Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментальное обоснование применения антигипоксантов в терапии острых нарушений мезентериального кровообращения

г \ №?

Па [¡равах рукописи

Ш1ТКЕВИЧ ЭДУАРД СЕРГЕЕВИЧ

Э!Х1IЕ Р П М ЕIП'Л Л ЬIЮ Е ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНТПГППОКСАИТОВ В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ НАРУШЕНИЙ МЕЗЕНТЕРИАЛЬНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

КУПАВНА -1997

Работа выполнена на базе кафедры военной токсиколог»и, радиологии и медицинской защиты ( начальник кафедры - проф. А.И. Елькин) иоснно-медицинского факультета при Российской медицинской академии последипломного образования (г. Москва) и центральной научно-исследовательской лаборатории Витебского медицинского института (ректор - проф. М.Г. Сачек).

Научные консультанты:

доктор медицинских наук профессор, заслуженный деятель науки Республики Беларусь М.Г. САЧЕК

доктор медицинских наук профессор А.И. ЕЛЬКИН доктор медицинских наук профессор A.B. СМИРНОВ Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор В.М. ШОЛОХОВ доктор медицинских наук A.C. КИНЗИРСКНИ доктор биологических наук С.А. СЕРГЕЕВА Ведущая организация :

Московский медицинский.стоматологический институт им. H.A. Семашко

Защита состоится "_"_ 1997 г. в_часов

на заседании диссертационного совета (Д 098. 01. 02) во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) по адресу: Московская область, пос. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 23

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ: Московская область, пос. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 23 Автореферат разослан "<2 " 1997 г.

Учёный секретарь ' диссертационного совета, доктор биологичесикх наук Т.Н. РОБАКНДЗЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В 1986-1991 гг. в соответствии с Постановлением СМ СССР N 700-215 от 19 июля 1985 года, заданием Министерства здравоохранения БССРК 316 от 18 апреля 1986 года автор настоящего исследования выполнил раздел комплексной темы : "Разработка новых средств профилактики шока" задания : "Исцелитель - 2 ". Реализация программы задания одновременно позволила апробировать в эксперименте новую группу фармакологических препаратов - "антигипоксаиты" применительно к проблемам абдоминальной ургентной хирургии. Целью задания "Исцелитель - 2" являлась "Разработка комплексного противошокового препарата, повышающего устойчивость организма к шокогенному воздействию ". В соответствии с медико-техническими требованиями создаваемый препарат должен обеспечить после комбинированных шокогенных воздействий (травма, обескровливание на 30 - 40% ) выживаемость животных в течение 5 - б часов, создавая позитивную основу и условия для проведения дальнейших лечебных мероприятий.

В качестве основной экспериментальной модели использована реперфузия тонкой кишки после острой ишемии, которая сопровождается развитием комбинированного шока (В.С Савельев, И.В. Спиридонов, 1979 ). Позитивный вклад в решение проблемы повышения резистентности организма при острой ишемии тонкой кишки является самостоятельной проблемой ургентной хирургии, так как острые нарушения мезентериального кровообращения являются одним из тяжелейших и недостаточно изученных заболеваний, летальность при котором остается исключительно высокой и достигает 85-100% .

Цель исследования

На модели острой ишемии и реперфузии тонкой кишки определить перспективность использования лекарственных средств и химических соединений , обладающих ноотропным, антигипоксическим, ан-тиоксидантным действием и разработать в эксперименте способы повышения резистентности организма при острых нарушениях мезентериального кровообращения.

Выявить наиболее перспективный препарат, увеличивающий продолжительность жизни животных в реперфузионном периоде после острой ишемии тонкой кишки не менее чем в 2 раза и обеспечивающий выживаемость в первые сутки реперфузионного периода не менее

-Ю % :кисотных , протеста его докдиапчеехке исследования. В случае достижения поставленной цели представить материалы в Фармакологический комитет для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Задач:: ксслгдозаикп

1 .Разработать способ моделирования острых нарушении мезен-тсриального кровообращения, изучить отдельные вопросы патогенеза, структурные нарушения, летальность.

2.Осуществить сгеркиипг фармакологических препаратов на модели комбинированного интеспягадыюго шока, развивающегося после реперфузии пшемизпроаанпоп кишки, включай оценку новой группы фар.ма;солошческих препаратов - антнгипоксантов (актопротекгороз) б качестве средств коррехешш резистентности организма при острых нарушениях мезентериальпого кровообращения, представить кнфор-машш о механизмах эффективности нх действия.

3.Изз'чнть влияние представителя группы актопротектороз "ГО-МЕРЗОЛА яа структурные изменения в органах белых крыс и картину крови. В экспериментах на кроликах изучить токсичность ампулпро-ваииои фор.'/.ы препарата.

4.Подгсюгить регламентные документы по хлшшческой апробации и клиническому применению ТОМЕРЗОЛА для Фармакологического ко.члтеге.

JСгг.-чггал иогпзпа

Впервые проведено сравнение злплния препаратоз п соедпиемии , стпоеяпихсл к различным классам по механизмам фармакологического дсиогьпл, на течений острой ишемии л реперфузпп топком кишки.

Установлено, что томерзол является одним из наиболее ахмшньи соединении и обеспечивает увеличение продолжительности хагзпп и едпахине детальности среди животных, деренссипи; острую ишемию и рскерфусню тонкой кишки гюдзаш'мои сто го препарата.

факт препарата обусловлен его влиянием на ряд патогенетических механизмов, характерных ддд енсгремсыьпсго оостсхпия организма. Препарат сгиккаег обиде потребление кислорода организмом путём пкгпбиразаиих микрессмапаксго окисления, окаиаве.сс лмхпи гкпотермпческий аффект и спихсает температуру тела, способствует со-

хранению в тканях гликогена и адешшовых нуклеотидов. Препарат повышает резистентность организма к экстремальному воздействию на фоне значительных структурных повреждений в жизненно важных органах и значительного дефицита объёма циркулирующей крови.

Н&учно-иршгтнческос значение pa.iciu

1.Ha основании результатов исследования разработаны новые м'П'паы лечения острой хирургической патологии органов брюшной Ш132£ТН. получившие разрешение для клинического применения Министерства здравоохранения Республики Беларусь :

1.1. Метод нослеишемической защиты тонкой кишки. (Инструкция по применению). Разрешение Министерства здравоохранения БССР N 03/028-872 от 11.08.1987 г. Авторы : М.Г. Сачех, Э.С. П'ЛТлсеич, Л.Н. Лызиков, H.A. Петухов, А.К. Зеньков, Л.И. Шаркоза.

1.2.Способ профилактики и лечения постишемическнх повреждений тонкой кчнлки. (Инструкция на метод). Разрешение Министерства здравоохранения Республики Беларусь на клиническое применение N 03/С36-9205 от 19.06.92 г. Авторы : М.Г. Сачек, А.Н. Лызиков, Э.С. Питкевич, Т.С. Попова. Л.И. Шаркова, С.С. Стебунов.

1.3.Способ предоперационной подготовки больных при выполнении плановых хирургических операций. (Инструкция на метод). Разрешение Министерства здравоохранения Республики Беларусь на клиническое применение N 03/120-9406 от 9.06.1994 г. Авторы : М.Г. Сачке, Э.С. Питкевич, А.Н. Лызиков, М.О. Лозинский, Ю.Г. Бобков, A.B. Фомин, С.С. Стебунов.

2.Получены положительные решения по заявкам на изобретения и авторские свидетельства:

2.1.Получен патент на изобретение по заявке N 00241-01 "Способ коррекции функционального состояния тонкой кишки". Авторы А.Н. Лызиков, М.Г. Сачек, Т.С. Попова, Э.С. Питкевич, Б.И. Чернин, A.B. Ковалёв. Положительное решение "Белгоспатент" на заявку от 16 августа 1994 года.

2.2.Получено авторское свидетельство Государственного комитета по изобретениям и открытиям при Государственном комитете СССР по науке и технике N 1797905 по заявке N 4814040 от 16 апреля 1990 го-

да " Способ лечения острого панкреатита ", Авторы М.Г. Саче::, Э.С.Питкевич, А.Н.Воронецкнй, Е.И.Барановская.

3.Изданы методические рекомендации:

3.ЬПатологоанатомическос исследование трупов собак при. выполнении медико-биологических экспериментов. М, 1984, 29 с. Антоны : Э.С. Питксвпч, В.А. Душкин, А.Е. Баранов, П.В. Степанов, А.Г. Сапожников, А.Н .Лызиков.

3.2.Макро-микроскопическис методы изучения мпкроцпркулл-торного русла биологических объектов. М., 1954, 29 с. Авторы : Л.Г.Сапожников, П.Ф.Степанов, Э.С.Питкевич, Т.И.Зайцев.

4.Разработано и внедрено 8 рационализаторских предложений

Научные результаты используются в клиниках хирургии Витебского медицинского института, а также на кафедре военной токсикологии, радиологии и медицинской защиты Военно-медицинского факультета при РМАПО. Материалы диссертации использованы при разработке "Инструкции по клиническому применению то.мерзола " и "Инструкции по клиническим испытаниям томерзола" в качестве противошокового средства - авторы профессор М.Г. Сачек и старшиий научный сотрудник Э.С. Питкевич. Препарат разрешён для клинических испытаний по указанным показаниям Фармакологически?.: комитетом Министерства здравоохранения Украины 29 декабря 1994 года (протокол 10).

Лоло;::сп:;п, выносимые на защиту

1. Одночасовая острая ишемия и реперфузия тонко!': кишки у белых крыс приводит к прогрессирующим полиорганньш структурным, метаболическим, функциональным повреждениям. сопровождающимися 100% летальностью животных. Экспериментальная модель пезголяет проводить исследования патогенеза висцерального шока, терминальных состоянии организма и скрининг фармакологических препаратов , направленных на коррекцию резистентности организма в этих условиях.

