Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эластография печени в динамической оценке терапии больных алкогольным гепатитом

На правах рукописи

Еремин Михаил Николаевич

ЭЛАСТОГРАФИЯ ПЕЧЕНИ В ДИНАМИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛЬНЫМ ГЕПАТИТОМ

14.01.04 - «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 ИЮЛ ¿013

Москва - 2013

005531678

005531678

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор КАРАКОЗОВ Арам Григорьевич

Официальные оппоненты: КЛИМОВА Елена Анатольевна - доктор медицинских наук, доцент (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии)

БУРКОВ Сергей Геннадьевич - доктор медицинских наук (ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, заместитель главного врача по клинико-экспертной работе) Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России

Защита состоится « сентября 2013г. в l^tP часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01, при ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России (127473, г. Москва, ул. Делегатская д. 20, стр.1) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д.

МАЕВ Игорь Вениаминович

10а).

Автореферат разослан« »2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор ЛОБАНОВА Елена Георгиевна

Актуальность исследования

Одной из наиболее актуальных и требующих внимания проблем современной гастроэнтерологии и гепатологии являются токсические поражения печени, обусловленные в первую очередь гепатотоксическим действием алкоголя [Абдурахманов Д.Т., 2008, Ивашкин В.Т., 2007, Маев И.В., 2011, Полунина Т.Е., 2009, Basra S. et al., 2011]. От болезней, связанных с алкоголем, ежегодно умирает 3,7% жителей планеты, а от алкогольной зависимости 140 миллионов человек, причем половина из них имеют патологию печени [ВОЗ, 2010, 2011]. В связи с неуклонным ростом потребления алкоголя в 1,4 раза за период 1989-2008гг., к началу XXI века Россия занимает лидирующие позиции в мире по потреблению алкоголя при крайне неблагоприятной структуре потребляемых напитков [Заиграев Г.Г., 2009]. Прогрессирование алкогольного гепатита (АГ) приводит к развитию фиброза печени (ФП) с последующим переходом в цирроз печени (ЦП), кроме того значимо возрастает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [Байкова Н.Е., 2011, Курышева М.А., 2010, Lieber C.S., 2008]. Раннее выявление и уточнение стадии ФП позволяет своевременно назначить терапию, направленную на уменьшение темпов его прогрессирования и не допустить развитие ЦП и рака печени [Павлов Ч.С., 2007, Кучерявый Ю.А. и соавт., 2012, Ellis E.L. et al., 2012].

Интерпретация результатов ультразвукового исследования, магнитно-резонансной и компьютерной томографии (KT) печени с целью определения степени ФП затруднена из-за отсутствия универсальных критериев оценки.

Существует целый ряд диагностических тестов: биохимические показатели (трансаминазы - ACT, AJIT, гаммаглутамилтранспептидаза - ГГТП и пр.), показатели острофазных белков (альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин и пр.), а также медиаторы фиброгенеза и компоненты экстрацеллюлярного матрикса, определяемые в сыворотке крови (коллаген I, III, IV типов, гиалуроновая кислота и пр.) [Castera L., 2011, Ferard С., 2006, Parkes J., 2012, Poynard Т., 2002]. Однако и они обладают рядом существенных недостатков, а в работах

Stevenson M. и соавт. (2012г.) и Lieber С.S. и соавт. (2008г.) показана неэффективность их применения при алкоголь-индуцированном ФП, особенно в предцирротической стадии.

В настоящее время полные сведения о характере поражения и степени его тяжести может дать морфологическое исследование печени, однако широкое внедрение пункционной биопсии печени (ПБП) ограничивается наличием нескольких проблем: отсутствием нормативных документов, нехваткой квалифицированных морфологов, потенциальным риском развития осложнений и пр. [Павлов Ч.С., 2006, Blanc F., 2005].

Существенные преимущества современных методов неинвазивной диагностики перед ПБП - простота, дешевизна, информативность, возможность проследить за динамикой процесса, удобство применения как скрининг-метода для пациентов из групп риска [Павлов Ч.С., 2008, Castera L., 2011]. Наибольший интерес представляет собой метод непрямой ультразвуковой эластографии печени (УЭП) на аппарате «FibroScan» (Echosens, Франция). При данном исследовании определяется средний уровень эхоплотности печеночной паренхимы по объёму исследования ткани многократно превосходящий таковой при пункционной биопсии печени (ПБП) [Морозов C.B., 2008, Павлов Ч.С., 2008, Mendoza J., 2006, Sandrin L., 2003].

Целью исследования было определение динамики фиброза печени методом ультразвуковой эластографии при алкогольном гепатите на фоне проводимой комплексной терапии и сравнительная оценка эффективности препарата урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и гепатопротектора на основе эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ).

Задачи исследования

1. Дать характеристику клинического течения алкогольного гепатита с фиброзом печени.

2. Определить особенности морфофункционального состояния печени при её алкогольном поражении по данным гистологического исследования.

3. Оценить возможности применения метода ультразвуковой эластографии печени для выявления фиброза печени и оценки его динамики по шкале «МЕТАУЖ».

4. Определить чувствительность, специфичность и точность метода ультразвуковой эластографии печени у пациентов с алкогольным гепатитом для оценки степени фиброза печени, в сравнении с данными пункционной биопсии печени.

