Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Экспериментально-теоретическое обоснование совершенствования технологии глюкозамина и разработка для него эффективных лекарственных форм

Компанцев Дмитрий Владиславович

«Экспериментально-теоретическое обоснование совершенствования технологии глюкозамина и разработка для него эффективных лекарственных форм»

14.04.01 - технология получения лекарств

Автореферат.

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

2 2 АВГ 2013

005532171

Пятигорск-2013

005532171

Компанцев Дмитрий Владиславович

«Экспериментально-теоретическое обоснование совершенствования технологии глюкозамина и разработка для него эффективных лекарственных форм»

14.04.01 - технология получения лекарств

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Пятигорск — 2013

Диссертация выполнена в Пятигорском медико-фармацевтическом институте -филиале государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: Степанова Элеонора Федоровна

доктор фармацевтических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Кузякова Людмила Михайловна доктор фармацевтических

наук, профессор, Дума Ставропольского края, Председатель комитета по образованию и науке

Каухова Ирина Евгеньевна доктор фармацевтических

наук, профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава России, зав. кафедрой промышленной технологии лекарственных препаратов

Демина Наталья Борисовна доктор фармацевтических

наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, профессор кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России

Защита состоится 2 октября 2013 года в 10.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.09 при ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России по адресу: 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России по адресу: 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11. Автореферат разослан « » 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.09 Коновалов Дмитрий Алексеевич

Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Глюкозамин (ашшосахар природного роисхождения), в настоящее время широко используется в качестве екарственного средства, стимулирующего регенерацию хрящевой ткани. Многие аболевання опорно-двигательного аппарата (ОДА) связаны с нарушением интеза глюкозамингликанов, в состав которых входит глюкозамин, поэтому остребованность глюкозаминсодержащих лекарственных средств, БАДов и осмецевтических композиций с глюкозамином постоянно возрастает.

В нашей стране разработкой лекарственных препаратов на основе люкозамина стали заниматься в 80-е годы XX века. Учеными Пятигорской осударственной фармацевтической академии был внесен большой вклад в азработку данной проблемы. Источником сырья для производства глюкозамина лужит хитин, который получают из панциря креветок и других ракообразных в амках малоотходной технологии. Технология получения глюкозамина идрохлорида была разработана Пятигорской государственной фармацевтической -

адемией совместно с АО "Севрыбтехцешр" и АО "Севрыба». Кроме того предложены технологии различных монопрепаратов глюкозамина (таблетки,

гранулы и раствор для инъекций).

Анализ использования лекарственных препаратов, содержащих глюкозамин в качестве базового терапевтического средства при лечении заболеваний ОДА, выявил ряд серьезных нерешенных вопросов в рамках проблемы по лечению и предотвращению заболеваний ОДА: глюкозамин относится к медленно действующим лекарственным средствам, так что для достижения стойкого терапевтического эффекта требуется прием его монопрепаратов в течение 6-12 месяцев. В то же время длительный прием лекарственных препаратов глюкозамина из-за высокой кислотности его растворов иногда вызывает у пациентов нежелательные осложнения со стороны ЖКТ.

Наблюдается также недостаточная конкурентоспособность монопрепаратов глюкозамина в связи с появлением на фармацевтическом рынке импортных комбинированных высокоэффективных хондропротекгоров, содержащих в своем

составе помимо глюкозамина хондроитин, растительные экстракты, аминокислоты, витамины, микро и макроэлементы.

Анализ опыта производства и использования глюкозамина показал, что для эффективного решения вопроса создания хондропротекторов на основе глюкозамина необходимо в значительной степени усовершенствовать технологию получения субстанции глюкозамина и разработать технологию новых многокомпонентных лекарственных препаратов с глюкозамином. Эти два вопроса определяют актуальность темы исследования.

Степень разработанности темы определяется значительными литературными сведениями в отношении глюкозамина и возможностями его использования. В то же время подробных экспериментальных материалов по совершенствованию технологии собственно субстанции не было, не было и систематизированных исследований по разработке лекарственных препаратов, поиску и выбору оптимальных ВВ и их сравнительного всестороннего изучения. Поэтому разработка темы проводилась по вышеуказанным направлениям.

Уровень изученности и разработанности темы позволили сформулировать цели и задачи исследований.

Целью настоящего исследования является экспериментально и теоретически обоснованное совершенствование технологии получения субстанции глюкозамина и создание новых лекарственных препаратов на ее основе.

Для достижения этой цели необходимо решение следующих задач:

- оптимизация технологии производства субстанции глюкозамина гидрохлорида в рамках существующей в настоящее время технологической схемы;

- изучение вероятности взаимодействия глюкозамина с вспомогательными веществами различной структуры для создания твердых лекарственных форм;

- разработка твердых лекарственных форм: таблеток глюкозамина -однокомпонентных и многокомпонентных;

- разработка состава и технологии гранул с глюкозамином, в том числе сложного состава - с фитоэкстрактами, сравнительные фармакологические исследования;

разработка мягких лекарственных форм с глюкозамином - мази стоматологической и суппозиториев. Изучение технологических и реологических показателей, фармакологических свойств;

разработка методик аналитического обеспечения технологического процесса для предложенных лекарственных препаратов и создание для них нормативной документации;

создание методологической схемы исследования и производства глюкозамина и

его лекарственных препаратов.

Научная новизна. Проведен анализ различных способов получения

глюкозамина и обоснована необходимость изменения технологии с целью увеличения экономичности, снижения энергозатрат, ресурсосбережения, повышения экологической и пожарной безопасности.

На основе термодинамических характеристик произведен прогноз путей расщепления хитина и доказано, что основным направлением гидролиза хитина является его дезацетилирование и расщепление углеводной цепи. С помощью компьютерного моделирования показана зависимость скорости гидролиза от температурного режима, найден оптимальный режим значений данного

показателя.

