Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Эндолимфатическая пенициллинотерапия заразных форм сифилиса (клинико-экспериментальные исследования)

£6 0 3 97

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КОГО-ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ЕАТКАЕВ ЭДГЕМ АВДУЛАХАТОВИЧ

ЭНДОЛИМФАТИЧЕСКАЯ ПЕНИЦИЛЛИНОТЕРАПИЯ

ЗАРАЗНЫХ ФОРМ СИФИЛИСА *

(клинико-экспериментальные исследо£ания) (14.00.11 - коккые и венерические болезни)

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук в форме научного доклада

Москва - 1992

Работа выполнена е Центральном институте усовершенствования врачей Министерства здравоохранения РФ.

Научные консультанта: доктор медицинских наук, профессор А.А.Антоньев, засл.деятель наук Р5, доктор медицинских наук, профессор Ю.Е.Выренков

Официальные оппонента: доктор медицинских наук, профессор А.Д.Машкелейсон доктор медицинских наук, профессор И.В.Петрова доктор медицинских наук, профессор А.С.Ермолов

Ведущее учреждение - Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова.

Зешите диссертаций состоится " 1992 г.

на заседании Специализированного совета Д-074.10.01 при Центральном научно-исследовательском кожно-венероаогическом институте Министерства здравоохранения РФ (107076, Москва, уп.Короиенко, 3).

С диссертацией мобно ознакомиться в библиотеке ЦКВИ Ш РФ.

Автореферат разослан " 3 « /Ъ* "/Р^Ц 1992 г.

Ученый секретарь Специа лизированного совета кандидат медицинских наук

Н.К.Иванова

ОШЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОГ11

Актуальность. В последнее десяти квоте отмечается рост заболеваемости сифилисом.

Применяемое в настоящее время методы печения сифилиса не всегда £ф£екгивш. Эм связано с нарастанием антибиотикорезве-генгнооти бледной трепонеш и развитием патология иммунной системы (Скршшив Ю.К. 0 соавт. ,1986; Борисенко К.К. и соввт., 1939; Антоньев А.А. и соавт. Д989; .Беднова В.Н. и соавт. .188^ Крэке того, несмотря на значительное сокращенно сроков сечен-, длительность ео остается довольно большой (14-28 дней) и в с! с этом сохраняется высокая стоимость, жодзблщаяся в зависг.м:• та от стадии сифилиса от 2100 руб до 4200 руб из расчета 150 руб - стоимости одного для пребывания в венерологическом стационаре?

Пенициллин и его производные остаются основными протпвоск-фидатическими средствами. В связи с этим совершенствование методов пенициллинотерапии сифилиса является актуальным..Одним из путей оптимизации антибиотикотерадни иояет бить прямое введение антибактерна явных препаратов в лимфатическую систему (Виренков Ю.В..и соавт.,1385; Дкумбаев С.У.,1985; Щербакова Э.Г. и соавт., 1987 в др.), которая при. сифилисе является одним из основных очагов резервирования бледной трепонеш (Овчинников Н.М. и Делекторский В.В.,1986;Вгаил И.вг а1, 1921 ;5Ш.11сотЪэ ¿Г.е* а1,1Э5&). Эндозшфатнческое вливание пенидипгшна обусловлено таккв тем, что при внутримышечном ъ внутривенном введении антибиотики,

X - раочеты стоимости лечения больных сифилисом в венерологической стационара сделаны в городской клинической больнице й 14 им. В.Г.Королендо на январь 1992 г.

в том числе и пенициллин, проникают в лимфатические узлы в небольших количествах (Красинская СЛ. и соавт.,1950; Овчинников Н.М.,I955;Plorey M.E.et al, 1946 ; Scbaohtex P.S., 1846 ).

Использование прямых эндолюж&атических вшваний антибиотиков доказано его высокую терапевтическую эффективность при печении тякелой послеоперационной инфекции, туберкулеза, менингита (Панченков Р.Т. и соавт,,1984; Дкукбаев С.7.,1985; Коре-ланов A.M. и соавт., 1985 в др.), простатитов, инфекционно-ал-цергических васкулитов кока (Баткаев Э.А. ,19® ,1990г.).

Первые сообщения об успешном применении данной методики при печении скфаюгаа были сделаны Ми ничем Ы. Б. (1985), Скршзки-шм ¡O.K. и соавторами (1985), Антонъевым A.A. и соавторами (1986). Изучаются особенности яикфотролного способа введения препаратов пенициллина при лечении сифилиса (ШахшЁстер И.Я. в соавт.,1985; Исаева М.С. а соавт.,ШЗ7), Исхаки Д.Ф. (1990) раз*-работал 16 в 28 дневные схемы лечения ранних форм сифилиса шл-, фотропкым введением новокаиновой 'соли бензвнленггсшдщша.

Однако,надо отметить, что при лямфотропной пещщввгиноте-рапии длительность стационарного лечения остается прекней (16-28 дней). В то врем как прямые эцдолшфатйчеснве введения антибиотиков могут обеспечить в течение первых ко минут накопление и длительное сохранение в лимфатической системе максимальных концентраций несвязанного с балками антибактериального препарата. Поддеркание высоких концентраций антибиотика в лимфатической системе, равно как и во всех органах и системах в течение сроков 1-2 циклов развития (32-56 час) бледной трепонеш макет значительно повысить его трепанемоцидную активность, что позволит сократить сроки лечения в стационаре.

Цепь и задачи исследования.

Целью настоящего исследования явилось совершенствование метода лечения заразных форм сифилиса путем зндотл|атических вливаний натриевой соли бензиппеницилтгака в сочетании с внутрп-.ыышечным введением бицилиине-5. Повысить эффективность терапии данного заболевания, сократить продолжительность и снизить ее стоимость в несколько раз.

Исходя из цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести эксперимента льное изучение фаркакокинетики пенициллина вцентрапьной лимфе и лимфатических уздах, а также биологических средах и паренхиматозных органах собак при эндо-тшфатическом и внутришшечном введении натриевой соли бензил-пенициллина, оценить при этом его влияние на монофункциональное состояние лимфатических сосудов и узлов.

2. Изучить фармэкокинетику пенициллина в сыворотке крови больных сифилисом при зндолимфатическом введении натриевой соли бензилпенициллша в- дозе I мен ЕД, а такие при однократной внутримышечной инъекций бициллина-5 в дозе 4,5 ян ЕД.

3. На 0СН0ВЗНЕ2 результатов экспериментального п клинического изучения динашки накопления и длительности сохранения пенициллина в альфе, лимфатических узлах, биологических средах, паренхиматозных органах эксперимента льшх животных а сыворотке крови больных при эндолимфатическом введении натриевой сопя бензилпенициллина и внутримышечном введении бицишщна-5 в дозе 4,5 млн ЕД разработать методы лечения заразных форм сифилисе.

4. Изучить терапевтическую эффективность зндошшфатичвс-ких введений натриевой соли бвнзишгеницидлина в сочетании с инъекцией бицилиша-б в дозе 4,5 ман ВД при лечении свеквх

форм сифилиса, а такке при лечении сифилиса вторичного рецидивного и раннего скрытого - эффективность натриевой соля бензилпеницияг-дина при его сочетанном эндолимфатическом и внутримышечном введениях в однократной внутримышечной инъекции бициялина-5.

5. Изучить динамику иммунологических показателей у больных заразными формами сифилиса на фоне леченая ендовиифатической пенициллинотерапии, а такке на фоне андэшлфатической пенициллинотерапии в сочетании с эвдолимфетическими введениями тимадинв.

Научная новизна в практическая ценность, Впервые на основании клинико-экссеркментальных исследований фармвкокинетики установлено, что 8вдолимфатические введения натриевой сопи бензилпени-ципкина обладают многократным превосходством над внутримышечными инъекциями. Это выражается накоплением антибиотика в 4-5 раз больших концентрациях в основных очагах резервирования бледных трепонем при сифилисе - в лимфе, лимфатических узлах, в таккз в крови, спишнь -мозговой «идкости, паренхиматозных органах, щюме того, отмечается удлинение времени его циркуляции. Установлено, что однократная внутримышечная инъекция бициллина-5 в'дозе 4,5 млн 1Щ обеспечивает сохранение в крови больных трепонемоцидной концентрации пеницпшшна в • течение 23 суток. Эндолимфатические введения натриевой соли бензил-пенициллина не оказывают отрицательное влияние на монофункциональное состояние лимфатических узлов, сосудов экспериментальных кивот-ных, а также не угнетают функцию вмцунных органов у человека.

Разработаны новые ускоренные (1-, 2-х и 7-и дневные) метода лечения заразных форм сифилиса, обпадающие как высокой терапевтической эффективностью, так и высокой экономической рентабельностью. У больных сифилисом, получавших лечение эндолимфатической пенициллинотерапией наблюдается быстрая негативация комплекса серологических реакций.

Присоединение к проводимой эндолимфатической пенициллинотерапии эндоламфатическвх или внутримышечных введений твмашна при лечении

сифилиса вторичного рецидивного ют раннего скрытого еще более ускоряет негативацто комплекса серологических реакций, выравнивает функцию иммунных органов.

Использование разработашшх методов терапии сокращает диштельностъ стационарного леченш большое заразннш формами сифилиса с 14-28 дней до 1-7 дней. При этом стопяоссь лечения уменьшается более 4-10 раз с 910-1820 руб до 65-455 руб в зависимости от стадии сифилиса.

