Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Антиаритмическая эффективность и электрофизиологические механизмы действия нибентана при внутривенном введении у больных с пароксизмальными тахиаритмиями

НАУЧНО-ИССШБДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ имени АЛ.МЯСНИКОВА РОССИЙСКОГО КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННОГО КОМПЛЕКСА МЗМП РФ

РГ6 ол

-3 ОПТ 1308 на правах рукописи

МАЙКОВ ЕВГЕНИЙ БОРИСОВИЧ

АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НИБЕНТАНА ПРИ ВНУТРИВЕННОМ ВВЕДЕНИИ У БОЛЬНЫХ С ПАРОКСИЗМАЛЬНЫМИ ТАХИАРИТМИЯМИ

14.00.06» - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в НИИ кардиологии имени АЛ.Мясникова Российского Кардиологического Научно-производственного комплекса МЗМП РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Голицын Сергей Павлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Мареев Вячеслав Юрьевич

доктор медицинских наук Сулимов Виталий Андреевич

Ведущая организация -Учебно-научный центр Медицинского центра при Правительстве РФ (Москва)

Защита диссертации состоится- "/У " ¿/¿-ЯЯ^ЬЯ_1996 г.

в " /-?■ 30 " на заседании диссертационного Совета (К 001.22.01) по присуждению ученой степени - кандидата наук в Институте Кардиологии имени АЛ.Мясникова Российского Кардиологического Научно-производственного комплекса МЗМП РФ (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗМП РФ

Автореферат разослан "_"_1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

Т.Ю.Полевая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Актуальность изучения электр офизиолопяеских механизмов действия и антиаритмической эффективности нового антиаритмического препарата (ААП) определяется масштабом проблемы выбора эффективного медикаментозного лечения у больных, страдающих различными видами нарушений ритма сердца (НРС).

Наиболее пристальный интерес кардиологов во всем мире в последнее десятилетие привлекают препараты Ш класса (по классификации Vaughan Williams),' что определяется несколькими причинами. Во-первых, на сегодняшний день накоплена значительная информация, свидетельствующая о недостаточной эффективности и даже, в раде случаев, о потенциальной опасности применения "традиционного" лечения препаратами I класса у самых различных категорий больных: у . перенесших ИМ и страдающих желудочковой экстрасистолией.' (CAST) (N.EngLJ.Med.-1989), злокачественными желудочковыми тахиаригшиями (J.Moiganroth 1986,1991), и даже," у больных " без органического поражения сердца, получавших профилактическую терапию в связи с имеющимися наджелудочковыми тахиаршмиями (S.E.Copen 1990, ILH.Falk 1989,1992, G.C.FlaJcer 1992, Y.S.Wang 1991). Во-вторых, многочисленные исследования выявили высокую ашиаршмическую эффективность препаратов III класса (Амиодарон, Соталол) в отношении как наджелудочковых, так и желудочковых тахиаритмий, нередко значительно превышающую таковую при использовании ААП I класса (K-Nademanee 1985, B.Singh 1987, D.Katritsis 1991, N.Edvardsson 1993). Наконец, пожалуй, наиболее важным является то, что в ходе проведения крупных многоцентровых исследований (ESVEM,. CASCADE) был подтвержден не только'значительный собственно антиаритмический "потенциал препаратов Ш класса, но одновременно обнаружено и убедительное положительное влияние, этих лекарственных

средств на уровень летальности при длительной терапии наиболее тяжелой категории больных, страдающих злокачественными желудочковыми тахиаритмиями (R.S.Klein 1990, H.L.Greene 1993).

Помимо широко применяющихся в мире препаратов ■• III класса (амиодарон, соталол), экспериментальные и клинические испытания проходят более двух десятков новых лекарственных средств Ш класса (D.Katritsis 1993, B.Singh 1990). Их антиаритмическая активность обусловлена уникальным спектром элекгрофизиологических свойств, в основе которых лежит увеличение продолжительности потенциала действия (ЦП) кардисмиошгтов вследствие удлинения фаз реполяризации ПД (E.Caimeliet 1990, L'.M.Hondeghem 1990).

Нибентан (Нб) синтезирован в Научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (М-Д.Машковский 1993,1994). В серии доклинических испытаний было установлено, что в основе электрофизиологачесхого действия препарата лежит способность уменьшать выходящий калиевый ток, что приводит к увеличению продолжительности ПД кардиомиодигов за счет удлинения фаз репояяризеиии . Вместе с тем, увеличение . длительности ПД не сопряжено с изменением схорости нарастания фронта ПД. Следствием этого (в опытах, in situ) является увеличение рефрактерных периодов, без изменения скорости проведения по предсердиям и желудочкам (Л.В.Роземшраух). Полученные данные позволили отнести Нб к препаратам III класса.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить элеирофизиологаческие и ангааргамические эффекты Нб цри внутривенном введении у бальныхс парохсизмальнымн тахиарихмиями.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. В условиях внутрисердечного электрофизиологачесхого исследования (ЭФИ) изучить влияние 'Нб при в/в введении (в дозе 0,125 Mr/кг) на показатели ЭКГ и электрофизиология еские параметры: автоматическую

функцию синусового узла, время проведения и рефрактерные периоды ;пециализированной проводящей системы сердца, миокарда предсердий и келудочков.

I. При проведении программной эндокардиальной стимуляции (ПЭС) 1зучнть влияние Нб на воспроизводимость пароксизмалъных 1аджглудочковых тахиаритмий и пзроксизмальной желудочковой тахикардии.

!. Оценить эффекты препарата при его в/в введении для купирования ироксизмов тахиаритмий.