5. Провести сравнительную оценку эффективности препаратов урсодезоксихолевой кислоты и эссенциальных фосфолипидов, определить наличие у них антифибротического эффекта.

Научная новизна исследования

Впервые с помощью клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования было проведено комплексное изучение динамики ФП при АГ на фоне проводимой терапии с применением современных лекарственных средств с гепатопротекторным действием.

Определен достоверный антифибротический эффект препарата УДХК, характеризующийся стабилизацией процессов фиброгенеза в печени. Разработанная схема комплексной терапии с применением современного препарата с гепатопротекторным действием на основе УДХК показала его достоверный высокий терапевтический эффект, несмотря на весомый вклад алкогольной абстиненции и соблюдение щадящей диеты (ЩД).

Определен минимальный срок применения УЭП с целью оценки динамики ФП и определения эффективности проводимой терапии. Показан высокий уровень информативности УЭП в качестве неинвазивного диагностического метода определения степени ФП и оценки её динамики на фоне проводимой терапии.

Положения, выноснмые на защиту

1. В клинической картине пациентов с алкогольным гепатитом и фиброзом печени превалируют проявления синдромов «правого подреберья» и

астеновегетативного. Потребление высоких суточных доз этанола повышают риск развития фиброза печени и большую вероятность клинических проявлений. Цитолитический и холестатический синдромы характеризуются умеренной и высокой степенью активности. Гистологически определяются выраженные воспалительно-дистрофические изменения в печени. Снижается уровень показателей качества жизни.

2. У пациентов с алкогольным гепатитом умеренной и высокой степени активности гистологически превалируют II и III степени фиброза печени. Индекс гистологической активности характеризуется умеренной степенью активности воспаления.

3. Ультразвуковая эластография печени обладает высокой специфичностью и информативностью при Р2-Б3 степенях фиброза. При Р1 степени фиброза печени ультразвуковая эластография характеризуется низким уровнем специфичности и информативности, что ограничивает её применение в диагностике раннего фиброза печени.

4. Комплексная терапия пациентов с алкогольным гепатитом и фиброзом печени с применением препарата урсодезоксихолевой кислоты на фоне диеты и алкогольной абстиненции через 7 месяцев приводит к значимому улучшению клинических и лабораторно-инструментальных показателей, препятствует дальнейшему прогрессированию фиброза печени путем стабилизации процессов фиброгенеза. Сопровождается улучшением показателей качества жизни и психологического статуса.

5. Комплексная терапия пациентов с алкогольным гепатитом и фиброзом печени с применением гепатопротекторного препарата на основе эссенциальных фосфолипидов на фоне диеты и алкогольной абстиненции через 7 месяцев приводит к достоверному улучшению клинических и лабораторно-инструментальных показателей. Сопровождается улучшением показателей качества жизни и психологического статуса.

Теоретическая значимость

Выявлена сильная прямая корреляционная связь (г=0,9; р=0,001) отражающая повышение уровня индекса гистологической активности (ИГА) в зависимости от суточной дозы потребления этанола и длительности его потребления в годах. В этой связи можно предположить, что увеличение дозы потребления этанола на протяжении длительного периода времени характеризует большую частоту клинических проявлений и морфофункциональных изменений печени при данной нозологии.

Выявлена корреляционная связь умеренной силы (г=0,42; р=0,02) отражающая влияние снижения дозы потребления этанола на показатели терапевтического эффекта, что свидетельствует о значимом вкладе алкогольной абстиненции на благоприятное течение АГ.

У большинства пациентов с АГ морфологическая картина характеризуется признаками острого алкогольного гепатита (ОАГ), развившегося на фоне хронического алкогольного гепатита (ХАГ) высокой и умеренной степени активности воспаления. В гистологической картине превалируют II и III степени ФП. В этой связи можно предположить, что течение АГ характеризуется длительным временным интервалом, с периодами обострения и ремиссии, с последующим развитием ФП.

Показатели опросников «AUDIT» и «CAGE» отражают низкий комплаенс пациентов с АГ на предписанные рекомендации. В этой связи, в лечении пациентов данной группы помимо участия врачей терапевтического профиля необходимо подключение врачей узконаправленных специальностей (нарколога), что значимо повысит уровень комплаенса и соответственно эффективность проводимой терапии.

Практическая значимость

Показан высокий уровень информативности УЭП в качестве неинвазивного диагностического метода определения F2-F3 степени ФП и оценки его динамики на фоне проводимой терапии. Это позволяет расширить

сферу применения УЭП и в ряде случаев избежать проведения ПБП, тем самым нивелировать достаточно широкий спектр возможных осложнений в связи с инвазивностью биопсии.

Результаты исследования свидетельствуют о необходимости проведения УЭП всем пациентам с АГ умеренной и высокой степени активности для определения степени ФП. Это позволит своевременно определить дальнейшую тактику терапии, прогноз клинического течения и уровень риска развития возможных осложнений заболевания.

Курс комплексной терапии с применением препарата УДХК, ЩД и поддерживаемым уровнем алкогольной абстиненции характеризуется высоким терапевтическим эффектом (в том числе антифибротическим) на фоне отсутствия побочных реакций от проводимого лечения.

