Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Антиритмическое действие и фармакокинетика ритмидазола

к •

; о -оГ^

4 ^ ^ На правах рукописи

П1АБАШЕВА Ирина Германовна

АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ И ФАРМАК ОКИНЕТИКА РИТМИДАЗОЛА

14.00.42 — клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ВОЛГОГРАД ■ 1997

Работа выполнена в Волгоградской медицинской акадеиии.

Научные руководители - член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор В.И. Петров; - доктор медицинских наук, ___профессор Л.А. Спасов.

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор Л.И- Кательницкая? - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор М.Д. Гаевый. Ведущее учреждение - Московская медицинская

академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится " ¥ " мая 1997 г. в /& часов на заседании диссертационного совета Д 084.54.01 при Волгоградской меди-дицинской академии (400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, Д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии.

Автореферат разослан " 3 11 1997г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Ю.К.Филиконоаа

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Вопросы лечения нарушений ритма сердца являются одной иэ актуальных проблей современной кардиологии (Е-И. Чазов, 1992; М.С. Куликовский, 1992; JI.T. Малая, 1993). Пароксизмальные над-желудочковые тахиаритнии осложняет течение многих заболеваний и зачастую носят идиопа-гический характер. Возникнув однажды, они в большинстве случаев рецидивируют, что приводит к снижению работоспособности, инвалидности и нередко к смерти больных (З.И. Янушкявичус и соавт., 1984; H.A. Мазур, 1995).

Несмотря на большой выбор различных антиаритмичесхих препаратов, применяемых для лечения пароксизмальных тахиаритмий, их использование не всегда позволяет добйться желаемого эффекта, .так как многие антиаритмические препараты либо имеют малую терапевтическую широту, либо обладают значительными побочными эффектами (отрицательным хронотропным, инотропным, дромотропным, а также проаритмогенным действием) (H.A. Мазур, P.JI. Курбанов, 1984; K.M. Шевченко, A.A. Гросу, C.B. Олишевко, 1990; K.L. Kos-ley , 1980; D. Zipes, 1988).

В связи с этим, несмотря на обилие антиаритмических средств, рациональная терапия нарушений ритма сердца по-прежнему остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической фармакологии. Присущие высокоэффективным средствам, синтезированным в последние годы, отрицательные эффекты ограничивают их применение при ургентнмх состояниях (И.П. Татарченко и соавт., 1991). Создание новых,эффективно действующих, обладающих незначительными побочными эффектами препаратов остается важной задачей фармакологов и клинических фармакологов.

Представляет научный интерес изучение в клинике нового отечественного антиаритмического препарата ритмидазол. Ритмидазол, являющийся производным имидазо(1,2-а)бензимидазола, по экспериментальным данным, обладает свойствами I, III и IV классов по классификации Vaughan-Williams (1984) антиаритмических препаратов (A.A. Спасов, 1984).

Клинико-экспериментальные исследования, проведенные Лещан-киной Н.Ю.(1996), и клинико-эпектрофизиологические исследования, проведенные Кирилловым о.В.(1996), свидетельствуют о высокой эффективности ритмидазола при пароксизмальных наджеяудочковых та-хиариткиях и об отсутствии у него отрицательного иногропного действия. При проведении антиаритмической терапии преимуществом антиаритмического препарата является восстановление нарушенной

при пароксизме гемодинамики (A.B. Яблучансхий и др., 1995). . Представляет интерес сравнительный анализ фармакодинамических эффектов ритмидазола, новохаинамида и верапамила ( как препаратов, наиболее широко использующихся в клинике для купирования пароксизмадьных наджелудочковых тахиаритмий) при восстановлении ритма.

Проведение экспериментальных и клинических фармакокинети-ческих исследований при создании новых антиаритмических средств позволяет наиболее полно использовать фармакодинамические эффекты препарата и выработать режим дозирования.(Л.Г. Холодов, Ю.Б. Белоусов, 1990; А.П. Родионов, В.В. Лысковцев, И.А. Кабанова и др., 1995; В.П. Жердев и др., 1995). Клиническая фармакокинетика ритмидазола ранее не изучалась, данные, полученные при экспериментальном изучении A.A. Спасовым в 1984 г. t до настоящего времени не получили клинического обоснования. Кроне того, важно подтвердить эффективность ритмидазола при определенных видах нарушений ритма сердца, исходя из параметров фарнакокинетики,и определить возможные побочные эффекты, режим дозирования. То есть, в конечном итоге, определить показания и противопоказания к назначению антиаритмического препарата ритмидазол.