к Оценить характер и частоту развития возможных побочных и гроаритмичесютх эффектов Нб.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в клинических условиях при проведении внутрисердечных ЭФИ у пациентов с суправентрикулярными тахиаритмиями и желудочковой ахикардией изучены электрофизиологические эффекты нового пгечественного ААП Нб.. Подтверждена принадлежность препарата к группе ншаришических средств Ш класса. Продемонстрирована высокая нтиаритмическая активность препарата - у больных, страдающих :ароксизмальными формами наджелудочковых тахиаритмий и ароксизмальной желудочковой тахикардией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Исследование обнаружило высокую эффективность Нб, как в редупрехдении, так и купировании широкого спектра пароксизмалъных зхиаритмий: мерцания-трепетания предсердий, рещшрокной АВ-уэловой шисардни, рещшрокной оргодромной тахикардии, желудочковой швкардии. Определены вероятность и характер возможных роаритмических эффектов Нб при его внутривенном применении в дозе 125 мг/кг. Эти результаты являются важным этапом клинических шъгганий нового перспективного отечественного ААП III класса.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты внедрены в практику научной деятельнсст. Института кардиологии имени АЛ.Мясшшэва РКНПК МЗиМП.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 4 июля 1996г. н межотделенчесхо^ конференции Института кардиологии имен:

А.Л.Мясникова РКНПК МЗиМП. Диссертация рекомендована к защите.

>

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения работы были доложены на:

1. И-ом Международном славянском "Конгрессе по элекгростимуляции и клинической электрофизиолояки сердца", Санкт-Петербург, 1995;

2. II Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 1995;

3. Конференции молодых ученых Московского городского кардиологического общества, Москва, 1995.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ опубликовано 5 работ, 1 - принята печать.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного тексте состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списк литературы, включающего 249 работ отечественных и иностранных авторо! Работа содержит 16 таблиц и 26 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ В исследование были включены 34 пациента, у которых, отмечалис клинически и были воспроизводимы при ЭФИ пароксизм) наджелудочковьк тахиаритмий и желудочковой тахикардии. У 10 больны имелась пароксизмальная желудочковая тахикардия. (ПЖТ). В качеств основного диагноза у этих больных были диагностированы : ИБС постинфаркпшй кардиосклероз у 6 больных ( у 3 имелась аневризма левог

желудочка); дилятационная карди о ми о патия у 2 больных, постмио-кардитический кардиосклероз у 1 и аритмогенная дисплазия правого желудочка у 1 пациента.

У 11 больных была диагностирована пароксизмалыая ортодромная рецилрокная тахикардия (ПОРТ), обусловленная наличием дополнительного • проводящего тракта (пучка Кента). Среди этих пациентов в 2 случаях имел често синдром WPW; в 5 — преходящий синдром WPW,• в одном случае — татентный синдром \VPW5 у 3 больных был диагностирован т.н. "скрытый" шомалышй тракт.

У 10 пациентов с продольной диссоциацией атриовешршеулярного узла ДЦАВУ) была выявлена пароксизмальная АВ-узловая рецилрокная гахикардия (ПАВУРТ).

Кроме того, у 9 пациентов имело место сочетание ПОРТ или ПАВУРТ : пароксизмальной формой мерцания-трепетания предсердий - в б и 3 ¡лучаях соответственно. Еще у 4 больных пароксизмы мерцания или грепетания предсердий были единственными формами нарушений ритма ;ердца, диагностированными в ходе проведения ЭФИ.

-Действие Нбувсех больных изучалось в ходе проведения двух ЭФИ - .. р и на фоне действия препарата. ЭФИ проводилось по методике, тозволяющему регистрировать эндокардиалыше потенциалы верхнего отдела фавого предсердия, левого предсердия (из коронарного синуса), пучка Гиса, ;ерхушки и выносящего тракта правого желудочка и осуществлять ПЭС , ¡ердца по стандартному протоколу (С.П.Голицын, В.И.Малахов, ;.Ф.Соколов, 1982).

Первое (контрольное) исследование выполнялось в условиях полной »тмены антарктической терапии. Задачами контрольного исследования злялись:. определение электрофизиологических показателей проводяшей истемы сердца, миокарда предсердий и желудочков; оценка индивидуальной . оспроизводимости пароксизмальных НРС с помощью ПЭС сердца.

Влияние Нб ка результаты контрольного исследования оценивались с помощью повторного ЭФИ, проводившегося по идентичному протоколу через 15' мин от начала введения препарата. Во всех случаях доза Нб составляла 0,125 мг/кг массы тела; препарат вводился в виде \% р-ра в течение 5 мин.

В тех случаях, когда индуцированные в ходе-v контрольного ЭФИ пароксизмы протекали без острых гемодинамичесхих расстройств и не прерывались спонтанно, Нб вводился на фоне пароксизма тахиаритмии для определения купирующего эффекта препарата. В остальных случаях препарат вводился на фоне синусового pirrMa. .

Пароксизм тахиаритмии считали устойчивым, если его продолжительность составляла более 30 с, неустойчивым - при продолжительности более 15 комплексов, но менее 30 с.

Антиаритмический эффект препарата' определялся как полное устранение возможности индукции тахиаритмии или индукция неустойчивой тахиаритмии, не сопровождающейся острыми гемодинамическими изменениями.

Гемодинамичеекие расстройства определялись как развитие коллапса, синкопальных или пресинкопальных состояний, головокружения во время пароксизма.

Статистическую обработку результатов проводилась в соответствии с правилами вариационной статистки при использовании критерия Стьюдента для парных величин с применением статистической программы Microsoft Exsel 5.0 for Windows (IBM PC).

РЕЗУЛЬТАТЫ

ЭЛРКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ HUKF.HTAHA

Внутривенное введение Нб сопровождалось значительным и достоверным увеличением интервала Q-T и коррегированного интервала

2-Тс (таб. 1) в среднем на 22,4% и 21,9%, причем в 17 (48,6%) случаях это гвеличение сопровождалось появлением дополнительной волны и амплитудой до 0,25 тУ максимальной выраженной в грудных отведениях ЭКГ. Продолжительность интервала Р-<2 и комплекса (}Я5 после введения грепарата не изменилась. Исключение составил I пациагг у которого на 2-1Й. мин введения Нб развилась ЭКГ-картина блокады правой ножки пучка иса (ПНПГ) с расширением комплекса <3115 до 130 мс, которая сохранялась : течение 30 мин (см. "Обсуждение").

При записи эндокардиальных потенциалов не было обнаружено начимых изменений длительности времени сино-атриального [роведения (ВСАП), внутрипредсердного (Ав-Ан) и межпредсердного (Ав-исс) проведения, времени проведения по АВ узлу (интервал А-Н), а также по истеме Гиса-Пуркинье (интервал Н-У) (таб.1 и 2).