Реализация и внедрение полученных результатов

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения терапии КДП филиала №5 ФГКУ «3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского» МО РФ. Филиал №1 ФГКУ "ГВКГ им. академика H.H. Бурденко" МО РФ. Терапевтические и гастроэнтерологические отделения НУЗ ЦКБ №1 и №2 ОАО «РЖД». Отделения терапии МСЧ №33 Департамента здравоохранения г.Москвы.

Результаты исследования внедрены в педагогическую практику кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России и используются преподавателями кафедры на теоретических занятиях со студентами II-IV курсов лечебного факультета, клиническими интернами, ординаторами и аспирантами кафедры, курсантами цикла ФПДО и ФПКП, в лекционном материале и методических рекомендациях.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на XVII российской гастроэнтерологической неделе, октябрь 2011г., Москва. VIII межрегиональной

научно-практической конференции «Современные направления и перспективы развития медицинской реабилитации» при ФГБМУ «Медицинский центр при Спецстрое России», октябрь 2012г., Москва.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором самостоятельно проведен сбор анамнеза и физикальное обследование пациентов, их отбор соответственно критериям включения. Проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости более 65% пациентов, включенных в настоящее исследование. Систематизация собранных данных и их дальнейшая статистическая обработка, обобщение полученных результатов, подготовка выводов и практических рекомендаций.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов и практических рекомендаций, а также библиографии, содержащей 107 отечественных и 141 зарубежных источника. Текст иллюстрирован 26 таблицами и 24 рисунками. Используемые термины и большинство сокращений (приводится список) являются общепринятыми.

Материалы и методы исследования

В период с мая 2009г. по ноябрь 2012г. проведено проспективное открытое сравнительное рандомизированное исследование с контролем. Набор, комплексное обследование и лечение пациентов с АГ осуществлялся по схеме, представленной на рисунке 1.

Отбор пациентов в исследование на этапе первичного клинического скрининга осуществлялся в 4-х заявленных московских центрах, лабораторно-инструментальное обследование проводилось только в КДП филиала №5 ФГКУ «3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского» МО РФ, г.Москва (для унифицирования

лабораторных и прочих данных). УЭП и KT всем больным проводили в ЦКБ №2 ОАО «РЖД» по тем же причинам. ПБП проводилась только в КДЦ ФГКУ «ГВКГ им. академика H.H. Бурденко», г.Москва. Проведение KT осуществлялось однократно при скрининге (без контроля) с целью подтверждения результатов УЗИ, исключения гепатоцеллюлярной карциномы и прочей опухолевой патологии панкреатобилиарной зоны.

Ориентация на наличие или отсутствие ФП осуществлялось по данным УЭП, которая в отличие от ПБП была выполнена у всех рандомизированных больных, редукция признаков ФП в динамике по данным УЭП нами рассматривалось как антифибротический эффект лечения. В то же время, отсутствие признаков ФП по данным гистологического исследования нами было решено не считать причиной для исключения больного из исследования, уже рандомизированного и получающего фармакотерапию. Основной причиной для такого решения послужил факт известной неоднородности печени с чередованием зон различной плотности, что является одним из известных критичных моментов интерпретации результатов ПБП.

Попеременно применяя критерии включения и исключения, представленные ниже, из исходно отобранных 192 пациентов, добровольно подписавших информированное согласие на участие в исследовании, в окончательный анализ было включено 128 больных.

Критерии включения: возраст 25-70 лет; ИМТ<30кг/м2; алкогольный анамнез - указания на регулярное употребление алкоголя в гепатотоксических дозах (более 40-80 грамм чистого этанола в день в течение не менее 5 лет); клинические признаки поражения печени (иктеричность склер, гепатомегалия и т.п.). Пациент включался в исследование при наличии всех критериев включения.

Критерии исключения: положительные тесты на HBsAg и/или анти-HCV; ЦП любой этиологии, в том числе высокие значения плотности печени при скрининговой УЭП (более 12,4 кПа); отсутствие данных за ФП по данным скрининговой УЭП (эхоплотность печени менее 5,8 кПа); холедохолитиаз;

и

декомпенсированная патология сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, печени, почек; тяжёлые неврологические и психические заболевания; наркомания, токсикомания; ургентная патология органов брюшной полости; беременность и лактация; злокачественный опухолевой процесс любой локализации (с ожидаемой продолжительностью жизни менее 3-х лет). Пациент не включался или исключался из исследования при наличии любого критерия исключения.

22 больных были исключены ввиду наличия вирусных гепатитов, 14 - в силу прочих критериев исключения. Оставшимся 156 больным проведено тестирование с помощью опросников AUDIT, CAGE (выявление скрытой алкогольной зависимости) и SF-36 (оценка качества жизни). А также УЭП, показавшая у 28 больных значения F0 или F4, также исключенных из дальнейшего исследования. Таким образом, рандомизация проведена 128 больным, разделенным на 2 опытные группы сравнения (УДХК и ЭФЛ), и

группу сравнения, не получавшую какой-либо фармакотерапии.

Рис. 1 Дизайн исследования (комментарии в тексте).