Исследования проведены на основании разрешения Фармакологического комитета МЗ РФ " О разрешении клинических испытаний антиаритмического препарата "Ритмидазол" от 18.11.93 N 211-15/2500.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Цель работы - на основании сравнительного изучения фармако-динакических эффектов, клинической и экспериментальной фарнакокинетики ритмидазола обосновать его показания к применение у больных с пароксиэиальными наджелудочковыми тахиаритмияки.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить противоаритмическую активность ритмидазола при различных наруиениях ритма, главным образом пароксизмальных тахиаритмиях предсердного происхождения.

2. Изучить влияние ритмидазола на электрокардиографические показатели и показатели вариабельности ритма сердца.

3. Изучить влияние ритмидазола на показатели центральной и периферической гемодинамики.

4. Изумить влияние ритнидазола на основные лабораторные показатели крови и ночи.

5. Исследовать экспериментальную и клиническую фармакокине-тику ритнидазола и сопоставить ее с фармакодинамическими эффектами препарата.

6. Провести сравнительный анализ клинических, гемодинамических эффектов и фармакокинетических параметров ритнидазола и препаратов сравнения - новокаинанида и верапамила.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА '

Впервые была изучена сранительная эффективность и влияние на гемодинамику ритнидазола, новокаинанида и верапанила при восстановлении ритма у больных с пароксизмальными наджелудочко-выми тахиаритмиями. Впервые проведено исследование влияния рит-мидазола на показатели вариабельности ритма сердца у больных с различными нарушениями ритма сердца и у здоровых лиц методом математического анализа ритма сердца. Впервые проведено исследование влияния ритнидазола на лабораторные показатели. Впервые проведено исследование экспериментальной фармакокинетики ритнидазола методом высокоэффективной жидкостной хронатографии. Впервые проведены исследование клинической фармакокинетики ритнидазола и сопоставление данных фармакокинетики с его фармакодинамическими эффектами.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Проведенные исследования позволили установить высокую эффективность ритнидазола при наиболее распространенных формах наджелудочковых лароксизмальных тахиаритмий. Ритмидазол по эффективности при приступах фибрилляции и трепетания предсердий превосходил новокаинамид и верапамил; у пациентов с пароксизмальными АУ-реципро к ними тахикардиями на фоне дополнительных путей проведения превосходил новокаинамид; у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахихардиями без дополнительных путей проведения уступал верапамилу и превосходил новокаинамид. Показаны преимущества ритнидазола перед новокаинамидом и верапамилом при пароксизмальных наджелудочковых тахиаритмиях, заключающиеся в отсутствии кардиодепрессивного действия, относительной безо-

пасности и безвредности при однократном внутривенном введении, что позволит рекомендовать использовать ритмидазол при пароксиз-мальных наджелудочковых тахиаритмиях у пациентов: с исходно сниженными цифрами артериального давления и, учитывая основной путь выведения,—позволит—испояьзовать_ехо__У^_больных с нарушенной фильтрационной функцией почек. Полученные результаты используются в лечебной работе клиник внутренних болезней ФУВ, госпитальной терапии, а также в лекционных курсах и на практических занятиях на кафедрах фармакологии и биофармации ФУВ и клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии.

положения, выдвигаемые на защиту

1. Ритмидазол является высокоактивным противоаритмическим отечественным препаратом преимущественно короткого действия, проявляющим высокую клиническую эффективность при пароксизмаль-ных наджелудочковых тахиаритмиях.

2. Ритмидазол при пароксизмальных наджелудочковых тахиаритмиях превосходит по эффективности и положительному влиянию на насосную функцию сердца такие препараты, как новокаинамид и ве-рапамил.

3. Ритмидазол является относительно безвредным антиаритмическим препаратом, обладая малым спектром побочных эффектов и положительно влияя на показатели вариабельности ритма сердца.

апробация работы

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы. Фрагменты работы докладывались на Международном симпозиуме " Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение" (Ижевск, 1996); IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997); на научных сессиях Волгоградской медицинской академии (1994-1996).

объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 2О? страницах машинописного текста и включают обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и список литературы, включающий 149 отечественных источников и 94 зарубежных.

Работа иллюстрирована 14 рисунками и 34 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И КЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на 176 больных с нарушениями ритма сердца. Основным заболеванием у 116 из них явилась ишемическая болезнь сердца { ИБС), у 23 - синдром WPW, у 15 - нейроциркуля-торная дистония, у 9 - алкогольная миокардиодистрсфия, у 5 -постмиокардитический кардиосклероз. У 8 пациентов нарушения ритма сердца носили идиопатический характер. У 54 пациентов регистрировалась пароксизнальная мерцательная аритмия, у 46 - приступы наджелудочковой тахикардии без наличия дополнительных путей проведения, у 28 - трепетание предсердий, у 23 - лароксизмальная AV-реципрокная тахикардия на фоне дополнительных путей проведения, у 13 - желудочковая экстрасистолия, у 12 - предсердная экс-трасистолия. Средний возраст больных б0,8±8,5 лет (от 27 до 78), мужчин - 97, женщин - 89.