Введение Нб сопровождалось достоверным увеличением (таб.1) ¡родолжигельносга среднего сердечного цикла (ССЦ) в среднем с 679 о 734 мс (на 8,3%). Вместе с тем, в той же группе больных было арегистрировано достоверное уменьшение коррегированного времени осстановления функции синусового узла (КВВФСУ), что формально видетельствовало о парадоксальном улучшении автоматической функции инусового узла (см. "Обсуждение").

Нб вызывал значительное увеличение эффективного (ЭРП), >ункционалъного (ФРП) и относительного рефрактерных периодов (ОРП) редсердий (таб.2). Прирост этих показателей, определенных в правом и гвом предсердии составил 20,4%, 23,2%, 22,5% и 18,9%, 20,5%, 22,2% з ответственно.

Под влиянием Нб было отмечено увеличение ФРП и ОРП [риовентрикулярного узла на 12,6 и 4,3% соответственно (таб.3). Во всех гучаях увеличение ФРП предсердий, под действием препарата превысило личину ЭРП АВ узла, что сделало невозможным определение последней, шяние препарата на АВ узел проявилось также достоверным снижением в

Таблица N1.Влияние пибентана на интервалы ЭКГ и электрофкзиологическне показатели функции синусового узла.

ссц кввфсу всап p-q qrs q-t q-tc

(мс) (мс) (мс) ; (мс) (mç) (мс) (мс)

к h к h к h к h к h к h к h

ri 10 10 32 28 28 27 27

m 679 734 319 275,8 153,5 147 154 57,4 99,6 101,2 383,6 471 447,4 545

±sd 129 35,7 76,7 94,8 38,8 69. 29,5 33,1 11,5 10,7 38,9 79,9 26,9 61,8

Р <0,005 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001

а% +8,3 -14,5 - - - +22,4 +21,9

Примечание: P-Q, QRS, Q-T, Q-Tc - интервалы ЭКГ,' ССЦ - средний сердечный цикл; ВСАП - время синоатриалыюго проведения; КВВФСУ - корригированное время восстановления функции синусового узла; ВСАП - премп сиио-атрпального проведения; К - контрольное значение показателя; H - значение показателя на фоне действия нпбентана; и - число наблюдений; M - среднее значение показателя; sd, - стандартное отклонение.

Таблица N2. Влияние нибентана на показатели временных интервалов предсердного, предсердно-желудочкового проведения и рефрактерные периоды предсердий.

Ав-Ан 1мс) К Н Ао-Акс (мс) К 11 А-Н (мс) К н Н-У (мс) К Й ПРАВОЕ ПРЕДСЕРДИЕ (ВЕРХНИЙ ОТДЕЛ) ЛЕВОЕ ПРЕДСЕРДИЕ (КОРОНАРНЫЙ СИНУС)

ЭРП(мс) К Н ФРШмс) К Н ФРП(мс) К И ЭРП(мс) К н ФГИ(мс) К Н ОРП(мс) К Н

п 32 22 22 32 32 32 32 22 22 22

м 32,3 32,1 02,0 67,0 75,5 78,0 40,1 51,7 232 275 200 318 271 330 235 279 204 310,5 203,9 320

±5(1 9,4 9,7 19,5 13,9 18,2 17,0 11,9 10,8 38,7 43,1 38,5 44 44,5 58,1 23,8 28,0 25,8 - 20,3 33,5 32,9

р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001

Л% - - - • - +20,4 +23,2 +22,5 +18,9 +20,5 +22,2

Примечание: Ав-Ан - Бремя проведения между верхним н нижним отделами правого предсердия; Ао-Акс - время проведения менаду верхним отделом правого предсердия м левым предсердием (дистальный отдел коронарного синуса); А-Н - время проведения по АВ узлу; Н-У ~ время проведения по системе Гнса-Пуркинье; ЭРП - эффективный рефрактерный период, ФРП - функциональный рефрактерный период, ОРП - относительный рефрактерный период. Друтпе обозначения! как в таб. 1.

среднем со 191 до 156 имл/лшн (на 16,5%) частоты, при которой развивается блокада проведения импульсов в этой структуре (т.н. точка Венкебаха). У 65% больных понизилась не только частота, обуславливающая развитие блокады проведения, но и ее уровень — после введения Нб она стала развиваться на уровне системы Гиса-Пуркинье.

Наиболее значительным было влияние препарата-на продолжительность рефрактерных периодов системы Гиса-Пуркинье. Прирост ФРП этого участка проводящей системы составил 27,8%, а ОРП-24,7%. Оценить влияние Нб на ЭРП системы Гиса-Пуркинье не представлялось возможным из-за предшествующего достижения во всех случаях ФРП миокарда предсердий.

Выраженное увеличение под влиянием Нб рефрактерных периодог системы Гиса-Пуркинье обусловило отмеченное в 21 (62%) случае т.н. "частотно-зависимое" увеличение продолжительности комплекса QRS и ere деформацию по типу электрокардиографической картины блокады правой или левой ножки пучка Гиса. В 15(71,4%) наблюдениях это сопровождало« удлинением интервала H-V. Данный феномен наблюдался при нанесении экстрасгимула на фоне синусового или артифшшального ритма, частой стимуляции предсердий, а также на фоне пароксизма суправетрихулярно}-тахиаритмиии. Зафиксированное расширение комплексов QRS связано не с истинным угнетением проводимости, а с увеличением времени прохождение импульса по тканям, находящимся в состоянии относительно} рефракгерности. Как уже было отмечено выше, во всех наблюдениях (кроМ( одного) на фоне синусового ритма продолжительность интервала H-V i комплекса QRS после введения Нб не только не превышала нормальны: значений, но и не увеличивалась.

В области верхушки и выносящего тракта правого желудочка (табл.4 ЭРП, ФРП и ОРП под. действием препарата увеличились на 16%, 15,6% 16,3% и 17,1%,. 16%, 24% соответственно.

Таблица N3. Влияние нибентана на точку Венкебаха АВ узла и рефрактерные периоды атрио-вентрикулярной проводящей системы.