2. Применение антигипоксантоз (актопротекяороз ) из ряда прс-изеоапих бепзимидазола оказывает выраженный профилактическим и лечебный эффект в условиях комбинированного реиерфузионного шока, который развивается после ишемии тонко!! кишки. Так :::е :-ффек-пжпо применение высоких доз стероидных гормонов - пр«шизо:ч»;а;

«... .ж.ч 'ч-ра :: о ri i;:: с j j v с а к i и:; 11!. i:. систем - атропина; энергодаюших сое-.анпеа:.;! - . Л'Ф и фосфо::реатина.

3. i lanuo.'icc змсокие и стабильные результаты получены при гкс-псримсикитаюи терапии острой ишемии п релгрфузии тонкой кишки при:¡кк-иым производного меркаптобешкмшдоола 5-эт::сибешпнла (5-ЭТОЬ, D'j'O.MEPSOJIA, ГОМЕРЗОЛА). Положительный эффект до-еттнуг при применении субсганшп препарата, его ампульней форпы и серии препарата . предназначенной для клинически;; испытаний. Прелараз обеспечивает выживаемость животных на фоне выраженного дефицита обьёма циркулирующей кроси и значительных структурных повреждений в жизненно важных органах, что делает его потенциально перспективным г.ри лечении шокезых и терминальных состояний ннсго генсза.

Ачаа^аиаа раиози

Основные г.ог.экхнпя диссертации доложены и обсужданы на: научных конферыщкл:; Внтесексго ордена Дру:;;5ы народе? медицинского кнеппуга (1574 - 1994 гг): Всесоюзном научно-техническом си..:-иозиу по применению радададсктронккл в хирургии,- 1Ьаьэзо, :97е: 2 Всесоюзном съезде патофизиологов,- Тада:епт. 1976; 2 Всесоюзном а.::иозпуме "Острая и'неми;: органов и ранние псеткшемичссхие pa>:.„ipoi:c;aa.- Москва. 197"; 5 съезде 5елорусс::ого общества физиологе. £;:с:л:м:.::с2 л фармакологов- Минск. 1979; 3 Всесоюзном съезде п:г;офг.знологой.Тоилнси, J9S2: 19 Пленуме правления Всесоюзного научного общества хирургов,- .Ярославле, 1933; б съезде Белорусского фпеполагпчееааго осндестза им. И.П.Павлова.- Гродно, 1923; 5 научней конференции патофпзологое.- Рига, !9£3; 5 съезде Всесоюзного физиологического общестеа,- Баку, 19S2; Республиканской научной конференции патофизиологов и зрачей спортивной медицины.-a ниюа, ¡9Г.5; Обласаноп тонкой i.av чs:o-npa:nш:еской конференции.-iJiаееос;:.- к'об: I Реснуближаюкой зюнференцин "Применение илек-•.7'.онпо;! .'шкрэсхонш! с науке и те/п.чге".- Минск,- 1937; 7 съезде физиолог оа, Слохимииов и фармакилс!on ГСС?,- Ви'ебеа,- 1937; I Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гнпокепчееких состоянии",- Москва. 1938; 4 Всесоюзное; съезде патсФпзполого?..-Моск.,а, 1939; Пленуме и комиссии АЫП СССР и Всесоюзной конференции но неоглгкмюЬ ипруругщ;.- Роеюиин'-Дону, а съезде физиологе::, биохимиков ц фармакологов БСС?.- Минск, 199!; Между-

народной научной конференции "Современные подходы в абдоминальной хирургии".Гродно, 1993; XIX пленуме общества хирурге?. Республики Беларусь.Бобруйск.- 1993; XX Пленуме правлеиил общества хирургов Республики Беларусь. Нонополоцк, 1994; XI съезде белорусских хирургов.Гродно. 1995.

C6i»i5i а структура днссергацчи

Диссертация изложена на 295 стр машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и n]'.aKTir:cci:'.:x рекомендаций. Работа содержит 26 таблиц и 47 рисунков . Список использованных источников включает 171 отечественную и 102 иностранные работы. В приложении приведены материалы по хронической токсичности субстанции 5-ЗТОБ и инструкции по клиническому изучению и клинической апробации препарата Тогюрзол. По материалам диссертации опубликовано 42 работы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Моделирование острой ишемш; и реперфузии тонкой кишки в экспери?:ептах проводилось па белых крысах под эфирно-воздушным наркозом. Фиксация животных на операционном столике осу-шееттллетел после дачи наркоза. Подготовка операционного полл за-штюдазте:: в удалении шерстного покрова и обработке поверхности кожи передней брюшной сгепкн зтидогыи спиртом. Ноднач настойка пс пр.н.мендзгел, так как при контакте с исдом разрушаете;: серозный покров и глубже расположенные тканл тонкой кишки. Операционное поле оокдсдынаетсл салфетками. По средней зшнин живота выполняет» c-z дед'рсто'.дж. 'Гонках кишка отходится дправо, брыжейка кишки па-тлгпваегсл, станов:; гея доступной для манипулирования зона аорты под диафрагмой к отходтшал от брюшной аорты передцая (верхи;;;;) брыхюочлая артерия. Под артерию нодводнтст шелкова:; лигатура и затягиваете:, па плотном марлссом валике (диаметр валика 4-5 мм. длила до I с:.;). Кишечник заираг;л;:е~с:< и брюшную полость, наклады-гаютс;: швы на рапу передней брюшной стенки, послеоперационный иго з обрабатывается спиртом. Перфузив тонкой кишки воесгапагли-ваетсх при релепеоотомн;;. После дюн: сбгцего иеркоза обоабог:;:; о'юрацкелкоге пол:; снимаются швы с шредней брюншо:; стенгн :: зато;.: ллгатура, прелгтетвуюдпш кровоснабжению телкой кпшкн по ма-гпетрши.ной Срыжесчвсй артерии, переед;ае;с;; иг. марлевом валике и удал/юте.:; вместе е ним. Накладываются гады на рану передаю;; брюшной сге:::л", послеоперационный шов обрабатываете! спиртом.

H' ->л .чсслироЕаикг: ocrpux нарушений мезентернального »•jv: с-ч^сг.-сиип оформлены рационализаторские предложения : "r,ît>" -G ' лил.оазнпя инп-спшнльпого шпемнческого шока " N 72 m .'-Л ! ". !'■-,": 7 ; лдд - пэторы З.С.Пнтксшп , М.Г.Санек, утгерпаено 1<п<сЛс": •: :,.с.ччи!,.!.л;,!г: шгеппутом и "Способ моделирования коп-;r.!'jro ¡пп'.'гстпнальнсго пшемическсго) шска " N 206 от Г г-.-..:а - Авторы А.Н.Елькпп, Э.С.Питкезнч, Шибанов E.A..Ur:pxv.4; Л.1 '..Лызпкок A.n., Сачек î\i.Г., утверждено Военно,,,,, ;Ь;>;;у:;меТСМ при ЦОЛПУБ.

?. ПЛОДЫ ИССЛЕДОВАНИИ

ОГ-чее ;;е> ;у--\;лсг.не кислорода, стрп-хающее интенсивпость окнс-л;: : ; ::т':: :;. нгелоесео.' в организме, определяли у белых крыс при ксм-м,/а; ууе о первой половине дня по методике Калабухова

i : Л 1.. Г';-!.

!"С".:--: оооти-л^епая m '¡ло альтернативных путей нспользо-"-ц.г::: •:■;::• 'po.v, е организме - в реакциях свободного окисления и с гор пт:р;осп:еоо1 еопие осуществлено с применением амптала по ::огод\ .'Лаоле-а С.Л. и Пзашхнней H.H.,1964 .

I. ку/'-оло-гоооеохе изменения во внутренних органах исследовали :r. C.U ?:н:г.~о пооо.нш. через !. 3. 5 часов песлеишемичеекого периода и отдалён;;'/,.- срс:.п у оыооюшнх крыс. Забой животных осуществляли /коеедо';ороо;л7: ?ф,:ра. Забирали сердце, легкое, печень, почку, надпс-чсшшс. oeoieeooo пул;\иг.р:т голодного мозга и участок тонкой кишки в срсчпсл f3 трети. Органы помещали в 10% нейтральный формалин, фидсацн; ; осуществляли не 30 суток. Использовали окраски ге-

ыатооепчко-осеннео/, галлоннонлн-плкрофукспнсм, окраску ка фибрин по Бепгепту . Распределение хлюкозамингдлканов выявляли по методу Гкггсра-Олисона. Повреждения миокарда выявляли методом t'G'-H'i . Г-олозогич-еоге препараты были изготовлены в морфологи-пест.сп .•'•;Г>ор'аор:п!. 1ДШ1Л. списание тстспрспаратоз и микросъемки Г!'у1ц-;с:пл.";.м п.' ммдроексне МБИ-15. Мерфометрпл для количественной '.\ме::кп :п:.:енен::й ео гнучретшх органах , развившихся во время пшетп: н после ; е::с-рфу:>:ги тонкой кишки осуществлена методиками, разработан;:::' :п про р.Г.Г.Агнаплнловым.

Оёиоо: длглпч.ский аоалие крезн выполняли по общепринятой 'опоооое ме.Л.Кес:. Д.Г.Смлрло^. 1964; Е.Л.Косг, 1975 ).

Содержание гликогена в печени вир.дддж.: г:о мешду Гута и соавторов (1932).

Кислотно-щелочное состояние и газовый состав крови опретелт-ли с помощью кислотно-щелочной лабедвиорви .'.об - б фирмы "КАОЮМЕТЕ1Г, Дания.

Объём циркулирующей крови изучен методом рзждденп;: ппвп-катора (М.Н.ГурсБПч, СЛ.Бершгейн , 1976 ).

Определение концешрашш тироксина в „рою; прайд одни.: радиоиммунным методом с помощью напора Опытного пропаси чет а,.: Минского НИИ биооргаипческои химии.

Количсстгснное определение компопекзоа гг.с-г.ш.ого:'; системы в миокарде и печени белых крыс выполнено по мс~оду ¡ЧдшнсГ; л..д. и сос,бт.Л984.

