Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Электрофизиологические эффекты и механизмы антиаритмического действия нового отечественного препарата ниферидила при внутривенном введении у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями

На правах рукописи

005050808

Миронов Николай Юрьевич

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И МЕХАНИЗМЫ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА НИФЕРИДИЛА ПРИ ВНУТРИВЕННОМ ВВЕДЕНИИ У БОЛЬНЫХ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫМИ НАДЖЕЛУДОЧКОВЫМИ ТАХИКАРДИЯМИ

14.01.05 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 1 МАР 2013

Москва 2013

005050808

Работа выполнена в отделе клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма сердца НИИ клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения РФ

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Голицын Сергей Павлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела неотложной кардиологии НИИ клинической кардиологии

им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ Меркулова Ирина Николаевна

Доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской

терапии №1. ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский

университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ Недоступ Александр Викторович

Ведущая организация:

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» МЗ РФ.

Защита диссертации состоится «(О» АТ\рзГ\5? 2013 г. в 13:30 на заседании диссертационного совета Д208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения РФ (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., д.15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» Министерства здравоохранения РФ.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Полевая Т.Ю.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

TdP — torsade de pointes;

AB — атриовентрикулярный;

ВВП — время внутрипредсердного проведения;

ВВФСУ — время восстановления функции синусового узла;

ВМП — время межпредсердного проведения;

ВСАП — время синоатриального проведения;

ДПП — добавочный путь проведения;

ЖППС — желудочково-предсердная проводящая система;

ИБС — ишемическая болезнь сердца;

КВВФСУ — корригированное время восстановления функции синусового узла;

MA — мерцательная аритмия;

НЖТ — наджелудочковая тахикардия;

ОРП — относительный рефрактерный период;

ПАВУРТ — пароксизмальная атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия;

ПВЖ — преждевременное возбуждение желудочков;

ПНЖТ — пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;

ПОРТ — пароксизмальная ортодромная реципрокная тахикардия;

СА — синоатриальный;

СГП — система Гиса-Пуркинье;

ФРП — функциональный рефрактерный период;

ЭГПГ — электрограмма пучка Гиса;

ЭГПЖ — электрограмма правого желудочка;

ЭГПП — электрограмма правого предсердия;

ЭКГ — электрокардиограмма;

ЭРП — эффективный рефрактерный период.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность исследования.

В связи с высокой распространённостью наджелудочковых нарушений ритма сердца медикаментозная терапия по-прежнему является основным методом лечения этой категории больных [BIomstrôn-Lundqvist С, 2003 г.; Camm JA, 2010 г.].

После исследований CAST и CAST-II, проведённых более двадцати лет назад и показавших увеличение смертности больных ИБС, принимавших антиаритмические препараты I класса, большое внимание уделяется созданию антиаритмических препаратов III класса. Основным электрофизиологическим эффектом этих препаратов является увеличение продолжительности потенциала действия кардиомиоцитов и специализированной проводящей системы сердца за счёт замедления фаз реполяризации, что, в свою очередь, приводит к увеличению рефрактерных периодов тканей сердца. Этот механизм действия реализуется за счёт блокирования калиевых каналов, имеющих важнейшее значение в процессах реполяризации [Snyders DJ, 1999 г.]. В разных странах синтезированы и активно изучаются ряд препаратов этого класса. Результатом многолетних целенаправленных исследований в этом направлении в нашей стране явилось создание препарата, получившего название ниферидила [J1.B. Розенштраух и соавт., 2009 г.; Р.Г. Глушков и соавт., 2011 г.].

Ниферидил — новый отечественный антиаритмический препарат класса III, механизм действия которого основан на подавлении выходящего калиевого тока земедленного выпрямления, что приводит к замедлению фазы реполяризации потенциала действия мышечных волокон, удлинению рефрактерных периодов предсердий и желудочков сердца. Доклиническое изучение общих фармакологических свойств ниферидила показало, что в применяемых дозах (5—40 мкг/кг) он не оказывает неблагоприятного воздействия на жизненно важные системы и функции организма [JI.B. Розенштраух и соавт., 2003 г.].

В экспериментальных исследованиях было показано, что ниферидил в значительно большей степени замедляет реполяризацию предсердий, увеличивая их рефрактерность, по сравнению с желудочками. Такой характер действия позволяет предположить, что препарат должен обладать высокой купирующей эффективностью при суправентрикулярных аритмиях, с меньшей вероятностью аритмогенного действия в виде полиморфной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes (TdP) [JI.B. Розенштраух и соавт., 2003 г.].

В рамках фазы I клинического испытания ниферидила, которая проведена у ограниченного количества испытуемых с применением внутрисердечного электрофизиологического исследования, были получены предварительные данные об электрофизиологических эффектах препарата у человека. При этом показано, что спектр электрофизиологических эффектов ниферидила характерен для антиаритмических средств III

класса. Препарат значительно увеличил рефрактерное™ обоих предсердий и, в существенно меньшей степени, правого желудочка. Ниферидил не оказывал достоверного влияния на показатели предсердной и предсердно-желудочковой проводимости, автоматической функции синоатриального (СА) узла. Отмечено удлинение интервала ОТ, не сопровождавшееся индукцией Т(1Р. На основании экспериментальных данных и результатов фазы I клинических испытаний ниферидила был установлен рекомендуемый диапазон доз при внутривенном введении препарата, составивший 10-30 мкг/кг. Инъекции препарата переносились хорошо и не сопровождались какими-либо нежелательными явлениями [неопубликованные результаты фазы I клинического исследования].

Продолжение клинических испытаний препарата требует детального изучения электрофизиологических эффектов и механизмов антиаритмического действия препарата у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями, что и явилось основанием к планированию настоящей работы.

Цель исследования: изучение электрофизиологических эффектов и механизмов противоаритмического действия нового отечественного антиаритмического препарата класса III ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями (ПНЖТ). Задачи исследования:

1. В условиях внутрисердечного электрофизиологического исследования (ЭФИ) изучить влияние ниферидила (при его внутривенном введении в дозе 20 мкг/кг) на показатели ЭКГ и электрофизиологические показатели сердца.

2. Оценить купирующее действие препарата при его внутривенном введении во время пароксизма тахикардии, индуцированного программируемой стимуляцией сердца.

3. При проведении частой и программируемой эндокардиапьной стимуляции оценить эффективность ниферидила в предупреждении повторной индукции пароксизмов тахикардии.

4. Оценить характер и частоту возможных нежелательных эффектов при использовании ниферидила.

Научная новизна.