Рефрактерные периоды АВ узла "Точка Венкебаха" (нмп/мин) Рефрактерные периоды системы Гпса-Пуркинье

ФРП (мс) к н ОРП (мс) К н к н ФРП (мс) К Н ОРП (мс) К Н

п 16 17 . 7 15 7

М 373 416,3 505,9 525,3 191 156 381,3- 485,3 387 481

±8(1 65,1 61,3 71,3 74,3 47 26,4 38,2 40,2 28,1 30,8

Р <0,001 >0,05 <0,005" <0,0001 <0,0001

д% +12,6 +4,3 -16,5 +27,8 +24,7

Примечание: Обозначения, как о таО. 2.

Таблица N 4. Влияние иибентана на рефрактерные периоды правого желудочка.

* ВЕРХУШКА ВЫНОСЯЩИЙ ТРАКТ

ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА

ЭРП(мс) ФРП(мс) . ОРП(мс) ЭРП(мс) ФРП(мс) ОРП(мс)

К Н К Н К Н К Н К Н К Н

п 31 31 31 31 31 31

М 217,5 251 247,9 286 247,7 287,3 224,8 262,6 253 293 246,8 304

±8(1 21,5 24,3 15,9 22,5 24,6 30,3 20,4 25,8 17,9 21,4 24,5 27,4

Р <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001

д% +16 ^ +15,6 +16,3 +17,1 +16 +24

Примечание: Сокращения, как в таблице 2.

В группе больных с дополнительными проводящими трактами действие Нб проявилось в достоверном увеличении ЭРП п. Кента в ретроградном направлении на 25,5%. С 240 до 150 имп/мин ( на 37,5%) снизилась частота, обеспечивающая развитие ' блокады проведения по п.Кента в том же направлении. В антероградном направлении была отмечена сходная, однако, статистически не достоверная динамика этих показателей.

АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ШЭСАНИЗМЬТ АНТИАРИТШГСЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НИКЕНТАНА

Среди 13 больных, страдавших пароксизмальной формой мерцания-трепетания предсердий, купирующий эффект Нб был оценен у 2. В обоих случаях пароксизм тахиаритмии был купирован. Предупреждающее действие Нб оценивалось у 12 из 13 больных. Ангиаригмический эффект брл достигнут у 1 больного с мерцанием предсердий (МП) и у 9 пациентов с трепетанием предсердий (111), что оставило 83% предупреждающую эффективность препарата у этой категории больных.

Влияние Нб на параметры ПОРТ представлено в таблице N5. Под действием Нб было зарегистрировано достоверное удлинение цикла тахикардии в среднем на 17,2%. Соответственно снизилась частота ритма тахикардии - от 185 до 159 уд/мин. Удлинение цикла тахикардии произошло за счет увеличения времени антероградного проведения по АВ узлу (интервал А-Н) на 12,6% и системе Гиса-Пуркинье (интервал H-V) на 29,4%, хотя изменение последнего показателя было статистически не достоверно. Значительно возросло (на 20,7%) время проведения импульса во время тахикардии в регро1радном звене re-entry, представленном миокардом желудочков и пучком Кента.

Купирующий эффект Нб. удалось оценить у 8 из 11 больных. Тахикардия была купирована в 7 случаях. (88%). Механизмом купирующего

Таблица N 5. Влияние нибентана на электрофизиологнческие параметры ПОРТ

Цикл Время Время Время

ПОРТ чсс проведения проведения проведения

по АВ узлу по системе по

Гиса- ретроградному

Пуркинье участку

re-entry

А-Н H-V V-A

(мс) (уд\мин) (мс) (мс) (мс)

- К Н К н К н К Н К н

п 9 9 9 9 9

М 328 381 185 159 132 145 51 65,5 140 167,7

±sd 35,3 39,2 20,9 16,8 35,2 32,1 6,0 37,8 36,7 37,7

Р < 0,05 <0,05 <0,05 >0,05 < 0,001

Л% +17,2 -13,4 +12,6 +29,4 + 20,7

Примечание: Цикл ПОРТ — продолжительность цикла пароксизмальной ортодромной тахикардии; А-Н и H-V - время проведения импульса по АВ узлу и системе Гиса-Пуркинье (в антероградном звене re-entry) во время тахикардии; V-A - время проведения импульса по миокарду желудочков и п. Кента (в ретроградном направлении). Другие обозначения, как в таблице 2.

антиаритмического действия Нб у 4 больных было прерывание циркуляции импульса в ретроградном звене re-entry (миокард желудочков - пучок Кента). У 3 больных областью прерывания цепи re-entry являлась система Гиса-Пуркинье, являющаяся фрагментом антероградного звена re-entry при ПОРТ.

При повторном ЭФИ (после введения Нб) ПОРТ не воспроизводилась у 8 больных из 11, т.е. предупреждающий антиаритмический эффект был достигнут в 73% случаев.

У больных с ПДАВУ, диагностированной в ходе контрольного ЭФИ, под действием Нб было отмечено достоверное увеличение ФРП (3-пути на 14,2%. Динамика ЭРП и ОРП этой структуры, соответственно на 10% и 1,7%, а также уменьшение со 156 до 141 уд/мин частоты, обуславливающей развитие блокады в р-пута, было статистически не достоверно (таб.6).

Рефрактерные периоды а - пути не удалось определить ни у одного больного как в кошрольном исследовании, так и после введения Нб, поскольку абсолютные значения ЭРП правого предсердия превышали ЭРП "медленного" пути во всех случаях.

.Влияние Нб на рефрактерные, периоды, т.н. желудочково-предсердной проводящей системы (ЖППС), представленной миокардом правого желудочка, системой Гиса-Пуркинье и АВ узлом, проявилось в достоверном увеличении ФРП и ОРП ЖППС на 25,7% и 28,2% соответственно.

Влияние Нб на электрофизиолошческие показатели ПАВУРТ представлено в таблице N 7. Действие Нб сопровождалось достоверным удлинением цикла ПАВУРТ на 18,1%, а частота тахикардии снизилась в среднем от 186 до 159 уд/мин (таб.7). Это было обусловлено увеличением времени проведения импульса по ангероградному звену re-entry, т.е. по а-nyni (интервал А-Н тахикардии) на 20,2%. Удлинение времени проведения по ¡5-пути на 13,2% было статистически не достоверно.

Таблица N6. Влияние нибептана на элекгрофнзнолошческие показатели р-пути АВ узла и "желудочково-предсерднон проводящей системы" у больных с ПДАВУ.