I группу (ЭФЛ) составили 45 пациентов (средний возраст 41,8±1,55лет): 6 (13,3%) женщин и 39 (86,7%) мужчин. Терапия в данной группе включала в себя полный отказ от приема алкоголя, ЩД, ЭФЛ в рекомендуемой дозе.

II группу (УДХК) составил 51 пациент (средний возраст 44,2±1,45лет): 7 (13,7%) женщин и 44 (86,3%) мужчины. Терапия также включала полный отказ от приема алкоголя, ЩД и препарат УДХК в рекомендуемой дозе, разделенной на 3 приема в сутки.

III группу (Контроль) составили 32 пациента (средний возраст 43,6±1,65лет): 5 (15,6%) женщин и 27 (84,4%) мужчин. В данной группе пациентов медикаментозная терапия не применялась. Терапия включала в себя полный отказ от приема алкоголя и ЩД.

Продолжительность терапии / наблюдения составляла 7 месяцев.

Промежуточное контрольное обследование через 3 месяца включало физикальное обследование, тестирование (AUDIT, CAGE), клинические и биохимические тесты, УЗИ органов брюшной полости.

Заключительное обследование по завершении лечения в 7 месяцев проведено в том же объеме, что и после 3 мес. лечения, а также использовались контрольные УЭП и ПБП, и оценка качества жизни согласно опроснику SF-36.

Результаты исследования

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 43,2±3,7года. Средняя разовая доза этанола составила 193,8±9,4мл. Длительность алкогольного анамнеза варьировала от 5 до 16 лет, но у большинства (85,42%) не превышала 10 лет. Наиболее частые случаи злоупотребления алкоголем отмечались от 3-4 дней (11,7%) до 9-10 дней (27,3%) в месяц. Средний показатель длительности приема этанола составил 6,63±0,82 дней в месяц. Максимальная суточная доза потребляемого алкоголя у обследованных пациентов составила 300 мл 96% этанола в сутки (750 мл 40% алкогольного напитка).

Анализ исходных клинических показателей сравниваемых групп исследования выявил в совокупности основных жалоб три превалирующих клинических синдрома: астеновегетативный, холестатический и «синдром правого подреберья». Со стороны астеновегетативного синдрома превалировали жалобы на общую слабость и снижение работоспособности. Со стороны «синдрома правого подреберья» 53,7% пациентов, от общего количества, предъявляли жалобы на тяжесть в правом подреберье. На первое место среди проявлений холестатического синдрома выходил кожный зуд, иктеричность склер была выявлена у каждого 6 пациента. Уже через 90 дней проводимой терапии мы отметили значимую (р<0,05) положительную динамику, превалирующую в группе УДХК. Со стороны астеновегетативного синдрома в данной группе было на 9,4% больше пациентов не предъявляющих жалоб данного характера, кроме того в 2 раза меньше было пациентов со снижением работоспособности. Со стороны «синдрома правого подреберья» на 14,6% было больше пациентов, не предъявляющих жалоб данного характера. Со стороны холестатического синдрома на 13,5% было больше пациентов, не предъявляющих жалоб данного характера и в 2 раза меньше пациентов с иктеричностью склер по сравнению с группой ЭФЛ. Ни по одному из исследованных клинических симптомов, через 90 дней комплексной терапии, пациенты группы ЭФЛ и контроля значимо не различались между собой (р>0,05). По окончанию терапии, через 210 дней, в группе УДХК мы отметили выраженный положительный терапевтический эффект, который отмечался со стороны нивелирования симптомов проявления холестатического синдрома и синдрома «правого подреберья». Показатели группы ЭФЛ в сравнении с результатами группы УДХК имели значимо меньший клинический эффект (р<0,05). Кроме того в группе ЭФЛ сохранялись пациенты с иктеричностью склер. Контрольная группа пациентов по многим показателям характеризовалась отрицательной итоговой динамикой в сравнении с результатами на 3-м месяце лечения.

По исходным результатам биохимических показателей обследованных групп, пациенты характеризовались умеренной степенью активности цитолитического синдрома, внутрипеченочного холестаза, при сохраненной белково-синтетической функции печени. Средние значения общего и прямого билирубина, трансаминаз, ГГТП, ЩФ во всех подгруппах были статистически сопоставимы (р>0,05), что видно на рисунках 2 и 3, где также отражена и динамика биохимических показателей на фоне проводимой терапии.

Через 3 месяца проводимой терапии во всех группах отмечено снижение средних значений общего и прямого билирубина (рис. 2). Монотерапия УДХК оказала достоверно более выраженный эффект по сравнению с ЭФЛ и контролем (р<0,05). Сопоставимая умеренная тенденция к снижению общего билирубина в группах ЭФЛ и контроля свидетельствует об отсутствии какого-либо влияния ЭФЛ на уровень билирубина в течение 3-х месяцев лечения, её можно объяснить только значимым действием алкогольной абстиненции. Через 7 месяцев лечения лишь монотерапия УДХК повлекла за собой нормализацию средних значений общего и прямого билирубина (р<0,05).