С целью оптимизации процесса очистки глюкозамина изучена сорбционная активность различных сорбентов. Показано, что сорбция основных примесей (гидрокисметилфурфурол и его аналоги) на активированных углях различных модификаций подчиняется уравнению Фрейндлиха. Это позволило прогнозировать возможность выбора оптимальных сорбентов.

Теоретически обоснован и экспериментально апробирован новый способ получения субстанции глюкозамина гадрохлорида из раствора. Показано, что для выделения глюкозамина из раствора необходимы условия, обеспечивающие максимальный массоперенос за счет увеличения удельной поверхности контакта высушиваемого объекта, возможность снижения температуры сушки и времени пребывания глюкозамина в растворенном состоянии.

Изучена и теоретически обоснована с помощью ИК-спектроскопии и визкозимегрии возможность взаимодействия глюкозамина с ВМВ, что определяет пролонгированное высвобождение глюкозамина из предложенных композиций. Проведено моделирование процесса взаимодействия глюкозамина на репрезентативных фрагментах молекул основных вспомогательных веществ: пектине, целлюлозе, амилозе, полиамилакрите, поливинилсилане, полиэтиленоксиде, полиметилметакрилате и поливинилпирролидоне. Проведенные расчеты для модели изучаемого процесса показали, что энергия связывания глюкозамина с фрагментом пектина характеризуется наиболее благоприятными динамическими признаками и наибольшей энергией связывания, гарантирующей устойчивое комплексообразование.

Впервые предложены таблетки глюкозамина, покрытые оболочкой, позволяющие повысить стабильность глюкозамина и исключить его влияние на изменение кислотности желудочного сока. Обоснован соответствующий состав вспомогательных веществ.

В ходе исследований по совершенствованию технологии, состава фармакологически активных компонентов, дизайна таблеток глюкозамина было предложено два комбинированных состава. Впервые изучена возможность совместного использования кетопрофена с глюкозамина сульфатом для создания таблеток анальгетического действия. Анализ состава зарегистрированных средств, показал возможность обоснования российского многокомпонентного противоартрозного лекарственного препарата с глюкозамином, метилсульфонилметаном, кальция аскорбатом, марганца цитратом, экстрактом ивы. Проведена технологическая валидация соответствующего производственного процесса.

Основываясь на результатах комплексных физико-химических, физических и биофармацевтических испытаний обоснован состав и технология получения сложных гранул с солями глюкозамина и различными растительными компонентами, для которых составлена комплексная технологическая схема.

ехнологические показатели и органолептическая характеристика гранул

зволили использовать их для получения гидрогелей.

Обоснована возможность применения глкжозамина в виде ректальных шозиториев в том числе, в композиции с диклофенаком натрия, позволяющая низить ульцерогенное действие НПВП и усилить противовоспалительны«

ффект многокомпонентного ректального препарата.

Новизна исследований подтверждается наличием 6 патентов на

«обретение.

Теоретическая и практическая значимость работы. Все основные езультаты работы теоретически обоснованы и проанализированы, что позволило делать обобщающее заключение о возможности использования настоящего дизайна исследования для работы с другими обьектами, близкими глюкозамину по физико-химическим, технологическим и фармакологическим свойствам.

На основании всего комплекса экспериментально-теоретических исследований удалось усовершенствовать технологию производства субстанции глюкозамина и разработать для него оригинальные лекарственные формы:

- таблетки «Флексипрофен», содержащие кетоирофен и глюкозамина сульфат;

- таблетки «Флексиэктив», содержащие глюкозамина сульфат, сухой экстракт коры ивы, марганца цитрат, кальция аскорбат;

- гранулы «Сустанорм», содержащие глюкозамина сульфат (гидрохлорид)., сухой экстракт коры ивы или (листьев березы, или корней лопуха);

- гранулы «Уроцелин», содержащие глюкозамина сульфат и порощок корневищ с

корнями марены красильной;

- мазь стоматологическая, содержащая глюкозамина гидрохлорид, сок крапивы и

сок коланхоэ;

- суппозитории, содержащие диклофенак и глюкозамина гидрохлорид;

- суппозитории с глюкозамина гидрохлоридом.

для таблеток «Флексипрофен» и «Флексиэктив» на предприятии ООО «ВИК-Здоровье животных» разработаны и утверждены промышленные регламенты производства данной продукции (Акт К 00000003 от 20 июля

2006 г.). Разработаны и утверждены ТУ и ТИ 9197-003-73679658-2009 на гранулы «Сустанорм», освоено производство данных гранул ООО «Научно-производственным предприятием «Демиург» (СГР RU.

77.99.1 к003.Е.022236.05.11 от 25.05.2011 г.).

Разработанные проекты ФСП на «Гранулы глюкозамина сульфата (гидрохлорида) с сухим экстрактом листьев березы для приготовления гидрогеля», «Суппозитории диклофенака 0,025 г с глюкозамина гидрохлоридом 0,5 г», «Мазь стоматологическая», таблетки «Флексипрофен», и «Глюкозамина гидрохлорид, таблетки, покрытые оболочкой» апробированы и получили положительную оценку от ГУЛ Ростовской области «Фармацевтический центр».

Разработаны и утверждены ТУ и ТИ 9296-001-99753644-2010 на гранулы «Уроцелин», для ООО «Научно-производственное предприятие «МиКо» по заказу ООО «ВИК-Здоровье животных».

Рассмотрены и одобрены Россельхознадзором ТУ 9328-037-47611900-2008 на таблетки «Флексиэктив» для использования в ветеринарии, № per. удостов. ПВИ-2-7.8/0-2551 от 15.10.2008г; ТУ и ТИ на мазь стоматологическую ООО НПО «ФИТОДЕНТ», г.Ставрополь.

Результаты исследования по созданию таблеток «Флексипрофен» включены в отчет по НИОКР «Разработка премиксов и ветеринарных препаратов противоартрозного действия» по Инвестиционному договору №1 от 04 мая 2005 года и сданы ООО «ВИК - здоровье животных».