ЭРП Р-пути ФРП Р-пути ОРП Р-путн Частоте, при ЖППС

которой

развивается блокада -

Р-пути ФРП ОРП

. (мс) (мс) (мс) (имп/мии) (мс) (мс).

К II К Н К • Н К Н К Н К Н

п б 6 б 10 7 7

М 354 382 406,7 460 495 , 503,3 156 141 375,7 471 382,9 488,6

±5(1 74 37,7 78,7 68,7 78,4 81,4 33,1 12,1 25,1 26,7 26,9 44,9

Р >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001

Д% +10 +14,2 +1,67 -6,3 +25,7- +28,2

Примечание: ПДАВУ - продольная диссоциация АВ узлн; ЖППС — "желудочкопо-предсердпая проводящая система"; р-путь - "быстрый" путь проведения импульса в АВ узле. Другие обозначения, как в таблице 2.

Таблица N 7. Влияние нибеятана на электрофизиологические

параметры ПАВУРТ

Цикл ПАВУРТ чсс АН НА

(мс) (уд/мин) (мс) (мс)

к н К Н К Н К н

п 9 9 . 9 9

М 326,7 384,4 186 159 231 275,7 104,3 115,7

±sd 36,4 53,6 19,8 22,3 41,7 59,7 26,9 24,4

Р <0,05 <0,05 <0,05 >0,05

А% +18,1 -14,2 +20,2 +13,2

Примечание: АН и НА - время проведения импульса соответственно по антероградвому (а-путь) и ретроградному (¡3-пугь) звеньям re-entry. Другие обозначения, ках в таблице Z

Введение Нб на фоне ПАВУРТ проводилось у 9 больных из 10. Тахикардия была купирована у 5(55,5%) пациентов. Во всех случаях в качестве механизма купирования ПАВУРТ была зарегистрирована блокада проведения импульса в ретроградном звене ф-пути) цепи ге-епИу. При проведении повторной эндокардиальной стимуляции (на фоне действия Нб) ПАВУРТ не была воспроизведена в" 8 из 10 случаев, т.е. предупреждающая антиаритмическая эффективность составила 80 %.

В ходе контрольного ЭФИ у 10 больных была воспроизведена ПЖТ. У 8 пациентов индуцированные пароксизмы были устойчивыми, у 2 пациентов — неустойчивыми, но сопровождавшимися головокружением и развитием синкопэ. У 3 пациентов пароксизмы сопровождались выраженными гемодинамическими расстройствами, в связи с чем для их купирования требовалось проведение экстренной кардиоверсии.

Во время пароксизма тахикардии (для оценки купирующей эффективности) Нб вводился лишь у 2 пациентов. В остальных случаях это было невозможно в силу тяжести гемодинамических расстройств, сопровождающих ПЖГ. Тахикардия была купирована в одном случае, у второго больного купирующий антиаритмический эффект достигнут не был.

* При проведении повторной программной эндокардиальной стимуляции на фоне действия Нб ПЖТ не воспроизводилась у 7 пациентов. Еще у 1 больного на фоне действия Нб была индуцирована неустойчивая тахикардия продолжительностью 15 комплексов, тогда как исходно у этого больного для купирования ПЖТ требовалось применение кардиоверсии.

Таким образом, в соответствии с представленными выше критериями, предупреждающий антиаритмический эффект Нб был достигнут у 8 из 10 пациентов (80%).

В одном случае после введения препарата, также, как и в контрольном , исследовании была индуцирована неустойчивая ПЖТ, однако снизилась ее частота, уменьшилась продолжительность и улучшилась ее переносимость. Пароксизм тахикардии сопровождался головокружением, а не синкопэ, как это имело место во время контрольного ЭФИ.

ПРОАРИТМИЧЕСКИЕ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НИБЕНТАНА

Среда 34 пациентов, включенных в исследование, у 2 (5,8%) больных применение Нб сопровождалось развитием аритмогенного действия ' препарата. '

У больной с постмиокардигаческим кардиосклерозом, страдавшей МП, Нб вводился на фоне синусового ритма. Во время введения препарата при частоте синусового ритма 57 в минуту (QTc=585 мс) была отмечена частая желудочковая эксхрасистолия с последующим появлением пробежек полиморфной желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes" ("TdP"). Максимальная продолжительность пробежек тахикардии, рецидивировавших в течение 2 мин составляла 17 комплексов с частотой 200-230 в минуту. Следует подчеркнуть, что : к моменту развития аритмогенной реакции у данной больной, Нб был введен в дозе 5 мг (53% от абсолютной расчетной дозы в 9,5 мг).

is

У другого больного с постинфарктной аневризмой левого желудочка, страдавшего ПЖТ, при проведении на фоне действия Нб при ПЭС правого желудочка 6ч:,*а индуцирована устойчивая "TdP". Тахикардия протекала с частотой до 280 в минуту, сопровождалась коллапсом, потерей сознания и была купирована кардиоверсией. Спонтанного рецидивирования тахикардии не отмечалось. У этого пациента после введения Нб QTc составлял 588 мс.

Следует подчеркнуть, что у обоих пациентов имелось органическое поражение миокарда. А значения интервалов QT и QTc после введения препарата у этих больных были больше средних величин (471 и 545 мс соответственно), зафиксированных в ipynne, однако не превышали максимальных зарегистрированных значений этих показателей.

Следует отметить в целом хорошую переносимость Нб при его в/в введении в дозе 0Д25 мг/кг.

Вместе с тем, к наиболее серьезному из наблюдавшихся побочных эффектов Нб может быть отнесена гипотония (АД снизилось со 120/80 до 80/50 мм рт.ст.), развившаяся в момент введения препарата у единственного • больного с последующей нормализацией АД. в течение- 20 мин. Это был наиболее тяжелый больной в ipynne с обширной постинфаркшой хронической аневризмой левого желудочка, фракция выброса которого составляла 18% по данным изотопной вентрикулографии. Ни в одном другом случае при применении Нб динамики АД зафиксировано не было.

Экстракардиальные побочные эффекты Нб наблюдались у подавляющего большинства пациентов - в 30 (88%) случаях. Введение Нб сопровождалось кратковременным ощущением тепла в груди и/или в голове и появлением привкуса, который чаще характеризовался как . "металлический" или "ментола".