В процессе выполнения работы в ходе внутрисердечного ЭФИ впервые детально изучены электрофизиологические эффекты ниферидила при его внутривенном введении в фиксированной дозе (20 мкг/кг). Установлено, что препарат увеличивает продолжительности рефрактерных периодов всех отделов сердца (в большей степени предсердий, системы Гиса-Пуркинье и добавочных путей проведения [ДПП]), не оказывая при этом существенного влияния на скорость проведения импульса по возбудимым тканям сердца и показатели автоматизма синоатриального (СА) узла. Впервые детально описаны механизмы

противоаритмического действия ниферидила у больных ПНЖТ. Дана предварительная оценка безопасности применения нового препарата. Практическая значимость.

Результаты исследования подтвердили, что ниферидил при использовании в дозе 20 мкг/кг в большей степени увеличивает длительность рефрактерных периодов предсердного миокарда по сравнению с миокардом желудочков. Проведённое исследование обнаружило высокую эффективность ниферидила в купировании и предупреждении возникновения ПНЖТ. Дана предварительная оценка возможных проаритмических эффектов ниферидила. Полученные результаты указывают на целесообразность дальнейших клинических исследований эффективности и безопасности ниферидила при других формах суправентрикулярных аритмий, прежде всего, при мерцательной аритмии (МА) и трепетании предсердий. Внедрение.

Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела клинической электрофизиологии и рентгенхирургических методов лечения нарушений ритма сердца НИИ клинической кардиологии им. A.J1. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Министерства здравоохранения РФ. Апробация работы.

Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова «РКНПК» Министерства здравоохранения РФ по апробации кандидатских диссертаций 12.12.2012 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ. Материалы диссертации были представлены на:

1. Конференции World Society of Arrhythmias ICPES, Афины, декабрь 2011 г.

2. X международном славянском конгрессе «Кардиостим», Санкт-Петербург, февраль 2012 г.

3. Конгрессе International Congress of Cardiology, Гонконг, февраль 2012 г.

4. Конференции Frontiers in Cardiovascular Biology, март 2012 г.

5. XVI ежегодной сессии НЦ ССХ им. Бакулева РАМН, май 2012 г.

6. Конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки», Москва, июнь 2012 г.

7. Конгрессе 18-th World Congress Cardiostim, Ницца, июнь 2012 г.

8. Конгрессе ESC Congress 2012, Мюнхен, август 2012 г.

9. AHA Scientific sessions 2011, Лос-Анджелес, ноябрь 2012 г.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 194 публикации отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 14 таблиц и 12 рисунков.

Материал и методы исследования.

В исследование включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с документированными ПНЖТ, имевших показания к проведению внутрисердечного ЭФИ, подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

Предварительное обследование включало в себя общеклинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, определение концентрации Т4 и ТТГ в сыворотке крови, тест на беременность (для женщин детородного возраста), регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях, проведение эхокардиографического исследования и суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру.

Критериями исключения больных из исследования были: 1) зарегистрированные желудочковые тахикардии и эпизоды фибрилляции желудочков; 2) указание на проаритмическое действие какого-либо антиаритмического препарата в анамнезе; 3) наличие имплантированного кардиостимулятора или кардиовертера-дефибриллятора; 4) органическая патология сердца (постинфарктный кардиосклероз, хроническая сердечная недостаточность, пороки сердца, первичные заболевания миокарда); 5) длительность комплекса С2118>120мс (при отсутствии признаков предвозбуждения желудочков); 6) удлинение интервала ОТ >440 мс; 7) ЧСС <50 уд. в 1 мин в покое; 8) гипокалиемия (<3,5 мМоль/л) и/или гипомагниемия (<0,45 мМоль/л); 9) клинически значимые повышения АЛТ, АСТ и креатинина в биохимическом анализе крови; 10) тиреотоксикоз или гипотиреоз (манифестные и субклинические формы); 11) признаки острого инфекционно-воспалительного процесса; 12) паузы более 3 сек по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру;. 13) необходимость постоянного приёма антиаритмических лекарственных препаратов или любых других лекарственных препаратов, способных оказывать влияние на процессы деполяризации и реполяризации в сердце; 14) бронхиальная астма; 15) беременность; 16) участие больного в каком-либо ином клиническом исследовании; 17) отказ больного от дальнейшего участия в исследовании на любом из его этапов. Характеристика пациентов, включенных в исследование.

В исследование были включены 30 пациентов (18 мужчин, 12 женщин) в возрасте от 19 до 78 лет с документированными ранее пароксизмами наджелудочковой тахикардии (НЖТ). У 14 включённых в исследование больных на ЭКГ регистрировались признаки

предвозбуждения желудочков (укороченный интервал Р(2, уширенный/деформированный комплекс (ЗЯБ, наличие дельта-волны), при этом у 12 из них при проведении инвазивного ЭФИ были индуцированы пароксизмы ортодромной реципрокной тахикардии [ПОРТ], у 2 больных пароксизмы тахикардии индуцировать не удалось (табл. I). У 4 больных был обнаружен так называемый скрытый аномальный тракт, проводящий импульсы в ретроградном направлении; у этих больных также была индуцирована ПОРТ. У 12 пациентов в ходе ЭФИ была обнаружена продольная диссоциация атриовентрикулярного [АВ] узла (наличие быстрого и медленного проводящих путей в составе АВ узла); у этих пациентов были индуцированы пароксизмы АВ-узловой реципрокной тахикардии [ПАВУРТ].

Таблица 1. Характеристика включённых в исследование больных (п=30): демографические

показатели и данные об аритмиях

Показатель Значение

Пол: мужчины/женщины 18/12

Возраст [лет] 49±13*

(гшп 19, шах 78)

Давность анамнеза заболевания [месяцев] 46±9*

(гшп 6, шах 96)

Среднее количество пароксизмов тахикардии в месяц (со слов 5±1*

больного) (тт 1, шах 10)

Средняя продолжительность пароксизмов тахикардии (со слов 65±14*

больного) [минуты] (тт 15, тах 180)

Признаки предвозбуждения желудочков: 14

Индукция ПОРТ; 12

ПОРТ не индуцирована 2

Скрытый аномальный тракт, индукция ПОРТ 4

Продольная диссоциация АВ-узла, индукция ПАВУРТ 12

Устойчивые пароксизмы НЖТ 21

Неустойчивые пароксизмы НЖТ 7

Примечания: АВ — атриовентрикулярный; НЖТ — наджелудочковая тахикардия; ПОРТ — пароксизмальная ортодромная реципрокная тахикардия; ПАВУРТ — пароксизмальная атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия;

* — результаты представлены как «среднее значение ± стандартное отклонение»_

У 21 больного имелись устойчивые пароксизмы НЖТ, что позволило оценить у них и купирующую, и предупреждающую эффективность ниферидила. У 7 больных с неустойчивыми пароксизмами аритмии введение препарата осуществлялось на синусовом ритме — у этих больных была оценена только предупреждающая эффективность ниферидила. У всех вошедших в исследование пациентов (включая двух больных, у которых пароксизмы НЖТ в ходе ЭФИ индуцировать не удалось) произведена оценка влияния ниферидила на ЭКГ и электрофизиологические параметры сердца (см. табл. 1).

