осложнений проводимого лечения и потенциальное увеличение риска смерти от интеркурентных заболеваний (рис. 7).

Рисунок 7.

Анализ общей выживаемости (критическое событие - смерть по любой причине)

Группа I -Группа II

Медиана выживаемости в основной (I) группе составила 49,2±0,9 месяца, против 32,5±4,1 месяца в группе контроля (II).* Несмотря на разницу в медиане в 16,7±5,0 месяцев в пользу группы комплексного лечения, в целом различия в выживаемости оказались статистически недостоверными. (Р=0,053). Однако, столь низкое значение Р позволяет сделать вывод о наличии выраженной тенденции к увеличению общей выживаемости в группе комплексного лечения.

* Здесь и далее указаны медиана и границы 95% доверительного интервала для медианы.

При анализе скоррегированной выживаемости (с цензурированием данных пациентов, умерших от причин не связанных с прогрессированием заболевания, критическое событие - смерть от прогрессирования рака желудка) нами получены статистически достоверные различия в пользу группы комплексного лечения (рис. 8). Медианы в основной (I) и контрольной (И) группах ровнялись 49,3±0,84 месяцам и 33,1±3,96 месяцам соответственно (Р=0,025).

Рисунок 8

Анализ скоррегированной выживаемости (критическое событие - смерть от прогрессирования заболевания )

0,1 -

О -I-1-1->-1-i-1-1

0 10 20 30 40 50 60 70

Time (месяцы)

Группа I - Группа II

Для характеристики влияния комплексного лечения на течение опухолевого процесса мы проанализировали кривые безрецидивной выживаемости. В качестве критических событий были выбраны установление рецидива рака желудка или смерть от прогрессирования опухоли. При анализе безрецидивной выживаемости нами получены статистически достоверные различия в пользу группы комплексного лечения (Р=0,049). Разница медианы безрецидивной выживаемости в основной (I) и контрольной (И) группах составила 17,7±7,19 месяцев (рис. 9).

Рисунок 9.

Анализ безрецидивной выживаемости

Критерий Гехана = 3,876 При а= 0,05 Р=0,049

= 48,9±0,98 = 31,2±6,21

1

10 20 30 40

"Пте (месяцы)

50

60

70

Группа I

Группа II

С целью выявления факторов прогноза эффективности комплексного лечения (предикторов ответа на проведение комплексного лечения) мы изучили функцию выживаемости с учетом уровня инвазии опухоли, наличия метастатического поражения лимфатических узлов и морфологического строения опухоли. Эффективность комплексного лечения была более выраженной при инвазии опухолью серозной оболочки желудка, метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов и благоприятных морфологических типах опухоли. Так же отмечена тенденция к улучшению выживаемости в подгруппах малодифференцированных опухолей и при отсутствии метастазов в лимфатических узлах. При инвазии опухоли до мышечного слоя (Т1.2) разницы выживаемости в основной и контрольной группе не отмечено. Полученные данные в будущем могут быть использованы для индивидуализации показаний к проведению комплексного лечения.

Минимальный срок наблюдения в группах составил 18-ть месяцев, что позволило нам рассчитать одногодичную выживаемость. Несмотря на то, что для основной группы этот показатель оказался несколько больше, чем для контрольной (85±11,1% у.э. 74±11,4%), выявленные различия являются статистически недостоверными (Р>0,25).

В нашем исследование основным местом начала прогрессии заболевания была брюшная полость, что соответствует высокому риску лимфогенной и имплантационной диссеминации и локо-регионарному характеру рецидивирования рака желудка (табл. 3). Частота внутрибрюшного рецидива в первые два года наблюдения достоверно ниже в группе комплексного лечения (15%(6/39) у.б.

37%(21/57), Р<0,05). 95% доверительный интервал разницы составил 22±18,2%.

Таблица 9

Анализ локализации рецидива рака желудка.