ОБСУЖДЕНИЕ Результаты исследования показывают, что лри внутривенном введении Нб демонстрирует выраженные элекзрофизиологические эффекты, - присущие ААП III класса (таблица 8).

Таблица 8. Влияние ннбентана на ЭКГ и электрофизиологичсскке показатели сердца.

ПОКАЗАТЕЛЬ ДИНАМИКА

Средний сердечный цикл .т +

КВВФСУ 4 +

рд 0

(ЗЯБ 0

<?Гс ■ т +++

ВСАП 0

Ав-Ан . 0

Ав-Акс 0

А-Н 0

И-У 0

ЭРП предсердий 1" +++

ФРП АВ узла 1" ++

ФРП

системы Гнса-Пурышье 1 ++++

ЭРП желудочков 1 +++

ЭРП пучка Кента 1' ++++

Примечание: КВВФСУ- коррегированиое время восстановления функции синусового узла; В САП -время синоатриального проведения; Ав-Аи и Ав-Акс — временные интервалы внутри- и иежпред-сердного проведения; А-Н и Н-\' — временные интервалы проведения по АВ узлу и системе Гнса-Пурхинье; ЭРП и ФРП - эффективный и функциональный рефрактерные периоды; 'Г — увеличение, - уменьшение показателей под действием нибенгаиа; "+" - 4 111" -степень выраженности изменения показателей.

Следствием удлинения фаз реполяризации ПД под действием Нб (JI.B. Розенштраух, 1995) явилось выраженное увеличение интервалов Q-T и Q-Tc и рефрактерных периодов всех, возбудимых тканей сердца: миокарда предсердий, желудочков; системы Гиса-Пуркинье, аномальных проводящих путей и, в меньшей степени, АВ узла. Появление в половине наблюдений волн U на ЭКГ, отражающих т.н. "ранние постдеполяризации" (C.T.January, 19S9), подчеркивает выраженность электрофизиологического действия препарата.

Действие Нб не сопровождалось влиянием на проводимость: не изменялось время синоатриального, внутри- и межпредсердного проведения, время проведения по специализированной атриовентрикулярной проводящей системе (АВ узлу системе Гиса-Пуркинье). В соответствии с этим не претерпели изменений электрокардиографические показатели проводимости - интервал PQ и комплекс QRS.

Нб, по-видимому, не оказывает влияния на быстрый натриевый и медленный кальциевый входящие токи (0 фаза ПД), поскольку в -экспериментальных условиях действие, .препарата не сопровождалось изменением скорости нарастания фронта ПД (JI.B. Розенштраух,' 1995). Подтверждением этому в нашем исследовании является отсутствие влияния препарата на показатели проводимости как в тканях с "натрий-зависимой" (миокард предсердий и желудочков, волокна Гиса-Пуркинье), так и "кальций-зависимой" (АВ узел) проводимостью.

-Действие Нб сопровождалось умеренным увеличением продолжительности ССЦ на 8,3%. Увеличение этого показателя под действием Нб также было отмечено в ходе экспериментальных и клинических исследований препарата (JI.B. Розенштраух, 1995; МЛ.Руда, 1995). Природа * браднкардического действия т.н. "чистых" препаратов III класса, лишенных |3-блокирующие свойств (B.N.Singh, 1990) не до конца ясна. По мнению некоторых исследователей вероятной причиной уменьшения ЧСС под действием этих средств является увеличение

продолжительности ПД пейсмейкерных клеток, что обуславливает возрастание времени достижения максимального диастолического потенциала (С.Frank-Brentano, 1990). Следует отметить, что в настоящее исследовании ни у одного больного после введения препарата снижение частоты синусового ритма не достигало критериев синусовой брадикардии.

Под влиянием препарата было зафиксировано статистически достоверное уменьшение (на 14,5%) КВВФСУ. Подобное изменение этого показателя может свидетельствовать о парадоксальном улучшении под действием Нб автоматической функции СУ, что не согласуется с удлинением ССЦ. По-видимому, это может быть объяснено следующим: значительное увеличение под действием Нб рефрактерных периодов правого предсердия обусловливало частичное блокирование проведения артифициальных импульсов в синусовый узел. Возможно, вследствие этого, истинная частота индуцированных деполяризаций пейсмейкерных клеток не соответствовала ступенчатому увеличению частоты навязываемого ритма. Исходя из этого, полученные результаты изменения КВВФСУ следует признать ложноположителышми.

- - Одним из наиболее значительных эффектов Нб Выло его действие на рефрактерные периоды системы Гиса-Пуркинье. Выраженное увеличение рефрактерных периодов этого участка проводящей системы проявилось в феномене "ритм-зависимого" расширения желудочковых комплексов. Он проявлялся после введения Нб у 21 (62%) > пациента. Картина "блокады ножки пучка Гиса" сопровождалась у 15 (71%) больных удлинением времени проведения по системе Гиса-Пуркинье (интервал H-V). Во всех этих случаях (за исключением одного) на фоне собственного синусового ритма продолжительность интервала HV и комплекса QRS не претерпевала достоверных изменений по сравнению с контрольными показателями.

Важно отметить, что описанные электрокардиографические изменения, вызванные нибенганом, отражают не истинное замедление процессов

внутрижелудочкового проведения, что может наблюдаться при применении препаратов I класса как следствие их угнетающего влияния на токи деполяризации "О" фазы ПД. Данный феномен связан с абберангной активацией желудочков, обусловленной попаданием "преждевременного" импульса (собственного или артифициального) в фазу относительного рефрактерного периода системы Гиса-Пуркинье, возросшего под действием препарата. Причем, чем в более проксимальном участке системы Гиса-Пуркинье происходит увеличение рефракгерносги, тем больше вероятность одновременного удлинения интервала H-V. Развитие подобных эффектов описано и при применении другого препарата III класса - дофетилида (HJ.Crijns, 1993).