Среди обследованных не было больных, принимавших в течение последнего месяца кордарон. Перед исследованием ( по крайней мере за 48 часов ) антиаритнические препараты больные не получали. Из исследования исключались больные с нарушениями ритма, у которых имелась недостаточность кровообращения IIA-III стадии, заболевания почек и печени, а также атриовентрикулярная блокада II-III степени.

В состав группы для исследования клинической фарнакокинетики вошли 9 здоровых добровольцев мужчин в возрасте от 24 до 35 лет ( средний возраст 28,5+1,8). Клинические и инструментальные методы исследований, проведенные до начала исследования, не выявили у них какой-либо патологии внутренних органов.

Все пациенты были разделены на 3 большие группы в зависимости от выбора антиаритмического препарата: ритмидазол вводился 82 больным, новокаинамид - 48,верапанил - 46.

Больным с нарушениями ритма ритмидазол в дозе 300 мг вводился внутривенно болюсом в течение 5 минут в разведении 10 мл физиологического раствора ( 3,7-4,5 мг/кг). Препараты сравнения вводились: новокаинамид - болюсом 10 мл 10% за 10'минут в разведении физиологическим раствором 10 мл ( 13,1-15,2 мг/кг); вера-памил - болюсом 10 мг в разведении физиологическим раствором 10 мл (0,11-0,14 мг/кг). Всем больным проводился мониторинг артериального давления; проводилась регистрация электрокардиограммы до

- б -

введения, на 1-й, 2-й, 5-й, 10-й, 15-й, 30-й, 45-й, 60-й минутах после введения; гемодинамические показатели с помощью тетрапо-лярной грудной реовазографии исследовались до и через 15, 30, 60 минут после введения препарата.

-При введении ритмидазола проводилось постоянное мониториро-

вание ЭКГ с помощью компьютерной системы "РИТМОН", позволившее у всех пациентов с нарушениями ритма и у всех здоровых лиц провести динамическую электрокардиографию для оценки показателей вариабельности ритма сердца до и после введения препарата ( использовались выборки из 1200 кардиоинтервалов); проводилось исследование биохимических показателей крови и общеклинических анализов крови и ночи до и через 24 часа после введения.

У больных с экстраснстолией при проведении мониторирования ЭКГ с помощью программы "Ритмон" оценивалась купирующая активность ритмидазола путем мониторирования ЭКГ ( метод Холтера ): в течение трех часов до введения препарата и трех часов после введения препарата.

У лиц контрольной группы ( здоровые ) исследования ЭКГ, показателей вариабельности ритма сердца ( ВРС ), гемодинамики методом тетраполярной реовазографии проводились до введения препарата и в течение трех часов после введения ритмидазола. Кратность исследований в течение первого часа после введения была во всех исследуемых группах одинаковой, затем исследования в контрольной группе проводились с кратностью в 30 минут.

Эффективность действия препаратов при пароксизмалышх нарушениях ритма оценивалась по следующим критериям:

-полным эффект считался в случае купирования нарушения ритма сердца в течение 30 минут после введения;

-частичным считался эффект при урежении ритма на 20 и более процентов по сравнению с исходными показателями;

-отсутствие эффекта: при сохранении или учащении нарушения ритма сердца.

Эффективность ритмидазола при экстрасистолии оценивалась согласно протоколу клинического испытания антиаритмического препарата "Ригмидаэол" ( 1993).

При этом действие препарата оценивалось как эффективное при урежении числа экстрасистол на 75% и более. При урежении экстрасистол на 20% и менее или появлении экстрасистол более высоких

градаций, чем до введения препарата, или появлении других нарушений ритма и проводимости, эффект препарата расценивался как отрицательный.

Экспериментальное изучение фармакокинетики ритмидаэола было выполнено на 50 белых беспородных крысах самцах массой 160-200 г, содержащихся в условиях вивария на стандартной диете. Опытным животным внутрибрюшинно вводили ритмидазол в дозе 10 мг/кг. Взятие проб крови, органов и тканей проводили через 5,10,15,30,45 минут и через 1, 1,5, 2, 3, 5 часов; мочи и кала - через 1, 1,5, 2, 3, 5, 7,10, 12, 24,50 часов. Содержание препарата определяли в сыворотке крови, в органе потенциального действия - сердце; в органе с сильной васкуляризацией - селезенке; с умеренной васху-ляризацией - мышце ( musculus qvadricaps femori ) и слабой васкуляризацией - сальнике; а также в органах,обеспечивающих элиминацию - печени и почках; в моче и кале.