Локализация Число случаев Х%(ш/п случаев) Всего

I группа II группа

Внутрибрюшной рецидив -Перитонеальная диссеминация -парааортальные лимфат.узлы -зона ПК-анастомоза 15 %(6/39) 10%(4/39) 5%(2/39) 35%(20/57) 21%(12/57) 12%(7/57) 2%(1/57) 27%(26/96) 17%( 16/96) 9%(9/96) 4%(4/96)

Отдаленные метастазы 5%(2/39) 4%(2/57) 4%(4/96)

Внутрибрюшной+отдаленный — 2%(1/57) 1%(1/96)

Всего внутрибрюшной рецидив 15%(6/39) 37%(21/57) 28%(27/96)

Всего 21%(8/39) 40%(23/57) 32%(31/96)

Разница частоты внутрибрюшного рецидива (95%-ДИ) 22±18,2%

Х2=4,278,Р<0,05'.

В современной медицине при анализе результатов лечения больных раком желудка, наряду с изучением показателей переносимости и эффективности предлагаемых методик, необходимо учитывать качество жизни пациентов. Мы воспользовались шкалой

2 Критерий х2 рассчитан для частоты внутрибрюшного рецидива.

34

Европейской организации по исследованию и терапии рака (ЕСЖТС) в модификации Г. К. Жерлова и А. П. Кошеля применительно к новообразованиям желудка [Жерлов Г.К., Кошель А.П., 2001]. Для оценки качества жизни, анализ проводился через год после проведения операции. Было опрошено 28 больных прошедших комплексное лечение с использованием эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и системной полихимиотерапии. После хирургического лечения было опрошено 35 пациентов. Индекс качества жизни составил 22±4,3 и 21±4,8 баллов соответственно. Различия между группами статистически недостоверны (Р>0,5). Таким образом, проведение комплексного лечения не ухудшает качества жизни пациентов. Возможно, за счет увеличения безрецидивной выживаемости, при дальнейшем наблюдении будет отмечено улучшение качества жизни в группе комплексного лечения.

ВЫВОДЫ

1. Разработана методика комплексного лечения рака желудка, включающая проведение эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и 6-ти курсов системной полихимиотерапии.

2. Проведение эндолимфатической терапии в ранние сроки после выполнения оперативного компонента лечения не увеличивает частоту и тяжесть послеоперационных осложнений и не оказывает негативного влияния на течение послеоперационного периода.

3. Разработанная методика комплексного лечения отличается хорошей переносимостью. Запланированное лечение полностью завершили 90% пациентов (36/40 случаев). Эндолимфатическое введение препаратов сопровождается мальм количеством местных

осложнений (менее 17%, 13/78 случаев) и системных токсических проявлений (15%, 6/39 случаев). Отсутствие токсичности Ш-ГУ степени позволяет безопасно применять эту методику у пациентов в раннем послеоперационном периоде. При проведении системной полихимиотерапии токсичность ПНУ степени не превышает 8% (3/39 случаев). При адекватной коррекции возникающих осложнений лечение является безопасным.

4. Получено увеличение безрецидивной выживаемости (Р=0,049) и увеличение медианы общей и безрецидивной выживаемости при проведении комплексного лечения в сравнении с хирургическим лечением. Разница медианы общей выживаемости составила 16,7±5,0 месяцев, а разница медианы безрецидивной выживаемости - 17,7±7,19 месяцев в пользу комплексного лечения. Проведение комплексного лечения приводит к снижению частоты внутрибрюшного рецидива в первые два года наблюдения на 22±18,2%. Различия в частоте внутрибрюшного рецидива статистически достоверны (Р<0,05).

5. Эффективность комплексного лечения была более выраженной при инвазии опухолью серозной оболочки желудка, метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов и благоприятных морфологических типах опухоли (высоко- и умеренно-дифференцированные аденокарциномы). Так же отмечена тенденция к улучшению выживаемости в подгруппах малодифференцированных опухолей и при отсутствии метастазов в лимфатических узлах.

6. Проведение комплексного лечения не ухудшает качества

жизни пациентов в сравнении с группой хирургического лечения. При

оценке качества жизни по шкале Европейской организации по

исследованию и терапии рака (ЕОЯТС) в модификации Г. К. Жерлова

36

и А. П. Кошеля через год после выполнения оперативного компонента различия между группами статистически недостоверны.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Мы рекомендуем методику комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и системной полихимиотерапии в целях улучшения отдалённых результатов лечения, особенно при распространённых стадиях заболевания.