Осношне гтолсткркйя. таностше на защиту Эядолямфатические вливания натриевой соля бензялпенкцылина в дозе I млн ЕД через кандае 4 часа в течение I-2-x суток позволяют создать я удерэд!ватъ максимально высокие трепокемоцидные концентрация анибнотяга в основных очагах резервирования бледной трепоневд! на протяжении цикла развития ее I-2-x поколений (32-56 час). Это позволяет оказать активное атакующее воздействие на возбудителя. Дальнейшее поддерживание более низких, но трепонемоцидшх концентраций пенициллина- в течение 23 суток в организме больных при лечении свеиях форм сифилиса (первичный серопозитявшй, вторичный свежий), обеспечиваемых однократной внутряшизчной инъекцией бициллина-5 в дозе 4,5 млн. ЕД, и в течение 30 суток при лечении поздних форм сифилиса (вторичного рецидивного и раннего скрытого), обеспечиваемых ' внутримышечными шъекцшши натриевой соли бензилпекициллина по I щщ ЕД через каидые 4 часа (5 суток) и последующей однократной внутримышечной инъекцией бициллин-5 в дозе 4,5 млн ЕД (23 сутки) является достаточным для полной санации, что подтверждается быстрой негативапдей комплекса серологических реакций. Укорочение сроков стационарного лечения больных заразным формами сифилиса позволяет достичь тага в ее удешевления более 4-10 раз в зависимости от стадии заболевания.

Внедрение в практику. Разработанные нами метода лечения оформлены в методические рекомендации "Эндолим$атическ8Я пенициллинотерапия заразных форм сифилиса", утвервдены МЗ РФ, а также приняты ЦКВИ для включения в "Дополнения" к "Инструкции по лечению и профилактике сифилиса" (1988), по ним утверждены семь рационализаторских предложений: "Метод лечения сифилиса первичного серопози-тивногэ" (&38/91, ЦИУВ); "Метод лечения сифилиса вторичного свежего" (гёЗ/92, ЦИУВ); "Метод печения сифилиса вторичного рецидивного и раннего скрытого" 0539/91, ЦИУВ); "Модификация метода лечения сифилиса вторичного рецидивного" (К4/92, ЦИУВ); "Желобоватый проводник катетера для эндолимфатической катетеризации (МО/91, ЦИУВ); "Модификация метода катетеризации периферических лимфатических сосудов" (К5/92, ЦИУВ); "Мандрен катетера для катетеризации периферических лимфатических сосудов" (йб/92, ЦИУВ) и внедрены, и используются в лечебной практике в Московской городской клинической больнице й 14 им. В.Г.Коропенко, а такта включены в учебную программу в расписания циклов усовершенствования врачей на кафедрах дермато-венароло-гии, оперативной хирургии а клинической, лимнологии ЦИУВ.

Апробация результатов исследований. Основные полокенпя работы докладывались, и обсувдалисъ на научно-практических конференциях врачей дермато-Евнероаогов, Курск (1983), Свердловск (1989), Горький (1989), Днепропетровск (1930), Махачкала (1990), Москва (1990), Кишинев (1991); У1-ом Всероссийском съезде дерматЬ-венерояо-гов (Челябинск,1989); 1Х-щ Бсесовзном съезде де рма то-в е но р о лог ов (Алма-Ата,1391); научной конференции "Актуальные проблемы лим^оло-гии н ангиологии" (Москва,1989); Л-ой региональной конференции "Проблемы клинической лимфопогви" (Андижан,1990); П-ой Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы клинической ликфологив" (Авдинал, 1991).

Опубликовано 21 работав центральных научных вурнанах и сборниках.

В

МАТЕРИАЛЫ И ЫЕТОда СБ СЛЕДОВАНИЯ I. Экспериментальные и кпиипчаскпе исследования.

С целью изучения распределения пенициллина в организме при зндо-лнмфатическом (Э/Я) и внутримышечном (В/М) его введении произведены экспериментальные исследования на 24 беспородных собаках с кассой тела 6-18 кг. Концентрацию пенициллина определяли в течение 8 часов после вливания антибиотика в крова, яимфз, спинномозговой кздкости (СШ), лимфатических узлах разных уровней (ЛУ), паренхиматозных органах (легкие, печень, селезенка, почва). Животные были разделены на две группы: 1-ую опытную (14 собак) и 11-ую - контрольную (10 собак).

Пенициллин вводили б дозе 15 ООО ЕД на I кг массы- тела жиеотного исходя из расчета эквивалентной дозы - I ООО ООО ЕД при лечзиии .сифилиса. Животным опытной грудш пешщшшп вводили через катетеризированный лимфатический сосуд задней лады, собакам контрольной группы инъекцию препарата делали в шила задней лапы. Для изучения нашивки пенициллина в лимфе всем собакам по унифицированной методике Иткина Б.З. (1961), Суряна (1975), ШНо et а1, (1970) катетеризировали грудной лимфатический проток с подходом с левой стороны шеи и вену задней лапы.

Образцы крови из веды и лимфы ил лимфатического протока получали через 15, 30 минут, I, 2, 4, 6, й 8 часов после введения препарата, а СШ через I, 2, 4, б и 8 часов. На временных точках I, 4, 6 и 8 часов были' забиты по 3-5 собак, у них изымались ЛУ тазовые, парааор-тальные, брыжеечные, паратрахеальяые, а такие кусочки тканей легких, печени, селезенки, почек. Навески перечисленных тканей гомогенизировали путем растирания с помощью кварцевого песка и добавления равного по масее объема фосфатного буфера по методика Иавашина С.М,

и соавт. (1982).

Учитывая различие шатош-фазяологяческих особенностей организма животных и человека п влияние их на накопление и инактивацию антябяотиков в биологических средах л органах, наш проведено изучение у двух групп больных сифилисом динамики уровня пенициллина в крови при однократном в повторном Э/Л д В/1\ его введении.

Натриевую соль пенициллина в дозе I ООО ООО ЕД вводили 40 больным сифилисом (опытная группа) через катетеризированный лимфатический сосуд нижней трем голени и 30 больным сифилисом (контрольная группа) внутримышечно.

Б связи с необходимостью для санации больных сифилисом длительного сохранения терапевтической концентрации пенициллина нами также изучалась динамика содержания антибиотика в крова у течение 30 дней после однократной инъекции <5яциллина-5 в дозе 4 500 ООО • ЕД. 30 больным сифилисом. Как показано в таблице 2^ высокая тропояемодидная концентрация пенидаллина сохраняется у всех больных до 23 дней, а у части пациентов даже до 25-29 дней. Через 30 дней ни у одного из обследованных пенядаллин не был выявлен.

Определение концентрации пенициллина в биологических средах и тканях проводилась по модифицированной микробиологической методике Наволоцкой Т.И, и соавт. (1989) диффузии в агар с тест-культурой золотистого стафилококка, штамм 20Э Р. Минимальная трепонемоцад-ная концентрация пенициллина определялась с использованием желтой сарцпны АТСС 9341,

Всего проведено 1200 экспериментальных исследований. 2. Ъ'е?от лочэнпя.

На основании проведонных исследований нами разраЗоташ несколько вариантов лечзняя больных сифилисом с учетом стадии заболевания".

Методика I. Лечение больных первичным серонегатившш и серо-позитившш. сифилисом.

Натриевая соль бензилпеницидлина б дозе I ООО ООО ЕД вводится эидолим^атическп через какдые 4 часа в течение одних суток (7 вливаний) через 3 часа после последнего вливания делается однократно внутримышечная инъекция бицизшна-5 в дозе 4 500 ООО ЕЯ (по 2 500 ООО ЕД в кавдуи ягрдицу). Общая доза - 12 500 ООО ЕД.

Методика 2. Лечение больных сифилисом вторичным свеига. Натриевйя соль бензиппеккциишю-в дозе I ООО ООО ЕД вводится эядо-тшьфвтически через каждые 4 чеса двое суток (12 вливаний) через 3 часа после последнего ввивания делается однократно внутримышечная .инъекция бввдяшт-5 в дозе 4 500 ООО ЕД'(по 2 500 ООО ЕД в квадуп ягодицу). Общая доза 15 500 ООО ЕД.

Методика'3. Лечение больных сифилисом вторичным рецидивным и ранним скрытым.

Натриевая соль бензпзшеницишша в дозе I ООО ООО ЕД вводится эндэяимфатическй через наздые четыре часа двое суток (12 вливаний), в последующие пять суток указанный препарат вводится внутримышечно в дозе I ООО ООО ЕД через каидые 4 часа. Через 3 часа после последней внутримышечной инъекции пенициллина делается однократно внутри-шпечная инъекция бицилшна-5 в дозе 4 500 ООО ЕД (по 2 500 ООО ЕД в кавдую ягодицу).

Методика 4. Печение больных сифилисом вторичным рецидивным и ранним скрытым» Общая доза 46 500 ООО ЕД.

К проводимой терапии по методике 3 присоединяются эндолимфатические вливания тимадина по 10 мг екедневно в течение 5 дней.