Методология и методы исследований. Настоящие исследования проводились в рамках существующих современных нормативных документов.

Методология исследований включала все необходимые подходы, характеризующие как дизайн исследований, так и производственные особенности, в т.ч. валидационные характеристики, о чем свидетельствует завершающая методологическая схема.

Использованные в работе способы исследования были разнообразны и современны, касались вопросов компьютерного моделирования, отражачи физико-химические, технологические методы, а также биофармацевтические,

фармакологические. Методы при этом использовались как «классические», так и модернизированные. Использовались оригинальные методики, разработанные для данных исследований и апробированные в лабораторных и производственных условиях.

В ходе работы удалось теоретически обосновать и апробировать методологический подход, основанный на методе «Древа решений», а так же использовать данный метод для предварительного планирования экспериментов в отдельных главах диссертации.

Положения, выносимые на защиту.

- Результаты совершенствования технологии получения субстанции

глюкозамина гидрохлорида;

- результаты исследования по теоретическому и экспериментальному обоснованию состава и технологии разработанных лекарственных препаратов с глюкозамином и валидационная оценка их производства, создание

технологических схем;

- результаты фармакологических исследований, подтверждающие правильность выбора и соотношения компонентов в составе ЛС «Флексиэктив», «Флексипрофен», гранул глюкозамина с сухими экстрактами ивы, гаи лопуха, или березы, с порошком корневищ и корнями марены, «Суппозитории диклофенака с глюкозамином», мази стоматологической;

- методики качественного и количественного анализа компонентов предлагаемых лекарственных средств. Результаты изучения стабильности предлагаемых лекарственных препаратов с глюкозамином и обоснование срока их годности;

- методологическая схема и основные алгоритмы исследования и производства лекарственных препаратов и Б АД с глюкозамином.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследований подтверждается использованием математических, статистических методов обработки результатов, использованием компьютерных методов, анализом полученных результатов, их подробным обсуждением после каждой главы, тщательностью постановки эксперимента, объемным табличным и

графическим материалом. Статистическая обработка данных исследования проводилась с использованием встроенных функций программы Excel из пакета Office ХР (Microsoft, США) (среднее арифметическое значение, стандартная ошибка средней арифметической).

Основные результаты исследований представлялись и докладывались на различных выставках, конференциях, научно-практических семинарах, в частности: V, VI и VII Московском международном салоне инноваций и инвестиций (г. Москва), ежегодной специализированной выставки "Эстетическая медицина 2005" (г. Кисловодск), П Международном форуме (конференции) "Здоровье нации здоровый город", курортно-медицинского форума "Югздравница" (г. Кисловодск), X и XI международной выставке-конгрессе "Высокие технологии. Инновации. Инвестиции" (г. Санкт-Петербург), ЮжноРоссийском курортном форуме "Кавказская здравница" (г. Кисловодск), конкурсе Национальной премии 1X111 РФ в области предпринимательской деятельности "Золотой Меркурий" (г. Ставрополь, 2006 год), в рамках заседаний экспертных комиссий Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (г. Москва), 58-62 региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск).

Основное содержание работы Материалы исследований. В работе были использованы лекарственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям нормативной документации. Исследования проводились с помощью современных физико-химических, химических и технологических методов, определения биофармацевтических и реологических показателей. Использовались также фармакологические методы.

Исследования по совершенствованию способа получения глюкозамина Производство субстанции глюкозамина осуществлялось в РФ по оригинальной технологии, разработанной учеными ПятГФА до 2005 г. Однако, выпуск указанной субстанции был приостановлен из-за низкой конкурентоспособности по отношению к импортным аналогам. Поэтому

совершенствование технологии производства субстанции глюкозамина - вопрос вполне актуальный, особенно, если учесть, что практически вся потребляемая в

РФ субстанция поступает из-за рубежа.

Так как ранее экспериментаторами не проводилось теоретическое описание процесса гидролиза и оценка влияния различных физико-химических факторов на течение реакции, выход целевого продукта, образование примесей, были проведены теоретические расчеты и построены модели пространственного расположения молекул хитина, электронной плотности, порядок деструкции химических связей в макромолекуле в зависимости от влияния температурного

фактора реакции гидролиза хитина.

Для теоретического моделирования зависимости теплоты расщепления хитина по типу дезацетилирования и расщепления хитина с разрывом углеводной цепи от температуры среды была рассчитана эта зависимость с использованием программного обеспечения МОР АС 2009 и были построены зависимости энергии Гиббса химической реакции гидролиза хитина от температуры.

200 250 300 350

§

8 -1000

ф л

11

г £ -2ооо

* 5

„ го

£ §•

„ £ -4000

& №

X ш

^ О.

а

I -5000

т

Цдезацетилирование

| | ♦♦Т:»"*....."■«О.., „ ф по углеводной цепи

Ф Л л ^ Ш ш тл

..............ж..........жг-г.......:......■.....■

..........♦"♦тт".....

♦ Ф ф

-6000

Рисунок 1 - Температурные кривые разложения хитина Повышение температуры для реакции I значительнее

отражается на АС и ее величина «О, чем у реакции II, а чем меньше Дв, тем легче (самопроизвольнее) идет гидролиз (таблица 1). Т.о., дезацетилирование идет полнее и энергетически выгоднее.

Таблица 1 - Термодинамические характеристики гидролиза хитина

Тип гидролиза АН, ккал/моль Дй, ккал при ДТ (200-400, К) Д8, ккал/моль*К

Дезацетшпгрование (реакция I) -26,5 от -2,5 до -5,7 0,068

разрыв цепи (реакция II) -11,6 от -3,25 до 4,75 0,022

ДН энтальпия ДО энергия Гиббса Д8 энтропия

Однако, повышение температуры для любого типа гидролиза ускоряет этот процесс и, следовательно, для получения глюкозамина гидролиз хитина необходимо проводить только при высоких температурах.