У единственного пациента введение Нб сопровождалось развитием элокады ПНПГ при нормальной частоте синусового ритма, что по формальным критериям можно было бы расценивать как побочное действие 1репарата в виде резкого угнетения внутрижелудочкового проведения. Эднако, у этого пациента был отмечен наиболее выраженный (среди всех шблюдений) прирост ОРП системы. Гиса-Пуркинье. . Вероятно, >дновременно с этим на каком-либо участке ПНПГ произошло (раматическое увеличение ЭРП, столь выраженное, что даже на частоте обственного синусового ритма проведение импульса было не возможным гз-за рефрактерносга этого участка специализированной проводящей ткани.

Увеличение под действием Нб рефрактерных периодов миокарда редсердий и желудочков, системы Гиса-Пуркинье, аномальных трактов п нутриузловых проводящих путей является принципиальной лекгрофизиологической основой реализации антиаритмического действия репарата у больных с реципрокными тахиаришиями. Механизмом ягааритмического действия препаратов III класса является замедление или яокада проведения возбуждения в участках цепи re-entiy с максимально сраженным приростом рефрактерных периодов (B.N.Smgh, 1992).

У лиц, страдающих тарокснзмальньшн наждеяудочковыми тахиаритмиями, Но проявил высокую как купирующую, так и предупреждающую антиаритмическую эффективность. Превентивная ангиаритмическая эффективность Нб составила у больных с мерцанием-трепетанием предсердий - 83%, с ПОРТ - 73% и 80% при ПАВУРТ.

В настоящее время среди препаратов III класса (помимо амиодарона) в отношении наджелудочковых пароксизмальных тахикардий наиболее изучена ангиаритмическая эффективность соталола. В многочисленных исследованиях была показана высокая как купирующая, так и профилактическая антиаритмическая эффективность этого препарата в отношении наджелудочковых тахиаршмий, которая составляла от 35 до 92% (JA.Th.omis, 1988; A-Waleffe, 1989; LJordaens, 1984; P.Touboul, 1987). Таким образом, купирующая и предупреждающая ангиаритмическая эффективность Нб в дозе 0,125 мг/кг сопоставима с эффективностью соталола при его в/в применении.

Механизмом реализации антнаришического действия как Нб, так и других препаратов Ш класса, при ПЖТ также является прерывание re-entiy в области^ максимальншх> прироста рефрактерности (B.N.Singh, 1990). Дополнительным механизмом предотвращения желудочковых тахиариший с механизмом re-entry для препаратов III класса является уменьшение дисперсии рефракгерносгк, что происходит вследствие максимального увеличения рефракгерйых периодов в областях с изначально меньшими их значениями (A-L.Wit, 1990Д993).

В настоящем исследовании профилактическая ангиаритмическая; эффективность Нб у больных, страдающих ПЖТ, составила 80%, что превышает антиаритмическую эффективность соталола. В исследовании К. Nadcmanee et aL (AmerJ.CardioL, 1990) при использовании аналогичных методов и критериев оценки действия препарата, эффективность соталола (1,5 мг/кг, в/в) у пациентов.с ПЖТ составила 45,5%. В аналогичной работе J.Sendes et aL (Circulation, 1984) эффективность препарата равнялась 67% . В

исследовании .Г.Вгастапп е1 аЬ (Л.Ат.Со]].Сагс1ю1., 1992) с!-соталол предотвращал повторную индукцию ПЖТ при в/в применении (1,5-2,0-2,5мг/кг) со- сзетственно в 43, 34 и 55% [39]. Эффективность дофетилида и сематилида в настоящее время изучена у ограниченного числа больных с ПЖТ и составляет около 40-50% (У.ВазЫг, 1992; О.З.ЕсМ, 1991; Р.Т.Базег, 1993), что также ниже зарегистрированной эффективности Нб.

На фоне действия ■ нибентана в настоящем исследовании у 2 (5,8%) больных было отмечено развитие "ТйР".

В настоящее время патогенез "ТбР", в основе развития которой лежит механизм триггерной активности, достаточно изучен. Пусковым механизмом развития этого феномена являются ранние постдеполяризации, появляющиеся вследствие критического увеличения продолжительности ПД при некоторых патофизиологических состояниях (брадикардия, гапокалемия, гапомагаемия) или ятрогенных (применение препаратов, замедляющих реполяризацшо) воздействиях (АЛ.Мок, 1985; П-Ьаггага, 1993). В ряде исследований при регистрации монофазных потенциалов действия была убедительно - показана взаимосвязь между- появлением ранних постдеполяризаций и феноменом Ти-волны на ЭКГ (У.ВопаШ 1983, W.Shimizu, 1991). Развитие "Тс1Р" при применении препаратов, замедляющих реполяризацшо (ААП 1А и III класса) представляет достаточно серьезную клиническую проблему. Так развитие Т<1Р при применении хинидина по данным различных авторов отмечалось в 1,5-8% случаев (1).М.Кос1еп, 1986). При применении соталола у 3200 больных .развитие проаритмическзк эффектов было зарегистрировано в 2,4% случаев, тогда, как в группе больных с органическим поражением миокарда желудочков частота развития ТйР достигала 4,5% (Б.Н.НоЫозег, 1992). Установлено, что риск развития Тс1Р при применении препаратов III класса является дозо- и (^Т-зависимым (З.О.Рпоп, 1995). В нашем исследовании у. пациентов с зарегистрированным проаритмическим эффектом интервалы С?Т и С?Тс после введения Нб были больше средних величин этих показателей, однако не превышали их

максимальных значений. Вместе с тем, необходимо отметить, что исследование проведено на о1раниченном контингенте больных, и степень риска развития ТйР при его применении в дозе 0,125 мг/кг нельзя счита- > окончательно определенной. Учитывая значительную антиаритмическую эффективность Нб, представляется предпочтительным применять препарат начиная с меньших доз, что могло бы снизить вероятность аришогенных "эффектов. • •

Следует отметить в целом хорошую переносимость Нб при его в/в применении. К наиболее значимому побочному действию препарата может был. отнесено развитие гипотонии, зарегистрированное в единственном случае. Следует подчеркнул., что это наблюдалось у наиболее тяжелого больного с обширной постинфаркгаой аневризмой левого желудочка и выраженным снижением его сократительной функции. Ни в одном другом случае в/в введение препарата не сопровождалось снижением АД. По данным экспериментальных исследований -Нб также не влиял на сократительную активность левого желудочка и АД (Л.В.Розснштраух, 1995).