Для проведения эг^олимфатических вливаний натриевой соли пенициллина проводилась' катетеризация лимфатических сосудов на тале стопы

кля шишей третей голени по усовершенствованной нами методике (рационализаторское предл^б/92.27.01.92. После идентификация я мобилизации лимфатического сосуда по длине на 0,5-1,0 ал под него подводится микрохирургический глазной изогнутый пинцет, бранпш которого раздвигаются на 1,0 см. После наполнения легким ыассааем кожи ниже операционной раны сосуд фиксируется. Затем рассекается' микрохирургическими ножницами на треть диаметра. Через образовашз-еся отверстие в просвет сосуда вводится желобоватый проводник катетера собственной конструкции (рационализаторское предложение $40/91.25.Ш2) ,по желобу которого свободно, без усилий пропускается специально моделированный нами катетер с мандреном (рационализаторское предложение 1'6/52.27.01.32)на глубину 2-4 см. до ощущения препятствия. Далее по общепринятой методике катетер фиксируется лигатура га, выводится на поверхность козе. Операционная рана ушивается. 3. Клиническая характеристика больных, и лаборатории; исследований.

Под наблюдением находилось 340 больных сифилисом, еэ них первичным серопозитившш - 80, вторичным свежим - 50, вторичным рецидяв-шш - НО, ранним скрытым - 90.

Большинство больных были в возрасте 20-40 лет, мужчин - 280, тещин - 60. Сопутствующие заболевания были выявлены у 16 больных, в том числе, гонорея у 5 больных, трихомоноз у 4 больных, эрозия шейки матки у 5 больных, псориаз у 2 больных. Все наблюдаемые больше были городскими жителями (москвичи). Из них служащих - 355», рабочих - 40$, учащихся - 15$, неработещях - 10$.

Алиняческая характеристика течения сифилиса отличалась у больных сифилисом дервичным серопозитивным преобладанием эрозивных шанкров (60$) над язвенными (40$). Шанкр! локализовались в области гениталий (100$), осложненные шанкры (парафимоз, фимоз, балаяопостит) бшш выявлены у 10 (8,0$) больных. Односторонний и двухсторонний паховый

склераденпт наблюдался почтя у всех больных.

У больных вторичным свежим сифилисом отмечалась тенденция к регрессу первичных сифилом. У 20 (40$) больных были выявлены сохранившиеся шанкры, у 25 (33%) - остатки шанкров ввзде инфильтратов, рубцов. Розеолезная сыпь имелась у 40 (80/1) больных, папулезна! - у 10 (20$), паховый склераденпт - у 45 (905?) больных, лолискле-рзденит - у 30 (60$) больных.

У больных вторичным рецидивным сифилисом преобладала папулезная сыпь (81,8$). Папулезные элементы часто локализовались в несколь: « областях тела: гениталиях (40,85?), ладонях и подошвах (20,4$), слизистой полости рта и миндалинах (27,2$). Розеолезная сыггь наблюдалась у 40,85? больных, полискяераденит - у 63,6$.

Больным сифилисом радним скрытым диагноз был установлен на основания положительных серологических исследований.

Больше наблюдаемых групп проходили тщательный отбор, изучался анамнез заболевания, переносимость пенициллина.

У всех больных до лечения и по окончания лечения изучались показатели комплекса серологических реакций (КПР), реакция иммобилизации бледных треполем (ШТ), реакция пг.мутфлооресцендпи (ИФ-200, ЕИФ-абс); яшунограммы (Т-, В-лямфоцнты, иммуноглобулины), а таете клинических анализов крови, моча; проводились консультации окулиста, кеЕропатолога, терапевта.

При обследовании до лечения у всех больных были выявлены положительные КОР. Специфические тесты таксе были у большинства больных положительными, Дшгь у части больных сифилисом первичным серопоэи-тавным бнгаз отрицательные показатели РИТ (8,7$), РИФ-200 (6,7$), РИФ-абс. (6,2$).

Изучение показателей иымунограмш выявили нарастание степени угнетения тканевого иммунитета в зависимости от длительности течения сифилитического процесса. Так, если у больных сифилисом первичным и вторичным свеким отмечается некоторое уменьшение количества Т-лимфоцитов (52,3+1,1$ и 62,3+1,5$ соответственно) , теофиллинчувствите лышзс (ТФЧ) лимфоцитов (9,5+3,6^ и 9,6+2,9$ соответственно) и увеличение М (2,6+0,2 г/л и 2,7+0,3 г/л), то у больных сифилисом вторичным рецидивным и ранним скрытым имеется статистически достоверное сникение уровня Т-лилфоцитов (59,0+0,9$ и 61,5+1,2$), ТФР-якмфоцитов (37,8^3,2$ и 43,6+2,5$ соответственно) и увеличение ТОЧ-пимфоцптов (19,9+ +2,2$ и 12,2+0,65? соответственно) и Ц А (3,4+0,3 г/л и 8,б£ +0,3 г/л соответственно).

Терапевтическая эффективность лечения оценивалась на основании скорости исчезновения бледных трепонем с поверхности си-фита дев , сроков регресса свфилвдов негативации КСР, РИТ, РИШ-абс, РИФ-200,показателей ю>щуногракмы.' Длительность к ликико-с ер о логического контроля была более 3-х лет.

Результата экспериментальных и кшникснлабораторшх исследований обрабатывались методами вариационной статистики (Стрелков Р.Б., 1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБОТДЕНИЕ

I. Результаты экспериментального изучения фармакокинстики пенициллина.

Экспериментальные исследования выявили значительные различия в динамике фармакокинетики пенициллина при Э/Л и В/М введении натриевой соли бензалпенициллина в дозе 15 ООО ЕД/кг (табл. 1-3, рис. 1-3).

При Э/Л, введении максимальная концентрация антибиотика определялась уте через 15 мин в сыворотке крови (105,4+13,7 мкг/мл) и лимфо (119,0+28,9 мкг/мл) и сохранялась на высоком уровне до диух часов (12,5+1,7 а 3,7+0,6 мкг/мл соответственно), затем медленно понижалась к четырем часам (9,8+2,3 и 1,8+0,6 мкг/мл соответственно), но продолжала оставаться многократно превышая трепонемоцпдннй уровень да-ке через 8 часов (0,15+0,03 и 0,23+0,03 мкг/мл соответственно).

В то га время при В/М введении пенициллина его накопление в сыворотке крови и лимфе было значительно меньше - через 15 глин в 9,1 и 37 раз (П,5дО,3 и 3,0+0,06 мкг/мл соответственно), лишь через I чес концентрация препарата достигала максимума (35,3+4,1 и 27,7+5,8 гаг/мл соответственно). К черырем часам наблюдали резкое понияение содержания антибиотика .(0,74+0,18 и 0,67+0,26 мкг/мл соответственно), что было в 14 и 3 раза нияе уровней достигаемых при Э/Я введении, через шесть часов трепонемоцидная концентрация обеспечивалась (0,15+0,04 и 0,09+0,02 мкг/мл), но была меньше в 6,6 и 5 раз чем в опыте, а через восемь часов пенициллин не определяли ни в крови, ни в лимфе. Различия статистически достоверны (Р 0,01).

В СМН максимальная концентрация пенициллина отмечена через один час после введения .антибиотика и была в 2 раза выше при Э/Л введении (0,28+0,01 мкг/мл) по сравнению с В/М (0,14+0,03 тс/т). Через 2 часа это различие было выражено yse более чем в четыре раза (0,25+0,006 и 0,06+0,01 мкг/мл соответственно), через 4 часа - 2,8 раза (0,14+0,02 и 0,05^0,01 мкг/мл). Через шесть чесов в СШ пени-

Таблица I

Динамика концентрации пенициллина в сыворотке крови, лимфе, спадяо-мозгоБОй яядкостя (CvS) лри эвдолшлфатичесяом (Э/Л) и внутримышечном (ВДО введении натриевой соли бензялпеяя-циллина в дозе 15'ООО ЕЩ/кг.

Время Средняя концентрация М+m в мкг/ыл

определения кровь лимфа С®

Э/Л ад Э/Д

ъ/и БД1 ЗА!

15 мин 105,4+13,7 х 11,5+0,3 119,0+28,9 х 3,0+0,06 х -

30 мин 47,8+8,3 х 16,9+2,4 60,2+18,5 х 27,5+1,74 --

I час 42,2+5,8 х 40,34:9,2 х 0,28+0,01 х

35,3+4,1 27,7+5,8 0,14+р,03

2 часа 12,5+1,7 х 3,Г_Ю,6 х 0,25+0,006х

5,3+0,9 0,85+0,15 • ' 0,06+0,01

4 часа 9,8+2,3 х ' 1,8+0,6 х 0,14+0,02х

0,74+0,18 0,67+0,26 ■ 0,0510,01

6 час 1,00+0,38 х 0,54+0,08х- 0,033+0,002х

0,15+0,04 0,09+0,02 0,028+0,001

8 час 0,15+0,03 0,23+0,03 отсутствует

отсутствует отсутствует отсутствует

Примечание: 1) - разница показателей при Э/Л и ВД1 введении натриевой соли пенициллина достоверна (р<0,01)

циллан определен еще в трепонемоцидкой концентраций при Э/Л введении

(0,036+0,002 мкг/мд), а при внутримышечном введения был ниже трепоне-

моцндной (0,023+0,001 мкг/мл). 'Через восемь часов пенициллин в С!Л

при обоих способах введения не определен.