Методика проведения исследования.

Эффекты ниферидила у всех больных были изучены в ходе инвазивного ЭФИ, которое проводилось по стандартной методике, позволяющей одновременно регистрировать ЭКГ в 12-ти отведениях и эндокардиальные потенциалы, а также осуществлять частую и программную электрическую стимуляцию сердца [С.П. Голицын, 1982 г.].

Процедуру зондирования сердца выполняли бедренным доступом под местной анестезией 0,25% раствором новокаина, седативных препаратов не использовали. Под контролем флюороскопии в полость сердца вводили четыре диагностических зонда-электрода, которые устанавливали в верхний отдел правого предсердия, в коронарный синус до дистального его отдела, поперек трехстворчатого клапана и в верхушку правого желудочка. С помощью зондов-электродов осуществлялась регистрация эндокардиальных электрограмм соответствующих отделов сердца и их электростимуляция, которую выполняли с помощью стимулятора Biotronic UHS-20 импульсами прямоугольной формы длительностью 2 мс с силой тока, вдвое превышавшей диастолический порог деполяризации.

Приём, усиление, регистрация и анализ электрических сигналов с электродов ЭКГ и внутрисердечных зондов осуществлялись с помощью компьютерной станции для проведения электрофизиологических исследований General Electrics Prucka v. 6.5. Измерения интервалов проведения выполняли при скорости записи 100 и 200 мм/сек.

Исследование состояло из трёх последовательных этапов. В ходе контрольного исследования производили оценку электрофизиологических параметров различных отделов сердца и индуцировали имеющиеся у больного аритмии. Затем производили повторную индукцию ПНЖТ с последующим введением ниферидила во время пароксизма для оценки его купирующей эффективности. Через 15 минут после окончания введения ниферидила программу стимуляции сердца повторяли в полном объеме контрольного исследования для оценки электрофизиологических эффектов препарата.

Ниферидил вводили в локтевую вену в течение 5 минут в расчётной дозе 20 мкг/кг массы тела.

У пациентов с индуцированными устойчивыми ПНЖТ (п=21), введение препарата осуществляли во время пароксизма аритмии для оценки купирующей эффективности ниферидила. Если в течение 15 минут после окончания введения препарата ПНЖТ не была купирована, восстановление синусового ритма выполняли посредством эндокардиальной стимуляции.

У пациентов с неустойчивыми ПНЖТ (п=7) введение препарата выполняли на синусовом ритме. У них оценивали только предупреждающее антиаритмическое действие ниферидила, которое расценивали как невозможность индукции ПНЖТ в ходе повторной

программной электростимуляции сердца или индукцию неустойчивых ПНЖТ длительностью менее 30 секунд у пациентов, имевших устойчивые ПНЖТ до введения препарата.

После завершения программы исследования в течение 24 ч за пациентами осуществляли непрерывное наблюдение в условиях блока интенсивной терапии для контроля возможных нежелательных эффектов препарата.

Статистическая обработка.

Статистический анализ данных выполняли с использованием программы управления электронными таблицами Microsoft Excel 2007 и статистического пакета GraphPad Prism v 5.5. Количественные переменные оценивали на нормальность распределения при помощи критерия Колмогорова-Смирнова. Для оценки значимости различий между парными величинами с нормальным распределением применяли парный критерий Стьюдента (Student's paired t-test), а для оценки различий между парными данными с ненормальным распределением — критерий Уилкоксона (Wilcoxon's test). Для оценки статистической значимости различий между категорийными переменными был использован точный тест Фишера (Fisher's exact test). Критерием статистической достоверности принимали значение р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Влияние ниферидила на показатели ЭКГ.

Влияние ниферидила на временные интервалы ЭКГ анализировали раздельно у больных, имевших (п=12) и не имевших (п=18) признаки преждевременного возбуждения желудочков (ПВЖ).

При отсутствии ПВЖ ниферидил достоверно не изменял длительности волны Р, интервалов PQ и QRS. После введения препарата у всех больных было отмечено существенное и достоверное увеличение продолжительности интервалов QT и QTc. В среднем, эти показатели увеличились на 22,6% и 20,9%, соответственно (табл. 2). У 5 пациентов (16,7%) удлинение интервала QT сопровождалось появлением волны U, которая регистрировалась на нисходящей фазе волны Т или сразу после неё (рис. 1). Амплитуда волны U в среднем составила 0,2 мВ, а средняя продолжительность интервала QU — 555 мс.

У 11 пациентов, имевших признаки ПВЖ, отмечено незначительное, но статистически значимое увеличение продолжительности интервала Р-Д в( среднем, на 6%), сопровождавшееся уменьшением амплитуды и продолжительности « -волны». В этой группе больных также отмечено достоверное увеличение длительности интервалов QT и QTc (табл. 3).

Б — ЭКГ того же больного через 15 мин. после окончания введения препарата; обращает на себя внимание удлинение интервала ОТ и появление волны и, выраженной в отведениях Уз и У4 (обозначена стрелками) — ОТ 378 мс, ОТс 450 мс, 011 405 мс.

Таблица 2. Влияние ниферидила на показатели ЭКГ у пациентов без признаков преждевременного возбуждения желудочков (п=18)_

Показатель Исходно Ниферидил Прирост (мс) Прирост (%) Р*

Р(мс) 100,7±8,8 103,1±9,5 2,4 2,4% >0,05

PQ (мс) 157,7±20,2 1S8,8±18,4 1,1 0,7% >0,05

QRS (мс) 98,4±7,1 99,7±7 1,3 1,3% >0,05

QT (мс) 380,4±21 466,5±36,5 86,1 22,6% <0,001

QTc (мс) 436,4±25,6 S27,6±39,4 91,2 20,9% <0,05

* — здесь" и далее значения р представлены по данным парного t-теста Стьюдента;

Таблица 3. Влияние ниферидила на показатели возбуждением желудочков (п=12) [ ЭКГ у больных с преждевременным

Показатель Исходно Ниферидил Прирост (мс) Прирост (%) Р

Р(мс) 94,5±6,8 96,8±5,9 2,3 2,4% >0,05

Р-Д (мс) 107,3±7,5 113,7±l 1,1 6,4 6% <0,05

QRS(mc) 142,3±23,9 141,3±25,3 -0,9 -0,6% >0,05

QT (мс) 408,3±27,8 478,2±58,7 69,8 17,1% <0,001

QTc (мс) 466,4±34,3 529,4±61,3 63 13,5% <0,05

У одного больного под действием ниферидила отмечено резкое увеличение

продолжительности интервалов QT (от 382 мс до 637 мс) и QTc (от 431 мс до 703 мс), сопровождавшееся частой желудочковой экстрасистолией и пробежками TdP, что послужило причиной незамедлительного прекращения протокола исследования. Более подробно этот случай описан далее в разделе «проаритмическое действие ниферидила».