Изучение клинической фармакокинетики проводилось по общепринятой методике, описанной Л.К. Холодовым ( 1985 г.) при внут-риривенном введении препарата болюсом в дозе 300 мг. Взятие крови для определения препарата проводилось через 1, 5, 15, 30 минут; 1, 1,5, 2, 2,5, 3 часа после введения ритмидазола. Введение проводилось натощак в 9 часов утра. Содержание препарата ритмидазол определяли методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе " HEWLETT PACKARD и на колонке CEIIAPGH SGX С/8 5 МКМ ( 4*250 ) фирмы " Элсико

Данные клинических и инструментальных исследований, полученные в нашей работе, прежде всего обрабатывались с помощью традиционных методик. Достоверность различий между группами определялась по критерию Вилкоксона-Уиттни-Манна. Статистическая обработка результатов исследования проводилась на ЭВМ IBM PC/AT с использованием пакетов программ "SOLO" и "BMDP". Рисунки выполнены при помощи пакета программ "QUATTRO-PRO" и "EXELL-5". Для выявления связи между изучаемыми параметрами применялись методы корреляционного анализа. Для подтверждения знака полученного коэффициента использовались общепринятые таблицы (М.Б. Славин, 1989). Различия между исследуемыми группами считались достоверными при р< 0,05. Фармакокинетические параметры рассчитывались методом статистических моментов ( В.К. Пиотровский, 1986 ). Экспериментальные данные фармакокинетики обрабатывались с по-

мощью t - критерия Стъсдента ( A.B. Венчиков, В.В. Венчиков, 1974 ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В наших исследованиях мы получили хороший эффект от применения ритмидазола при пароксизмальных наджелудочковых тахиарит-миях. Эффективность ритмидазола при купировании пароксизмальной мерцательной аритмии была несколько выше эффективности новокаи-намида и значительно превосходила эффективность верапанила (ритмидазол > новокаинамид > верапамил - 77,7% > 66,6% > 25%); при пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях на фоне дополнительных путей проведения ритмидазол оказался более эффективен, нежели новокаинамид ( ритмидазол > новокаинамид - 76,9% > 62% ). При пароксизмах наджелудочковой тахикардии без ДПП самым эффективным, как и общепризнанно, оказался верапамил ( верапамил > ритмидазол > новокаинамид - 84,6% > 75% > 35,2% ). При трепетании предсердий активность всех трех препаратов была значительно более низкой, чем при мерцательной аритмии и наджелудочковой тахикардии, но более активным в отношении этого вида нарушения ритма оказался ритмидазол (ритмидазол > новокаинамид > верапамил -40% > 22,2% > 11,1%).

По результатам наших исследований, ритмидазол при однократном внутривенном введении в дозе 3,7-4,5 иг/кг не ухудшает основные показатели гемодинамики, напротив, отмечается улучшение насосной функции сердца ( увеличение ударного и сердечного индексов ); снижение общего периферического сопротивления. При купировании пароксизмальных наджелудочковых тахиаритмий ритмидазол в большей степени, чем препараты сравнения, улучшал состояние насосной функции сердца, достоверно увеличивая сниженные на фоне пароксизмальных тахиаритмий сердечный и ударный индекс. В среднем эти показатели увеличивались при восстановлении ритма введением ритмидазола на 65,26% и 42,2%; при применении новокаина-мида - на 13,86% и 7,85%; а при применении верпамила - на 39,05% и 29,2% соответственно. Причем прирост СИ и УИ у больных, получивших в качестве купирующего препарата новокаинамид и верапамил, не был достоверным. При применении в качестве купирующих препаратов ритмидазола и верапамила было отмечено достоверное снижение ОПСС в среднем на 39,1% при применении ритмидазола, а

при применении верапамила - в среднем на 50,38%. Следствием же сокращения величины ОПСС является уменьшение постнагрузки на сердце, сопровождающееся снижением давления в аорте, облегчением изгнания крови из левого желудочка и увеличением ударного объема и сердечного выброса (Н.Н Мухарлямов, 1980; Л.И. Ольбинская, 1984). При применении же новокаинамида было зарегистрировано статистически достоверное повышение ОПСС в среднем по группам на 36,56%.