PeoЛ Концентрация пенициллина в сыворотке крови собак при

эндолшфагичеокои /- / а внутримышечном / - - - /

введении на?риввой соли бенвилпеннцкалина в дозе 15000 ЕЛ/ кг иасоы

Рмо.2 Концентрация пенициллина в лшфе собак при вндолнкфа-

ïk48Ckou / ■ / а внутримшэчшш /----/

введении натриевой соли бензштешщилдина в дозе I 500 £Щ/ кг кассы

Особый интерес представляет изучение концентрации пенициллина в ЛУ при разных путях его введения. ЛУ являются общим "с-илы.ро:.-." на пути распространения и сохранения бледной трепонемы, поэтому от проникновения и накопления антибиотика в них зависит эффективность санация организма.

Таблица 2

Концентрация пенициллина в ЛУ при эвдолямфатическогл в внутримышечном введении натриевой соли бензилпени-циллина в дозе 15000 ЕД/яг

Врем Средняя концентрация (11+т ) в мкг/мл в ЛУ

опреде- тазовых бр леечных парааор- параброн- :.'.+ т

ления талзннх хиальных

Э/Л Э/Л Э/Л Э/Л э/л

Ш В/-Д в/и з/;.; в/;д

Через I час 2,5+0,15х 1,85+0,12* 2,5+0,09х 2,4+0,12* 2,33+0,17:

0,47+0,05 0,3+0,04 0,4+0,03 0,6+0,07 0,44+0,06

Через 4 часа

0,97+0,08х.0,95+0,09х 0,25+0,07х 0,2+0,С5х 0,52+0,13х

0,16+0,07 0,18+0,07 0,16+0,05 0,05+0,01 0,13+0,01

О,05+0,01х 0,05+0,01 0,05+0,02 0,05+0,01 0,05+0,001

0,024 отсутств. отсутств. отсутств.

отсутств. отсутств. отсутств. отсутств. отсутств.

отсутств. отсутств. отсутств. отсутств. отсутств.

Через 5 часов

Через 8 часов

• Примечание: х) - разница показателей при Э/Л и ВД1 введения

натриевой солп пенициллина достоверна (р<_0,01).

Как видно из таблицы 2, концентрация пенициллина в ЛУ разных уровней тазовых, брыжеечных, парааорталышх, парабронхиальннх не отличалась и при Э/Л введении через I час была равна 2,5+0,15; 1,85+0,12; 2,5+0,09; 2,4+0,12 мкг/гл соответственно, а в среднем 2,33+0,17 мнг/мл через четыре часа в среднем 0,59+0,13 мкг/мл, через 6 часов в среднем

0,05+0,001 мкг/мл. При внутримышечном пути введения концентрация пенициллина через I час и 4 часа била в 5,3 и 4,5 раза нпке (0,44+0,06, 0,13+0,01 мкг/мл соответственно), через 6 и 8 часов пенициллин не выявлен).

Цитологические исследования ЛУ я сосудов через 4, 6 я 8 часов после однократных и повторнкх 3/Л введений пенициллина не выявили их структурных и морфологических изменений.

Таблица 3

Средняя концентрация пенициллина в органах при Э/Д и В/Ы введеш!я натриевой с от бензилпенициллина в дозе 15000ВД/кг

Бремя Средняя концентрация (М+ m ) в мкг/мл

опре- Легкое Печень Селезенка □очка

деления Э/Л. Э/Л Э/Л Э/Л

в/м B/Ii В/М B/Ii

Через 2,45+0,12 2,05+0,15х>' 1,23+0,09х'' . 1,45+0,01

I час 2,5^0,15 1,0+0,08 0,3+0,05. 2,5+0,1

Через 0,21+0,05^ 0,37+5 ¿05^ 0,13+0,05х) 4,95+0,12

4 часа 0,04+0,01 0,28+0,09 0,11+0,03 4,7+0,11

Через 0,04+0,01 0,04+0,0I"X^ 0,04+0,01. 0,16+0,03

6 часов отсутств. 0,03 отсутств. ■ ■ отсутств.

Через отсутств. 0,29 0,02 0,03

8 часов отсутств. отсутств. отсутств. отсутств.

Примечеяяе: х) - разняца показателей при 3/Л я Б/М введении натриевой соли пенициллина достоверна.

Как видно из таблицы 3 и рис. 3,4 содержание пенициллина в паренхиматозных органах пря Э/Л введения такке было в 2-4 раза выше по сравнению с В/М введением, лишь в легких через I час отмечена приблизительно равная концентрация (2,45 и 2,5 мкг/мл соответственно), но уке через четыре часа эти показателя были равны 0,21 ккгДи и

0,04 мет/мл. Через 6 часов при внутримышечном введении антибиотик

20

Рис,4 Концентрация пенициллина в СШ, лимфатических узлах /ЛУ/, органах через 4 часа после Э/Д и В/М введения /соответственно заштрихованные и незаштриховакные столбики/ натриевой соли пенициллина в дозе 15 ООО ЕД/кг.

не Еыявлен в большинстве органов, в то время как при Э/Л введении концентрация его еще превышала трепонемоцидную.

В ходе исследований был сделан забор биологического материала С лимфатические узлы и сосуда) после повторных эндолимфатических введений натриевой соли пенициллина. В приготовленных гистологических препаратах окрашенных гематоксилин-эозином и галлок-сионин-хромэвыми квасцами не выявлены структурные изменения эндотелия сосудов и паренхимы лимфатических узлов. При морфомет-рическом исследовании отмечается возрастание индекса матагенной активности в реактивных центрах лимфатических фолликул, сопро-в о вдающаяся усилением процессов б па с т-трансформации в появлением в короне активных малых форм нимфоцитов. Цитоспектрофотомет-рическое изучение препаратов показало увеличение количества комплекса нуклеиновых кислот в ядрах и' цитоплазме клеток лимфо-цитарного ряда, при этом, по-видимому от механического воздействия лекарственного препарата, несколько увеличивается объемная полость лимфатических синусов.

Таким образом, экспериментальное изучение фармвнокинетики пенициллина на собаках при зндолимфатическом введениа натрпе-вой соли бензидленицилг4на,в дозе 15000 Щ/кг массы выявило бесспорное пр^пмущоствоусо сравнению с.введением той Ее дозы внутримышечно-.Это выракадось в более быстром накоплении антибиотика в крови и лимфе в концентрациях в 4-5 раз бояе.е .высо-, ких, более длительном сохранении высоких трепонемоцидных концентраций препарата (до 8 часов).

Отмечается такке при эндолимфатическом введении быстрое насыщение антибиотиком в высоких резрешаюцих концентрациях лимфатических узлов, спинно-мозгэвой кидкости, паренхиматозных

органов, что имеет решающее значение для эффективности прэ-тивосифялитического лечения. Трепонемоцидная концентрация пенициллина в них сохраняется до 6 чзсое.

Эндолимфагическпе введения пенициллина не оказывают структурных нарушений лимфатических сосудов и узлов. Воздействие пенициллина нв шмфоидную ткань способствует возникновению новых форм лимфоцитов, усиливает процессы миграции, что увеличивает пул рециржупирушях иммупо-кокпетентных клеток.

2. Результаты клинических иссдедэвений (йзгмакпкпчг.тики пенициллина.

Учитывая различия энатомо-физиояэгических особенностей организма животных и человека, и влияние их на накопление и инактивацию антибиотиков в биологических средах и органах, наки проведено изучение у двух групп болышх сифилисом динамики уровня пенициллина в крови при однократном и повторном ЭД и В/Т.1 его введении.

Как видно нз таблицы 4, максимальная концентрация пенициллина в сыворотке крови отмечалась через 15 и 30 минут после Э/Л введения (33,5+2,4 а 15,6+1,4 мкг/мл соответственно) и была в 2,7 раза выше, чем после внутримышечного введения (12,6±1,4 и 9,6+1,2 мкг/мл соответственно). Через I час после введения по обоим методам наступило снивенпе концентрации пенициллина при ..сохранении первоначальной разницы: у больных опытной группы она была равна 11,9+1,9 мкг/мл, у больных контрольной группы - 5,9+0,5 мкг/мл. Через 2 часа содержалось

4,8+1,5 и 3,3нр,4 мкг/мл соответственно, через 4 часа - 0,5нЮ,05

и 0,3+0,С4 мкг/мл соответственно. Дальнейшее снижение концентрации

пенициллина в сыворотке крови больных опытной и контрольной групп

било различным. При 3/Л введении через 6 часов она составила 0,19+0,02,

а ари внутримышечном - 0,05+0,02 ыкг/мл. Через 8 часов при Э/Л вве--

Таблица й 4

Динамика концентрации пенициллина в сыворотке крови больних сйгялксом яри эндоликфатическом я внутриышюч-ном введении натриевой соли бензялпенициллина в дозе I ООО ООО ЕД

Бремя

определения

Средняя концентрация в мкг/мл (М+м)

эндолишатическое введение

внутримышечное введение

-33,5+2,4х'1 I5,6^,4xj II ,9+1,9х' 4,8+1,5х) 0,5+0,05х^ С,19+0,02^ 0,04+0,005 '

15 минут 30 минут

1 час

2 часа

4 часа

5 часов 8 часов

12,6+1,4 3,6+1,2 .5,9+0,5 3,3+0,4 0,3+0,4 0,05+0,02 отсутствует

Примечание: х) - различия достоверны при эядолимфатяческом и внутримышечном введении натриевой соли пенициллина (р с 0,01; < 0,05), дешш сохранялась трепонемоцидная концентрация препарата 0,04+

0,005 мкг/мл, а после внутримышечного введения антибиотик уже не

определялся. После повторных ЭД вливаний пенициллина чорез каждые

четыре часа в течение 1-2 дней существенных отличий в динамике его

концентрации не выявлено. Через 15, 30 минут, I, 2, 3 и 4 часа она

была равна 31,8+5,3, 14,8+2,0, 6,1+0,6, 2,8+0,4, 2,1+0,2 и 0,63+

0,С6 мкг/мл соответственно.