2. Для своевременного выявления возможных осложнений эндолимфатической и системной полихимиотерапии необходим регулярный контроль общего анализа крови, биохимических показателей крови, результатов электрокардиограммы.

3. Возникающие осложнения на фоне проведения эндолимфатической и системной полихимиотерапии, по указанным схемам, хорошо поддаются симптоматическому лечению и не препятствуют завершению принятого плана комплексного лечения в полном объёме.

4. Возникновение местных осложнений при проведении эндолимфатической инфузии не должно являться противопоказанием для продолжения терапии. Необходимо продолжить введение химиопрепаратов в другой лимфатический сосуд этой же конечности или в лимфатические сосуды другой конечности.

5. С целью раннего выявления внутрибрюшного рецидива

рекомендуем использование УЗИ органов брюшной полости на

современной аппаратуре по разработанному протоколу. Раннюю

визуализацию изолированного внутрибрюшного рецидива считаем

важной, как для контроля качества проведенного лечения, так и для

37

попытки максимально раннего начала повторного специфического лечения заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рак желудка - опухоль с высоким риском лимфогенной и имплантационной диссеминации. // Нижегородский медицинский журнал. Здравоохранение ПФО, 2006. №2., стр. 156-162. (Соавт.: Слугарев В.В., Пахомов С.Р.).

2. Перспективы применения методики эндолимфатического введения химиотерапевтических препаратов при раке желудка. // Нижегородский медицинский журнал, 2006. №8., стр. 198-201. (Соавт.: Слугарев В.В., Пахомов С.Р., Терентьев И.Г.).

3. Опыт применения методики эндолимфатического введения химиотерапевтических препаратов при раке желудка в раннем послеоперационном периоде. // Тезисы Российской научно-практической конференции «Тактика лечения злокачественных новообразований в современных условиях», г.Барнаул, Алтайский филиал РАМН. 16 августа 2007 г., с. 86 - 87. (Соавт.: Терентьев И.Г., Слугарев В.В.).

4. Интраоперационное цитологическое исследование лаважа брюшной полости при проведении операций по поводу рака желудка. Медицинский альманах 2008; №2, стр. 51-53. (Соавт.: Слугарев В.В., Терентьев И.Г., Шуйская И.С., Сметанина C.B., Пахомов С.Р.).

5. Использование капецитабина, как радиомодификатора, в комбинированном лечении рака желудка. Тез. докл. Всерос. конференции «Инновационные технологии в медицине». 2006, 14-16 ноября. Саров. 2006. (Соавт.: Слугарев В.В., Терентьев И.Г., Пахомов С.Р., Базанов B.C., Сереброва Е.К., Денисенко А.Н., Скачков Н.В.).

6. Терентьев И.Г., Слугарев В.В., Гамаюнов C.B. Эндолимфатическая полихимиотерапия при раке желудка. Методические рекомендации. Издательство НижГМА. Н.Новгород 2008 г. 22 с. (Соавт.: Терентьев И.Г., Слугарев В.В.).

7. Способ ранней послеоперационной профилактики локо-регионарного рецидива рака желудка. Решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2008124710/14 (029925) от 16.06.2008. (Соавт.: Терентьев И.Г., Слугарев В.В.).

8. Новые технологии в комплексном лечении рака желудка. Научно-практическая конференция «Научно-техническое творчество молодежи - путь к обществу, основанному на знаниях»: Сборник научных докладов / Мое. Гос. Строит. Ун-т - М: МГСУ, 2008. с. 274275.

9. Эндолимфатическая профилактика воспалительных осложнение и внутрибрюшного рецидива рака желудка в раннем послеоперационном периоде. Вестник лимфологии. 2008. №2. С. 23-24. (Соавт.: Слугарев В.В. Терентьев И.Г.).

10. Опыт применения методики эндолимфатического введения химиотерапевтических препаратов при раке желудка в раннем послеоперационном периоде (тезисы). Нижегородская сессия молодых ученых. Естественнонаучные дисциплины (13; 2008) / Отв. за вып. Зверева И.А. - Н.Новгород: Гладкова О.В., 2008. С. 10-11.