Влияние ниферидила на электрофизиологнческие показатели сердца.

Под действием ниферидила отмечено незначительное, но статистически значимое удлинение среднего сердечного цикла (в среднем, на 39,7 мс), не сопровождавшееся достоверным изменением времени восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) и его корригированной величины (КВВФСУ). Время синоатриального проведения (ВСАП) незначительно, но статистически значимо, уменьшилось (табл. 4).

Таблица 4. Влияние ниферидила синоатриального проведения (п=28) на показатели автоматизма синусового узла и время

Показатель Исходно Ниферидил Прирост (мс) Прирост (%) р

ССЦ [мс] ВВФСУ [мс] КВВФСУ[мс] ВСАП [мс| 776±121 1104±194 266,5±108,7 176,4±60,4 815,8±140,9 1080,8±221,2 269,9±96,7 164,5±60,7 39,7 5,1% -23,2 -2,1% 3,4 1,3% -11,9 -6,7% <0,05 >0,05 >0,05 <0,05

Примечание: ССЦ — средний сердечный цикл; ВВФСУ — время восстановления функции синусового узла; КВВФСУ — корригированное время восстановления функции синусового узла; ВСАП — время синоатриального проведения

После введения препарата не обнаружено достоверного увеличения времени

внутрипредсердного (ВВП) и межпредсердного проведения (ВМП), времени проведения по АВ узлу (интервал АН) и системе Гиса-Пуркинье (интервал НУ) [табл. 5].

Таблица 5. Влияние ниферидила на временные показатели проведения импульса по предсердно-желудочковой проводящей системе_

Показатель Исходно Ниферидил Прирост (мс) Прирост (%) Р

ВВП (п=28) [мс] 34,3±8 35,8±10,7 1,5 4,4% >0,05

ВМП (п=26) [мс] 65,4±19,9 67,4±20,4 2 3,1% >0,05

АН (п= 16) [мс] 77,6±13,4 81,4±13,9 3,8 4,9% >0,05

НУ (п=16) [мс] 34,4±14,6 35,6±14,4 1,2 3,4% >0,05

Примечание: ВВП проведения; АН — Пуркинье — время внутрипредсердного проведения; ВМП — время межпредсердного время проведения по АВ узлу; НУ — время проведения по системе Гиса-

Влияние препарата на миокард предсердий проявилось в значительном и

статистически значимом увеличении его рефрактерное™. Эффективный рефрактерный период (ЭРП) правого предсердия увеличился в среднем на 21,9%. Относительный рефрактерный период (ОРП) правого предсердия возрос в среднем на 21,8%. Функциональный рефрактерный период (ФРП) правого предсердия увеличился в среднем на 23,5%. Рефрактерные периоды левого предсердия претерпели сопоставимые изменения. Отмечено нарастание ЭРП в среднем на 20,9%. ОРП увеличился в среднем на 21%, в то время как средний прирост ФРП составил 20,1% (табл. 6).

Под влиянием ниферидила было зарегистрировано менее существенное по сравнению с аналогичными показателями миокарда предсердий, но статистически достоверное увеличение рефрактерное™ миокарда правого желудочка. ЭРП правого желудочка увеличился в среднем на 11,4%. ОРП возрос в среднем на 9,8%. Прирост ФРП составил в среднем 10,1% (см. табл.6). Следует отметить, что различия в степени увеличения длительности рефрактерных периодов между миокардом предсердий и желудочков оказались статистически достоверными (рис. 2).

Таблица 6. Влияние ниферидила на длительности эффективного, относительного функционального рефрактерных периодов предсердий и правого желудочка_

Показатель Исходно Ниферидил Прирост (мс) Прирост (%) Р

Правое ЭРП [мс] 226,9±24,9 276,5±35,6 49,6* 21,9% <0,001

предсердие ОРП [мс] 256,3±29,5 312,1±37,5 55,8** 21,8% <0,01

(п=28) ФРП [мс] 279,2±32,7 344,8±44,4 65,6** 23,5% <0,001

Левое ЭРП [мс] 224,6±21,4 271,5±28,2 46,9* 20,9% <0,01

предсердие ОРП [мс] 252,1 ±24,5 307,1 ±31,7 53** 21% <0,001

(п=26) ФРП [мс] 257,9±27,5 311,7±33,2 51,7** 20,1% <0,05

Правый ЭРП [мс] 217,4±19,5 242,2±23,9 24,8 11,4% <0,01

желудочек ОРП [мс] 257,6±21,3 282,8±30,1 25,2 9,8% <0,05

(п=28) ФРП [мс] 270,4±25,7 297,6±34,4 27,2 10,1% <0,01

Примечание: ЭРП — эффективный рефрактерный период; ОРФ — относительный рефрактерный период; ФРП — функциональный рефрактерный период;

* р<0,05; ** р<0,01 по сравнению с увеличением рефрактерных периодов правого желудочка_

ЭРП | ОРП ФРП

Правое предсердие

ЭРП | ОРП | ФРП Левое предсердие

ЭРП | ОРП ! ФРП Правый желудочек

н Исходно ИНиферидил

Рисунок 2. Влияние ниферидила на рефрактерные периоды прсдссрдного и желудочкового миокарда: * р<0,05, ** р<0,01; *** р<0,001.

Под действием препарата отмечено существенное, но статистически недостоверное увеличение ЭРП, ФРП и ОРП АВ-узла (на 21,6%, 11,9% и 14,9%, соответственно), что сопровождалось снижением пропускной способности АВ-узла. После введения ниферидила отмечено статистически достоверное снижение частоты стимуляции правого предсердия, обеспечивающей развитие блокады в атриовентрикулярной проводящей системе (так называемой «точки Венкебаха») на 15,6% (табл. 7).