д

^ксперименталвная терапия выполнена с при. .ли'::: д.: евмв--а-щи.х фармакологических кргларатоь и химических сосдшдппд : втам,;-нал натрия (иембутал), новокаин, падоксод. аминазин, дрогв.рпдол, лития оксибгтират. атропин, фентоламип. апанрилип. геплу;:,;. доди-глюкнк, натрия гидрокарбондт, преднизалон, ии.р ютчпип, кагрнл салпцилат, токоферол ацетат, пентокпш пц-юса мши две" пл. ау'ю, фосфокреатдн, раунатин, ядтон, падоксод. ппраиетам, натрия оксид-тират, СК - 5. СОП - 1, пибурфен. САША - 667. таг;, рил, ¡¡г- ев бип,-тпл. 5-ЭТО Б.

Первичную оценку эффективности дармаколодвюдш. тоб при ишемии и реперфузии тонкой кишки провзвзтиюп тм. „; Баемости и продолжительности хлынп хашотных в пед.дде ?.-.- -в ва после восстановления кровотока в тонкой кишке. Статистическая обработка результатов исследований выполнена на программируема:: микрокалькуляторе МК-52 (Ю.И.1 ¡ванов, О.Н.Поворсдюч. 1 :■:;::',.

результаты собственныхбссхгдоь.мп:;" м а

К.иг.тие ущцхм!,топкой гааикп гм рызв-ывашв/тв ммы-уида.

Контрольные зксперпментвг повторялись многократно ¡. к-ямвю нескольких дет с количеством животных от 6 до !6 в вкспери:.мма...-кой группе ( N = 94 ). Средня:: продолхнггслвноств ходи,; ; р.-х ликвидации одночасовой ишемии кишки состдвд;дт 2 в',о -у. .м;? г

(117,5 ± 76,8 - 413,3 + 63,8 ). Пол крыс не влияет на результаты модеяи-ро.ла'и:.- патологического процесса, резистентность молодых животных к ишемии тонкой кишки ниже. Во всех экспериментальных группах за-рсынириовапа 100/» легальность белых крыс после одночасовой ишемии 'i описи кишки.

Л 1сг-Лрл??:1чсс7;пе псслеЬояатю показали, что в период 1-часовой иплемии тонкой кишки наряду с развитием нскробиотическнх изменений в апикальных частях ворсин слизистой кишки во всс.хилсследован-ных органах отмечены расширение и полнокровие сосудов посткапиллярной части русла микроциркуляцип, заполнение их агрегатами фор-.менных элементов кроки, очагозые дистрофические изменения в печени, миокарде и почках, явления периваскулярного отёка, кровоизлияния.

Босс!апоелепие кровообращения в тонкой кишке не приводило к умешлпенич) с гр> тарных изменений со внутренних органах. В послеи-шемнческом периоде морфологические изменения в органах прсгрес-скрсеалп до момента гибели животных. К 3 часу носче восстановления кровообращения и передней брыжеечной артерии отмечено : сладжя-росание форменных элементов в расширенных сосудах микроцнркуля-торного русла, некрозы апикальных частей ворсин, микронекрозы в печени, дистрофические изменения в миокарде и почках.

В течение последующих 2 часов послеишемического периода до 5 часа после снятия лигатуры с передней брыжеечной артерии наряду с изменениями з кишке, где явления некробиоза распространяются на клеточные элементы крипт и наступает изменение эластического каркаса. органа, особенно значительно усиливаются явления повреждения в поикал н счрдпс. 'Через 5 часов после ликвидации острой окклюзии мезечтериатыи их сосудов выявлены максимальные деструктивные повреждения заутренних органов. Некроз и деекзамация слизистой оболочки тонкой кишки. повреждение 77,9% генатоцптов и 51,1% кардио-миошпоп, гидропнчеч.ая дистрофия и некроз эпителия извитых канальцев. выраженные гемомнкроциркуляторные расстройства во внутренних органах определяют тч;кесть структурных патоморфологнче-еиии изменении в организме и являются следствием повреждающего лены пил ишемии тонкой кишки и последующей её реперфузии.

РЕЗУЛЬТАТЫ 31ХПЕРИ* 1ЕНТАЛ LIIGÜ ТЕ?АП1;а ИШЕМИИ ТОНКОЙ ППП'М;

В настоящее время известны способы повышения рознстс.ппоси; организма при лечении острых нарушении мезентеркалвпого крэгсиб-ращения, основанные па проведении, наряду с операцией но »ссста-новленшо кровообращения в кчплечппке и (::.;к) резекцией нежизнеспособных участков кишки, мероприятии, направленных па кошч'кцпо гемодннампческнх расстройств, нормализацию газообмена, коррекцию сдвигов водно-злектролптного баланса п кпелотно-шелотного сосш,;-ння, профилактику и лечение острой почечной и печеночной педсек:-точностн, пареза кишечника. Это достигается прпмепыпюм р.оло; ¡писки активных инфузнопных средств, гормонов, ши-пипюроп-фермептов. витаминов, коферментов, алтнбак!ерналыплх препаратов (В.С.СавельеБ,И.В.Сппридонсв,!979). С по.мошыо подобных методе;; удаётся снизить смертность при острой ишемии кишечника на 20-ЗМ,.

При выполнении экспериментов ута::»*с.;:ние патологического состояния достигалось увеличением продолжнт'ююююн пшемнчеегого периода от 30 до 60 мин, препараты вводили. . профилактической целью до ишемии кишки и с лечебно!; - после гознп. леденил пене:- пче-ского поврехшения тканей тонкой кишки. В качестве Крите]).:;; эффективности использованы тесты продолжительности гадки дашэтних в первые сутки патологического процесса и тест ивикивашл; х:ивои;;л::. отражающий клинически значимый эффект для окстремальпьк-. патологических состояний, сопровождающихся в контроле 100%. дплдь-ностыо. Показатель продолжительности данзнп жпвзтных 0 1ражает резистентность организма, устойчивость отдельных спетом и, как следствие, поддержание жизни, являющейся шпегр~шл:ым результатом структурно-функциональной организации организма в целом. Показатель продолжительности жизни вычислен на основании данных, фиксирующих время наступления гибели животных в поеленшсмаческом периоде. Для выживших животных продолжительность -«сизин ь носле-ишемическом периоде обозначалась в 24 ч, несмотря ¡к: тс, что в дальнейшем животные наблюдались нами различные сроки. Поэтому средний показатель продолжительности жизни лдшогных в экспериментальных группах, где были выжившие животные, фактически мзжет быть представлен большим;; величинами, которые, однако, по нашему мнению, не содержат новой информации об эффек¡изноети пенал, р. е-мых препаратов.

Результаты экспериментов представлены в таблице 1.

Таблица 1.

РЕЙТИНГ ОТНОСИТЕЛЬНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ПРИ ОСТРЫХ НАРУШЕНИЯХ МЕЗЕНТЕ-РИ АЛЬНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ.

Препарат Доза мг/кг Увеличение продолжитель ности жизни Рейтинговое число эффективности

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Блокада бривкеики ноио-!каином 0,5%-1,0 0 0

Фентоламин 2,0 0 0

Обзидан. 10,0 0 0

Метклурашш 60,0 0 0

Пентоксил 30,0 1,85 0

Преднизолон 3.0 1.13 0

Рах'натин 20.0 2.67 0

Налоксон 3,0 2,99 0,32

Ппрацетам 1000,0 2,06 0,69

Окенбутират натрия КО 1.99 0.79

Витамин Е 200,0 2,01 0,60

Ионол 60,0 2,41 "" 0,30

Лроперидол 10,0 2,15 0,86

Бемитил 100,0 2.41 0,97

Аминазин 10,0 2.81 1,87

Яктон 100,0 2,19 ' 2,20

Немб\тал 30,0 3,0 2.50

Ацетилсалициловая кислота 10,0 3,47 2,31

Индометацнн ко 3,45 2,30

АТФ 60,0 4,10 4,10

Преднизолон 30,0 4.92 5,90

Креатинфосфат 200,0 5.04 6,72

5-ЭТОВ 40,0 5,43 9,05

Таблица 1 (продолжение)

Препарат Доза мг/кг Увеличение продолжительности жизни Рейтинговое число эффективности

ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Гемодез, 5% глюкоза, 10% Ка-нсо. внутри венно 0 0

СП 200,0 1,64 0

Креатинфосфат 200,0 2.06 0

Палоксон 3,0 и. 2-08 0

Атропин 1,0 3,40 0,68

Лнбурфен 3,0 2,78 1,39

СОП-1 50,0 2,97 1,48

САША-207 40,0 3.03 1.51

Преднизолон 30,0 3.14 1.57

СК-5 50,0 3,71 3,71

.Яктон 100,0 3,15 3,75

Оксибутиватлития 200,0 3.89 5,84

5-ЭТОБ 40.0 4.81 8.42

Тигурпл 200,0 5,11 10,22

Эксперименты позволяют сделать некоторые выводы, имеющие практическое значение. Новокаииовая блокада корня брыжейки, широко применяемая в абдоминальной хирургии, самостоятельного лечебного значения при острых нарушениях мезентериального кровообращения не имеет. Аминазин, обеспечивающий при 30-минугнон ишемии топкой кишки и последующей реперфузии высокую выживаемость животных, оказался неэффективным, по данному тесту, при утяжелении патологии. Однако, применение аминазина, пентоксила обеспечивает статистически значимое увеличение продолжительности жизни животных в посленшемическом периоде. Результаты экспериментов позволяют выявить эффективность соединений, привлекающих в последние годы внимание экспериментаторов и клиницистов благодаря способности влиять на конкретные звенья патогенеза при экстремальных ситуациях. По сравнению со 100% летальностью в контроле, обеспечили не только увеличение продолжительности жизни, но и выжи-

ваемость высокие дозы преднизолона, ионол, обладающий свойствами аптиоксиданта, ингибиторы циклооксигеназы - индометацин и ацетилсалициловая кислота, средства, восстанавливающие биоэнергетику клетки - высокие дозы АТФ и креатинфосфат. Зарегистрирована высокая эффективность 5-ЭТОБ, близкого аналога бемитила, обладающего антитоксической и стресс-протекторной активностью. Утяжеление экспериментальной патологии, с вариантом, в котором моделируется клиническая ситуация - выполнение лечебных мероприятий при развившейся патологии и производстве операции на магистральных ме-зентериальных сосудах по возобновлению кровотока в тонкой кишке ( в эксперименте - релапаротомня и снятие лигатуры с передней брыжеечной артерии), показало, что традиционная дезинтоксикационная терапия, введение креатинфосфата на фоне имеющегося ишемического повреждения кишки не эффективны . Атропин и преднизолон в высоких дозах, оксибутират лития увеличивают продолжительность жизни и обеспечивают выживаемость части животных при их лечебном применении. Наиболее эффективными оказались препараты группы акто-протекторов - тигурил и 5-ЭТОБ.