Таким образом, впервые был теоретически смоделирован процесс гидролиза хитина на основании методов квантово-механического моделирования и прогнозирования результатов эксперимента.

Основной возможный аспект совершенствования технологии связан с процессом гидролиза хитина, который производится, как правило, с использованием концентрированных неорганических кислот с последующей очисткой на активированном угле. Заключительная перекристаллизация продукта осуществляется с использованием спирта этилового. Поэтому изменение технологии производства субстанции глюкозамина было связано с исключением из технологии спирта этилового и повышение эффективности очистки путем выбора оптимального сорбента. При этом была отработана методика выбора сорбента, установлено влияние количества сорбента на содержание примесей, определена сорбционная емкость всего ассортимента активированных углей. Теоретическое обоснование выбора сорбента проведено в соответствии с теорией Ленгмюра и уравнением Фрейндлиха (таблица 2). Обработка экспериментальных данных показала, что сорбционные характеристики исследуемых сорбентов коррелируют с их существующими техническими. Оптимальными оказались угли марки ОУ-А (наиболее эффективный) и ОУ-Б, ОУ-В.

Таблица 2 - Основные характеристики сорбентов

Сорбент Аэкс., ммоль/кг А» В к 1/п АэКс./Ал АЗКС/Аф Адсорбционная активность, Аакт, мг/г Зуд., м2/г

ОУ-А 297,00 250,10 12,65 174,16 0,100 3,30 1,45 225 1200

ОУ-Б 270,00 275,48 1,02 271,70 0,185 1,05 0,63 210 1050

ОУ-В 273,50 303,30 11,69 267,70 0,113 2,07 0,82 - 1000

БАУ-МФ 162,50 263,15 12,50 101,49 0,136 1,50 1,36 70 800

КАУ-212 27,75 95,23 5,10 26,57 0,520 0,70 0,43 - 554'

Примечание: АЭ1ХП. - через 5 минут процесса адсорбции; 8уд. - литературные данные; 8уд.* - расчетные данные, Ал и Аф - сорбционные активности, полученные по уравнениям Ленгмюра и Фрейндлиха соответственно А„ - предельная емкость адсорбционного монослоя.

С помощью экспериментальной модели образования или вырождения площадок на температурных кинетических кривых изучен процесс удаления влаги из раствора, получаемого после полного гидролиза хитина. Полученные данные позволили подобрать прием получения кристаллов глюкозамина (сушка методом распыления), обеспечивающий максимальный массоперенос за счет увеличения удельной поверхности контакта высушиваемого объекта, а также, возможность снизить температуру сушки и время пребывания глюкозамина в растворенном состоянии, так как длительное стояние растворов глюкозамина является одним из факторов его деструкции.

Таким образом, совершенствование общей технологической схемы производства субстанции глюкозамина позволило сократить технологические операции, исключив следующие стадии:

- введение активированного угля в реакционную смесь до окончания гидролиза;

- дополнительная очистка в случае получения окрашенного гидролизата;

- упаривание до уменьшения объема жидкости на 85 % от первоначального объема;

- кристаллизация при температуре не выше 4 °С в течение 8 часов;

- промывание осадка спиртом, ректификация спирта;

- сушка кристаллов в вакуум-сушильном шкафу при 55°С, и давлении 0,01 атм, заменив их следующими технологическими операциями:

- расчет количества сорбента в зависимости от концентрации образовавшихся примесей;

- добавлением активированного угля после окончания гидролиза при температуре от 15 до 30 °С;

- использование высокоэффективной распылительной сушки.

В результате совершенствования технологии материало- и энергоемкость производства и материальные потери существенно сократились.

Исследования по выбору вспомогательных веществ для создания лекарственных препаратов солей глюкозамина

Проведены теоретические и экспериментальные исследования по выбору вспомогательных веществ для создания твердых дозированных лекарственных форм глюкозамина. В качестве вспомогательных веществ использованы: производные углеводов: инулин, пектин, крахмал, а так же МЦ различных марок, производные ПЭГ, ПВП, ПВС, карбопол, КПН. В качестве доказательной методики использована вискозиметрия, которая фиксировала зависимости изменения относительной вязкости растворов вспомогательных веществ при добавлении к ним глюкозамина, что предположительно может быть учтено при создании новой лекарственной композиции с глюкозамином.

Далее было установлено, что большинство используемых в эксперименте объектов, особенно ГЭЦ, карбопол, натрия альгинат, образуют с глюкозамином продукты взаимодействия, и это позволяет сделать выводы о влиянии на пролонгацию, скорость и полноту высвобождения действующего вещества.

Для подтверждения образования продуктов взаимодействия был проведен анализ смесей глюкозамина с ВМВ с помощью ИК-спектроскопии, установлены и

проанализированы характеристические полосы поглощения, свидетельствующие об образовании слабых связей. Наличие пролонгированного эффекта также могло быть обусловлено образованием пространственной сетки при сольватации ВМВ, что способствует замедлению высвобождения целевого объекта.

для подтверждения приведённого выше положения проверялось высвобождение глюкозамина из соответствующих смесей: при этом выявлено, что увеличение концентрации высокомолекулярных соединений способствует более выраженному пролонгирующему эффекту. При этом наибольший эффект получен с помощью синтетических полимерных вспомогательных веществ. Однако и природные ВМВ, такие как пектин (рисунок 2), альгинат натрия, хитозан также снижали скорость высвобождения глюкозамина из модельных

смесей.