При хорошей клинической эффективности, ритмидазол в дозе 3,7-4,5 мг/кг не оказывал существенного влияния на атриовентри-кулярнуо и внутрижелудочковую проводимости, достоверно увеличивая электрическую систолу желудочков и длительность сердечного цикла, что проявлялось в существенном увеличении интервалов RR и QT. Эти данные свидетельствуют о преимущественном влиянии ритми-дазола на автоматизм синусового узла, рефрактерность и отсутствие в указанных дозах влияния на атриовентрикулярную и внутри-желудочковую проводимости в миокарде и согласуются с результатами экспериментальных исследований A.A. Спасова (1984), клини-ко-экспериментальных исследований Н.Ю. Лещанкиной (1996) и кли-нико-электрофизиологических исследований о.В. Кириллова (1996).

Важным аспектом исследования безопасности антиаритмичесхих препаратов является изучение особенностей их влияния на показатели варибельности ритма сердца( Г.В. Рябыкина, A.B. Соболев, 1996). Отрицательное воздействие мембраностабилизирующих антиаритмических препаратов на показатели ВРС важно для понимания причин их возможного и довольно частого аритмогенного действия (L. Fei et al., 1994). В результате исследований показателей вариабельности ритма сердца ( ВРС ) выявлено положительное влияние ритмидазола на количественные показатели ВРС в виде достоверного увеличения стандартного отклонения и коэффициента вариации в среднем на 42% и 31,03% ( у больных с мерцательной аритмией, экстрасистолией и у здоровых лиц). Соответствующее увеличению показателя моды ( Mo ) уменьшение индекса напряжения регулятор-ных систем также является отражением положительного влияния ритмидазола на показатели ВРС ( P.M. Баевский, 1984,1996 ). В среднем этот показатель уменьшился на 26,04%.

Мы обнаружили достоверное уменьшение индекса вегетативного равновесия в среднем по группам на 52,1% ( изменение соотношения

симпатической и парасимпатической регуляций деятельности сердца). Учитывая экспериментальные данные о тормозном влиянии рит-мидазола на центральные симпатические структуры ( Спасов A.A., 1984 ), можно клинически подтвердить тормозное действие ритмидазола на уровне центральных симпатических структур регуляции ритма . Наряду с этим при проведении спектрального анализа, позволяющего оценить активность различных уровней механизмов регуляции кровообращения, мы выявили рост индекса централизации кровообращения, что подтверждается достоверным ростом суммарной мощности волн. Сопоставив происходящее при введении ритмидазола увеличение индекса централизации с уменьшениями индекса вегетативного равновесия в сторону преобладания парасимпатической регуляции ритма, можно высказать предположение, что эти изменения свидетельствуют о тормозном влиянии ритмидазола на центральные симпатические структуры.

Во время изучения новых лекарственных средств очень важно не только выявлять желаемый фармакодинамический эффект, но оценивать нежелательные действия. Поэтому целесообразно на разных стадиях изучения препарата использовать широкий спектр инвазив-ных и неинвазивных методов исследования, позволяющих оценить действие препарата на различные органы и системы ( функциональные, биохимические методы - H.A. Мазур, 1988). В результате исследования влияния ритмидазола на лабораторные показатели установлено, что однократное внутривенное введение ритмидазола в дозе 3,7-4.5 мг/кг не оказывает отрицательного влияния на исследованные лабораторные показатели. Применение ритмидазола переносилось пациентами легче, чем применение новокаинамида и верапами-ла.Побочные эффекты были зарегистрированы нами у 13,3% исследованных лиц. В основном это были: першение в горле, легкое головокружение, сухость во рту, умеренная головная боль. Эти явления не были длительными ( в среднем 5 минут ) и не потребовали специальной медикаментозной коррекции.

Объективизировать наибольшую, эффективность ритмидазола при пароксизмальных нарушениях ритма сердца можно с помощью проведенных нами исследований фармакокинетики ритмидазола.

Фармакокинетическое исследование является важным этапом в разработке рациональной терапии. Целью его является получение информации о характере всасывания препарата из места введения, его

распределении и элиминации из организма, а так же о связи концентрации лекарственного вещества в крови с величиной и продолжительностью терапевтического эффекта( В.Н. Соловьев, A.A. Фир-сов, В.А. Филов, 1980; Л.Е.Холодов, М.Г. Глезер, A.B. Соколов, 1985). отсутствие информации о таких важнейших фармакокинетичес-ких параметрах препарата, как биологическая доступность, клиренс, период полувыведения, неизбежно ведет к назначению субтерапевтических или, напротив, токсических доз ( В.Г. Кукес, 1991). Все это непосредственно относится к антиаритмическим препаратам, от успешного применения которых зачастую зависит жизнь больного ( В.И. Метелица, 1987,1988; H.A. Мазур, 1988; Е.И. Чазов, 1992). Знание параметров фармакокинетики необходимо для обоснованной разработки схем дозирования и корректировки их, например в случае заболеваний органов, обеспечивающих элиминацию препарата из организма.