а ч

50,00 45,00 40,00 35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00

35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00

47,65 46.73 46,33

39,71 .....»-.29.78

35.18 26,71 к 18,46

Исходно

29,43 28,74

3 месяца

21,57 ■Г-».50,1-й- -

'"■■ж.. 12,07

7 месяцев

-•■--ЭФЛ

•УДХК

- • -Контроль

-Верхняя граница референтного интервала

18,62 12,52

3*16

* - р<0,05 по сравнению с ЭФЛ и контролем

**. Р<0,05 по сравнению с УДХК и контролем

Исходно

7 месяцев

Рис. 2 Динамика средних значений общего (А) и прямого (Б) билирубина (мкМ/л).

Через 3 месяца лечения средние значения трансаминаз достоверно снизились во всех группах относительно исходных значений (р<0,05; рис. 3). Несмотря но однонаправленность динамики в группах, более выраженный эффект был реализован при монотерапии УДХК - уровень средних значений ACT был на 15,74% и 27,16% ниже, чем в группах ЭФЛ и контроля (р<0,05). Аналогично, но несколько более выраженно выглядела динамика AJIT, показывающая статистически достоверные преимущества УДХК к 3-му месяцу лечения на 19,42% и 29,9% относительно ЭФЛ и контроля. Через 7 месяцев лечения только в группе УДХК средние значения ACT и AJTT приблизились к верхней границе нормы (р<0,05).

135,00 125,00 -u 115,00

0 105,00 ^ 95,00

1 85,00 | 75>00

I 65,00 С 55,00 45,00

123,82 123,51 122.

,62 - - _

107,38 - -------

**

'"•■-92,82 -------

""'■ж.78,21

50,00_

112,67

__-•

**

----^ 73,64

*

......-а 54,43

■--ЭФЛ

-А-УДХК

Исходно

200,00 5 180,00 5 160,00 ej 140,00 -

Д 120,00 й 100,00

и 80,00

о

С 60,00 40,00

187,70 186,24 183.10

3 месяца

146,62 "-».127,53 'а 102*7б""

45,00_

7 месяцев 154,12

----«

~--.я 83,57 ............А 5 Г,28

-Контроль

-Верхняя

граница

референтного

интервала

* - р<0,05 по сравнению с ЭФЛ н контролем

**- р<0,05 по сравнению с УДХК и контролем

Исходно 3 месяца 7 месяцев

Рис. 3 Динамика средних значений ACT (А) и АЛТ (Б) (ед/л).

Динамика прочих маркеров холестаза - ГГТП и ЩФ демонстрировала подобную билирубину картину - достоверное снижение средних значений показателей во всех группах относительно исходных цифр, более яркую динамику в группе УДХК, оказавшуюся достоверной (р<0,05) относительно ЭФЛ и контроля как на 3-м, так и на 7-м месяце лечения. Применение ЭФЛ

оказалось абсолютно неэффективно в плане влияния на снижение ГГТП и ЩФ, поскольку через 3 месяца лечения средние значения в этой группе достоверно не отличались от контроля. Таким образом, снижение маркеров холестаза при использовании ЭФЛ можно объяснить только эффектом алкогольной абстиненции, а не действием данного препарата. Через 7 месяцев лечения средние значения ГГТП во всех группах сохранялись выше допустимых значений нормы, уровень ЩФ только в группе УДХК вернулся в пределы референтного интервала. Эффект ЭФЛ можно признать неудовлетворительным, т.к. средние значения ГГТП превышали верхний референт нормальных значений в 2 раза, показав снижение за все время терапии всего на 43,5%.

Таким образом, по итоговым результатам терапевтического эффекта, монотерапия УДХК способствовала более выраженной положительной динамике маркеров холестаза и цитолиза, нарастающей во времени. Достоверно менее значимая динамика ЭФЛ, совпадающая с показателями контрольной группы, демонстрирует отсутствие влияния ЭФЛ на маркеры холестаза у больных АГ с наличием ФП, по крайней мере, в течение первых 3 месяцев лечения.

Гистологическая картина распределения пациентов по степени ФП несколько отличалась от результатов, полученных путем непрямой УЭП (рис. 4). По данным гистологического заключения у пациентов превалировали II и III степени ФП. Кроме того у 23,9% пациентов при гистологическом исследовании данные за ФП получены не были, что не явилось основанием для исключения их из исследования согласно дизайну исследования. Распределение больных с ЕО по данным гистологического исследования по выделенным группам УДХК, ЭФЛ и контроля было одинаковым. Основываясь на результатах гистологического заключения, была проведена оценка данных операционных характеристик УЭП. Чувствительность метода оказалась высокой (100%) у всех пациентов с ФП. Наибольшая специфичность УЭП отмечалась при Е2 и ЕЗ степени ФП - 85,2% и 90,7% соответственно. При Е1 степени ФП специфичность была 79,0%. Учитывая это, мы предположили, что данные

расхождения обусловлены более низкой специфичностью УЭП по степени Р1, а также вероятной погрешностью гистологического исследования, связанной с «ошибками попадания» иглы при ПБП, о чем написано ранее.

42,1%

45,0% ; ..-- у-

40.0% ■! И 33,8%

32,0% ^^

1 33,00/0 ! г^—й ШШ 25'9%

Ь зоо% 23-9%

3 зи'и/о 23,9% I ^ ^

I -,<>% « К ■ ГШ

20,0% { В| —л № |В|

115'°%- ■{ В| щ я!