соотношение глюкозамин-пектин: 1 - 1:0; 2 -1:0,5; 3 -1:1; 4 -1:1,5, 5 1.2 Рисунок 2 - Степень высвобождения глюкозамина сульфата из модельных

смесей, содержащих пектин

Далее был проведен теоретический выбор оптимальных вспомогательных

веществ с помощью компьютерного моделирования процесса сорбции

глюкозамина на молекулах пектина, крахмала, целлюлозы, ПВП, ПВС. Расчеты

производились методом молекулярных орбиталей. Для оптимизации геометрии и

расчета тепловых эффектов комплексообразования был использован входящии в

МОРАС квантово-химический полуэмпирический метод Р МЗ (РагатеШ^юп 3),

который оптимально воспроизводит эффекты, свойственные образованию водородных связей.

Для построения модели высвобождения глюкозамина с поверхности полимеров нами была графически смоделирована молекулярная система, позволившая оценить теплоту этого процесса. Соответствующие результаты расчета показали, что энергия связывания глюкозамина с фрагментом пектина характеризуется наиболее благоприятными динамическими признаками и наибольшей энергией, гарантирующей устойчивое комплексообразование в пределах обычных условий хранения и использования (Таблица 3).

Таблица 3 - Термодинамические характеристики связывания глюкозамина и молекул вспомогательных веществ

Название Теплота Теплота Теплота ДН,

Мономера образования образования образования ккал/моль

полимера, комплекса, глюкозамина,

кк ал/моль ккал/моль ккал/моль

а -Б-глюкоза -1309,2 -1532,7 -216,4 -7,0

(З-Б-глюкоза -1296,6 -1521,1 -216,4 -7,9

а-Б- -856,9 -1082,2 -216,4 -8,81

гапактуроновая

кислота

Метилметакрилат -783,5 -1003,0 -216,4 -2,9

Винилсилан -460,8 -684,2 -216,4 -6,8

Этилпирролидон -427,8 -642,4 -216,4 1,8

Этиленоксид -401,4 -623,6 -216,4 -5,6

Акр ил амид -330,1 -553,6 -216,4 -7,0

Изучение ИК спектров и степени высвобождения глюкозамина из модельных смесей с 18 ВМВ различной структуры, а так же изменение вязкости этих смесей в растворе позволяют сделать заключение: что в случае использования натрий-КМЦ, ГЭЦ, карбопола, альгината натрия, ПЭГ-6000 можно ожидать образования достаточно прочных продуктов взаимодействия в растворе и, следовательно, эти ВМВ могут использоваться как вспомогательные вещества, обеспечивающие пролонгирование лечебного эффекта глюкозамина гидрохлорида.

16

Полученные данные о других ВМВ могут быть использованы при решении вопросов, связанных с оптимизацией составов вспомогательных веществ, для обеспечения контролируемого высвобождения глюкозамина гидрохлорида и его доставку в системный кровоток, и пополняют данные для развития химии ЛВ и создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов. Совершенствование существующей таблетированиой лекарственной формы

глюкозамина

При подробном анализе литературных сведений в отношении существующих твердых лекарственных форм глюкозамина и БАД оказалось, что доминируют таблетки. Поэтому особое внимание уделено изучению возможности получения таблеток, содержащих собственно глюкозамин в монопрепаратах, и комбинированных таблеток с синтетическими и природными соединениями.

Для выбора условий проведения процесса таблетирования были проведены исследования в отношении технологических характеристик как субстанции глюкозамина, так и других ингредиентов предлагаемых многокомпонентных составов (таблица 4).

Таблица 4 - Технологические характеристики действующих компонентов

Наименование ингредиента Насыпная масса, г/см3 Сыпучесть, г/сек Средний размер частиц, мм

Глюкозамина гидрохлорид 0,68±0,05 9,0±0,4 0,25

Глюкозамина сульфат 0,76±0,02 8,0±0,2 0,41

Метилсульфонилметан 0,75±0,04 9,0± 0,3 0,50

Кальция аскорбат 0,50±0,03 5,0±0,2 0,18

Марганца цитрат 0,44±0,12 3,8±0,2 0,15

Кетопрофен 0,51±0,06 33,2 ±0,3 0,20

Гранулят таблеток «Фдексипрофен» 0,66±0,10 12,5±1,0 0,27

Глюкозамина гидрохлорид оказался практически не гигроскопичным с очень низким показателем влажности (от 0,21 до 0,34%). Форма частиц в основном правильная, ромбическая, что подтверждается хорошей сыпучестью порошка. Однако порошки с ромбической формой частиц редко обладают

хорошей прессуемостью, то есть для проведения прямого прессования.требуется добавление дополнительных связывающих веществ. Проведенные на первых этапах исследования по выбору ВВ и оптимальных условий таблетирования глюкозамина гидрохлорида позволили предложить порошок целлюлозы микрокристаллической М1СЯОСЕЬ-МС-500 (размер частиц 270 микрон), кальция стеараТ, тальк. В качестве способа производства предложенного состава было выбрано прессование без предварительной влажной грануляции, но с добавлением небольшого количества вспомогательных компонентов.

Известно, что препараты глюкозамина при пероральном способе введения повышают кислотность желудочного сока, что может оказывать раздражающее действие на слизистую ЖКТ. Поэтому была поставлена задача -усовершенствовать существующую таблетированную лекарственную форму глюкозамина гидрохлорида. В качестве первого варианта совершенствования данных таблеток было предложено такое технологическое решение, как покрытие их оболочкой.

С этой целью использовали вспомогательные вещества, выполняющие роль связующих, скользящих веществ. В качестве связующих вспомогательных веществ были исследованы лактоза 80 меш, ПВП различных торговых марок, имеющих так же различный молекулярный вес, под названием коллидон 25, 30 и УА-64, лудипресс, представляющий собой смесь лактозы с полимерами, коллидон СЬ, пласдон Б-бЗО, полипласдон ХЬ, полипласдон XI.-10. В результате проведенных исследований для оптимального состава таблеток-ядер был выбран коллидон УА-64 с содержанием 25% от действующего вещества, а также тальк, магния стеарат и аэросил II 272, таблеточная масса при этом имела удовлетворительных технологические показатели (таблица 5).