11. Опыт комплексного лечения рака желудка (тезисы). Пути повышения онкологической службы Российской Федерации: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, 24-26 июня 2009 г. / Ассоциация онкологов России, Министерство здравоохранения Республики Татарстан, Приволжский филиала РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, МНИОИ им. П.А.Герцена, Ассоциация онкологических учреждений Приволжского федерального округа, Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, Общественный противораковый фонд РТ. - Казань, 2009. С. 61-63. (Соавт.: Слугарев В.В., Денисенко А.Н., Терентьев И.Г., Шумская И.С., Пахомов С.Р.).

12. Перспективы комплексного лечения рака желудка (тезисы). Пути повышения онкологической службы Российской Федерации: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, 24-26 июня 2009 г. / Ассоциация онкологов России, Министерство здравоохранения Республики Татарстан, Приволжский филиала РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, МНИОИ им. П.А.Герцена, Ассоциация онкологических учреждений Приволжского федерального округа, Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, Общественный противораковый фонд РТ. - Казань,

2009. С. 192-194. (Соавт.: Слугарев В.В., Денисенко А.Н., Терентьев И.Г., Шумская И.С., Пахомов С.Р.).

13. S.V Gamayunov et al. Optical coherence tomography for determining proximal border of resection at cancer of cardia // In proceeding of the II International Symposium TOPICAL PROBLEMS OF BIOPHOTONICS. -Russia, Nizhny Novgorod, 2009. - P. 113-114. (V.V. Slugarev, S.R. Pahomov, A.N. Denisenco, N.M. Shakhova.).

14. Способ ранней диагностики внутрибрюшинного рецидива рака желудка. Приоритетная справка о регистрации заявки в ФИПС № 2009131193 (043631) от 17.08.2009. (Соавт.: Слугарев В.В., Рыхтик П.И., Захарова Е.М., Терентьев И.Г., Денисенко А.Н., Пахомов С.Р.).

15. Клинически-ориентированная классификация и стратегия лечения рака желудка. // Медицинский альманах 2009; №3 (8), стр. 76 - 81. (Соавт.: Слугарев В.В., Терентьев И.Г., Пахомов С.Р., Денисенко А.Н., Шумская И.С.).

16. Опыт комплексного лечения операбельного рака желудка. // Медицинский альманах 2009; №3 (8), стр. 84 - 87. (Соавт.: Слугарев В.В., Терентьев И.Г., Пахомов С.Р., Денисенко А.Н., Шумская И.С.).

17. Изучение эффективности эндолимфатической и системной химиотерапии в комплексном лечение операбельного рака желудка (тезисы). Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской

гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». Материалы VII съезда онкологов России. 29-30 октября 2009 г. В 2-х томах. - М.: Издательский дом «Кодекс», 2009. С. 175. (Соавт.: Терентьев И.Г., Слугарев В.В., Денисенко А.Н.).

18. Изучение переносимости методики комплексного лечения операбельного рака желудка с включением эндолимфатической и системной химиотерапии (тезисы). Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». Материалы VII съезда онкологов России. 29-30 октября 2009 г. В 2-х томах. - М.: Издательский дом «Кодекс», 2009. С. 315. (Соавт.: Терентьев И.Г., Слугарев В.В., Денисенко А.Н.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения ДПС - дренажно-параллоновая система ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия JIT - лучевая терапия ЛЭА -лимфаденэктомия

МАИР - Международное Агентство Изучения Рака

ОКТ - оптическая когерентная томография

ПХТ - полихимиотерапия

УЗИ-ультразвуковое исследование

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиография

ЭПХТ - эндолимфатическая полихимиотерапия

42

Сун— наличие опухолевых комплексов в смывах с брюшной полости ОТШСЗ - Основные правила по изучению рака желудка, предложенные Японским исследовательским обществом по изучению рака желудка

ЖБйС - Японское исследовательское общество по изучению рака желудка

ЛТ-РСИ - полимеразная цепная реакция БЕ - уровень инвазии опухоли до серозной оболочки - уровень инвазии за пределы серозной оболочки ЭБ - уровень инвазии опухоли до субсерозного слоя 5-Би - 5-фторурацил

Подписано к печати 05.11.09. Формат 60х84'/16 Бумага писчая. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме» Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 184.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1