В результате проведенных экспериментальных исследований установлено, что ритмидазол при внутрибрюшинном введении у крыс начинает всасываться в кровь через 15 минут после введения, достигает максимальной концентрации через час, ко второму часу происходит снижение концентрации и через 3 часа в крови ритмидазол не определяется. Через 45 минут после введения ритмидазол начинает определяться в органе потенциального действия -сердце, достигая максимальной концентрации через один час, что соответствует максимальной концентрации в крови. Причем, максимальная концентрация в сердце ( 1,328 мкг/мл ) несколько ниже, чем в крови ( 2,31 мкг/г ). к 1,5 часа происходит резкое снижение концентрации в сердце и к 5-му часу концентрация плавно снижается.В печени крыс ритмидазол определяется через 1,5 часа после введения, происходит медленное нарастание концентрации с 1,5 до 3 часов, а затем медленное снижение к 5-му часу. При этом следует отметить, что через 2 часа, когда в крови ритмидазол уже не определяется, в печени происходит увеличение его концентрации, достигая максимума к 3-му часу. Выведение препарата происходит через почки через 48 часов и через кишечник через 72 часа. При этом 65,4% препарата выводится через кишечник. Кинетическое поведение ритнида-эола при внутрибрюшинном введении у крыс отражено на рис.1.

2,5 у 2 • -1,5-1 -0,5-0

Содержаяие препарата ритмидазол п крови крыс

время, мни.

2-г

1,8- ■ 1.6 ■ • 1,4 • ■ 1,2 • ■ 1 ■ ■ 0,8" 0,6 •■ 0,4 • ■ 0.2 ■■

сердце печень

45

60

90

120

180 300

время, мин.

Содержание препарата ритмидазол в сердце и печени крыс 4г

24 ЬО

время.час

Содержанке препарата ритмидазол в моче и кале крыс

Рис. 1. Фармакокинетика препарата ритмидазол у крыс при внутрибрюпганном введения в дозе 10 иг / кг : но оси абсцисс - время взятия биологических проб, мин. (час); по оси ординат - содержание препарата в пробе, мкг/мл (г)

Таблица 1

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ РИГМИДАЗОЛА У КРЫС ПРИ ВНУТРИБРШШНОМ ВВЕДЕНИИ В ДОЗЕ 10 МГ/КГ

Ср.

время

Площадь Конс- преб. Общий Период Почечный Внепо-

под танта в кли- полу- клиренс чечный

фарнакоки- элими- орга- ренс выведе- клиренс

нетической нации низме ния

кривой 1 мо-

леку-

лы

AUC, Kel, MRT, С1, Т 1/2, С1г Clnr

(мкг/мл)час час-1 час л/час час л/час л/час

101,4794+. 0,02564 0,9961 1,104± 1,45 + 0,383 + 0,763+

± 11,34 + 0,001 +0,07 +0,087 +0,03 +0,074 +0,012

Таблица 2

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ РИТМИДАЗОЛА, НОВОКАИНАМИДА И ВЕРАПАМИЛА

Название препарата Фармакокинетические параметры

Период полувыведения , Т 1/2, час Клиренс, С1, л/мин Объем распределения , Vd, л

РИТМИДАЗОЛ 0,77+ ±0,11 1,105+ ±0,23 73,7+ 18,3

НОВОКАИНАМИД* 2,5-4,7 0,73-0,59 119-161

ВЕРАПАМИЛ* 4,1+5,38 0,955+0,279 308+33

Обозначения :

*-по данным, опубликованным в книге М.С. кушаковского "Аритмии сердца" ( Санкт-Петербурп'Типпократ", 1992).

Таким образом исследование фармакокинетики ритмидазола у крыс выявило: в органах и тканях, независимо от их васкуляриза-ции, ритмидазол не накапливается; удержание ритмидазола в небольших количествах в печени в течение 5 часов позволяет предположить—его—экскрецию—с желчью через желудочно-кишечный тракт;_

выведение ритмидазола при внутрибрюпинном введении происходит на 65,4% через желудочно-кишечный тракт и на 34,6% через почки. Основные фармакокинетические параметры ритмидазола у крыс при внутрибрюшинном введении представлены в табл. 1.