" 1о,о% ■ ■» нн1 Ни 1Ш1

I Н/^В II л л

0,0% ¥ ....................... - ........; ,................................:.........................—......., .........-=------------

Нет фиброза I степень ФП II степень ФП III степень ФП

1=1 ^ ■ ПБП * . р<0,05 в сравнении с показателями УЭП

Рис. 4 Сравнительная характеристика исходных показателей УЭП и ПБП (п%).

Кроме того, была выявлена прямая сильная корреляционная связь между степенью ФП, установленной при ПБП, и степенью ФП по данным УЭП (г=0,83; р=0,001). Это дало нам право полагать о достаточно высоком уровне информативности УЭП в качестве неинвазивного диагностического метода для определения степени ФП, что тем самым нивелировало невысокую частоту расхождений по факту наличия ФП между УЭП и данными ПБП.

Показатели динамики эхоплотности печеночной паренхимы по данным УЭП на фоне проводимой терапии выражались в кПа, по количественным характеристикам которых, мы судили об изменении эластических свойств печени и по системе «МЕТАУГО.» определяли степень ФП от Р0 до РЗ. К моменту завершения исследования по данным контрольной УЭП в группе УДХК отмечалась наиболее выраженная достоверная положительная динамика (р<0,05). Среднее значение эхоплотности печени уменьшилось на 2,ЗкПа по степени Р2, и на 1,8кПа по степени РЗ. А у 41,2% пациентов признаки ФП отсутствовали, что на 85,7% больше в сравнении с данным показателем в

группе ЭФ Л. Кроме того в группе УДХК было выявлено практически в 2 раза меньше пациентов со степенью Б1, чем в группе ЭФЛ. Особое внимание обратило на себя что лишь в группе УДХК достоверно (р<0,05) уменьшился средний суммарный показатель эхоплотности печеночной паренхимы (рис. 5). Таким образом, по данным УЭП отмечено наличие антифибротического эффекта УДХК в отсутствие такового при использовании ЭФЛ.

ЭФЛ УДХК Контроль

в Исходно ■ 7 месяцев

* - р<0,05 в сравнении с показателями средних значений до начала терапии

Рис. 5 Динамика средних значений эхоплотности печени по данным УЭП (кПа).

По результатам итоговой ПБП лишь в группе УДХК, достоверной отрицательной динамики по всем степеням ФП выявлено не было (р>0,05), что свидетельствует о стабилизации фиброгенеза в печени на фоне длительной монотерапии УДХК (рис. 6). В группах ЭФЛ и контроля по окончанию терапии мы выявили значимое (р<0,05) увеличение количества пациентов с I степенью ФП, что свидетельствует о полном отсутствии какого-либо влияния ЭФЛ не только на стабилизацию фиброза в печени, но и об отсутствии антифибротического эффекта как такового.

Исходно, в общей выборке больных, подвергнутых ПБП, в 52,15% случаев была выявлена умеренная степень активности воспаления. Значительная активность воспаления определялась у 26,81% пациентов, слабая активность воспаления определялась лишь у 21,04% пациентов.

40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15.0% 10,0% 5,0% 0,0%

34,3% "Из 1.4%

25,7%

22,9%

XI,1% 14.

33,3%

38,1%

28,6% 27,8

25,7?

25,0'

19,4% к б,б?

23,8%

22,3%

19.1°',

С

II

33,3%

¡28,6% 28,6%

%

С

©

с ©

с ©

с ©

•ей

ЭФЛ УДХК Контроль

□ Исходно ■ 7 месяцев

* - р<0,05 в сравнении с показателями до начала терапии

Рис. 6 Динамика показателей ФП по данным ПБП на фоне терапии (п%).

ИГА по окончанию проводимой терапии значимо (р<0,05) снизился как в I, так и во II группе пациентов. Стоит отметить, что в динамике более чем в половине случаев была выявлена слабая степень активности воспаления в обеих группах. Однако во II группе пациентов определялось 19,4% пациентов с минимальной активностью воспаления, в I группе таких больных не было. Средние значения ИГА в динамике достоверно снизились относительно исходных значений только в лечебных группах, при этом динамика на фоне монотерапии УДХК была более выраженной, в связи с чем была достигнута достоверность различий с группой ЭФЛ.

Детальный анализ результатов гистологического исследования биоптатов показал, что у больных АГ наиболее часто встречалась полиморфно-клеточная портальная инфильтрация - в 63,8% случаев. Второе по частоте место занимала жировая дистрофия гепатоцитов - 58,4%. Внутридольковые некрозы - 38%. Тельца Мэллори - 32,7%. Белковая дистрофия - 29,2%. Холестазы (внутриклеточный и внутриклеточный в сочетании с внутрипротоковым) -

28,3%. Повреждение пограничной пластинки вследствие некрозов или инфильтрации - 14,2%. Ядерный полиморфизм гепатоцитов - 7,8%.