Полученные при этом таблетки обладают необходимой прочностью на раздавливание и истирание, а показатели «распадаемость» и «растворение» в искусственном кишечном соке обеспечивает необходимые свойства для нанесения на них пленочного покрытия.

Таблица 5 - Технологические характеристики таблеточной массы глюкозамина гидрохлорида _

Наименование показателя Размерность Значение

Насыпная масса г/см" 0,681 ±0,024

Сыпучесть г/с 9,0 ± 0,4

Угол естественного откоса град 39 ±1

Остаточная влажность % 0,62± 0,03

В качестве кишечнорастворимого покрытия использовались водная дисперсия синтетического сополимера метилакриловой кислоты и этил акр илата, КоШсоаг МАЕ 100Р в виде спиртовой суспензии, порошок Асгу!-еге, который хорошо диспергируется в воде и ацетатфталатцеллюлоза Аяиасоа! СРВ. В качестве пластификаторов использовали полипропилен, твин-80 (до 1%) и триэтилцитрат, в качестве фотопротектора-титана диоксид и пищевые красители («Киви», пигмент «оксид железа красный»). Оптимальный состав дисперсии для нанесения покрытия приведен в таблице 6. Нанесение покрытия осуществлялось в режиме на установке, анологичной установке УЬАТТ серии УМРС. Таблица 6 - Оптимальная рецептура дисперсии, приготовленной на основе Ко1Нсоа1 МАЕ ЗОБР

Наименование компонента Количество^

КоШсоаНЛАЕ 100Р 5.0

Титана диоксид 2.5

Триэтилцитрат 1,0

Краситель «Киви» 0,005

Спирт этиловый до 100

Анализ полученных таблеток, покрытых оболочкой, подтвердил их соответствие требованиям, предъявляемым к модифицированным моделям.

Таким образом, впервые показана возможность придания большей эффективности и комфортности (при длительном приёме) таблеткам глюкозамина гидрохлорида за счет нанесения кишечнорастворимого покрытия.

Одним из направлений совершенствования таблетированных лекарственных форм является создание многокомпонентных таблеток оригинального состава для производства в России.

Одним из осложнений, возникающих при приеме НПВП, является эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

19

В качестве профилактики этих осложнений используют, в том числе мукополисахариды и гликопротеиды.

В настоящее время язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишке рассматривается некоторыми патофизиологами как процесс нарушения баланса между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного сока и элементами защиты слизистой оболочки желудка. Поэтому нами для снижения ульцерогенного действия такого, широко используемого в медицинской практике НПВП как кетопрофен, было использовано его сочетание с глюкозамином. В связи с тем, что содержание в одной дозе кетопофена в 10 раз меньше, чем глюкозамина, нам прошлось отказаться от получения таблеток методом прямого прессования. Был экспериментально подобран состав таблеток «Флексипрофен» (таблица 8). Для получения таблеток использовали предварительное влажное гранулирование.

В качестве гранулирующих агентов использовали - спиртовые растворы ВМВ (ПВП, коллидон 30, коллидон 25, плаздон 5-630). При этом данный ассортимент был обусловлен производственной значимостью и распространенностью этих ВМВ. Использование грануляции неводными растворителями оправдано с точки зрения обеспечения большей стабильности глюкозамина, плохо растворимого в спирте, и микробиологической чистоты таблетируемых масс. Технологические характеристики таблеточной массы и таблеток кетопрофена с глюкозамина гидрохлоридом приведены в таблице 7.

Таблица 7 - Технологические характеристики таблеточной массы и таблеток кетопрофена с глюкозамина гидрохлоридом оптимизированного состава

Наименование показателя Размерность Значение

Насыпная масса г/см-5 0,75 ± 0,03

Сыпучесть г/с 9,4 ±0,2

Угол естественного откоса Град 28,0 ±3,0

Давление выталкивания таблеток из матриц (Рпрес 120 МН/м2) МН/м"' 14,8 ± 0,5

Прочность на раскол Кг 17,0 ± 5,0

Распадаемосгь Мин 18±1

Полученные технологические показатели, представленные в таблице 7, свидетельствуют об оптимальности разработанного для таблеток состава.

Далее было решено продолжить развивать данное направление совершенствования твердых лекарственных форм глюкозамина за счет потенцирования действия доминирующего компонента с помощью создания композиций из сопутствующих веществ. Такие композиции в своем составе должны содержать средства, обладающие как противовоспалительным эффектом, так и антиоксидантным действием, а так же влияющие на репаративные процессы в соединительной ткани.

Основываясь на анализе официально зарегистрированных зарубежных противоартрозных препаратов, нами был обоснован состав нового комбинированного противоартрозного средства, включающего такие эффективные компоненты как глюкозамина сульфат, экстракт ивы, кальция аскорбат, марганца цитрат и метилсульфонилметан.

В связи с тем, что соотношение экстракта ивы и марганца цитрата с глюкозамина сульфатом, метилсульфонилметаном и кальция аскорбатом составляет 1:14, такое соотношение ингредиентов не позволяет добиться однородности теблетируемой массы при прямом прессовании. Поэтому как и в случае с таблетками «Флексипрофен» было использовано влажное гранулирование спиртовыми растворами спирта- и водорастворимых полимеров (ПВП с/и, пласдон К-25, пласдон 8630 и т.п.). Для оптимизации технологических свойств в состав массы введен супердезинтегрант полипласдон ХЬ-10. В итоге был сформирован следующий состав (таблица 8):

Таблица 8 — Состав многокомпонентных таблеток

Наименование ингредиентов «Флексиэктнв» грамм на 1таб. Наименование ингредиентов «Флексипрофен» грамм на 1таб.