Таблица 7. Влияние ниферидила на рефрактерные периоды и «точку Венкебаха» АВ узла,

Показатель Исходно Ниферидил Прирост (абсолютный) Прирост (%) Р

ЭРП (п=7) [мс] 222±33,5 270±28,3 48 21,6% >0,05

ОРП (п=7) [мс] 388±25,9 434±30,5 46 11,9% >0,05

АВУ ФРП (п=7) [мс] 421,4±67,7 484,3±52,6 62,9 14,9% >0,05

Т.В.(п=11) [имп./мин.) 172,4±6,3 ' 145,6±3,9 -26,8 -15,6% <0,05

СГП ОРП (п=10) [мс] 346,5±41,4 474±30,3 127,5 36,8% <0,001

ФРП (п=8) [мс] 346,3±35,4 467,5±26,6 121,3 35% <0,01

ЭРП (п=9) [мс] 303,3±112,4 376,7±57 73,3 24,2% >0,05

ОРП (п=9) [мс] 408,2±80,4 466,4±68,5 58,2 14,3% >0,05

жппс ФРП (п=9) [мс] 410,9±79,4 461,8±60,8 50,9 12,4% >0,05

Т.В.(п=9) [имп./мин.] 185,9±17,4 160,7±12,7 -25,2 -13,6% >0,05

Примечание: АВУ — атриовентрикулярный узел; Т.В. — точка Венкебаха; СГП — Система Гиса-

Пуркинье; ЖППС — желудочково-педсердная проводящая система; другие сокращения, как в табл. 6

У пациентов с продольной диссоциацией в АВ узле удалось оценить влияние ниферидила на электрофизиологические характеристики его быстрого и медленного проводящих путей. Под влиянием препарата отмечено повышение ЭРП, ОРП и ФРП быстрого проводящего пути на 10,8%, 9,7% и 13%, соответственно. Данные изменения оказались статистически недостоверными. Под влиянием ниферидила отмечено недостоверное повышение ЭРП медленного пути проведения на 17,5% (табл. 8). Оценить влияние препарата на длительность ОРП и ФРП медленного пути проведения не представилось возможным, в связи с тем, что они превышали длительность ЭРП быстрого пути проведения в АВ узле.

Таблица 8. Влияние ниферидила на рефрактерные периоды быстрого и медленного

Исходно Ниферидил Прирост (мс) Прирост (%) P

Быстрый путь ЭРП (мс) 416,3±115,1 461,3±92,3 45 10,8% >0,05

АВУ ОРП (мс) 419,2±36,7 460±40,5 40,8 9,7% >0,05

(п=8) ФРП (мс) 460±72,7 520±69,3 60 13% >0,05

Медленный путь АВУ ЭРП (мс) 266,7±47,3 313,3±15,3 46,7 17,5%

(п=3)

Примечание: сокращения как в табл. 6.

При частой стимуляции предсердий у 6 больных после введения ниферидила отмечено появление частото-зависимого нарушения внутрижелудочковой проводимости по типу блокады правой (у 4 больных) или левой (у 2 больных) ножки пучка Гиса, что явилось проявлением существенного влияния препарата на продолжительность рефрактерных периодов системы Гиса-Пуркинье (см. табл. 7). Отмечено достоверное увеличение ОРП этого участка проводящей системы на 36,8%, а ФРП — на 35%. Оценить изменения ЭРП системы Гиса-Пуркинье не представилось возможным в связи с достижением ЭРП АВ-узла.

У 9 пациентов оценены эффекты ниферидила на ретроградную желудочково-предсердную проводящую систему (ЖГТПС). После введения препарата наблюдали недостоверное снижение ретроградной «точки Венкебаха» (в среднем, на 13,6%) и увеличение длительностей ЭРП, ОРП и ФРП ЖППС, соответственно, на 24,2%, 14,3% и 12,4% (см. табл. 7).

Действие препарата на электрофизиологические показатели ДПП (пучков Кента) проявилось существенным и достоверным увеличением длительности ЭРП, ОРП и ФРП как в антероградном (на 21,5%, 19,1% и 18,9%, соответственно), так и в ретроградном (на 34,4%, 31,7% и 28,5%, соответственно) направлениях. Выраженное увеличение длительности рефрактерных периодов ДПП сопровождалось статистически достоверным снижением их пропускной способности (частоты стимуляции предсердий или желудочков, при которой нарушалась кратность проведения 1:1 по ДПП) — антероградно на 17,5% и ретроградно — на 22,5% (табл. 9).

Таблица 9. Влияние ниферидила на электрофизиологические параметры добавочных путей проведения в антероградном и ретроградном направлении_

Показатель Исходно Ниферидил Прирост (абсолютный) Прирост (%) Р

ЭРП (п=11)[мс] 286,7±27,1 348,3±41,1 61,7 21,5% <0,001

Антерогра дно ОРП (п=11) [мс] ФРП (п=Н) [мс] Пропускная способность (п=12) [имп./мин.] 331,9±72,1 345,4±73,8 200±8,9 395,4±70,7 410,8±67 165±5,8 63,5 65,4 -35 19,1% 18,9% -17,5% <0,01 <0,01 <0,05

ЭРП (п=12) [мс] 272,1 ±45,1 365,7±55,7 93,6 34,4% <0,001

Ретроград но ОРП (п=12) [мс] ФРП (п=12) [мс] Пропускная способность (п=12) [имп./мин.] 315,8±33,8 336,9±28,1 200±9,6 415,8±49,2 433,1±53,1 155±6,6 100 96,2 -45 31,7% 28,5% -22,5% <0,001 <0,001 <0,05

Примечание: сокращения как в табл. 6

Результаты настоящего исследования, обобщённые в табл. 10, подтверждают данные доклинических испытаний, в которых ниферидил продемонстрировал активность, характерную для антиаритмических препаратов III класса, основным электрофизиологическим эффектом которых является замедление реполяризации и удлинение рефрактерных периодов миокарда предсердий и желудочков, АВ узла, системы Гиса-Пуркинье и ДПП. Следует отметить, что увеличение длительности ЭРП, ОРП и ФРП миокарда правого и левого предсердий приблизительно в два раза превысило увеличение аналогичных параметров миокарда верхушки правого желудочка, и данные различия оказались статистически достоверными. Более выраженное действие препарата на реполяризацию предсердного миокарда может способствовать более высокой эффективности ниферидила при предсердных формах аритмии и меньшей вероятности желудочковых аритмогенных эффектов.