При анализе полученных результатов морфологических заключений, было выявлено большинство гистологических признаков характерных для ХАГ: портальный и перипортальный, перицеллюлярный и перивенулярный ФП, явления жировой дистрофии и внутридольковые некрозы гепатоцитов, белковая дистрофия. Кроме того некоторые полученные гистологические признаки такие как полиморфно-клеточная портальная инфильтрация, внутриклеточный и внутрипротоковый холестазы, повреждение пограничной пластинки и ядерный полиморфизм гепатоцитов не соответствовали картине ХАГ. По результатам данных литературы, мы диагностировали у подавляющего большинства пациентов (65,8%) морфологическую картину ОАГ, развившегося на фоне ХАГ высокой (26,81%) и умеренной (52,15%) степени активности воспаления. У остальных пациентов (21,04%) ИГА характеризовался слабой степенью воспаления и морфологической картиной характерной для ХАГ.

Результаты проведенного тестирования с использованием опросников «AUDIT» и «CAGE» (рис. 7), позволили выявить эпизодическое употребление алкоголя, несмотря на данные рекомендации о полном исключении его приема на время терапии. Причем если в I и II группе пациентов уровень потребления алкоголя на фоне проводимой терапии был минимален, на всем протяжении исследования. В III группе снижение уровня употребления алкоголя было лишь в период промежуточного обследования (90 дней), а через 210 дней результаты тестирования вновь отражали клинически значимое употребление алкоголя, практически сопоставимое с исходными показателями. Последнее дало нам право объяснить отсутствие динамики клинических и лабораторно-инструментальных исследований, а по ряду показателей и отрицательный её характер, в III группе пациентов по окончанию проводимой терапии. Исходя из вышеперечисленного полученный положительный терапевтический эффект в I и II группе пациентов, обусловлен не только действием использованных

препаратов, но и в значимой степени уровнем алкогольной абстиненции, что особенно относится к группе ЭФЛ. Это также подтверждается полученной корреляционной связью умеренной силы (г=0,42; р=0,02), которая отражала влияние снижения дозы употребления этанола на показатели терапевтического эффекта.

§ 20,00

Ü 15,00

| 10,00 ÜJ

I 5,00

с Ьй

0,00

17.84 18'77 18.36

15.78

Исходно

1,94 1,95 i аз 1

3 месяца

7 месяцев

2,17

0,91 0,86 0,89

Б

§ 2,50

I 2,00

ю

о !.50 g 1,00 ¡ 0,50 о 0.00

Исходно 3 месяца 7 месяцев

□ ЭФЛ □ УДХК ■ Контроль

* - р<0,05 в сравнении с исходными показателями ** - р<0,05 в сравнении с показателями в 3 месяца

Рис. 7 Динамика средних значений опросников «AUDIT» (А) и «CAGE» (Б) (п).

Исследование исходных показателей качества жизни пациентов показало уровень ниже среднего физического и психического компонентов здоровья. Кроме того низкий уровень наблюдался по шкалам: ролевое физическое функционирование и общее состояние здоровья. Через 210 дней по всем шкалам, составляющим итоговый уровень физического компонента здоровья, во II группе пациентов был достоверно наибольший показатель средних значений (р<0,05). По всем показателям, составляющим психический компонент здоровья, пациенты I и II группы значимо не различались между собой. Исходя из значимых различий итоговых показателей лабораторно-инструментальных исследований, мы предположили, что значимое увеличение показателей отражающих суммарный уровень психического компонента здоровья, в I и II группе пациентов обусловлено алкогольной абстиненцией, а

не приемом препарата. А увеличение показателей составляющих уровень физического компонента здоровья, обусловлено положительным терапевтическим эффектом принимаемого препарата (рис. 8). По всем исследованным показателям, уровень средних значений в III группе пациентов был достоверно наименьшим.

63,35

70,00 -60,00 -

3 50,00 н е;

г 40.00

сЧ §

а зогоо -

о с

| 20.00 -

ю о сс

10.00

54,31

50,13

45,871

42,991

45,61|

50,42

43,311

45,41 46>54 43 45,61

Физический компонент здоровья

Психический компонент здоровья

ЭФЛ

Физический компонент здоровья

Психический компонент здоровья

Физический компонент здоровья

Психический компонент здоровья

Контроль

УДХК

□ Исходно ■ 7 месяцев

* - р<0,05 в сравнении с показателями до начала терапии ** - р<0?05 в сравнении с показателями группы контроля и группы ЭФЛ

Рис. 8 Динамика средних значений показателей качества жизни (п).

ВЫВОДЫ

1. Алкогольный гепатит клинически характеризуется преобладанием астеновегетативного и холестатического синдромов, а также синдромом «правого подреберья». В лабораторно-инструментальной диагностике характерно преобладание цитолитического и холестатического синдромов, умеренной гепатомегалии, различной степени выраженности гистологической активности в сочетании с фиброзом печени. Прослеживается сильная прямая корреляционная связь (г=0,9; р=0,001) зависимости уровня гистологической активности от дозы и длительности регулярно потребляемого алкоголя.

2. По данным гистологического заключения у пациентов с алкогольным гепатитом превалировали II и III степени фиброза печени: 33,6% и 23,9%. В морфологической картине у 65,8% превалировали признаки характерные для острого алкогольного гепатита, развившегося на фоне хронического алкогольного гепатита высокой (26,81%) и умеренной (52,15%) степени активности воспаления.