Таким образом, изучение сравнительной эффективности при острых нарушениях мезентериального кровообращения фармакологических препаратов из различных групп позволило установить высокую эффективность при профилактическом введении преднизолона, АТФ, креатинфосфата. При лечении интестинального ишемического шока выявляется эффективность использования оксибутирата лития . Во всех сериях экспериментов привлекают внимание препараты группы актопротекторов. Известно, что антиишемический эффект актопро-текторов наряду с прямым уменьшением потребностей тканей организма в кислороде обусловлен усилением синтеза РНК и белков в различных органах и тканях, в том числе ферментов, обеспечивающих увеличение энергопродукции и активацию антиоксидантной системы (Смирнов А.В.,Кашина Е.А.,Лукк М.В.,Зарубина И.В.,1994). Первый актопротектор "БЕМИТИЛ" был создан и изучен на кафедре фармакологии Военпо-медицинской академии, внедрён в практику совместно с НИИ фармакологии РАМН и Институтом органической химии АН Украины, где в последствии был синтезирован более эффективный аналог бемитила "ЭТОМЕРЗОЛ", проходящий клинические испытания в клиниках Воепно-медишшской академии и с 1995 года в лечебных учреждениях Украины.

Результаты выполненных нами экспериментов показали ,что ак-топротекторы эффективны в терапии шока, вызванного острой ишемией тонкой кишки. Они оказались эффективными для повышения резистентности организма в реперфузионном периоде после ишемии тонкой кишки, по эффективности не уступают представителям других групп препаратов и превосходят их при утяжелении патологии. Наиболее высокая выживаемость достигнута при использовании представителя этой группы - 5-ЭТОБ (этомерзол.томерзол). Под защитой препарата средняя продолжительность жизни крыс в первые 24 часа после ликвидации острой одночасовой окклюзии передней брыжеечной артерии составляет 862,6 + 59,9 мин, из 112 крыс выжили 45 животных (40,2 % ), летальность составила 59,8 %. Субстанция с последующим растворением 5 - ЭТОБ в лаборатории перед экспериментом использована в 40 случаях, средняя продолжительность жизни 826,3 + 109.7 мин, погибло 16 животных, выжили 24 , летальность 60 % . 72 животным вводили ампулированную форму ЭТОМЕРЗОЛа заводского изготовления серий 1/271185; 5/260286; 7/110386; 8/280386. Средняя продолжительность жизни животных равнялась 898,0 + 57,3 мин, летальность 59,7 % . Средняя продолжительность жизни животных, не защищенных на период ишемии кишки фармакологическими препаратами, с введением 5-ЭТОБ при восстановлении кровотока в тонкой кишке равняется 788,3 + 65,1 мин, летальность составляет 64,8 %. Субстанция 5-ЭТОБ использовалась у '68 животных . Средняя продолжительность жизни среди этих животных равняется 783,8 + 83,2 мин, летальность - 66,2 %. Ампульная форма препарата использована в четырёх сериях экспериментов, выполненных на 40 крысах. Средняя продолжительность жизни - 799,5 + 56,2 мин , летальность 62,5 % . Подобные результаты не достигаются применением фармакологических препаратов других групп.

Таким образом, одночасовая ишемия и реперфузия тонкой кишки сопровождается 100% летальностью при средней продолжительности жизни 244,6+22,2 мин. Введение 5-ЭТОБ до ишемии и реперфузии тонкой кишки увеличивает среднюю продолжительность жизни в первые сутки до 352,5% по сравнению с контролем, выживает 40,2% животных. Препарат эффективен при введении после перенесения одночасовой ишемии кишки, во время выполнения операции по восстановлению кровотока. Продолжительность жизни по сравнению с контролем увеличивается в первые сутки после ишемии кишки в 3,2 раза, летальность

снижается до 65% по сравнению со 100% летальностью в контроле. Наблюдение в течение 7 суток за животными, перенесшими острую одночасовую ишемию тонкой кишки, смертельную для 100% животных в контроле, показывает, что применение 5-ЭТОБ с профилактической и лечебной целью позволяет снизить летальность до 60 - 65% .

НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВЫШЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА ПОД ВЛИЯНИЕМ 5-ЭТОБ ПРИ ИШЕМИИ И РЕПЕРФУЗИИ ТОНКОЙ КИШКИ.

Вжяиие 5-ЭТОБ на структурные изменения ё органах белых крыс Изучение морфологических изменений в органах и микроциркуляции в сосудах брыжейки у животных, перенесших острую ишемию и д реперфузию тонкой кишки под защитой 5-ЭТОБ показали, что препарат пролонгирует развитие некротических изменений в тканях и обеспечивает сохранение жизни животных на фоне острых дистрофических, включая микронекрозы, изменении в жизненно важных органах - миокарде, печени, почках. У животных, перенесших ишемию и реперфузию тонкой под защитой 5-ЭТОБ достоверно (р<0,01) количество некроти-зированных миокардиоцитов снизилось на 7,8 % , гепатоцитов - на 4,9% (таблица 2), (рис. 1).

Таблица 2.

Влияние 5-ЭТОБ на относительное содержание в миокарде дистрофически измененных миокардиоцитов через 5 часов реперфузии

после острой 60-минутной ишемии тонкой кишки

Серии экспериментов Процентное содержание поврежденных миокардиоцитов

Интактные животные 12,8 ± 1,6

Контроль (ишемия - реперфузия) 51,1+2,8*

Опыт (5-ЭТОБ, ишемия-реперфу-зия) 43,3 ± 2,3**

*) Достоверно по отношению к интактным животным

**) Достоверно по отношению к интактным и контрольным животным

Рис. 1. Влияние 5-ЭТОЁ на морфологические изменения в печени белых крыс после ишемии тонкой кишки.

Примечание: 1 - Неизмененные гепатоциты

2 - Митотическая активность

3 - Относительный объем синусоидных капилляров

4 - Гепатоциты в состоянии гидропической дистрофия

5 - Гепатоциты в состоянии белковой дистрофии

6 - Некротизированные гепатоциты

Влияние 5-ЭТОБ на потребление кислорода.

У интактных животных под влиянием 5-ЭТОБ в дозах 20, 40 и 80 мг/кг массы общее потребление кислорода организмом белых крыс через 2 часа после инъекции составляет 60,8 - 55,2 % с восстановлением исходного потребления через 4-5 часов (Рис. 2).

Рис. 2. Влияние 5-ЭТОБ на потребление кислорода интактными крысами.

При достижении минимального уровня потребления кислорода, через 2 часа после введения 5-ЭТОБ отмечаются неизменными параметры кислотно-щелочного равновесия : сохраняется на нормальном уровне концентрация водородных ионов и гидрокарбоната, не изменяется степень насыщения гемоглобина кислородом, не ухудшаются показатели парциального давления кислорода и углекислого газа. Такие сбалансированные функциональные взаимоотношения между клеточным метаболизмом и постоянством газового состава крови на фоне сниженного общего потребления кислорода=ябъяснимы при учнтыва-нии основного эффекта 5-ЭТОБ, как представителя группы антигипок-сантов, действие которых обусловлено первичным снижением потребностей клеток организма в кислороде.

Кинетика действия препарата (таблица 3) при его курсовом назначении отличается от однократного введения. При первом введении 5-ЭТОБ , отмечается снижение потребления кислорода на 27,9% по отношению к исходному уровню, через 120 мин интенсивность окислительных процессов в организме понизилась до 51,6%.' Через 24 часа после введения препарата отмечено потребление кислорода, соответствующее уровню у интактного животного, что свидетельствует о полной элиминации препарата из организма или снижении его концентрации в крови до величин ниже пороговых. Через 48 часов после начала курсового введения препарата проявляется эффект его кумуляции, заключающий в устойчивом снижении потребления кислорода. На третьи сутки эксперимента, до введения препарата, потребление кислорода регистрируется на уровне 79,6 %, на четвертые и пятые сутки-на уровне 73,1 %. Вероятно, в течение 4 суток введения препарата в дозе 40 мг/кг у белых крыс наступает его кумуляция. При курсовом назначении 5-ЭТОБ, начиная со вторых суток так же изменяется и кинетика действия каждой введенной дозы препарата. При первом введении препарата максимальный эффект достигается через 120 мин и равен снижению потребления кислорода до 51,6 % от исходного. На вторые сутки отмечено достоверное, более значительное снижение до 40,9 % по отношению к исходному. В последующие дни эксперимента на фоне постепенного снижения исходного уровня потребления кислорода, регистрируемого в день эксперимента до инъекции 5-ЭТОБ, отмечается менее выраженный динамический эффект введенной дозы препарата.

Таблица 3.