Изучение фарглакокинетика пенициллина в сыворотке крови у больше сифилисом после однократной БД! инъекции бициллина-5 в дозе

4,5 млн ЕД показало,что высокая трепонемоцидная концентрация антибиотика сохраняется у всех больных до 23 дней, а у части лиц даже до 25-29 дней. Через 30 дней ни у одного из обследуемых пенициллин в крови не был выявлен.

Таблица 5.

Средняя концентрация пенициллина (М+м) в сыворотке крови больных сифилисом при внутримышечном введении бицилляна-5 в дозе 4 500 ООО ЕД.

Время Время Время

опре- М+м опре- М+м опре- М+м

деления деления деления

I час 4,72+0,42 7 сут. 0,12+0,01 16 сут. 0,07+0,001

3 часа 5,44+0,53 8 сут. 0,17+0,02 Г7 сут. 0,10+0,001

6 часов 2,2040,13 9 сут. 0,17+0,01 18 сут. 0,09+0,001

I сут. 0,3010,04 10 сут. 0,20+0,01 19 сут. 0,07+0,001

2 сут. 0,36+0,03 II сут. 0,19+0,02. 20 сут. 0,06+0,001

3 сут. 0,23+0,03 12 сут. 0,14+0,С1 21 сут. 0,05+0,001

4 суг. 0,22+0,03 13 суТ. 0,13+0,02 22 сут. 0,05+0,001

5 сут. 0,25+0,03 14 сут. 0,11+0,01 23 сут. 0,03+0,001

6 сут. 0,15+0,02 15 сут. 0,03+0,01 30 сут. отсутствует

Как видно из таблицы 5,в течение первых пяти дней уровень пенициллина в сыворотке крова колебался от 5,44+0,53 мкг/мл через 3 часа посла инъекции до 0,25+0,03 и кг/ил на. пятые сутки и далее от 0,15+ 0,02 мкг/мл па шестые супя до 0,20+0,01 нет/мл на десятые сутки, от 0,19+0,02 мкг/мл на одиннадцатые' сутки до 0,03+0,001 мкг/кл на двадцать третьи сутки. У части больнцх трепонемоцидная концентрация определялась даяе'до 29 дней. Лишь через 30 дней ни у одного из обследуемых пенициллин в крови не был выявлен.

Таким образом, изучение динамики фармако кинетики пенициллина в

сыворотке крови больных показало, что в организме человека, как и экспериментальных животных, антибиотик при Э/Л введении такке быстрее и больше (более 4-5 раз) накапливается и дольше сохраняется (более 8 час.) в высоких трепонемоцидных концентрациях.

Наряду с этим установлено, что однократная внутримышечная инъекция бищшшна-5 в дозе 4,5 млн ЕД позволяет поддерживать разрешавшие трепонемоцидные концентрации пенициллина в сыворотке крови в течение 23 дней.

3. Результаты лечения больных заразными формами сибилиса.

• По разработанным методам лечения получило лечение 310 больных. В том числе по методике I получило лечение 80 больных первичны,! серопозитивным сифилисом, методике 2-50 больных вторичным свеяим, методике 3-85 больных вторичным рецидивным и 45 больных скрытым ■ранним, методике 4-25 больных вторичным рецидивным и 15 больных ранним скрытым.

Трепонемоцидная активность эндолимфатической пенициллинотерапии определялась у 40 больных сифилисом. Отмечалось быстрое исчезновение, бледных трепонеы из сифшшдов после уже первой эндолимфатической инфузии антибиотика. С поверхности эрозивных и язвенных твердых шанкров возбудитель исчезал через 2,6+0,16 часа, с эрозивных папул - через 2,5+0,16 часа.

Изучение реакции обострения Герксгеймера-Яашра (РГЯ) показало, что у подавляодего большинства больных она была резко положительной или положительной и сопровождалась шеокой температурой (38,0-40,0 градусов), ознобом, общим недомоганием. РГЯ положительной была у больных акуилисом первичным серопозитяЕНым и вторичным свежим в 100$ случаев, вторичным рецидивным - в 95,5$. У больных ранним скрытым сифилисом ГГЯ была менее выражена (93,4$).

Как правило, реакция обострения удовлетворительно переносилась больными, длительность ее колебалась от 4 до 12 часов. Ни в одном случае по общему состоянию не требовалось преривания лечения.

В процессе лечения отмечалось быстрый регресс сифилидов. У больных первичным серопозитивным сифилисом и вторичным свежим эрозивные шанкры эпителизировались в среднем через 4,7+0,18 дней, язвенные шанкры рубцевались через 6,6+0,19 дней. 7 болышх вторичным све-шш и вторичным рецидивным сифилисом средние сроки обратного развития розеол было через 2,7+0,06 дней, папул: слизистой полости рта через 4,7+0,1 дней; туловища - через 5,0+0,15 дней; ладоней - через 6,7+0,13 дней, подошв - через 8,1+0,12 дней; гениталий - через 5,3+0,16 дней; кппдзяии - через 5,3+0,16 дней. Особое внимание обращает на себя очень быстрое уменьшение увеличенных периферических кзмфэтичзскзх узлов до нормальных размеров. Твн. поховнй склераде-нит рассасывался через 6,1+0,2 дней, а полисклераденпт - через 7,6+0,25 дней.

Изучение'динамики показателей титров реагинов в РСК с'кардио-лзпиновым антигеном показало (табл.6), что титры не определялись у всех больных спфаетсом первачныи серопозитивным через 23,2+1,5 дней, от начала лечения, вторачинм свзгал - 37,9+1,1 дней, вторичным рецидивным - 50,3+1,3 дней, ранни?.! скрытый - 30,9+1,8 дней.

Как видно из таблицы 7, иегативация КСР у больных сифилисом первичным серопозитивным наступила в средней через 37,7+1,1 дней от начала лечения. Наиболее рзпо пеготивировалась реакция Кана - 27,3+ ±1,8 дней, наиболее поздно - РСК с трепонемгош антигеном - 43,8+3,5 дней и шкрореакция - 45,8+2,5 дней. У больных сифилисом вторичным свеЕзм КСР негативировались в среднем через 66,3+1,3 дней, вторичным рецидивным через 121,5+2,9 дней,скрытым ранним через 79,7+4,6 дней. Анализ показателей РИТ"-у больных сифилисом первичным серопозитивным

Таблица 6.

Динамика показателей титров реагинов в РСК с кардиолипиновым антигеном у больных заразными формами сифилиса от начала эндолиифатической пенициллинотерапии по методикам 1-3.

Дни на-! д и а г н о з.

ния ! Сифилис первичный } серопозитивнвй Сифилис вторичный свежий Сифилис вторичный ! рецидивный | Сифилис скрытый ранний

!средний |ТИТр И£т 'итсутствие титра абс .ч./ % цредний титр И*« 'итсутствие • титра абс .ч./ % Средний титр М-т итсутствие! титра ■ | або.ч./ % | иреднии титр М±т итсутствие титра абс .ч./ %

До ле- 1:18,6 чения ¿1,5 15Д8,8 — Т;55,5 . ¿2,4 - 1:40 2 ¿3,7

ГО чней 1:13,8 31/38,8 1:19,2 8/10 1:51,7 - 1:30,0 2/4,4

±1.5 +1.7 ±1,5. ±1,1

20 дней 1:10,0 " ¿1,1 51/63,8 ¿1,6 14/28 9/10,5 8/17,7

30 дней 1:6,0 64/80 1:10,5 ■23/46 1:18,9 . 12/16,2 1:11,9 20/44,4

±1,8 +0,7 +1,1 ±1.1

40 дней 1:5,0 ¿1.'8 78/97,5 1:5,7 37/74 25/29,4 ОД7 31/68,8

50 дней 80/100 50/100 Ч1/ 60/70,5 37/82,2

60 'дней Ч:го ■ 70/82 ЧСг 39/86,6

70 дней « 65/100 _ 45/100

Средние сроки И±м 23,2-1,5 - 37,9-1,1 - 50,3*1,3 - 30,9*1,8

сьддз'со^етяуэт о том, что их негативация к концу 1-го года наблюдалась в 38,7$ случаев, 2-го года - в 85$, 3-го - 98,5$. Лишь у 1-го больного показатель РИТ сохранялся на уровне 51$ (табл. 8).

У больпях вторичным свегам сифилисом негативация РИТ к концу 1-го года наблвденпл отмечалась в 8,0$ случаев, к концу 2-го года в 56$, к концу 3-го года - в 100$.