Рак желудка является одной из ведущих проблем современной клинической онкологии, как в России, так и в мире. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России в 2005 году рак желудка составил 8,82 %, уступая лишь раку легкого, молочной железы и кожи [14]. В Нижнем Новгороде заболеваемость раком желудка занимает первое место среди всех злокачественных новообразований и по данным городского канцер-регистра в 2001-2005 гг. составила 49,7-45,0 на 100 000 населения [83]. Хотя в нашей стране за последние 30 лет заболеваемость раком желудка уменьшилась более чем на 25% и составила 29,4 на 100000 населения (2006 год), Россия занимает IV место в мире по данному показателю [14, 40, 83]. Несмотря на снижение заболеваемости, увеличивается доля прогностически неблагоприятных форм, стали чаще встречаться низкодифференцированные и инфильтративные раки, раннее обширное метастазирование и «омоложение» контингента больных [65, 81, 87, 92, 217].

По показателю смертности от рака желудка Россия занимает первое место в мире [40]. Ежегодно в нашей стране умирает более 38,4 тыс. человек, летальность в течение года после установки диагноза достигает 54,6%. В структуре онкологической смертности рак желудка прочно занимает II место, как у мужчин, так и у женщин [14].

Программа скрининговой диагностики раннего рака желудка не работает ни в одной стране мира, кроме Японии [40, 160]. Несмотря на улучшение диагностики рака желудка после внедрения эндоскопических методов исследования, наиболее перспективным считается направление усилий на лечение распространенных форм заболевания, так как они составляют подавляющее большинство случаев [259]. В России доля пациентов с ПНУ стадией заболевания превышает 70% [14, 34, 42].

Хирургический метод является основным методом лечения рака желудка. Только хирургическое лечение получают более 76% операбельных пациентов [14, 34, 75]. Однако, несмотря на совершенствование хирургической техники и расширение объемов операции, отдаленные результаты лечения при формах заболевания, не являющихся ранними (T1N0M0), далеко не всегда могут считаться удовлетворительными, а уже при III стадии не превышают 30% [14, 40, 42, 145]. В настоящее время, в мировой практике накоплен огромный клинический материал по применению различных вариантов оперативного вмешательства при злокачественных опухолях желудка, включая выполнение комбинированных операций, а также расширенных и сверхрасширенных лимфодиссекций (D2, D3, D4) и перитонэктомии [15, 77, 78, 79, 97, 98, 120, 133, 176, 191, 193, 221, 228, 243, 260]. Анализ результатов показал, что выполнение лимфодиссекции D2 позволило улучшить отдаленные результаты лечения практически при всех стадиях заболевания [13, 16, 58, 91, 140, 148, 149, 150, 182, 194, 202, 206, 230]. С другой стороны, данный анализ продемонстрировал сомнительность в целесообразности дальнейшего наращивания хирургической агрессивности при решении этой проблемы [15, 50, 71, 90, 107, 108, 154, 205, 207, 221, 224, 234, 261]. Хирургический метод лечения практически достиг предела своих возможностей, что отражается на стабилизации показателей выживаемости прооперированных пациентов на протяжении последнего десятилетия [87, 254, 266].

Одной из основных причин неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического лечения рака желудка является внутрибрюшной рецидив: рецидив в локо-региональной зоне и псритонеальная диссеминация [13, 65, 67, 68, 207]. По данным JJ.Boneukamp (1999) частота локо-регионального рецидива после операции с ЛАЭ D2 составляет 27% [102],, по данным В.И.Чиссова (2000) - 15,9% [70]. Н.Ка1а1, изучив структуру рецидива после хирургического лечения рака желудка, сообщает о 23% локального рецидива и 44% перитонеальной диссеминации [165]. В связи с этим, в последнее время особое внимание уделяется разработке и внедрению методов комбинированного лечения, направленных на усиление локо-регионарного контроля [18, 65, 66, 67, 170, 242, 265]. На сегодняшний день, наиболее перспективное направление в лечении рака желудка мы видим не только в расширении объемов оперативного вмешательства, но и в более широком применении комбинированных или комплексных методов на возможно более ранних сроках лечения.

Цель работы

Улучшить результаты лечения операбельного рака желудка посредством применения эндолимфатической и системной полихимиотерапии.

Задачи работы

1. Разработать методику комплексного лечения операбельного рака желудка, включающую проведение эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и 6-ти курсов системной полихимиотерапии.