3. Метод непрямой ультразвуковой эластографии печени позволяет эффективно определять Р2-РЗ степень фиброза, что подтверждается выявленной сильной корреляционной связью между степенью фиброза, установленной при пункционной биопсии печени, и степенью фиброза по данным ультразвуковой эластографии печени (г=0,83; р=0,001). Наибольшая специфичность ультразвуковой эластографии печени отмечалась при VI и РЗ степени фиброза - 85,2% и 90,7% соответственно. Чувствительность метода оказалась высокой (100%) у всех пациентов.

4. Ультразвуковая эластография печени высокоинформативна в оценке уровня воспалительной активности в печени, что подтверждается установленной сильной корреляционной связью между уровнем гистологической активности и показателями ультразвуковой эластографии печени (г=0,83; р=0,002).

5. Схема лекарственной терапии с применением препарата урсодезоксихолевой кислоты и в меньшей степени препарата на основе эссенциальных фосфолипидов, на фоне соблюдения щадящей диеты и алкогольной абстиненции, в течение 7 месяцев, приводит к достоверному улучшению лабораторно-инструментальных и клинических показателей, улучшению показателей качества жизни.

6. Антифибротический эффект был получен лишь в схеме лекарственной терапии с применением препарата урсодезоксихолевой кислоты, так как лишь в данной группе пациентов через 210 дней от начала лечения происходила стабилизация процессов фиброгенеза. В схеме лекарственной терапии с применением препарата на основе эссенциальных фосфолипидов

по окончанию терапии на 8,6% увеличилось количество пациентов с I степенью фиброза (р<0,05), при отсутствии значимой динамики по другим степеням, что говорило о прогрессировании фиброза.

Практические рекомендации

1. Всем пациентам с подтвержденным по клиническим и лабораторно-инструментальным данным алкогольным гепатитом умеренной и высокой степени активности в программу комплексного обследования рекомендуется включить проведение непрямой ультразвуковой эластографии печени с целью выявления и уточнения степени фиброза, что определит дальнейшую тактику терапии, прогноз клинического течения и уровень риска развития осложнений.

2. У пациентов с алкогольным гепатитом умеренной и высокой степени активности, и фиброзом печени, целесообразно применение в комплексной терапии препарата урсодезоксихолевой кислоты из расчета 15мг/кг веса в сутки, разделенные на 3 приема.

3. Продолжительность лечения для получения клинически значимого терапевтического эффекта не менее 7 месяцев, с последующим контролем динамики степени фиброза посредством ультразвуковой эластографии печени.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Маев И.В., Каракозов А.Г., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., Еремин М.Н., Куликовская Н.С. Диагностическое и прогностическое значение метода эластографии при токсических поражениях печени. // Сборник научных работ «Новейшие технологии в клиническую практику». ООО «Самполиграфист». М„ -2009, -С. 146-147.

2. Маев И.В., Каракозов А.Г., Еремин М.Н. Эластография печени в оценке антифиброзной терапии хронических токсических гепатитов. // Тезисы XVII российской гастроэнтерологической недели. М., -2011, -С. 46.

3. Маев И.В, Семисёрин В.А., Каракозов А.Г., Еремин М.Н., Бабина С.М. Эластография печени и «ФиброМакс» тест в сравнительной оценке терапии неалкогольного стеатогепатита у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома. // Сборник научных трудов ГИУВ МО РФ. М., -2011,-Т. XIII. -С. 78-79.

4. Маев И.В, Семисёрин В.А., Каракозов А.Г., Еремин М.Н. Динамическая эластография в клинической оценке антифиброзной терапии при токсическом поражении печени и гепатобилиарной системы. // Военно-медицинский журнал. М. -2011.-№8.-С.74-75.

5. Маев И.В, Семисёрин В.А., Каракозов А.Г., Еремин М.Н., Бабина С.М. Современные неинвазивные методики диагностики фиброза печени в динамической оценке терапии неалкогольного стеатогепатита у больных метаболическим синдромом с сахарным диабетом 2 типа. // Военно-медицинский журнал. М. -2011.-№9.-С.67-69.

6. Маев И.В, Семисёрин В.А., Хритинин Д.Ф., Каракозов А.Г., Еремин М.Н., Оленичева Е.Л. Диагностика и лечение метаболического синдрома в сочетании с поражением печени токсического генеза у офицеров контрактной службы. // Военно-медицинский журнал. М. -2012. -№1.-С.34-39.

7. Семисёрин В.А., Каракозов А.Г., Еремин М.Н., Сапроненков П.М. Неинвазивная диагностика фиброза печени в оценке эффективности терапии неалкогольного стеатогепатита у офицеров с метаболическим синдромом. // Сборник научно-практических работ, посвященных 85-летию поликлиники УДП РФ ФГБУ «Поликлиника №4». Актуальные вопросы внебольничной медицинской помощи. ОАО «Творческая мастерская». М. -2012. -С.76-78.

8. Маев И.В., Еремин М.Н., Каракозов А.Г., Потехин Н.П., Сайдуллаева М.Г., Семисёрин В.А., Краснякова Е.А., Орлов Ф.А., Стукова Н.Ю., Ахтаева М.Л., Кучерявый Ю.А. Монотерапия препаратами УДХК или эссенциальными фосфолипидами у больных алкогольным гепатитом. // Врач. М. -2013. -№7.-С. 31-39.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 1607. Тираж 100 экз.