Таблица 10. Электрофизиологические эффекты ниферидила

Показатель Изменение Показатель Изменение

ССЦ Т ВВФСУ — КВВФСУ — ВСАП і ВВП — ВМП — АН — НУ — Рефрактерность ПП |Т Рефрактерность ЛП ЇТ Рефрактерность ПЖ "Ї Точка Венкебаха АВУ 1 Рефрактерность АВУ Рефрактерность СГП ИТ Точка Венкебаха ЖППС | Рефрактерность ЖППС Ї Рефрактерность ДПП И Пропускная способность ДПП . . (антероградно) Рефрактерость ДПП ... (ретроградно) Пропускная способность ДПП ,. (ретроградно)

Примечание: АВУ — атриовентрикулярный узел; ДПП — добавочный путь проведения; ЖППС — желудочково-предсердная проводящая система; СГП — система Гиса-Пуркинье; ЛП — левое

предсердие; ПП — правое предсердие; ПЖ — правый желудочек; другие сокращения как в табл. 4-5

Выраженное влияние ниферидила на систему Гиса-Пуркинье проявилось увеличением ОРП и ФРП этого участка проводящей системы, что сопровождалось частотозависимым увеличением продолжительности комплекса ОЯЭ по типу блокады правой или левой ножки пучка Гиса, возникающим во время НЖТ, на фоне частой или программной стимуляции предсердий. Следует отметить, что во всех этих случаях на фоне синусового ритма продолжительность интервала НУ и комплекса (ЗЯБ не превышали нормальных значений.

Влияние ниферидила на автоматизм СА узла заключается в его небольшом подавлении (увеличении ССЦ) вследствие снижения силы тока 1Са,ь и подавления автоматизма клеток центральной части СА узла. Выявленное уменьшение ВСАП может быть обусловлено тем, что функцию водителя ритма при этом берут на себя клетки периферической зоны СА узла, расположенные ближе к миокарду предсердий, деполяризация которых происходит преимущественно за счёт тока 1ыа-

Антиаритмнческая эффективность ниферидила.

Из 30 пациентов, включённых в исследование, антиаритмическая эффективность ниферидила была оценена у 28 больных с индуцированными в ходе ЭФИ пароксизмами НЖТ (у двух пациентов с феноменом \VPVV пароксизмы индуцированы не были). У 12 больных выявлена ПАВУРТ, у 16 — ПОРТ, связанная с наличием ДПП.

Устойчивые пароксизмы НЖТ, позволившие оценить купирующую эффективность препарата, были индуцированы у 21 больного (13 пациентов с ПОРТ и 8 — с ПАВУРТ; рис. 3).

Купирование 10 из 13 (77%)

Купирование 6 из 8 (75%)

Предупреждение 12 из 16 (75%)

Предупреждение 8 из 10 (80%)

Рисунок 3. Оценка антиаритмической активности ниферидила.

TdP — Torsade de pointes; MA —мерцательная аритмия; НЖТ — наджедудочковая тахикардия; ПАВУРТ — пароксизмальная атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия. ПОРТ — пароксизмальная ортодромная реципрокная тахикардия.

Купирование пароксизмов под действием препарата отмечено у 16 из 21 больных, в среднем, спустя 305 секунд после окончания введения болюса. Таким образом, эффективность ниферидила в восстановлении синусового ритма при ПНЖТ составила 76%.

На фоне введения ниферидила было зарегистрировано существенное и статистически достоверное увеличение длительности цикла тахикардии (в среднем, на 20,5% — с 332 мс до 400 мс; р<0,001). У 10 пациентов (48%) отмечено развитие частотно-зависимого нарушения внутрижелудочкового проведения импульса по типу полной блокады правой (п=7; 70%) или левой (п=3; 30%) ножки пучка Гиса, сохранявшееся до момента купирования пароксизма. Данный электрофизиологический феномен является характерным проявлением выраженного увеличения ОРП системы Гиса-Пуркинье под действием лекарственного препарата.

Купирующую эффективность препарата удалось оценить у 8 из 12 пациентов с ПАВУРТ, у 4 больных имелись неустойчивые пароксизмы (см. рис. 3). Тахикардия была купирована у 6 больных (75%), в среднем, спустя 260 секунд после окончания введения ниферидила. В большинстве случаев (5 из 6 пациентов; 83%) механизмом купирования тахикардии была блокада проведения в ретроградном звене цикла re-entry, представленным быстрым Р-путём АВ узла (рис. 4А). У одного больного (17%) тахикардия была купирована за счёт антероградной блокады проведения в медленном а-пути (рис. 4Б).

Б: «m-fHf-|hr-f—

А: эгпп

эгпг

Н V Н V Н V н |

-У, _—Ы I_-_I/»___^-J-

Рисунок 4. Купирование пароксизма АВ узловой реципрокной тахикардии.

А — ретроградная блокада проведения в быстром пути АВ соединения; Б — антероградная блокада проведения в медленном пути АВ соединения. ЭГПП — электрограмма правого предсердия; ЭГПГ — электрограмма пучка Гиса. А, Н, V — потенциалы (осцилляции) предсердий, пучка Гиса и желудочков, соответственно. Син. — восстановление синусового ритма.

У трёх пациентов после введения препарата, но до момента купирования пароксизма

тахикардии отмечено развитие блокады проведения в системе Гиса-Пуркинье за счёт

возрастания её рефрактерных периодов с проведением на желудочки 2:1 (рис. 5).

ЭГТ1Ж

А Н

эгпг -J1-^-

эгпг -Л-

А Н

у\_Л___/V_

А

Л_

Л/-V-V/

Рисунок. S: Блокада проведения в системе Гиса-Пуркинье после введения ниферидила во время пароксизма АВ узловой реципрокном тахикардии.

ЭГПЖ — электрограмма правого желудочка. СГП — система Гиса-Пуркинье. Другие обозначения как на рис. 7.

У 13 из 16 пациентов с ПОРТ были индуцированы устойчивые пароксизмы тахикардии, что позволило оценить у этих пациентов купирующую эффективность ниферидила (см. рис. 3). Синусовый ритм был восстановлен у 10 из 13 больных, т.е. в 77% случаев. Пароксизмы были купированы, в среднем, спустя 255 секунд после окончания введения болюса препарата. Прерывание циркуляции импульса у 5 больных (50%) происходило в проксимальной части антероградного звена цепи re-entry (в АВ узле; рис. 6А), а у 4 больных (40%) — в ретроградном звене (ДПП) (рис. 6Б). У 1 из 13 пациентов оценить механизм купирования ПОРТ под действием ниферидила не представилось возможным в связи с возникновением неустойчивого пароксизма МА перед восстановлением синусового ритма.

Рисунок 6. Купирование пароксизма ортодромной реципрокной тахикардии.

А — антероградная блокада проведения в АВ узле; Б — ретроградная блокада в добавочном пути проведения. Обращает на себя внимание частото-зависимое нарушение внутрижелудочкого проведения по типу блокады правой ножки пучка Гиса, зарегистрированное во время пароксизма тахикардии, с нормализацией морфологии и продолжительности ОЯБ в первом желудочковом комплексе синусового происхождения [отмечено стрелкой].