2. Оценить влияние эндолимфатической полихимиотерапии на течение послеоперационного периода.

3. Изучить переносимость и возможные осложнения эндолимфатической и системной полихимиотерапии в комплексном лечении рака желудка.

4. Провести сравнительную оценку ближайших результатов хирургического и комплексного методов лечения рака желудка с использованием эндолимфатической и системной полихимиотерапии.

Научная новизна

1. Разработан новый метод комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической полихимиотерапии в послеоперационном периоде и системной полихимиотерапии, направленный на раннее предотвращение рецидива.

2. Впервые изучено влияние эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде на частоту и тяжесть послеоперационных осложнений. Установлено, что использование указанной методики не вызывает увеличения количества и степени тяжести возникающих осложнений лечения в послеоперационном периоде.

3. Впервые продемонстрирована возможность и безопасность применения разработанной методики комплексного лечения рака желудка, включающей эндолимфатическую полихимиотерапию в раннем послеоперационном периоде и системную полихимиотерапию.

4. Впервые изучено влияние комплексного лечения по предложенной методике на показатели выживаемости, частоту внутрибрюшного рецидива и качество жизни пациентов. Проведено сопоставление полученных результатов с аналогичными показателями при хирургическом лечении.

Практическая значимость

1. Предложена методика комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической и системной полихимиотерапии, что может быть использовано в целях улучшения отдалённых результатов лечения, особенно при распространённых стадиях заболевания.

2. Продемонстрирована безопасность применения и отсутствие негативного влияния на частоту и тяжесть послеоперационных осложнений эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде.

3. Продемонстрирована хорошая переносимость разработанной методики комплексного лечения рака желудка с применением эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и системной полихимиотерапии.

4. Достигнуто увеличение медианы общей выживаемости, улучшение безрецидивной выживаемости и снижение частоты внутрибрюшного рецидива в первые два года наблюдения при комплексном лечении рака желудка по предложенной методике.

Внедрение в практику

Результаты проведённого исследования применяются при лечении больных раком желудка на базе Нижегородского областного онкологического диспансера, а также используются в обучении и профессиональной переподготовке курсантов на кафедре онкологии ИПО ГОУ ВПО «НижГМА Минздравсоцразвития РФ».

Положения, выносимые на защиту

1. Эндолимфатическая полихимиотерапия в раннем послеоперационном периоде не увеличивает частоту и тяжесть послеоперационных осложнений и не ухудшает течения послеоперационного периода. Комплексное лечение рака желудка может быть начато в течение первой недели после выполнения оперативного компонента.

2. Методика комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической полихимиотерапии и системной полихимиотерапии отличается хорошей переносимостью и безопасностью.

3. Проведение комплексного лечения с использованием эндолимфатической и системной полихимиотерапии приводит к снижению частоты внутрибрюшного рецидива в первые 2 года наблюдения после операции, увеличению медианы общей выживаемости, улучшению безрецидивной выживаемости в сравнении с хирургическим лечением.

4. Проведение комплексного лечения по разработанной методике не ухудшает качества жизни пациентов.

Публикации

Результаты настоящего исследования изложены в 15 публикациях, из них 3 в центральной печати. Изданы методические рекомендации «Эндолимфатическая полихимиотерапия при раке желудка». Поданы в ФИПС заявки на изобретения «Способ ранней послеоперационной профилактики рецидива рака желудка» (приоритетная справка № 2008124710 от 16 июня 2008 года) и «Способ ранней диагностики внутрибрюшинного рецидива рака желудка» (приоритетная справка № 2009131193 от 17 августа 2009 года).

Апробация результатов исследования

Результаты работы доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции с международным участием «Тактика лечения злокачественных новообразований в современных условиях» (г. Барнаул, 03 июля 2007 года), Российской научно-практической конференции "Инновационные технологии в медицине " (г. Саров, 14-16 ноября 2006 года), 13-ой Нижегородской сессии молодых ученых (п. Татинец, 20-25 апреля 2008 года, работа удостоена диплома I степени), Научно-практической конференции "Научно-техническое творчество молодежи — путь к обществу, основанному на знаниях" (г. Москва 25-28 июня 2008 года, работа удостоена бронзовой медали и диплома III степени), Всероссийской выставке научно-технического творчества молодёжи НТТМ - 2008 (г. Москва, 25-28 июня 2008 года, работа удостоена медали «лауреат ВВЦ», удостоверение № 430), Третьем съезде лимфологов России (г. Москва, 25-27 сентября 2008 года), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Пути повышения онкологической службы Российской Федерации" (г. Казань, 24-26 июня 2009 года), VII съезде онкологов России (г. Москва, 29-30 октября 2009 года), межотделенческой конференции ФТУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий 14 мая 2009 года.