Экстракт ивы 0,05 Глюкозамина сульфат 0,4

Метилсульфонилметан 0,25 Кетопрофен 0,02 (0,05)

Глюкозамина сульфат 0,50 Коллидон 25 0,005

Кальция аскорбат 0,10 Тальк 0,0075

Марганца цитрат 0,01 Кальция стеарат 0,0025

Кальция сгеарат 0,009

Пласдон К-25 0,005

Полипласдон ХЬ-10 0,01

Была разработана технологическая схема производства таблеток «Флексиэкгив» и «Флексипрофен», основные этапы которой следующие:

- измельчение до размера частиц не более 0,5 мм: глюкозамина сульфат, метилсульфонилметана, кальция аскорбата, марганца цитрата, полипласдона ХЬ-10; (для таблеток «Флексиэктив») и глюкозамина сульфата, кетопрофена, каллидона 25, (для таблеток «Флексипрофен»)

- поочередное смешение ингредиентов таблеток, измельченных до размера частиц не более 0,5 мм. Протирание смеси сквозь сито с размером отверстий 1,5 мм, добавлением остальных компонентов, с определением фракционного состава и технологических характеристик полученного гранулята. О прочности гранул можно судить по количеству образующегося отсева с величиной частиц менее 0,25 мм.

Оценка качества таблеток проводилась по показателям, рекомендованным ГФ XI: внешний вид, средняя масса и отклонение от нее в массе отдельных

таблеток, распадаемость, прочность.

Таким образом проведено совершенствование технологии таблеток глюкозамина. Основной акцент совершенствования связан с целевым использованием глюкозамина. Разработаны и апробированы составы многокомпонентных-таблеток, обеспечивающих усиление фармакологического эффекта глюкозамина. Для таблеток «Флексипрофен» и «Флексиэктив» осуществлен анализ технологической совместимости дополнительных фармакологически активных ингредиентов, подобраны вспомогательные вещества, разработана технология получения таблеток, включающая предварительное влажное гранулирование.

В результате проведенных исследований были достигнуто:

- увеличение комфортности длительного использования глюкозамина за счет снижения влияния на кислотность желудочного сока при приеме таблеток, покрытых оболочкой;

- повышение фармакологической эффективности (таблетки «Флексиэктив», содержащие кальция аскорбат, экстракт ивы, марганца цитрат с глюкозамина

сульфатом и метилсульфонилметаном (см. раздел фармакологические исследования);

- снижение побочных эффектов от приема НПВП (кетопрофен) за счет уменьшения его ульцерогенного действия при совместном использовании с глюкозамином (таблетки «Флексипрофен» см. раздел фармакологические исследования).

Также впервые были проанализированы технологические схемы производства таблеток глюкозамина различного состава. Были установлены и обоснованы критические стадии и показаны валидационные возможности для утверждения технологической схемы. Еще раз были подчеркнуты возможности влияния вспомогательных веществ, таких как кальция или магния стеарат на особенности и результаты прессования.

Исследования по разработке комбинированных гранул глюкозамина различной направленности действия

Технологические особенности и технологическая простота получения гранул в сравнении с таблетками позволяют рассматривать эту лекарственную форму как перспективную для получения комбинированных препаратов с глюкозамином. В гранулах возможно сочетание лекарственных веществ не совместимых по физико-химическим свойствам. Помимо этого существует возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, цвет, красящая способность), хорошая биодоступность, и что очень важно на наш взгляд - это комфортность формы для использования ее в качестве БАД. Гранулы для БАД - практически оптимальное решение вопроса. Для их изготовления необходимо сравнительно не дорогое и экономически выгодное производство, технологическая схема отработана, достаточно широк диапазон вспомогательных веществ и возможностей упаковки - все это положительно ориентирует производителей БАД в отношении выбора данной формы введения.

На основании установления прогнозирующих факторов была разработана лекарственная форма — гранулы с глюкозамином. Для предполагаемого усиления терапевтического действия в состав гранул нами были введены сухие экстракты

коры ивы или корней лопуха, или листьев березы.

Результаты исследования сочетаний глюкозамина с различными ВМВ свидетельствуют, что наибольший пролонгированный эффект могут обеспечить синтетические ВМВ (натрий-КМЦ, ГЭЦ, карбопол, ПЭГ-6000). Однако, было решено использовать для создания гранул эффект связывание глюкозамина с пектином, хотя и менее выраженный по сравнению с синтетическими ВМВ. Это связано с выбором потребительских свойств продуктов, отвечающих современным тенденциям спроса у населения, а именно возможность получения гидрогеля (киселя), совмещающего лечебный и пищевой эффекты. При разработке составов гранул с использованием в качестве вспомогательного вещества только пектина предполагается использование значительных количеств пектина на одну дозу (1г). При промышленном производстве таких гранул возникает проблема значительной себестоимости получаемого продукта. Однако, крахмал, который дешевле пектина в 11 раз, также может образовывать продукты взаимодействия с глюкозамином и пролонгировать его высвобождение из смесей ВМВ - глюкозамин. В связи с этим нами уменьшено количество пектина до соотношения (глюкозамин: пектин) 1:0,23 с добавлением крахмала и муки овсяной.

Для достижения полной комфортности данной лекарственной формы, особенно на этапе её приема больными, мы предложили растворять (1 доза в 50 мл воды) до образования гидрогеля, который благодаря корригированию обеспечивает приятные органолептические свойства целевого продукта и удобство приема.

Конечной лекарственной формой для разработанных гранул как полуфабриката является гидрогель, для получения которых отработана несложная, но надежная технология. Учитывая необходимость трансформации гранул в гидрогель, были проведены дополнительные исследования • по оптимизации вкусо-ароматических свойств гранул. Проведенные технологические исследования показали также влияние параметров сушки на один из важных показателей качества гранул — растворение.

В гранулах анализировали: способность к гранулированию (фракционный состав), способность гранул к высыханию, цвет, насыпной объем, распадаемость, способность к образованию гидрогеля, вкус и цвет гидрогеля, стабильность глюкозамина в процессе приготовления.