Ниферидил предупреждал повторную индукцию ПНЖТ у 20 из 26 пациентов (77%). При ПОРТ эффективность препарата составила 75%, при ПАВУРТ — 80% (см. рис. 3).

v,

V,

Электрофизиологические эффекты ниферидила, проявившиеся увеличением рефрактерных периодов всех возбудимых тканей сердца обусловили высокую эффективность препарата у больных ПНЖТ. Введение препарата приводило к замедлению циркуляции импульса в петле re-entry, что сопровождалось удлинением цикла тахикардии и снижением частоты сердечных сокращений во время пароксизма НЖТ. Ниферидил купировал тахикардию в 76% случаев и предотвратил её повторную индукцию в 77% случаев (см. рис. 3), продемонстрировав тем самым эффективность, сопоставимую с эффективностью АТФ и блокаторов медленных кальциевых каналов (прежде всего, верапамила), являющихся в настоящее время препаратами выбора при ПНЖТ.

Проаритмическое действие ниферидила.

Аритмогенное действие препарата зарегистрировано в одном случае у мужчины 38 лет, страдавшего ПАВУРТ. Проведённое обследование не выявило у него признаков заболевания сердечно-сосудистой системы и иных сопутствующих заболеваний, а также никаких клинически значимых изменений в результатах лабораторных и инструментальных методов исследования.

В ходе ЭФИ у него была индуцирована устойчивая ПАВУРТ, купированная в течение двух минут после окончания введения ниферидила. Затем у больного было отмечено постепенное увеличение продолжительности интервала QT, преимущественно за счёт сегмента ST (рис. IOA-Б), что сопровождалось появлением частой желудочковой экстрасистолии по типу бигеминии через 10 минут после окончания введения препарата, и, затем, коротких пробежек полиморфной желудочковой тахикардии типа TdP. Наибольшая пробежка состояла из 13 комплексов QRS с частотой 192уд./мин. [рис. 10В], продолжалась 4 с и сопровождалась ощущением перебоев в работе сердца и кратковременным потемнением в глазах, слабостью.

В целях предупреждения возникновения повторных пробежек TdP больному проведена внутривенная инфузия раствора MgS04 (2 г на 100 мл 5% раствора глюкозы в течение 1 ч). Для подавления частой желудочковой экстрасистолии и укорочения интервала QT проводилась длительная электростимуляция предсердий с частотой 100 имп./мин (минимальная частота стимуляции, при которой было достигнуто подавление эктопической активности). Желудочковая экстрасистолия повторно возобновлялась при пробных прекращениях стимуляции, и полностью исчезла через 60 мин, при укорочении интервала QT до 580 мс (QTc — до 625 мс). При последующем наблюдении за пациентом в условиях блока интенсивной терапии желудочковые нарушения ритма не рецидивировали, длительность интервала QT нормализовалась в течение 24 часов.

А:

Б:

В:

Рисунок 10. Проаритмическое действие ниферидила:

А — ЭКГ до начала введения препарата (ОТ 382 мс; ОТс 431 мс); Б — ЭКГ спустя 10 минут после окончания введения препарата — увеличение продолжительности интервала ОТ за счёт интервала БТ (ОТ 594 мс; ОТс 642 мс), появление желудочковой экстрасистолии по типу бигеминии;

В — ЭКГ спустя 12 минут после окончания введения ниферидила — появление коротких пробежек полиморфной желудочковой тахикардии типа Т(1Р (192 уд./мин.).

Учитывая особый характер удлинения интервала ОТ у этого пациента (за счет сегмента вТ, что принципиально отличало его от остальных включённых в исследование больных, у которых удлинение было связано с увеличением продолжительности зубца Т), можно предположить, что у данного больного имелось врождённое скрытое нарушение реполяризации, проявившееся после введения антиаритмического препарата III класса.

Следует подчеркнуть, что изучение эффектов ниферидила пока проведено у ограниченного количества больных и степень риска развития тахикардии типа Тс1Р при применении этого препарата нельзя считать определённой.

выводы.

1. Увеличение длительности рефрактерных периодов различных отделов сердца, преимущественно предсердий, системы Гиса-Пуркинье и ДПП, — основной электрофизиологический эффект ниферидила. Новый препарат в значительно большей степени увеличивает рефрактерность предсердий (ЭРП правого предсердия — на 21,9%, левого предсердия — на 20,9%) по сравнению с желудочками (ЭРП правого желудочка — на 11,4%), что может обусловить высокую эффективность препарата при суправентрикулярных аритмиях с меньшей вероятностью аритмогенного действия.

2. Ниферидил не оказывает влияния на скорость проведения импульса по возбудимым тканям сердца. Блокады ножек пучка Гиса, регистрируемые после введения препарата только во время ПНЖТ и при стимуляции предсердий, обусловлены увеличением длительности рефрактерных периодов системы Гиса-Пуркинье (ОРП — на 36,8%, ФРП — на 35%), а не угнетением проведения. Введение препарата сопровождается частото-зависимой аберрацией внутрижелудочкого проведения у 48% больных.

3. Влияние препарата на ДПП (пучки Кента) проявилось значительным увеличением продолжительности их рефрактерных периодов (в антероградном направлении — на 21,5%, в ретроградном направлении — на 34,4%), что сопровождалось существенным и достоверным снижением их пропускной способности (в антероградном направлении — на 17,5%, в ретроградном направлении — на 22,5%). В связи с этим применение ниферидила у больных с ПВЖ не сопряжено с риском улучшения проводимости по ДПП и опасностью трансформации МА, в случае её возникновения, в фибрилляцию желудочков.

4. Ниферидил незначительно, но статистически достоверно увеличивает продолжительность ССЦ (на 5,1%), уменьшает ВСАП (на 6,7%), не оказывает влияния на ВВФСУ и КВВФСУ.

5. Ниферидил демонстрирует высокую купирующую (76%) и предупреждающую (77%) эффективность у больных ПНЖТ. Препарат купирует ПАВУРТ в 75% случаев и предотвращает индукции пароксизмов у 80% больных. Купирующая эффективность препарата при ПОРТ составляет 77%, а предупреждающая — 75%. Длительность цикла ПНЖТ после введения ниферидила увеличилась, в среднем, на 20,5%.

6. Проаритмическое действие ниферидила, проявившееся короткими пробежками желудочковой тахикардии типа ТёР, зарегистрировано у одного больного (3,3%). Необходимо продолжение клинических испытаний нового препарата на более широком контингенте больных для более точной оценки риска проаритмического эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Необходимо продолжить клинические испытания ниферидила с целью оценки не только его эффективности, но и безопасности у больных с суправентикулярными тахиаритмиями. На перспективность клинического применения этого препарата указывают полученные в рамках настоящей работы высокие показатели его антиаритмической активности у больных ПНЖТ, обусловленные выраженным приростом рефрактерности всех тканей сердца, но в наибольшей степени, миокарда предсердий.