У больных вторичным рецидивным сифилисом РИТ негативирова-яись к коныу 2-го года наблюдения в 8,6$ случаев, 3-го года -. в 53,3$.

У больных ранним скрытым сифилисом РИТ негатиЕировались к концу 1-го года наблюдения у 6,6$ случаев, 2-го года - 20$, 3-го года - 70$.

Кек видно из таблицы 9 показатели РИФ-200 и РИФ-абс у боль-mix пзрвичным серопозятиЕкым сифилисом к концу 1-го года наблюдения ¡¡егативирокаись в 56,2$ и 31,2% случаев соответственно, к кс.чну 2-го года - в 97,5$ и 86,2$ соответственно, к концу 3-го года - в 100$ и S8,C$. У одного больного РИФ-абс сохранялись спе-бопопоятельной (2+).

У больных вторичным свезгим свфишсом РИФ-200 и РИФ-абс нега-тзвЕровадись к концу 1-го года в-40$ и 31,2$ случаев соответственно, 2-го года - в £2$ и 86,2$ сооветственно, 3-го года - в 100$ а 98,8$ соответственно. Лишь у одного больного РИФ-абс сохранялась сдабопологатольной (2+).

Соглаоно таблице 10 у больных вторичным рецидивным сифилисом тенденция к негатавацзп РИФ-200 и-Н©-абс стала отмечаться через 1-1,5 года.-К концу 2-го года негативация отмечалась в 34,1$ и 8,7$ случаев соответственно, 3-го года - в 95$ и 60$ соответственно.

У больных сифилисом ранним скрытым РИФ-200 и РИФ-абс негатиЕировались к.концу 1-го года е 11$ п 15,5$ случаев, 2-го года в 51,1 и 35,5$, 3-го года - в 100$ и 75$ соответственно. 29

Таблица 7.

Динамика показателей КСР у больных заразными формами сифилиса от начала эндолимфатической пенициллинотерапии по методикам. 1-3.

Диагноз Кол-во больных Нега! и в а ц и я КСР (М± м в дн.).

РОК с трепоне-неиным антигеном !Р0К с карди-1олипиновым {антигеном Реакция КАНА 1' микрореакция '¡лир в целом 1 !

Сифилис первичный серопозити-вный 80 43,8±2,5 33,8±2,0 27,3^1,8 45,8±2,5 37,7±1,1

Сифилис вторичный свеаид 50 73,6±3,4 67,2±3,1 55,8±2,7 . 66,812,9 6б,3±1,3

Сифилг-". вторичный рецидивный 85 131,1±7,2 119,7+5,2 95,8±4Д 139,217,2 121,512,9

Сифилис скрытый ранний 45 100,2+4,3 64,6*4,4 51,7*4,4 102,6*4,0 79,7*4,6

Сл> о

Таблица 8.

Сроки негатиьации показателей РИТ у больных заразными формами сифилиса от начала лечения эндоли.чфатической пенициллинотерапии (нарастающим итогом) по методикам 1-3.

-1-!--)-1-

Диагноз '¡Черзз 6 цес.-¡Через I год;Через'2 года|Через 3 года

jade. %■ jабс. % j абс. % }абс. %

Сифилис первичный 16х) 20,0 ОТ 31 oU 38,7 68 т 85,0 ор . S8,5 •

серопозятив-

иня

Сифллкс вторичный 2 4,0 "0 И ■50 8,0 28 5U 56,0 12 72 100,0

свеиий

Сифилис вторичный •55 - 6 ТО 8,5 35 "ГО 50,3

рецидивнна

Сифилис скрытий 45 3 75 6,6 9 75 20,0 оэр • 70,0

ранний

Примечание: х) числитель - количество больных, у которых реакция стала отрицательной; знаменатель - число больных, обследованных на данный срок.

Изучение онономической эффективности разработанных схем терапии (внедренных в ШБ И4 им.В.Г.Короленко) по сравнению с методами утвергдешшки в "Инструкции по лечению и профилактике сифилиса" (I9B8) по состоянии на январь 1932г. покззвлэ, что их стоимость снизилась при сифилисе первичном е 14 раз (с 2100 руб до 150 руб), при вторичном сведем в S раз (с 2400 руб до 300 руб), при срфилисс вторичном рецидивном и раннем скрытом в 4 раза (с 4200 руб до 1050 руб). „

Таблица 9.

Динаника показателей РИФ-200 у больных сифилисом первичным серопозитивным и вторичным сведиы от начала лечения эндолиыфатической пенициллинотерапией по методикам 1-3.

Диагноз Сроки наблюдения £в годах) Кол-во больных ¡Распределение больных в соответствии с показателями РИФ

¡Отрицатель- Положит ель н ы е

!абс.ч. 1 а 0 Всего ! 1+ 2+ '! 3+ ? 4+

абс.ч. % !абс.ч. % .'абс.ч. % .'абс.ч. %

Сифилис пер- до леч «О о "74 уг.ь 1Н IV '¿1,2 ЗУ 48,8

0,5 80 19 23,7 61 76,3 47 58,8 12 15,0 2- 2,5

вичный серо- ■0,5-1 80 45 56,2 35 43,8 33 41,2 2 2,6 -

позитивный 1-1,5 80 51 63,7 29 26;3 29 26,3 _

1,5-2 80 78 97;5 2 2;5 2 2,5 -

2-2,5 72 71 98,6 I 1,4 I 1.4 -

2,5-3 70 70 100 - ■ -

Сифилис до леч. вторичный 0,5 свежий 0,5-1

1-1,5 1,5-2

2-2,5 2,5-3

50 - - 50 100

50 6 12 . ■44 88

50 20 40 30 60

50 35 70 15 30

50 46 , 92 4 8

42 42 . ' 100 - -

2 4 3 6 45 90

22 44 22 44 -

23 46 7 4 -

15 30 - - - -

4 8 - - •

_ _ _ _

со го

Таблица 10.

Динамика показателей РИФ-200 у больных ссф^йпсоы вторичным рецидивным а скрытым ранним от начала лечения эндолямфатической пенициллинотерапией по методикам 1-3.

. Диагноз

! Сроки | Кол- !

| наблю- ¡-во дения боль-

(в го- I ных

дах).

Рзопределзнзе Оопышх в соответствии с показателями НЮ ПолоЕитэльные

Всего

1+ - 2+

3+

т

4+

абс.ч.

! абс.ч. I

!абс.ч. !

! абс.ч.

I

Сифилис До лач. 85 - - 85 100 5 5,9 30 35,2 63 58,9

вторичный 0,5 85 - - 85 100 30 35,2 25 29,5 20 35,3

рецидивный 0,5-1,0 85 5 5,9 80 94,1 50 64,8 15 17,6 10 П,7

1,0-1,5 85 15 17,6 : 70 82,4 57 67,3 10 11,7 3 3,4

1,5-2,0 85 29 34,1 56 65,9 47 55,4 9 10,5

2,0-2,5 75 52 69,2 23 30,8 16 21,3 7. 9,5

2,5-3,0 60 57 95,0 3 5 2 3,3 I 1,7

Сифилис До леч. 45 - - 45 100 10' 22,2 15 33,3 20 46,4

скрытый• 0,5 45 - - 45 100 17 37,7 18 40,1 10 22,2

рснний 0,5-1,0 45 5 11,0 40 89,0 20 44,4 15 33,5 5 ид

1,0-1,5 45 17 37,7 28 62,3 13 28,8 13 28,8 2 4,7

• 1,5-2,0 45 23 51,1 22 49,1 12 26,6 10 22,5 - -

2,0-2,5 45 38 84,4 7 15,6 4 6, 3 6,6 - -

2,5-3,0 40 100 ' - - _ - - . — _ _

Таблица II.

Динамика показателей имиуногракмы больных сифилисом вторичным рецидивным и ранним скрытым по окончании эндолимйатической пенициллинотерапии по методикам 3 и 4 (1! ¿в )х'

Диагноз- 1! Сроки иссле- ! Лимфоциты ($)_. _.'' Иммуноглобулины (г/л)

| дования I) Т [ 2) в )3)Т№ !4)1фг |5) д * о в рэ м

Здоровые лица (Па20 ) а) - 67,6*2,3 20,6*1,] 48,9*1,^11,9*2,1 2,1*0,2 10,5*0,7 1,25*0,1

Сифилис вторичный б) до лечения 59.0Ю ,9 [7,1*2,2 37,8*3,1 19,9*2,2 3,4Ю?3 10,913,2 2,811,6

рецидивный (п =20) в)после лечен ния по мето дике 3 52,1*4,0 14,2*2,5 40,2*3,9 8,2*1,5 1,0*0,6 12,8*1,5 3,2*0,2

0 после лечения по методике 4 1 ?0,2*0,5 17,8*1,6 40,9*3,3 19,7*1,7 3,3*0,6 14,7*0,4 1,6*0,5

Сифилис ранний д) до лечения 61,5*1,2 17,012,5 43,6*2,5 12,210,6 8,6Ю,3 12,4Ю,2 6,5*0,2

е) после лечения по методике 3 ' 59,6*3,5 19,4*1,1 35,411,8 10,5*0,6 6,7Ю,5 5,6*0,1 11,4*0,1

........:---- к) после лечения -по ието-дике 4 ■ 75,810,3 20,ЗИ,8 44,0*1,3 12,9*0,8 9,1*0,2 6,0*0,1 11,9*0,1

^Примечание: Различия статкстичеок.достоверны (р<0,05;^0,01) при сравнении следующих результатов: 1а и 16,1д; 1в и 1г; 1е и 1я; 2а и 26,2д; 2в и 2г; За и 36,Зд; 36 и Зг; Эе и Зв; 4а и 46,4д; 4в и 4г; 4е и 4к; 5а и 56,5д.-

со

Иммунологические исследования, проведенные после эвдолимфа-тической пенициллинотерапии, выявили у наблюдаемых (Зольных поло-нительнум динамику показателей клеточного иммунитета, которые статистически достоверно изменялись лишь у больных ранними формами сифилиса.