Потребление кислорода (мл.час/кг) белыми крысами при курсовом введении 5-ЭТОБ в дозе 40 мг/кг

ДНИ Исходный После введения 5-ЭТОБ

ВВЕДЕНИЙ уровень 30 мин 120 мин

ПЕРВЫЕ СУТКИ 1868,0 ±62,2 1340,0+52,3 960,0+45,2*

В % к исходному уровню 100,0 72,1** 51,6**

до введений 5-ЭТОБ

ВТОРЫЕ СУТКИ 1940,0+54,3 1660,0+124,6 760,0+66,5

В % к исходному уровню 104,3 89,2 40,9*

до введений 5-ЭТОБ

В % к исходному уровню 100,0 85,6** 39,2**

в день введения

ТРЕТЬИ СУТКИ 1480,0+55,2 1160,0+168,2 960.0+97,9

В % к исходному уровню 79,6* 62,4* 51,6*

до введений 5-ЭТОБ

В % к исходному уровню 100,0 78,3 64,9**

в день введения

ЧЕТВЕРТЫЕ СУТКИ 1360,0+80,0 1240,0+23,1 1140,0+20,6

В % к исходному уровню 73,1* 66,7* 61,3*

до введений 5-ЭТОБ

В % к исходному уровню 100,0 78,3 83,8

в день введения

*) Достоверно к исходному уровню до курсового введения

**) Достоверно к исходному уровню в день введения

У животных, находящихся в состоянии наркоза, потребление кислорода возросло на 5,2% , снижение после выхода из наркоза равнялось 1,7 % по сравнению с исходным уровнем. Лапаротомия сопровождается в течение двух часов подъёмом потребления кислорода на 16 % по сравнению с исходным уровнем, через пять часов после лапаро-томии потребление кислорода нормализуется. Ишемия тонкой кишки сопровождается более продолжительным и более интенсивным подъёмом потребления кислорода, достигающим 19 % от исходного уровня во время ишемического периода острых нарушений мезентериального кровообращения. Релапаротомия и снятие, во время её выполнения, лигатуры с передней' брыжеечной артерии приводит к дальнейшему подъёму потребления кислорода в среднем на 25 - 30 % по отношению

к исходному уровню. Этот подъём сохраняется в течение первых 2-3 часов послеишемического периода с последующим непрерывным падением с третьего часа и до наступления гибели животных. Интенсификация окислительных процессов в период ишемии и в раннем послеи-шемичсском периоде может явиться одним из патогенетических механизмов нарушения резистентности организма в связи со снижением общего количества метаболических субстратов, необходимых для сохранения реактивности , обеспечения должного уровня метаболизма и функционирования систем организма в послеишемическом периоде. Снижение потребления кислорода под влиянием 5-ЭТОБ сохраняется и на фоне такого мощного экстремального воздействия на организм, какими являются лапаротомия, выделение и лигирование передней брыжеечной артерии, острая ишемия тонкой кишки , а в дальнейшем рела-паротомия и реперфузия тонкой кишки (Рис. 3).

уровень

О КЫпраль П 5-ЭТОБ

Рис. 3. Влияние 5-ЭТОБ на динамику потребления кислорода при ишемии и реперфузпи тонкой кишки.

В двух сериях экспериментов, выполненных на крысах различного возраста: " молодых" с массой тела 140 г и "зрелых" - 230 г изучена зависимость между интенсификацией метаболизма и продолжительностью жизни в послеишемическом периоде. Установлено, что у двух групп крыс, статистически не различающихся в исходном состоянии потреблением кислорода, в послеишемическом периоде наблюдается значительно отличающаяся динамика интенсификации метаболических реакций. Установлено, что более значительная интенсификация окислительных процессов сопровождалась более ранним наступлением

и более интенсивным предтерминальным ингибированием метаболизма ( таблица 4). Между уровнем интенсификации метаболизма и продолжительностью жизни животных в послеишемическом периоде отмечается отрицательная (коэффициент корреляции г = - 0,76) корреляционная связь. Таким образом, можно констатировать, что интенсификация окислительных процессов в период ишемии и после реперфу-зии тонкой кишки является одним из факторов, лимитирующих резистентность и продолжительность жизни организма в послеишемическом периоде. *

Таблица 4

Интенсификация окислительных процессов и продолжительность жизни животных в послеишемическом периоде

ПОКАЗАТЕЛИ Группы крыс

Масса 230 г Масса 140 г

Продолжительность жизни после ликвидации ишемии кишки ( мин ) 435,0 + 49,0 228,0 ±54,0*

Уровень максимального подъема потребления кислорода после ишемии кишки (% к исходному) + 43,2 + 16,3 + 80,3 ±5,1*

Избыточное потребление кислорода (мл.час/кг) в течение ишемии и ре-перфузии тонкой кишки 325,1 ± \ 2,5 831,4 + 188,9*

*) Статистически достоверно (Р <0,05)

Возможным механизмом снижения потребления кислорода после введения 5-ЭТОБ может явиться его влияние на функциональное состояние щитовидной железы. 5-ЭТОБ является производным меркап-тобензимидазола, в то же время известно, что производные имидазола являются эффективными противотиреоидными средствами. Механизм действия этих препаратов основан на способности ингибировать ти-реоидную пероксидазу, катализирующую реакцию иодирования при биосинтезе тиреоидных гормонов. Сравнение эффектов раздельно введенных внутримышечно тиреоидина и 5-ЭТОБ, а также одновременно введенных тиреоидина и 5-ЭТОБ на общее потребление кислорода организмом показало , что препараты оказывают взаимный модулирую-

щии функциональный эффект на интенсивность окислительных процессов в организме. Эксперименты с изучением включения в ткань железы предварительно введенного радиоактивного иода -131 и определение радиоиммунным методом концентрации тироксина Т-4 в крови показывают, что 5-ЭТОБ способен блокировать синтез щитовидной железой тироксина .

Влияние 5-Э ТО Б на показатели кисютпо-осиовпого состояния кропи крыс в послеишемичсском периоде К пятому часу послеишемического периода у животных, перенесших ишемию и реперфузшо тонкой кишки, (таблица 5) развивается некомпенсированный, комбинированный ( газовый и метаболический ) ацидоз . Применение 5-ЭТОБ до ишемии кишечника сопровождалось в ре-перфузионном периоде некоторыми улучшениями параметров К1ЦС : степень ацидоза уменьшилась на 0,1 рН, напряжение углекислого газа снизилось на 5,3%, возросло напряжение кислорода. Концентрация гидрокарбоната возросла на 10,8 %, дефицит буферных оснований уменьшился на 29,1% , норализовалась оксигенация крови.

Таблица 5

Влияние 5-ЭТОБ на показатели кислотно-основного состояния крови через 5 часов реперфузии ишемизированной тонкой кишки

ПОКАЗАТЕЛИ Интактные животные Контороль (ишемия-реперфузия) 5-ЭТОБ, ишемия -реперфузия

Нв (г / л) 117,3 +6.2 161,0 + 4,8* 154,5 ±7,7*

рН (- lg Н+) 7,411 ±0,018 7,135 ± 0,055* 7,230 ±0,02*

р СО: (кПа) 4,51 ±0,17 6,35 ± 0,13* 6,03 ±0,44 *

р О: (кПа) 9,0 + 0,55 8,48 ±0,6 10,8 ± 1,75

НСОз (мМ / л) 21,2 ± 0,7 16.6 ± 0.8* 1S.6 + 1.8*

ВЕ (мМ / л) - 2,3+1,1 - 12.8 + 1,3* - 9,0 ± 1,6*

SAT(%) 90,03 ±0.5 81.3 ±2.2* 88,1 ±3,0

*) Достоверно по отношению к интактньш животным

Влияние 5-ЭТОБ на температуру тела

Влияние 5-ЭТОБ на температуру тела представлено на рисунке 4. Препарат вводили внутримышечно, температуру измеряли каждые

20 минут ректально ртутным'термометром. Снижение температуры тела регистрируется уже в первые 20 минут после введения препарата. Наиболее интенсивно процесс снижения температуры протекает между 20 и 40 минутами, интенсивность достигает 0,0!° С за одну минуту.

Рис. 4. Влияние 5-ЭТОБ на температуру тела белых крыс.

В период между 40 и 80 минутами дальнейшее падение температуры не происходит, через 80 минут после введения препарата в дозе 40 мг/кг температура тела начинает возрастать. Наиболее интенсивный подъём наблюдается между 80 и 100 минутами ( 0,03° С в минуту ). В дальнейшем интенсивность нормализации температуры тела снижается и между 200 и 240 минутами после введения 5-ЭТОБ составляет 0,001° С за одну минуту.

Влияние 5-ЭТОБ на концентрацию гликогена в печени и миокарде

Определение выполнено на 5-ом часу послеишемического периода, когда развивается терминальный период ншемического ннтести-нального шока. 5-ЭТОБ в дозе 40 мг/кг вводили до прекращения кровотока в тонкой кишке. Следует отметить, что терминальный период

иш сеч ¡шального ишсмического шока протекает на фоне чрезвычайно низкого уровня гликогена в печени и миокарде (таблица 6). Введение 5-ЭТОБ перед ишемией тонкой кишки обеспечивает повышение уровня гликогена в миокарде на 15,1 %, по сравнению с контрольными животными, что является дополнительным энергетическим резервом для обеспечения сократительной функции миокарда. В печени содержание гликогена оставалось на предельно низком уровне, что может быть объяснено глубокими структурными ишемическими и реперфузиоными повреждениями органа.

Таблица 6

Влияние 5-ЭТОБ на содержание гликогена ( г/100 г ткани) в печени в миокарде белых крыс после острой ишемии тонкой кишки

ОРГАН 1 руппы экспериментальных животных

11нтактные Контроль Опыт (5-ЭТОБ)

Печень 2,70 + 0,05 100,0% 0,07 + 0,03 * 2,6 % 0,02 ±0,03* 0.7 %

Миокард 0,32 + 0,10 100,0 % 0,09 + 0,02* 28,1 % 0.14 ± 0,04* 43,7 %

*) Достоверно по отношению к интактным животным

Влияние 5-ЭТОБ на содержание адепиловых пуклеотидов в мио-

Определение содержания адепиловых нуклеотидов АТФ, АДФ и АМФ выполнено параллельно с определением концентрации гликогена. результаты представлены на рисунке 5.

У животных, у которых ишемия тонкой кишки и послеишемиче-скнй период протекали на фоне 5-ЭТОБ, отмечается достоверное превышение концентрации АТФ в миокарде с абсолютным содержанием на уровне 60-70% от исходного. Тенденция к нормализации биоэнерге-

тического метаболизма отмечается также и в печени, что свидетельствует о благоприятном влиянии 5-ЭТОБ на биоэнергетику организма.

МИОКАРД

атф адф амф

СШнтактные □ Контроль СЗ-ЭТОБ

ПЕЧЕНЬ

□ Ил такта ые □ Контроль @ 5-ЭТОБ

Рис. 5. Влияние 5-ЭТОБ на содержание адсннловых нуклеотндов в миокарде и печени белых крыс при ишемии и рспсрфузпн тонкой кишки.