Структура и объём работы

Диссертационная работа изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов и указателя литературы. Последний содержит 266 наименований, включая 90 работ отечественных авторов и 176 работ иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Разработана методика комплексного лечения рака желудка, включающая проведение эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и 6-ти курсов системной полихимиотерапии.

2. Проведение эндолимфатической терапии в ранние сроки после выполнения оперативного компонента лечения pie увеличивает частоту и тяжесть послеоперационных осложнений и не оказывает негативного влияния на течение послеоперационного периода.

3. Разработанная методика комплексного лечения отличается хорошей переносимостью. Запланированное лечение полностью завершили 90% пациентов (36/40 случаев). Эндолимфатическое введение препаратов сопровождается малым количеством местных осложнений (менее 17%, 13/78 случаев) и системных токсических проявлений (15%, 6/39 случаев). Отсутствие токсичности III-IV степени позволяет безопасно применять эту методику у пациентов в раннем послеоперационном периоде. При проведении системной полихимиотерапии токсичность III-IV степени не превышает 8% (3/39 случаев). При адекватной коррекции возникающих осложнений лечение является безопасным.

4. Получено увеличение безрецидивной выживаемости (Р=0,049) и увеличение медианы общей и безрецидивной выживаемости при проведении комплексного лечения в сравнении с хирургическим лечением. Разница медианы общей выживаемости составила 16,7±5,0 месяцев, а разница медианы безрецидивной выживаемости — 17,7±7,19 месяцев в пользу комплексного лечения. Проведение комплексного лечения приводит к снижению- частоты впутрибрюшного рецидива в первые два года наблюдения на 22±18,2%. Различия в частоте внутрибрюшного рецидива статистически достоверны (Р<0,05).

5. Эффективность комплексного лечения была более выраженной при инвазии опухоли серозной оболочки желудка, метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов и благоприятных морфологических типах опухоли (высоко- и умеренно-дифференцированные аденокарциномы). Также отмечена тенденция к улучшению выживаемости в подгруппах малодифференцированных опухолей и при отсутствии метастазов в лимфатических узлах.

6. Проведение комплексного лечения не ухудшает качества жизни пациентов в сравнении с группой хирургического лечения. При оценке качества жизни по шкале Европейской организации по исследованию и терапии рака (ЕСЖТС) в модификации Г.К. Жерлова и А.П. Кошеля через год после выполнения оперативного компонента различия между группами статистически недостоверны.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Мы рекомендуем методику комплексного лечения рака желудка с использованием эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде и системной полихимиотерапии в целях улучшения отдалённых результатов лечения, особенно при распространённых стадиях заболевания.

2. Для своевременного выявления возможных осложнений эндолимфатической и системной полихимиотерапии необходим регулярный контроль общего анализа крови, биохимических показателей крови, результатов электрокардиограммы.

3. Возникающие осложнения на фоне проведения эндолимфатической и системной полихимиотерапии, по указанным схемам, хорошо поддаются симптоматическому лечению и не препятствуют завершению принятого плана комплексного лечения в полном объёме.

4. Возникновение местных осложнений при проведении эндолимфатической инфузии не должно являться противопоказанием для продолжения терапии. Необходимо продолжить введение химиопрепаратов в другой лимфатический сосуд этой же конечности или в лимфатические сосуды другой конечности.

5. С целью раннего выявления внутрибрюшного рецидива рекомендуем использование УЗИ органов брюшной полости на современной аппаратуре по разработанному протоколу. Раннюю визуализацию изолированного внутрибрюшного рецидива считаем важной, как для контроля качества проведенного лечения, так и для попытки максимально раннего начала повторного- специфического лечения заболевания.