При клиническом исследовании фармакокинетики внутривенного введения ритмидазола в дозе 300 мг в течение часа ритмидазол поддерживается в концентрации 2,6 - 3,0 мкг/мл, затем концентрация снижается и через 3 часа в крови ритмидазол не определяется. Динамика изменения концентрации ритмидазола отражена на рис. 2. При моделировании фармакокинетических процессов, по данным,полученным в эксперименте у крыс и в клинических условиях у здоровых лиц, в результате исследований выявлены общие закономерности фармакокинетики ритмидазола:

а)кинетическое поведение ритмидазола в организме человека и крыс описывается с помощью 3-камерной модели, где, как мы предполагаем, центральной камерой, мгновенно насыщаемой препаратом, является кровь; быстрой периферической камерой, в которую препарат проникает быстро, - сердце ( орган потенциального действия};

медленной периферической камерой, которую называют "глубокой" камерой из-за того, что она никогда не приходит к полному кинетическому равновесию с двумя другими, является печень.

б)Фармакокинетика ритмидазола в крови у крыс и людей имеет следующие одинаковые черты : нарастание концентрации к первому часу; снижение ее к двум часам; исчезновение препарата из крови через 3 часа после введения.

Исследование фармакокинетики ритмидазола при внутривенном введении в дозе 300 мг в клинических условиях определило основные фармакокинетические параметры: период полувыведения -0,77+0,1 часа, кинетический объем распределения - 73,7+15,6 литра, клиренс - 1,105+0,13 л/мин. Полученные при исследовании у людей фармакокинетические параметры ритмидазола можно сравнить с известными, описанными в литературе, фармакокинетическими пара-

метрами препаратов сравнения: верапамила и новокаинамида. Данные сравнения приведены в табл. 2.

Из таблицы следует, что ритмидазол обладает наиболее коротким периодом полувыведения, меньшим кинетическим объемом распределения , чем новокаинамид и верапанил, а клиренс его, по данным наших исследований, по своему значению несколько выше, чем у новокаинамида, и близок к клиренсу верапамила. Поэтому можно предположить, что ритмидазол, имея меньший объем распределения, чем новокаинамид и верапамил, будет иметь меньший спектр побочных эффектов, затрагивающий меньшее число органов и систем, учитывая, что основная часть препарата, попавшего в организм, будет находиться в крови, а не связываться в органах и тканях.

Клиренс, близкий по значению к клиренсу верапамила, приближается по величине к скорости печеночного кровотока, что может указывать на основной путь выведения ритмидазола из организма -такой же, как и у верапамила,- через желудочно-кишечный тракт, в то время как новокаинамид в основном выводится через почки. Основной путь выведения из организма предопределяет противопоказания к назначению ритмидазола у больных с тяжелыми поражениями печени. Имея короткий период полувыведения, ритмидазол, как и новокаинамид, и верапамил, показан при остро возникающих, парок-сизмальных нарушениях ритма.

Сопоставление фармакодинамических эффектов ритмидазола и концентрации препарата в крови выявило наличие прямой корреляционной связи между концентрацией ритмидазола в крови и удлинением интервала QT, отражающее отрицательное хронотропное действие препарата, что показано на рис. 3. Коэффициент корреляции 0,9.

Для большинства антиаритмических препаратов характерна четкая связь между концентрацией в плазме и фармакологическим эффектом ( мекситил, лидокаин, хинидин, финоптин, этмозин, новокаинамид), для других же такой четкой зависимости не выявлено (кордарон, орнид, пропафенон) ( А.К. Стародубцев и др., 1982; В.И. Метелица, 1987; Ю.Б. Белоусов, 1989; Е. Karesson, С. Son-hag, 1976; L.M. Mangiardi, 1978 ). Установление такой связи будет способствовать правильному дозированию препарата.

Таким образом, обладая высокой антиаритмической активностью в отношении пароксизмалышх наджелудочковых тахиаритмий, ритмидазол обладает преимуществами перед новокаинамидом и верапами-лом: не угнетает сократимость, проводимость предсердий и желу-

О 1 5 15 30 60 90 120 150 180

время, мин.

Рис. 2. Содержание препарата ритмидазол в кропи человека при однократном внутривенном введении в дозе 300 мг

Обозначения: но оси абсцисс - время взятия проб, мин. ;

по оси ординат - содержание препарата в пробе, икг/мл ,

О 1 5 15 30 60 90 120 150 180

время, мин.

Рис. 3. Динамика концентрации ритмидазола в крови человека (кривая 1) и фармакологического эффекта (кривая 2) - удлинение интервала ОТ при внутривенном введении в дозе 300 мг

Обозначения: по оси абсцисс - время взятия проб кропи и регистрации электрокардиограммы;

по оси ординат У*- содержание рнтмндазола в крови человека, мкг/мл ) по оси ординат "У^ - изменение показателя ОТ, млс.екуиды .