£,л::чипе 5-37ОБ на продолжительность гексепалового сна

С целью изучения влияния 5-ЭТОБ на микросомальное окисление использован приём конкурентного взаимоде1"!ствия за микросомальные ферменты с ксенобиотиком гексеналом , разрушение которого осуществи ;;е гея в процессе микросомальнсго окисления , а кинетика этого процесса проявляется в изменении продолжительности его наркотиче-скоз о действия. Эксперименты выполнены на 40 белых беспородных крысах-самцах массой 180-210 гр, гексенал в дозе 70 мг/кг вводили впутрибрюшннно в объёме 0,4 мл 0,9% раствора хлорида натрия. В сериях экспериментов, в которых изучали модифицирующее влияние 5-ЭТОБ на длительность гексепалового сна препарат вводили внутри-брюшииио за 30 мим до введения гексеиала. Средняя продолжительность наркотического сна крыс после введения гексеиала в дозе 70 мг/кг составила 87.4 ^ 5.9 минуты. Предварительное введение за 30 мин до ннтекппп гексеиала 5-ЭТОБ в дозах 20. 40 и СО мг/кг удлиняет продолжительность сна до 101,0 + 13.6 мин; 116,0 + 10,8 мин и 168,0 + 16.8 мин соответственно. Статистический анализ показывает .что между зависимым от количества вводимого 5-ЭТОБ увеличением продолжительности гексепалового сна и снижением потребления кислорода существует отрицательная корреляционная связь с коэффициентом корреляции 0,74. Общим механизмом, приводящим к снижению потребления кислорода и удлиняющим продолжительность разрушения ксенобиотика (гексеиала) может явиться блокирование микросомального окисления. Выключение этого кислородозависимого процесса снижает общее потребление кислорода организмом, что в условиях гипоксии попытает резистентность организма к кислородному голоданию, обеспечивая относительное увеличение использования кислорода в реакциях мпгохондриального окисления, сопровождающихся обазовани-ем АТФ. Возможными точками приложения действия препарата могут быть цнтохромы Р-450, так как известно, что производные бензимцда-30:1а, к которым так гхе относится 5-ЭТОБ, являются обратимыми ингибиторами интохрома Р-450.

Лишние 5-ЭТОБ ,'.'.-7 кяргтту кропи с послетиемическом периоде

Нарушения картины крови при ишемии и реперфузии тонкой кишки заключаются в пеитрофильном лейкоцитозе с лнмфопенией, снижении з период ишемии и после реперфузии числа тромбоцитов в кропи, сгущении крови. Профилактическое введение 5-ЭТОБ перед

ишемией тонкой кишки не влияет на изменение абсолютного уровня эритроцитов и лейкоцитов и изменение соотношения отдельных видов лейкоцитов.

Изменспчс объема циркулирующей кпрп: нпеле тапкой кишки.

Эксперименты показали (таблица 7), что при ишемии и рсперф}-зии тонкой кишки абсолютное и относительное падение объема циркулирующей плазмы превышает и во временной динамике опережает падение объёма циркулирующих эритроцитов.

Таблица 7

Изменения объема циркулирующей крови пос.ю острой одночасовой ишемии тонкой кишки

Серии Масса Гематок'рит Объем пир: улирующ. и

экспериментов тела (гр) (%)

Плазмы (МЛ) Крогнг (мл)

Контроль (ннтактные) 199,1+3,1 46,0+3,7 5,30+0,10 9,80+0.20

Ишемия 1 час 199,2+4,2 53,0+0,8 4,29+0,10 9,20+0.30

Реперфузия ] час 193,3+4.3 60,0+2,3* 3,72+0,04'-' 9,30+0.30

Реперфузия3 часа 198,3+6,0 60,0+2,0* 1,57+0,30" 3,9210,10'-

Реперфузия 5 часов 196,0+5,7 65,0+!, 1.20+0,10" 3,47+0,10*

Релапаротомия 196,6+5,7 45,0+0.10 4,53+0,10* 8,20+0,20*

5-ЭТОБ, ишемия-реперфузия 5 часов 190,8+5,5 64,8+1,7* 1,20+0,40" 3,60x0,50-

*) достоверное отличие от соответствующего показателя в конрольной группе животных при р< 0,05

Bu время ишемии топкой кишки отмечается снижение объёма циркулирующей плазмы на 19,1 %, через 1 час реперфузии объём плазмы па-лает до 70,2% ¡¡сходного. На 3 часу реперфузионного периода, когда регистрируются выраженная деструкция тканей и развивается необратимое снижение потребления кислорода, объём циркулирующей плазма! составляет 23,6 % от исходного, а объём циркулирующей кроен -40,0 Уа. В дальнейшем, к 5 часу реперфузионного периода, регистрируется незначительная степень дальнейшего падения ОЦК. В экспериментах. выполненных на фоне предварительного введения 5-ЭТОБ, не зарегистрировано улучшение динамики изменений ОЦК , однако как это следует из ранее приведенных данных, препарат способствует снижению легальности на фоне значительного падения объёма циркулирующей крови.

/'тг'.'а.т/'е '■•птичегкой токсичу.оаи'.: суЗскзиции 5-ЭТОП euunivw.

1.Ежедневные внутримышечные инъекции 5-ЭТОБ в дозе 40 мг/кг ъ течение 28 суток интактным животным не сопровождаются развитием патологических изменений картины крови. Не изменяется скорость оседания эритроцитов, содержание в периферической крови эритроцитов и лейкоцитов, в течение всего срока наблюдений не изменяется абсолютное и относительное содержание отдельных клеток белой крови. Через 2 недели отмечен подъём концентрации гемоглобина с последующей нормализацией. Зарегистрировано двухфазное изменение концентрации кровяных пластинок : повышение содержания тромбоцитов через 2 недели инъекций 5-ЭТОБ с последующей нормализацией.

2.Через 2 недели ежедневных инъекций 5-ЭТОБ выявляются незначительные морфологические изменения в паренхиматозных органах, после 3 недель введения выявляются явления дистрофии, воспалительной инфильтрации.

З.В местах инъекций изменения выявляются через 3 недели: отёк эндомнзня и перимнзия поперечно-полосатой мышцы, воспалительная полинуклеарная инфильтрация, паренхиматозная дистрофия части мышечных волокон с потерей у единичных волокон поперечной исчер-чеиности.

При введении препарата "ЭТОМЕРЗОЛ" заводского изготовления внутривенно и внутримышечно в дозе 40 мг/кг веса в течение 7 суток кроликам в местах инъекций не развиваются патологические изме-

нения тканей . При микроскопическом исследовании внутренних органов выявлено, что "Э'ГОМЕРЗОЛ" не оказывает повреждающего дсй-. ствия на структуру печени, сердца, лёгкого, почек, надпочечников и тонкой кишки: паренхима, соединительная ткань и сосудистое русло органов не отличаются от нормальной гистологической карт ины,

В результате изучения возможных механизмов эффективности препарата выявлены два, на наш взгляд лажнеишне, механизма его влияния, которые обеспечивают увеличение резистентности организма при экстремальных и терминальных состояниях организма :

1.АНТИКАТАБОЛИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ манифестируется снижением потребления кислорода под влиянием препарата. Снижение интенсивности катаболизма способствует сохранению структурных компонентов и энергетических ресурсов клетки, которые необходимы для восстановительных процессов в послеагрсссивном периоде. Снижение потребностей тканей организма в кислороде имеет и самостоятельное патогенетическое значение , уменьшая энергетические расходы на работу дыхательных мышц, миокарда и других компонентов функциональной системы , обеспечивающей газовый гомеостаз организма.

2.АНТИКАЛОРИГЕЫНЫЙ, ГИПОТЕРМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ (гшюбиотичеекпй) проявляется в снижении температуры ядра тела под влиянием препарата и, во-первых, является фактором, приводящих; к снижению энергозатрат па поддержание температуры тела, а во-вторых, способствует снижению метаболизма и повышению устойчивости тканей к действию многих повреждающих факторов, прежде всего, к кислородному голоданию. Следует учитывать, что метаболические эффекты актипшоксантов (актспротектров) носят многоплановый характер. Во-первых , данные препараты ингибируют мпкросо-мальное окисление и тем самым увеличивают долю кислорода, используемого в процессах энергопродукции. Во-вторых, как показано исследованиями! А.В.Смирнова, 1984; 1994 актолротекторы усиливают синтез РНК в различных органах и тканях, в результате чего в клетке активизируется образование ферментов, обеспечивающих энергопродук-цшо, утилизацию метаболитов и антиоксидантпую защиту. Усиление синтеза РНК и белкоз и, как следствие, увеличение мощности метаболических систем клетки является одним из основных механизмов действия актопротектороз, что повышает резистентность организма на всех уровнях структурно-функциональной организации орпшзма, начиная от клеточного и завершая организменкым.

Таким образом , в результате проведенного исследования достигнуты основные цели исследования, определённые заданием •'ИСЦЕЛИ! ЕЛЬ - 2". Среди предоставленных нам для испытания химических соединении обнаружено соединение - производное меркапто-беизнмидазола 5-ГЗТОБ ( возможное название нового фармакологического препарата ТСМЕРЗОЛ ). Препарат обеспечивает увеличение продолжнтелпюсл и жизни и выживаемости животных при комбинированном пнтестинальном шоке. Введенный в дозе 40 мг/кгдо ишемии кишечника обеспечивает выживание 40,2 % животных, а введенный в то."; нее дозе после одночасовой ишемии при восстановлении кровотока в тонкой кишке способствует выживанию 35,2 % животных по сравнению со 100 % летальностью в контроле.

Мы считаем, что основными показаниями для применения ТОМ ЕР 30 Л Л являются:

-Шок - профилактическое и лечебное применение.

-Профилактическое применение перед выполнением хирургических операции, отличающихся повышенной трлвматичпостыо. спас-пп-.п ю возникновения остро;; гипоксии тканей, шока.

-Профилактика пшемнческих и репсрфузискных изменений в органах при нарушении проходимости магистральных артериальных сосудов, при восстановлении тканевого кровотока после ишемии органов.