У больных сифилисом первичным серопозитивнкм и вторичным свежим наблюдалось повышение до нормальных величин общего количества Т-лимфоцитов (74,2*8,3$ и 72,2*6,6$ соответственно; Р<0,05,<0,01). В то вроют как у больных сифилисом вторичным рецидивным хотя и отмечалось увеличение аналогичного показателя (62,1*4,0,«; р<0,01), но он оставался вине, чем у здоровых лиц (67,6*2,ЗЯ- Кроме того, у больных сифилисом первичным серопозативины и вторичным свеяим выравнивалось количество теофиллинрезистентннх (ТОР) лимфоцитов (49,6*5,4$ я 45,2*8,4$ соответственно; р<0,05), косвенно коррели-рующихся с хелпзрной функцией. Однако у больных вторичным рецидивным и раншш скрытым сифилисом эти показатели (40,2*3,9$ и 35,4* 1,3$ соответственно) сохранялись-ниле, чем в контроле (48,9*1,9$.) Если у больных сифилисом первичным серопозитивтшм и вторичным свеяим сохранялось как и до лечения сниженное количество теофиллин-чувствителышх (ТФЧ) лимфоцитов (8,0*2,4$ и 6,6*1,8$ соответственно; р<0,05) против контроля (11,9*2,1$), косвенно свидетельствующее о подавлении супрессорной функции, то у больных сифилисом вторичным рецидивным и ранним скрытым это угнетение наметилось лишь после лечения (8,2*1,5$ и 10,5*0,6$ соответственно).

У болышх сифилисом первичным серопояитивныи и вторичным свежим после лёчения количество В-лиыфоцитов (16,2*6,9$ и 16,4*5,9$ соответственно) продолжало оставаться достоверно нияе (р<0,03) аналогичного показателя у здоровых лиц (20,6*1,1$) и,в то хе время сохранялась тенденция к увеличении количества А,О,и.

Наиболее выракенно отмечалось нарастание (3,1*0,1 г/л и 3,0* 0,4 г/л соответственно; р<.0,05;0,01) в 1,2 и 1,1 раза соответственно против данных показателей у больных до лечения (2,6*0,2 г/л и 2,7*0,3 г/л соответственно) и в 2,5 и 2,4 раза - у здоровых лиц (1,25* г/л).

У больных вторичным рецидивный и ранним скрытый сифилисом наряду с продолжающийся высоким синтезов 1(|М (3,2*0,2 г/л и 11,4* 0,1 г/л соответственно) отмечалась тенденция к увеличению в' 1,1 раза о одерзания IgG (12,8*1,5 г/л) по сревнению с аналогичными показателями у больных до лечения (10,5*0,7 г/л) и в 1,2 раза - у здоровых лиц (10,5*0,7 г/л). Количество на фоне лечения в то не время уменьшалось в 3,4 раза (с 3,4*0,3 г/л до 1,0*0,6 г/л; р<0,01)

У больных сифилисом ранним скрытым содержание количества IjM после лечения увеличилось в 1,7 раза (11,4*0,1 г/л) против их со-'деряания у больных до лечения (6,5*0,2 г/л) и превысило аналогичный показатель в контроле в 9,1 раза (р<0,01). Однако количество IcjG и IgA (5,6*0,1 г/л и 6,7*0,5 г/л соответственно) 'уменьшилось в 2,2 и 1,3 раза соответственно по сравнению с показателями до лечения (12,4*0,2 г/л и 8,6*0,3 г/л соответственно). .-

Таким обзароы,лечение больных сифилисом первичным серопозитив-ныц и вторичный свзким эндолимфагической пенициллинотерапией по иетодикаы I и 2 оказывает статистически достоверное нормализующее влияние на показатели клеточного иммунитета. При этом увеличивается обдзе количество Т-лиифоцитов, повышается их хелперная активности при некотором снижении супрессоряой функции. Увеличивается синтез иммуноглобулинов.

Одновременно у больных вторичный рецидивным и ранний скрытым сифилисом, леченных по методике 3 наряду с позитивной динаыикаг показателей иимунограьшы созраняется сниженная значимость иммуно-

ксмпетшшшх клеток. Как видно из табл.11, присоединение к проводимой терапии Э/Л или В/и вливаний тималина (методика 4) позволило подбссти показатели иимуногранш у данных больных к доверительный интервалам здоровых лиц: Т-лимфоцитов (70,2+0,5/! и 75,8+0,3$ соответственно; ргО,05), В-лиыфоцитов (17,8+1,6^ и 20,3+1,8$ соответственно; рс0,05), ТФЧ-лимфоцитов (19,7+1,752 и 12,9+0,8$ соответственно; р<0,01). Количество ТФР-линфоцитов такие било увеличено (40,9+ 3,3$ и 44,0+1,3$ соответстве!шо), но не достигало доверительных границ здоровых лиц. О повышения функции гуморального звена иммунитета свидетельствовало увеличение количества (3,3+0,6 г/л и 9,1+0,2 г/л соответственно).

~ Вкдсчение в проводимуи эндолиифатическую пени-

цлллшютерапнв тималина при лечении больных сифилисом вторичным рецидивным и ранним скрытым оказывает более выраяенное иммунокорриги-русвде влияние на показатели клеточного и гуморального иммунитета. Одновременно отмечается такзе у данных больных ускорение негатива-ции яокллвяса- серологических. реакций по сравненип с аналогичными ■ показателями при лечении по методике 3. У больных сифилисом вторичным рецидивным негативация КСР наступала в среднем через 114,0+2,1 дня (¡%0,05), сифилисом ранним скрытым г через 73,1+3,5 дня (рс0,05).

Проведенные исследования позволяют констатировать высокую терапевтическую эффективность разработанных методов эндолиифатическоа пенициллинотерапии заразных форм сифилиса. Наряду с этим, достигнута такяэ высокая экономическая рентабельность за счет многократного снииения сроков лечения болышх в стационаре.

ВЫВОДЫ

I., Экспериментальные исследования фармакокинетики натриевсл соли бензилпенициллина у здоровых собак выявили значительные преимущества эндолиыфатических введений перед внутртаыпечннии. Сто лера-нается. в более быстром накоплении высоких концентрация антиб^отккл

и более длительном сохранении его в организме экспериментальных ев-"вотных. Через 15 мин., 4 и 6 часов после эндолимфатичесмх введений здоровым собакам дозы, эквивалентной I мин ЕД для человека. (15000 ЕЛ/кг), содержание пенициллина было выше, чем при внутримышечных введениях: в лимфе - в 37 раз, 3 раза и 5 раз соответственно; в сыворотке крови - в 9,1 раза, 14 раз и 6,6 раза соответственно; через I . и 4 часа: в лимфатических узлах - в 5,3 раза и 4,5 раза соответственно; спинно-мозговой кидкости — в 2 раза и 2,8 раза соответственно; в легких, печени и селезенке - от 1,3 до 5 раз соотю тст-венно. После зндолимфатических введений трепонемацидная концентрация пенициллина сохраняется даже более 8 часов в лимфе (0,23+0,03 ыкг/ми), в сыворотке крови (0,15+0,03 мкг/мл),-и более 6 часов в лимфатических узла;. (0,05+0,001 мкг/мл), спинно-мозговой ещдкости (0,036+0,002 мкг/мп) и паренхиматозных органах против отсутствия антибиотика в биологических жидкостях и органах еивотных на данных временных точках при внутримышечном введении.

Повторные эндолимфатические вливания натриевой соли бензилпепи-цилпина экспериментальным животным не вызывают структурных и функциональных нарушений со стороны лимфатических сосудов и узлов.

2. Установлено превосходство в накоплении пенициллина в сыворотке крови больных сифилисом, также как и в эксперименте, эндопвмфати-ческих введений натриевой соли бензияпенициллина в дозе I млн ВД против внутримышечных инъекций, составляющее через 15 мин - в 2,7 раза, через I час - в 2 раза, через 4 часа - в 1,6 раза, через 6 часов - в 3,8 раза. Даке через 8 часов при эндоким|атических вливаниях сохраняется- трепонемоцидная концентрация пенициллина (0,04+0,005 мкг/мл), тогда как при внутримышечных инъекциях антибиотик уаз не определяется

Однократная внутримышечная инъекция бициллина-5 в дозе 4,5 млн ВД больным сифилисом позволяет поддерживать в течение 23 суток в крови трепонемецидные концентрации пенициллина, копеблящуюся от

5,44+0,53 мкг/ыл в 1-нй день до 0,03^0,001 инг/мл па 23-ий день.