дочков, имеет меньший спектр побочных эффектов за счет меньшего кинетического обьена распределения

ВЫВОДЫ:

1. Наилучший клинический эффект ритмидазол при внутривенном введении в дозе 3,7-4.5 мг/кг проявил у больных с пароксизмаль-ными наджелудочковыми тахиаритмиями. При этом у 70,2% пациентов ритм восстановился полностью, у 17,6% - частично, у 12,2% - был неэффективен. При введении в этой дозе ритмидазол не подавлял атриовентрикулярную и внутрижелудочковую Проводимость.

2. Ритмидазол при внутривенном введении в дозе 3,7-4,5 мг/кг оказывает положительное влияние на показатели вариабельности ритма сердца, увеличивая величину стандартного отклонения и коэффициент вариации, уменьшая индекс напряжения регуляторных систем.

3. Ритмидазол при однократном внутривенном введении в дозе 3,7-4,5 мг/кг улучшает показатели гемодинамики: снижает общее периферическое сопротивление и улучшает насосную функцию сердца у больных с нарушениями ритма. При пароксизмальных наджелудочко-вых тахиаритмиях положительное влияние на показатели центральной и периферической гемодинамики при купировании пароксизма превосходит таковые после внутривенного введения верапамила в дозе 0,11-0,14 мг/кг и новокаинамида в дозе 13,1-15,2 мг/кг.

4. Фармакокинетика ритмидазола при внутрибрюшинном введении в дозе 10 мг/кг в эксперименте у крыс описывается трехкамерной моделью, где центральной камерой является кровь, быстрой периферической камерой - сердце, медленной периферической камерой -печень. Результаты исследования фармакокинетики ритмидазола свидетельствуют о его относительной безвредности, так как в органах и тканях ритмидазол не кумулируется, а выведение препарата из организма происходит на 65,4% через желудочно-кишечный тракт и на 34,6% через почки.

5. Исследование фармакокинетики ритмидазола при внутривенном введении в дозе 300 мг в клинических условиях определило основные фармакокинетические параметры: период полувыведения -0,77+0,1 часа, кинетический объем распределения - 73,7+15,6 литра, клиренс - 1,105+0,13 л/мин. Кинетическое поведение ритмидазола в клинике описывается с помощью трехкамерной модели. Ре-

зультаты исследования фармакокинетики ритмидазола позволяют отнести его к препаратам короткого действия, предназначенным для купирования пароксизмов аритмий.

6. При сопоставлении фармакодинамических эффектов ритмидазола и концентрации препарата в крови можно сделать вывод о на-— личии прямой корреляционной связи между концентрацией препарата в крови и его отрицательным хронотрогшым действием. Коэффициент корреляции 0,9.

практические рекомендации

1. Ритмидазол в дозе 3,7-4,5 мг/кг при внутривенном введении является высокоэффективным противоаритмическим отечественным препаратом преимущественно короткого действия, предназначенным для купирования пароксизмальных наджелудочковых тахиаритмий. Считать целесообразным использование внутривенного введения ритмидазола в дозе 3,7-4,5 мг/кг при пароксизиальной мерцательной аритмии, пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях.

2. Проведенные нами исследования свидетельствуют, что внутривенное введение ритмидазола болюсом в течение 5 минут в дозе 3,7-4,5 мг/кг не оказывает кардиодепрессивного действия и нарушения внутрижелудочковой проводимости, что позволяет использовать его у больных с недостаточностью кровообращения и у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями, протекающими с нарушениями внутрижелудочковой проводимости.

3. Считать ритмидазол препаратом выбора при пароксизмальной мерцательной аритмии с преобладанием тонуса симпатической нервной системы (адренергическая пароксизмальная мерцательная аритмия) .

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние терапии ритмидазолом на вариабельность ритна сердца //Международный симпозиум "Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение"Материалы.-Ижевск, 1996.-С.б4( соавт. В.И. Петров, A.A. Спасов ).

2. Фармзкодинамика ритмидазола у больных с пароксизмальными нарушениями ритма //Сборник тезисов межвузовской научно-практической конференции "Актуальные проблемы современной фармакотерапии". -Саратов, 1996.-С.32 ( соавт. М.В. Дегтяренко, A.A. Авди-енко ).

3. Фармакокинетика нового антиаритмического препарата рит-мидазол //IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" .-Москва, 1997.-С.48 ( соавт. Л.А. Смирнова, А.А Спасов, В.И. Петров ).