-Профилактика пшемнческих изменений в органах при острой гипоксии , острой дыхательной недостаточности, острой кровопотгое, остро: 1 ангносназ: ;е.

Решение о проведении клинических испытаний препарата по указанным показаниям вынесено Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения Украины 29 декабря 1994 года (протокол N 10). В Харьковском научном центре по созданию лекарственных цк-дсп з препарат подготовлен для клинических испытаний в форме ампул по 2 мл 4 % раствора в упаковках по 10 ампул.

Б Ы В О Д Ы

1 .Остра;, одночасовая ишемия и реперфузия тонкой кишки у белых крыс сопровождается 10!) % летальностью. Гибель животных наступает ;;а фоне значительных структурных повреждений , носящих прлиерганиый характер. Структурные н функциональные нарушать,

характерные для модели острой ишемии и реперфузии тонкой кишки соответствуют клиническим .наблюдениям при острых нарушениях ме-зентериального кровообращения и шоке. Модель адекватна для изучения в эксперименте патогенеза и разработки способов терапии экстремальных состояний организма.

2.Ишемия и ргнерфузня топкой кишки сопровождаются дьуфаз-ными изменениями интенсивности окислительных процессов в организме. Интенсификация окислительных процессов в период ишемии и ргперфузан топкой кишки лимитирует резистентность организма и продолжительность жизни в посяеишемичесг.ом периоде.

3.При сравнительном исследовании эффективности препаратов из различных фармакологических групп выявлена высокая активность при профилактическом введении атропина, предиизолона, ЛТФ, креа-тинфосфата. При лечении интестнпального ишемилескогс шока эффективно использование оксибутирата лития. Во всех сериях экспериментов установлена эффективность препаратов группы антипшоксан-тоз (актопротекторов - 5-ЭТОБ).

4.Введение 5-ЭТОБ увеличивает среднюю продолжительность жизни в первые сутки до 352,5% по сравнению с контролем, выживает 40,2% животных. Препарат эффективен при лечебном введении после перенесения ишемии кишки п обеспечивает сохранение жизни животных на фойе острых дистрофических, включая кикроиекрозы, изменений е жизненно важных органах - миокарде, печени, почках 5; значительного дефицита объема циркулирующей; крови.

5.Изучение хронической токсичности субстанции препарата 5-ЭТОБ, проведенное в экспериментах на крысах показало, что введение 5-ЭТОЕ в дозе 40 мг/кг массы в течение 28 дней не сопровождается развитием патологических изменений картины крови. Морфологические исследования показали, что после двух недель ежедневных инъекций 5-ЭТОБ выявляются незначительные изменения со стороны паренхиматозных органов, которые после трех недель введения принимают выраженный характер. При введении препарата "Э'ГОМЕРЗОЛ" внутривенно и. внутримышечно в течение 7 суток установлено, что препарат не оказывает повреждающего действия на структуру жизненно важных органов.

6.Основными показаниями для применения ''ТОМЕРЗОЛА" являются: профилактика и лечение шока, ншемнческих и реперфузнон-ных изменении в органах при нарушениях проходимости магистраль-

леллл ■ геудов. при остро:'. гипоксии , острой дыхательной оегрлй лролоиллере, остром днггосилзме. Профн-лр; л/елслие перед выполнением плановых хирургических ■о т г лл.лшлллл повышенной тразмагнчпоетью, опасностью ■ г: о:: рю; ! нполси;: тканей, шока.

Па 'Of I i ¡--IZC-TIE РЕКОМЕНДАЦИИ

l, nia лесе выполнения длсеср; лини разработаны, получили риз-• -алел. • Мллнл'слетлл ферлвозхрапсння для практического применена;: ст.-.-у:. нл;е '.юлла: деления описи хпрлрппссксГ. патологии ор-

:.М - л и: ллелл:с::ллес::ой :а:диты тонко;: кпашп. (Инструкция :л: ::■■•<. лсл .-}. р л;лзл;елле Млннстерс:-л; здравоохранения БССР К о;;. CMC: лг Л.СЛАЛ г. Авторы : М.Г. Санек, Э.С. Пнткевпн, А''. .Алл;ллл. !:..'■. ileeyeoe, A.K. Зснлков. ЛЛî. Шаркова.

АСл;л л ; ллАл'лалтплн :: лечения постшнемических поврелсде-глй т ;л л л лнллл. (: ine грукиил па метод). Разрешение Министерства лею 1 ' оелллл-.пил АллгЛллх;; Беларусь па клиническое применение N С." АЛ-9АА от !А0Ал2 г. Авторы : М.Г. Санек, А.Н Лызикол, Э.С. Глллеелл. Т.С. Попова, Л.II. Шарлс-а, С.С. Стсбунов.

л.'.'лге .л лредопедллллннон подготовки больных при выполнении лл. :л;елл: х. ;-елич операций. (Ппсгрукдил на метод). Раз-рл; л ил Мл.л.ет ддтлл здравоохранения Республики Беларусь на клинике-кое применение б: ïР.0-9-:С5 от 09.05.1л?4 г. Авторы М.Г. Са-члл Э.С. Слтллллл С. Лызихоп. М.О. Лозинский. Ю.Г. Бобков,

С'ллл..-! '•'.:!.• ;ылу..Г. ;с::л:лх мюедлв в лпгслеиансн терапии л л' л. ' -сил Л ;л .л:_с:;А: патологией органов брюшной полости лл л л. л: лД'Л ллл-.ллл ■" л.>.лтснп : üh¡cA-;Mí областной клинической г лл ' >л '"'лл.:л елл"''л л л лл; лолт ь Л А '/'.■до i 6.2 Л, колнне-. елл и;; '-"л; л. -юл- . : еллл: - г 22,3 ? - до 9.9 M ( è 1.Г.Санек,

ельсоирлгот,опуи:;:-у.-у у у-.;

ДУСУУДУУЦУУ:

1. Ишемия топкого кишечника как ;a:a ала. .а; ^рчи-.п,-. иилал;-кации II Сс?ргмсн1:ыс вопроси пг.тодсчо,-::...оа и-илсл. Смоленск, 1975,- Г.и9 - 71. Соавтор УнУ-Уенаи

2. Применение зле:зр пиастра граф а д:ы лниалюланю о ...а па-рушснял кроьОСииСд.сиш. -.энного лишении:».: г .г:е.»%:/и:*. л,»... U i :> .союзный научно-технический снмгм.-а'у:.: по а-ал., ла.а га, ею, тропики в хирургии.- Ilaíiiioiío, 1975.- С. ¿1.

3. Ферментативная активность слизи; тУ: аанолинаа .юс ю ¡ помазании ,7 1У.;хл"из:и;а поЕпсхслеиил, адалтюаи; и ко: и.линии:;. 'i .лисы докладов 2 Всесоюзного съезда палюфп¡псин .¡ a.., -'¡ юю:.,^.- ю'У. С. 255.

4. Некоторые результаты зкзлеримы- ¡ ю:а. юн плинии май...:" топкого кишечника // Острая ишемия ср. а.а;; и pan; не ".нал. а ские расстройства. Тезисы докладов 2 Гюесо \аюас оинююр'аа- а', 1978.- С. 454 - 455.

5. Упслотио-плслочнзе состояние ню.анюю ни ;уЧ1 ю •'■.;; нн:е-:аип тонкого кишечника /'/' Механизмы июн-л-->,-.•• < --;■;-пепсаипи.- Каунас. 19? 1.- С. i47.

5. Активность системы трписин-пигнУ юсю юаниииа :иа ое^ заболеваниях органов брююкси пелссаи,- Хирурги,- УДУ,- У ■ С. 32-34. Соавторы : H.A.Петухов, ЗУ Депндап. Ю.С.Псд;.,-.:.

7. Кислотно-щелочное состояние при о сирых ::Улл : ; :алн териалького кровообращения // ¡Уюраюнеппе и pea;, .ю горные ара- е сы организма. Тезиса: докладов 3 Всесоюзною; ю юна юеюнУнплюа-гою-М.. 1532,- С. 2-Л- 242. Соавторы : Дызииое УДУ Лююгюн а. '■.

8. Кнслотко-осконисс ссето:а:ие ииинааиио е.\юллююо;о ара острых нарушении:, мсзентсриалаиого кро.ююУа; :a¡„:i УГеююю докладов 19 Пленума праююннл Всееоюзиоюз и и-аюго Да,ее а а ю; р-гое. Д-рослат ль, 1983.- С. 1:0- 11'.. Coa а гора; : Г: ала I;. и ■ а а; : А.Н.

9. Значение топкого кпплечника а кислот по-ч'-лаю-и лю ¡ о. ю„.■. : // Материалы 5 слезла Всесоюзного фнзпоногююсннго оЗан.а-.,.- У,-ку,1 983,- Л.,: Наука,-19?3,- С. ! !2- Па. Соаю;юр Joanaaa, У.

р'оаеоыацпи киелотло-'целочкого состояния при о.;л /;"-:;:-„i;thi4;ооттз изобретений н рацпредложений в ме-:ое. M.,!?ío.- С. 05 - 66. Соавтор Л¡лзиков Л.Н. .и..-: í ггрмх ц.'рушеини мезептериальпого кровеобраще-••. ••. .—.тлч оЗлоетоол изучно-ирлкткческой конференции, л- С'. Очпгогы Сан?:; М.Г., Петухов И.А., Лызпков ..... : ы

•. - -;.:>к: с еды:;-;: прч острых хиру ргических заболевани-о поясчяг: //Здравоохранение Белоруссии,- 19S7.-.. ооо л.у: ■ : С:о:с;с 31.Г., Зеоысов А.К., Лызпков А.Н., Соло-

;::те" ::ч.с<ая зашита топкой кишки //Здравоохранение ■ -Т.- е- л- С. 23 - 25. Соавторы :Ль:ешков А.П., Сачек

- '. ■. -ооо ; е 0: око; харакгерлеглка активности снмпатико-о"'у 'о • '■. с;.о; ее:"! у Золеною острыми хирургическими заболеза-оо. о: оу:.у-. о.оооооо; пслсстч в ближайшем послеоперационном о- оое; ; ,'. .. о: о оеоее вопросы i ас. познтсрологин. Сборник научных ооу'о" ¡ AM;' оо. !!.Г!.Г!аллоча.-Л.,- Г/ЗА- С. 95 - 100. Соавторы : Са-л.о: ЗоГЗ. О'!:;;,;; л. о.. * 3 о * коо Л .К., Лызиксз A.M.. Дубровская А.В.