2. При продолжении клинических исследований ниферидила для внутривенного введения следует тщательно отбирать пациентов (препарат не следует применять больным с исходным удлинением интервала QT и проаритмическим действием препаратов III класса в анамнезе) и соблюдать осторожность при введении препарата (применение ниферидила на данном этапе клинических исследований возможно только в условиях палаты интенсивной терапии).

3. В настоящее время ниферидил не может быть рекомендован к широкому применению у больных ПНЖТ в связи неустановленным риском желудочкового аритмогенного действия (TdP).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Н.Ю.Миронов, С.П.Голицын, С.Ф.Соколов, Е.Б.Майков, Н.Б. Шлевков, Ю.А. Юричева, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Электрофизиологические эффекты и антиаритмическая эффективность нового отечественного препарата класса III ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Кардиология в Беларуси. Тезисы II Евразийского конгресса кардиологов (Минск. Октябрь 2011 г.) №5 (18), с. 7.

2. Mironov NYu, Golitsyn SP, Sokolov SF, Yuricheva YuA, Maikov ЕВ, Shlevkov NB, Rosenstraukh LV, Chazov EI. Electrophysiologic and antiarrhythmic effects of new class III agent Niferidile in patients with paroxysmal supraventricular tachycardias. ICPES 2011 (December 2011, Athens, Greece) Abstracts. Pacing and Clinical Electrophysiology Vol. 34, Issue 11, p. 1307, November 2011.

3. Н.Ю. Миронов, С.П. Голицын, С.Ф. Соколов, Е.Б. Майков, Н.Б. Шлевков, Ю.А. Юричева, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Эффективность нового отечественного антиаритмического препарата класса III ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. «Неотложная кардиология - 2011». IV Всероссийская конференция. (Москва. Ноябрь 2011 г.). Тезисы. С. 25.

4. Н.Ю. Миронов, С.П. Голицын, С.Ф. Соколов, Е.Б. Майков, Н.Б. Шлевков, Ю.А. Юричева, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового антиаритмического препарата класса III ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями.

Вестник Аритмологии. Приложение А. Тезисы конгресса Кардиостим-2012. (Санкт-Петербург. Февраль 2012г.) С. 82.

5. Mironov NYu, Golitsyn SP, Sokolov SF, Yuricheva YuA, Maikov EB, Shlevkov NB, Rosenstraukh LV, Chazov EI. Safety and efficacy of new class III agent Niferidile in patients with paroxysmal supraventricular tachycardia. ICC 2012 Abstracts (February 2012, Hong-Kong) European Heart Journal Vol. 14. Supl. A. P. A9. February 2012.

6. Mironov NYu, Golitsyn SP, Sokolov SF, Yuricheva YuA, Maikov EB, Shlevkov NB, Rosenstraukh LV, Chazov EI. Electrophysiologic effects of new class III antiarrhythmic agent Niferidile. FCVB 2012 Abstracts (March 2012, London, UK) Cardiovascular Research Vol. 93. Supl. 1. P. 103. March 2012.

7. Миронов Н.Ю.Оценка антиаритмической эффективности и электрофизиологических эффектов нового отечественного антиаритмического препарата класса III ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Тезисы XVI Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва. Май-июнь 2012 г.). Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Том 13, №3, с. 19.

8. Миронов Н.Ю. Изучение электрофизиологических эффектов и антиаритмической активности нового отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила. I Международный научно-образовательный форум молодых кардиологов: «Кардиология на стыке настоящего и будущего» (Самара. Июнь 2012 г.). Тезисы. С. 342.

9. Mironov NYu, Golitsyn SP, Sokolov SF, Yuricheva YuA, Maikov EB, Shlevkov NB, Mareev YuV, Rosenstraukh LV Chazov EI. Niferidile, new class III antiarrhythmic agent: electrophysiologic effects and safety in patients with paroxysmal supraventricular tachycardia. Cardiostim 2012 Abstracts (June 2012, Nice, France) Europace vol. 14 (suppl 1), p. ¡178. June 2012

10. Mironov NYu, Golitsyn SP, Sokolov SF, Yuricheva YuA, Maikov EB, Shlevkov NB, Rosenstraukh LV Chazov EI.Mechanisms of antiarrhythmic activity of new class III agent Niferidile in patients with supraventricular arrhythmias. ESC Congress 2012 Abstracts (August 2012, Munich, Germany). European Heart Journal 2012; Vol.32 (ESC Congress 2012 Abstract Supplement): p. 814

11. Mironov NYu, Golitsyn SP, Sokolov SF, Yuricheva YuA, Maikov EB, Shlevkov NB, Mareev YuV, Rosenstraukh LV, Chazov EI. Niferidile, new class III antiarrhythmic agent: Study of electrophysiological effects and efficacy in patients with supraventricular arrhythmias. Abstracts From the American Heart Association 2012 Scientific Sessions and Resuscitation Science Symposium (November 2012, Los Angeles, USA). Circulation 2012; Vol.126, Issue 21 (suppl.): p.18298.

12. Н.Ю. Миронов, С.П.Голицын, С.Ф.Соколов, Е.Б.Майков, Н.Б. Шлевков, Ю.А. Юричева, Ю.В. Мареев, J1.B. Розенштраух, Е.И. Чазов. Электрофизиологические эффекты и противоаритмическая активность нового отечественного антиаритмического препарата класса III ниферидила у больных

пароксизмапьными наджелудочковыми тахикардиями. Экспериментальная и клиническая фармакология 2012. Том 75, №10, с. 16-21.

13. Н.Ю. Миронов, С.П.Голицын, С.Ф.Соколов, Е.Б.Майков, Н.Б. Шлевков, Ю.А. Юричева, Ю.В. Мареев, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового Отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила. Сообщение I: электрофизиологические эффекты ниферидила у больных пароксизмапьными наджелудочковыми тахикардиями. Вестник аритмологии 2012 г., №70, с. 5-13.

14. Н.Ю. Миронов, С.П.Голицын, С.Ф.Соколов, Е.Б.Майков, Н.Б. Шлевков, Ю.А. Юричева, Ю.В. Мареев, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового Отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила. Сообщение II: электрофизиологические механизмы антиаритмического действия ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Вестник аритмологии 2012 г., №70, с. 21-16.

Заказ № 46-П/02/2013 Подписано в печать 18.02.2013 Тираж 130 экз. Усл. п.л. 1,2

"Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ: irtfo@cfr.ru