3. Но озкопапии результатов изучения фармококинетикп пенициллина разработаны одно-, двух- и семидневная методики терапии заразных форм сифилиса: первичного серопозиивпого и вторичного свежего зндолимфатическим введением натриевой соли пенициллина по I млн БД через кагдае 4 часа в течение 1-2-х суток и, в заключение, однократной виутржлзпечноа инъекции б;щилпина-5 в дозе 4,5 млн ЕД (методика I и 2); вторичного рецидивного и раннего скрытого - первые двое су-тог. - зпдолпмфатическим введением и следующие 5 суток - внутримышечном введеяаеи катреевоИ соли бензплленвцилпина по I млн ЕД через каз-дне 4 ^псэ п олпократноЗ инъекцией бициллина-5 в дозе 4,5 млн ЕД (Методика 3).

4. Результаты блиг.айших я отдаленных наблюдений показали высокую терапевтическую и экономическую зффективность методов эндолимфати-чесхой пенициллинотерапии заразил-: форм сифилиса, о чем свидетельствует быстрый регресс сийилпдов п негативвция серологических реакций {КСР, РГЗТ,_ Р1Й-200, РЙФ-абс) в короткие сроки. Негатпвацня КСР при сифилисе первичном серопозитивнэм наступает в среднем через 37,1+ +1,1 дней; вторичном свежем - 66,3+1,3 дней; вторичном рецидивном -

- 121,5+2,9 дней; раннем скрытом - 79,7+4,6 дней. Стоимость терапии уменьшается более 4-14 раз (с 2500 - 4200 руб до 150-1050 руб) за счет сокращения длительности стационарного лечения с 14-28 дней до 1-7 дней в зависимости от стадии сифилиса.,

5. Эндолскфатическая пенициллинотерапия оказывает иммуностимулирующий оффект, выраююапЕся в выравнивании показателей угнетенного клеточного яммудитота. У большх сифилисом первичным серопозитивным и вторпчшм .слепим, к концу лечения отмечается нормализация общего количества Т-пимфоцитов (74,2^8,95? и 72,2+6,6$ соответственно), и повышение их функциональной активности. У большх сифилисом вторичным рецйдлвшм и ранним скрытым такке наблюдается достовернгл пояо-

кительная динамика функции иммунокэмпетентннх клеток, однако показатеди Т-клеточного иммунитета остаются ниже доверительных интервалов здоровых лиц. присоединение к проводимой терапии эндопимфатических вливаний тималина доводит до нормы количество Т-лимфэцнтов (70,2+0,5$ и 75,8+0,3% соответственно), В-лтефоци-тов (17,8+1,6$ и 20,3+1,8$ соответственно).

СПИСОК ОСНОВНЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. О методике лечения больных, страдающих одновременно ранней стадией сифилисе и гонореи. (Соовт. М.В.Милич, A.A., А.А.Антоньев)//Вестн.дерматол. и венерол.-1978.-с.68-71.

2. О целесообразности дифференцированного подхода к лечению больных серопозитивным сифилисом. (Соавт.М.В.Милич, А.А.Антоньев, В.С.Мыски11(Л.М,Топоровский)//Деркатэл. и венерол. Республ.меквуз.сб., Еыпуск 14.-Киеь.-1979.-с.85-91. .

3. Эндоллмфатическая антибиэтикотераппя заразных форм сифилисс, уротрогенннх простатитов, инфенционнз-аляергичсскпх впскултт-тоз.//Аннотир.программа ноуч.прэктич.кэнф.-Зопзрокье.-1988. -с.52-53.

4. Опыт применения и перспективы эндолимфатической онтибиотико-теропип в дормато-венерологин. (Соавт.А.А.Антоньев,

1.М.Топоровский,А.Р.Григорян,Т.С.Кузнецовэ, М.В.М:ш>ч)//Акт. вопр.дерматовенерол. Тез. докл. нау.ч.практпч.конф.-Ку?ск.-1988. -с. 28-34.

■5. К вопросу о диагностике и лечении ¿ретрогенного хленидиэза. (Соавт.А.А.Антоньев, С.А.Масюкова, В.3.Боровик, Н.А.Антоньсва, А.В.Сидоров)//Сб.Диагностика, терапия, и проф.зеболеЕгнш", пе-редаш.половым путем.-Свердловск.-1988.-с.120-128.

6. К вопросу об эндолго.фтической антибиотика терапии инфекпяон-но-вллэргических васкулитов коки. (Соавт. А.А.Антоньев)// Аннотир.программа науч.практич.конф. Харьковской обл. -Харьков.-1989.-с.12.

7. Эндолимфатическая внтибиотикотерэпия алперггическпх гяскуги!-тов кояи.(Совет. А.А.Антоньев, Л.Г.Рутптейн, А.Р.Григорян)//

Вестн.дерматол. и венерол.-1989-1.-с.4-7.

8. Клиническая оца'нка первых результатов метода эчдоли!!фптической Ентибиотикотератт в деркатовеиэролопга (Соввт.Л.Л.Лптонье:, М.В.Милич, JI.M.Топоровскпй, Л.Г.РутетоГл, Б.3. Бог-г^*)//>;?. докл. 71 Всеросс. съезда дерпятоденерэл.-Ч:глбппсг.-ПГО.'!. -с.99-100.

9. Эндэлимфатическое лечение пенициллином больных ранними формами сифилиса. (Сэовт. Я.М.Тодоровский)//Сб.Заболевания переда_ктаиеся полом г.; путем.-Свердловск.-1389.-с.135-139._

10. Экдэлиифотпческа*. рнтибиэтикотерспия хламидийных простатитав (Соавт.А.А.Антэяьев,-В.3.Боровик, А.Р.Григорян)//Сб.Забэлеве-пия, передают. пологим путем.-Горький.-1989.-с.212-215.

11. Зндэлинфатические инфузии пенициллина в лечении заразных форм сифилиса (Соавт.А.А.Антоньев)//Тез.докл. П регион.неуч,пректич. кзг# .-Аадигсан. -1990. -с. 29-30.

12. Клипико-лабораторная эффективность эндолимфатической антибиэ-тккотепапии уретрогеншх простатитов. (Созвт. А.А.Ангоньев) //Тез.докл. П Дагестанской кокф. дерматол. и векерол. -Махачкала.-1990.-с.104-106.

13. Новый метод лечении ипфокциэнно-адлергических воскулигов коки (Соевт. А.А.Антоньов, Л.Г.Рутштейн, А.Г.Григорян, С.А.Масюкова, Я.0.Знаменская)//Сб.:Системные дерматозц.-Горький.-1990. -с.71-74.

'14. Зависимость некоторых показателейспермограшы от' эффективности лечения уретрогеншх простатитов. (Созвт. А.А.Антояьев,. В.3.Боровик).// Акт.вопр.бесплод.брака, обусловлен.б-швли, передающимися половым путем. - Свердловск.-1989.-с.81-82.

15. Динег.якг. клинико-серологических, ишупологических показателей у болышх рашшми формат! сифилиса в процессе эндолимфатической пенициллинотерапии. (Соавт. А.А.Антоньев, Ю.Е.Выренкэв, Л.М.Тэпорзвский, М.Б,Москоленко)//Тез.докл. IX Всесоюзн.съезда дорыаго-венерол.-/лма-Ата.-1991.М,-с.13-14.

16. Эндолипфэтические инфузии ампициллина и гегтарина в лечении инфенциошо-бллергнческлх васкулитов кого (Соавт. Й.Е.Внронков, Л.Г.Рутптсйн, С.А.Масюкэва, Л.Ф.Знаменская) //Тез.докл. IX Всесоюзн.съезда дерматэ-венерол.-Алма-Ата.-1991. М.-с.142.

17. Лизэции в комплексной терапии зидолимфатической пенициллинотерапии вторичного рецидирного и раннего скрытого сифилиса. //Апптир.програша ноуч.практйч.конф).-С1ВД и другие инфекции, пе.редгсг.вшр половиц путей. -ДнэпропотрэЕск.-1991.-с.27.

' 1В. Дикггикг тиуногргищ у болышх ранними формами сифилиса на Фг> ¡е счрш^.ичсскэго печенвя.//Аннэтир.программ» науч.практич. кои'!-. С!!ВД и другие бопознч, пйпедйв&екце положил путем.

-Днепропе тровск.-1991.-с.28.

19. Характеристика иммунного ответа у больных заразными формами сифилиса с процессе зндолимфвтическоЗ пенициллинотерапии. (Соавт. А.А.Антоньев, М.Б.Москаленко)//Тез.док л.Всесоюзн.конф. -Акт. вопр. клпнич. лимфо логяи. -Аяди яан. -1991 г. -с. 122.

20. Эпдолигфатическвя пенициллинотерапия заразных форм сифилиса. (Соавт. Ю.К.Скрипкин, А.А.Антоньев, Ю.Е.Выренков, М.В.Милич, Л.М.Топоровский, Т.И.Наволоцкая).//Методические рекомендации. -Утвервдены Ш РФ. -1991.

21. Фаркакокинетика пенициллина у экспериментальннх животных при эндолижрзтичеспом введении натриевой соли бепзилпенпцилпино (Соавт. А.А.Антоньев, Ю.Е.Выренков, В.Н.Бедповв, Т.И.Нэвопоц-кая, С.В.?отанов)//Вестп.дермвтол. и веперол.-1992.-3.

^7-130 ЦЛУв