У большинства пациентов (88%) введение Нб сопровождалось экстракардиальными побочными эффектами - ощущением тепла в 1руди и/или голове, появлением привкуса, который характеризовался как "металлический" юш "мешала". Отмеченные явления лепсо переносились больными и исчезали в среднем через 10 мин от начала введения препарата.

ВЫВОДЫ

1. Нибенган при в/в введении в дозе 0,125 мг/кг демонстрирует выраженные эффекты, присущие ангааригаическим препаратам III класса: 1) увеличение интервалов ОТ и С?Тс на 22,4% и 21,9%, соответственно; 2) увеличение эффективных, функциональных, относительных рефрактерных периодов правого и левого предсердий на 20,4%, 23,2%, 22,5% и 18,9%, 20;5% и 22,2%, соответственно; 3) увеличение функционального

рефрактерного периода АВ узла на 12,6%; 4) увеличение функционального рефрактерного периода "быстрого" (р) пути АВ узла на 14,6%; 5) увеличение функционального и относительного рефрактерных периодов системы Гиса-Пуркинье на 17,3% и 24,7%; 6) увеличение эффективных, функциональных, относительных рефрактерных периодов верхушки и выносящего тракта • правого желудочка на 16%, 15,6%, 16,3% и 17,1%, 16%, 24%, соответственно; 7) увеличение эффективного рефрактерного периода пучка Кента в ретроградном направлении на 25,5%.

2. Нибентзн не оказывает влияния на проводимость: синоатриальную, внутри- и межпредсердную, по АВ узлу й системе Гиса-Пуркинье.

3. Нибентан вызывает, достоверное увеличение продолжительности среднего сердечного цикла на 8,3% без развития синусовой брадикардии.

4. В 62% случаев- действие нибентана сопровождается т.н. "ритм-зависимым" расширением комплексов С^ИБ вследствие абберантной активации желудочков на фоне значительного увеличения под влиянием препарата относительного рефрактерного периода системы Гиса-Пуркинье.

5. Увеличение рефрактерных периодов миокарда предсердий, . желудочков, АВ узла, системы Гиса-Пуркинье и аномальных трактов (пучков Кенга) является электрофизиологаческой основой реализации антиаритмического действия нибентана у больных с пароксизмальной формой мерцания-трепетания предсердий, пароксизмальной ортодромной рещшрокной тахикардией, пароксизмальной АВ-узловой рещшрокной тахикардией и пароксизмальной желудочковой тахикардией

6. Предупреждающая антиаритмическая эффективность нибентана при в/в введении в дозе 0,125 мг/кг составила: у больных с пароксизмальной формой мерцания-трепетания -. предсердий - 83%, у больных с пароксизмальной ортодромной рещшрокной тахикардией -73%, у больных с пароксизмальной АВ-узловой реципрокной тахикардией - 80%, у больных с пароксизмальной желудочковой тахикардией - 80%.

7. Купирующий эффект нибенгана при пароксизмальных ортодромной и АВ-узловой реципрокных тахикардиях был достигнут в 88% и 55% случаев соответственно.

8. Аригмогенные эффекты нибенгана в виде развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes" были зарегистрированы в 5,8% .случаев.

9. Наиболее значимым побочным действием нибенгана была гипотония, зарегистрированная в единственном случае у больного с выраженным нарушением сократительной функции миокарда. В 88% случаев введение нибенгана сопровождалось кратковременными эксхракардиальными побочными эффектами - ощущением тепла и появлением "металлического" привкуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Исследование обнаружило наличие у нибенгана выраженкш элекфофизиологаческих эффектов, присущих III классу ААП обуславливающих высокие показатели антеарщмической эффекгивносп нибенгана (в дозе 0,125 мг/кг) при всех наиболее часто встречающихся i клинике пароксизмальных тахиаритмиях. При этом были обнаружень характерные для антиаритмических средств III класса аригмогенные эффекта в виде полиморфной желудочковой тахикардии-типа "toreads de pointes" Результаты работы не позволяют достоверно судить о бсзопасносп применения нибенгана. Необходимо дальнейшее изучение'нибенгана пр] различных НРС с включением .большего количества наблюдений i определением дозозави симости ангиаритмических и аритмогенных эффекте препарата. Только после этого может был. решен вопрос об использовани препарата в клинической практике.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. "Первый опьгг изучения электрофизиологичсских и антарктических эффектов препарата нибентан у больных с пароксизмальными тахиаритмиями." // "Кардиология" 1995-N5-C.10-18. (Соавт. И.Б.Крутанов, С.А.Бакалов, С.П.Голицын, М.Я.Руда, Л.В.Розенштраух, ЕИЛазов.)

2. " Электр офизиологичес кие и антиаритмические эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у бальных с пароксизмальными формами нарушений ритма сердца." (Тезисы доклада на 11-м Международном конгрессе "Кардиостим") // "Вестник Аритмологии" - 1995-N4-C.152. (Соавт. И.Б.Крутанов, СА.Бакалов, С.П.Голицын, МЛ.Руда, Л.В.Розейштраух, Е.И.Чазов.)

3. "Нибентан - новый отечественный антиаритмический препарат III класса: электрофизиологические и антиаритмические эффекта у больных с пароксизмальными тахиаритмиями.";// Тезисы докладов И-го Российского национального конгресса "Человек и лекарство" С.-76.

4. "Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями. "

// "Кардиология" 1996-N6-C.38-51. (Соавт. И.Б.Круганоь, САБакалов, С.П.Голидын, М.Я.Руда, Л.В.Розенпгтраух, Е.И.Чазов.)

5. "Электрофизиологические и антиаригмические эффекты нового антиаршмического препарата III класса нибентана у бальных с пароксизмалыюй желудочковой таикардией."// "Кардиология" 1996, N (Ссавгт.И.Б.Круганов,СЛ.Бакалов,С.П.Голицын,МХРуда, Л.В.Розенпгтраух, ЕИЛазов.)

6. "Electrophysiologic and antiarrhythmic effects of the mbentan, a new class III agent, in patients with paroxysmal tachyarrhythmias." . // Europ. Heart J. (Abstr. SuppL) 1996, Vol 17 - P. 389 (Соавт. S. Golitsyn, LKrutanov, S. Baialov, M.Ruda, L Rosenshtrauh, EChazov.)