A3 Зоолоо: З'рооо;елоглосоонл соединений на резистентность оо ■ о'о _'. * оро о"ео_: пооооно:! ;н:;е; ¡полетом шоке /7 Фармакологиче-■ о: ■ о: у .оо-': : л о -о-'; оо: о 'X оост со; и 31. Тезисы докладов 1 Всесоюзно:; оео" '.уеоооо ¡оеото;, 3 7-23. 01. 1938).- Ижевск,- 19SS.- С. 99-100.

3'. Строг оо;,: ¡ооо колото ре-четеп глостп организма больных

00.уы лиру, :;то.:е ооео елоолеллштлми органов брюшной полости II ото' ол:ооо:о;оее оо-, ocop-.ooo-; ; нпокепческих состояний. Тезисы до-ооо-'о. ; Г т о,'о. ;vn 3;; еш-ч;: (Москва, 27-2S.01.19SS).- Ижевск,-

1. 3. ; ; 3 'Зол-гор;.: : Croo.;; М.Г., Лызпков A.II.

5/ 3 3;.оое о: оо; о; :<ое еыиооеюного диализа при острых нару-оооо о ее-о].: -оео- .-о; о оо.ооо Соолллопл /7 Здравоохранение Бело-•Л-о оо,- : " "' ■ 3 о- ''.Г'- /3 Со оперт; ; Пеоркова Л.П., Сачек М.Г.,

е ..•■ .ooooooeaoíoo с нелыо ускорения процесса ! лоо\о; iooeeocíí патологией органов бртош-оо;'~о оо'-о .л леороо и практики фармации. Сб. ; 30- 33 ¡ГУ - ;2->. Соавторы : Лызпков А.Ы.,

...4v., м хтрых : ; e г i • '.

'19. Фармакологическая коррекций рснннснсно.лх; opi. при интестинальном ишемпчсском шоке // Тс чал.: ч:<':д. •' Б.ч ». патофизиологов. M., 19S9.-T. 2,- С. 780.

20. Изменение объёма циркулирующем крови ..г-н остр,,.;.' шениях мезентериального кровообращения // Фаз;,слог индские

• химические аспекты патологических процессов. O..Ö;•. нк ;,.>,y;i:: дов. Смоленск, 1990,- С. 30-31. Соавторы : ÏO.A.Соловьев.

21. При:' " тнтпгипоксаитов в лечении бе рургичсской патогенней органов брюшной пе.тссг,. / ческие заболевания брюшной полости. Тезисы .ал. комиссии АМН СССР и Есес. конф. по псотлххх ,;и х на Дону,- 1991,- С. 305-306. Соавторы : А. П.Лхкн

22. Интестипальный диализ при лечении заболеваний органов брюшной полости // Новы, лечения, реабилитации заболйдшии и ont-.ü:.: декане Витебск,- 1991. С. Ï09-112. Соавтора! : М.Г.Сачек. И.А.Петухов. А.К.Зеньков, Л.И.Шаркоза.

23. Влияние неотона на электрическую ахтпхноет // Заболевания органов брюшной полости,- Смоленск. 118. Соавторы : М.Г. Сачек, Черни» Б.П., Стеб)кон А.Н., Полуяи Ю.С., Ковалёв A.B.

24. Влияние креатппфосфага на течение разлнгс; ритокита в эксперименте II Здравоохранение Белоруссии. - Кб'З - С. 31-34. Соавторы : Сачек Ы.Г., Лызиков А.П., С^буись С.С.

25. Актопротскторы в терапии июка, бызвкгного ос; рои ей тонкого кишечника // Физиологически активные вепюаьва. домственный сборник научных трудов.- Киев, Наухова думка, выпуск 25.- С. 35 - 39. Соавторы : Бобков 10.Г., Сачек М.Г., До.> М.О.

26. Применение бемитияа для п р е д о ï тс р а ц и О' н п сд абдоминальной хирургии // Современные подходы в ; хирургии. Материалы международной научной конфе но., 1993,- С. 264 - 265. Соаьторы : Фомин А.». И.И.Черняков, В.В.Шварёнок.

27. Фармакологическая коррекция реализации органах тегий реагирования на экстремальное воздействие /,' б хамка

L'r.pxo ах.

тонне - I V ') X

С.(б..

"о гнои

_ Г'

н о; ах:

хин;!.,.

М.Г.

им; ! 1 х-

i ix'1.;.

xxx! ь Л:,НОН

Ipox-

Ч H -

• аых/х Со,.:1::!;:; наук,трудов.-Витебск,- 13С!4,- С. 82 - 85. С •• ; х-мх Г.;.Г.

X .6 :'дн - свойства томерзола и результаты зкспе-

р тал ■ снтнин пате: н:н тонкой кишки // Фармаколог ал и фар-

"":,т : н"м к С~о:и;чх научных трудов,- Витебск,- 1934,-С. 45 - 45. Со-

33. ■'■т'.л'ыааклл талеоаптнон стратегии адаптации органпзма-и-'рм'.'кг; :,'-оа лаппаилсипг клиничгекси медицины // Проблемы нн-3 ллкх; и зхорхвхя л современной медицине.- Минск.- 1994,- С. 117 -122. Соа -м:р Санек М.Г.

33. Фнрмхнслвгкнсснах коррекция стратегий адаптации при ост-■ :•!•: к тунхнихх меы;мерадьпого кровообращения //Актуальные про-б.ммм ■: ..■хо т'/нноЗ медицины. Материалы научной конференции Ви-тебсм-г- ннституих- Витебск,- 199А- т.2,- С. 84 - 35. Сс-

ак!: : Са мк М.Г.

б). Злхххке бемлыхтл на изменение психологического статуса после х о л ст к: с т з к т о м и и .//' XX Пленум правления общества хирургов Республики Беларусь. Топсы докладов,- Нспопслоик. 1994,- С. 293 -ЗОО. Сод; тори : Фомин А.В.. М.Г.Сачек, А.II. Лызпксв, .

33. Сиг саб фирм:.дологической коррекции гипокспчесхих нару-ивтхк: у больных острыми хирургическими заболеваниями // Материалы XI сх-'-да белорусских хнрургез.- Гродно,- 1995,- т.2,- С. 341 - 343. Сосхотхы : Сачен 16.13, Стхб\нох С.С.. Лызиков А.И.

ЗА ,ттн;мнхвл:лх'-'ееках коррекция гнпохснчеекнх нарушений у бт-тхнх.х ;\мр:хг,н: ыфы;:х;тс<_хнмн заболеваниями // Анестезиологические о'Зс/ле- е::пг и интенсивная терапия критических состоянии. Тезисы докладо'" 3 стада апххх;тно.тогзз-релнпмнторав,- Минск. 1995,- С. 52-164. 33 а .мор;/ Сане: М.Г., Стебупо» С.С.. Лызиков А.Н.

3 3 1 !'"/бр : н'стх/нлканрухлкпе аффекты фосфокрсатипа // Но-хччмч г "рун и:х- 1333.- 1.-63 31 - 47. Соавторы : Стебунов С.С., Сачск 3.13 3 3;чзнх:т; \33.

63. ГЗнхчх" : щмкрплвкгнхи и лечения : ппоксгческих нарушений ~ ■: т!; •ни; хуу: хнт'м"нмк заболеваниями // Проблемы про-

/лт-'С/.;;. хан д-гщ::-;. Сборник наунклх трудов,- Витебск,- ¡995,-С. - Ах гх—; г'- б'.но" С.С., Санек М.Г., Лызпксв А.31.,

ЗА б'нх !■■:;.х--:= р :ху г.х:нтл: грокессов помпон раны под : :"'хх 4 : Зххх!хх! .3 По 'б ' профилактической :хгннтпны. Сбор-

ник научных трудов.- Витебск,- 1995,- С. 75 - 77. Соавторы : Фомин A.B., Сачек М.Г., Мяделец О.Д., Кутько А.П., Москалев К.В.

37. Антигипоксанты (актопротекторы) : итоги экспериментального изучения и перспективы.клинического применения // Справка! Белорусского центра научной медицинской информации,- Минск, 1996. Тираж 100 экз.- 14 с. Соавторы : Бобков Ю.Г., Лызпков А.Н., Сачек М.Г., Лозинский М.О., Смирнов A.B., Елькин А.И.

38. Антигипокгянты (актопротекторы) : итоги экспериментального изучения и перспективы клинического применения в хирургии // Новости хирургии .- 1996,- N 1,- С. 60 - 66. Соавторы : Сачек М.Г., Лы-зиков А.Н., Зеньков А.К., Фомин A.B., Стебунов., Москалев К.В., Шаркова Л.И.

39. Эффективность антигипоксантов ( актопротекторов ) в терапии острых нарушений мезентериального кровообращения // Теоретические и прикладные вопросы современной медицины и фармации. Сборник научных работ Витебского медицинского института. - Витебск,- 1996,-С. 196-204.

40. Антигипоксанты (актопротекторы ) : фармакологические эффекты и механизмы фармакологической активности // Теоретические и прикладные вопросы современной медицины и фармации. Сборник научных работ Витебского медицинского института. - Витебск,- 1996,-С. 192-196. Соавтор Рождественский Д.А.

41. Профилактика и лечение гипоксических нарушений у больных острыми хирургическими заболеваниями // Современные аспекты клинической медицины . Сборник научных работ Витебского медицинского института. - Витебск.- 1996,- С. 105-108. Соавторы : Стебунов С.С., Сачек М.Г., Лызиков А.Н., Фомин A.B., Кутько Д.П.

42. Patient Reabilitation after Urgent Abdominell Surgery. Conference on the Psychology of Posttraumatik Stress Disorder. September 7-10, 1995,-Nevv Y'ork. Akademy of Scieces.- P. 144. Соавторы : Fomin A.Y., Sache!; M.G., Lysikov A.N., Stebunov S.S.