В итоге был разработан состав гранул: глюкозамина сульфат 12,5 г; экстракт сухой (березы или лопуха или ивы) 7,5 г; кислота лимонная 2.0 г; смесь Аспасвит ТС 200: стевиозид 1:1 1,25 г; пектин цитрусовый 3,0 г; мука овсяная 58,5 г; стабилизаторы; крахмал картофельный до 100 г. Биофармацевтические данные по высвобождению глюкозамина из гранул продемонстрировали его пролонгированное действие.

Результаты определения технологических характеристик (на примере разработанного состава гранул с сухими экстрактами ивы и лопуха) приведены в таблице 9.

Таблица 9 — Результаты определения технологических характеристик гранул глюкозамина гидрохлорида (состав 1) или глюкозамина сульфата (состав 3) с экстрактом ивы и глюкозамина гидрохлорида (состав 1*) или глюкозамина сульфата (состав 3*) с экстрактом лопуха

Характеристика Состав 1 Состав 1* Состав 3 Состав 3*

Распадаемость, сек 358±9,4 354±6,7 358±9,6 359±10,5

Прочность на истирание,% 99,8±1,2 99,1±1,7 98,2±2,2 99,0±1.4

Сыпучесть, г/с 10,2±0,3 7,95±0,23 11,3±0,32 12,8±0,22

Насыпная плотность, г/см"1 1,66±0,08 1,24±0,11 1,17±0,08 1,1±0,08

Влажность, % 3,9 ±0,24 5,9 ± 0,30 6,4 ± 0,27 5,8 ±031

Фракционный состав, % от 0,5 до 3,0 мм (98%) от 0,5 до 3,0 мм (96%) от 0,5 до 3,0 мм (95%) от 0,5 до 3,0 мм (98%)

Из таблицы 9 следует, что полученные данные по истираемости, влажности и фракционному составу гранул как с глюкозамина гидрохлоридом, так и глюкозамина сульфатом не превышали допустимых норм, а время распадаемости гранул находится в пределах 6 минут, что соответствует требованиям ГФ ХП изд.

Кроме того, все четыре состава гранул с солями глнжозамина и сухими экстрактами коры ивы или корней лопуха обладают хорошей сыпучестью и высокой насыпной плотностью (таблица 9).

ВР-1.1 Санитарная обработка оборудования и помещений

ВР-1.2 Подготовка персонала к работе ^

ВР-1.3 Санитарная подготовка технологической одежды *

ВР-1.4 Подготовка вентиляционного воздуха *

ВР-3.1 Отвешивание ингредиентов

ВР-3.2 Измельчение и просеивание

ВР-3.3 Сушка ингредиентов

ВР-3.4 Приготовление увлажнителя

ТП. 4.1 Влажное гранулирование

ТП.4.2

Ч

Потери

Сушка гранулята

ТП.4.3

Я

Потери

Повторное гранулирование

ТП.4.4

Потери

Просеивание

Гранулы менее 0,5мм

ВР-1. К,: К, Санитарная подготовка тюизводства

1 Отходы

ВР-2.К,; К, Получение воды очищенной

1 г

ВР-3. Подготовка сырья

Потери

ТП-4. Получение гранул

Кт; Кх

и

Потери

т:

УМО. 5.1 Фасовка готовой продукции

Г

УМО.5 Кт; Кх Фасовка и упаковка готовой продукции УМО.5.2 Упаковка готовой продукции

Потери

Готовая продукция

Карантинное хранение

На склад

Рисунок 3 - Обобщенная технологическая схема производства гранул

Таким образом, технологические характеристики гранул позволяют проводить их гранулирование и фасовку. Аналогичные результаты бьши получены и при исследовании гранул глюкозамина с сухим экстрактом листьев берёзы. Разработанные гранулы получили название «Сустанорм».

На основании отработанной технологии была составлена технологическая схема для гранул, которые обеспечивают профилактику и лечение мочекаменной болезни - гранулы «Уроцелин». В состав этих гранул был введен порошок корневищ с корнями марены красильной.

Особенности технологии гранул, имеющих конкретное целевое назначение, были использованы при создании их обобщающей технологической схемы (рисунок 3).

Основной акцент при производстве гранул следует уделять измельчению ингредиентов, времени перемешивания (вследствие неоднородности ингредиентов по массе), процессу гранулирования, а именно получению массы, способной к гранулированию. При получении гранул «Сустанорм» и «Уроцелин» следует обязательно учитывать двухступенчатую сушку гранул при влажном гранулировании и введения стабилизаторов.

Исследования по разработке мягких лекарственных препаратов с

глюкозамином

Проведенные исследования позволили обосновать и предложить состав и технологию нового лекарственного препарата - мази, содержащей глюкозамина гидрохлорид и сок крапивы, сок каланхоэ, которую рекомендуется использовать в стоматологической практике.

На основании изучения степени высвобождения глюкозамина гидрохлорида из 8 изучаемых основ с помощью метода диализа через целлофановую мембрану была выбрана оптимальная основа мази - сплав в соотношении 2:1 ПЭГ 400 и ПЭГ 4000 (рисунок 4). Выбранная основа обладает удовлетворительными реологическими характеристиками (намазываемость и прилипающая способность), а также значение эффективной вязкости укладывается в границы

реологического оптимума консистенции, которые характеризуют хорошие тиксотропные свойства мази.

Рисунок 4 - Диаграмма высвобождения глюкозамина гидрохлорида из мазей на различных основах: основа 1 - сплав ПЭГ 400 и ПЭГ 4000 с глицерином 3%; основа 3 - сплав ПЭГ 400 и ПЭГ 4000 с глицерином 10% и ДМСО; основа 6 -ПЭГ 400 и натрий-КМЦ с глицерином.

Обоснован оптимальный состав мази на основе сплава ПЭГ 400 и ПЭГ 4000 в соотношении 2:1 с глицерином, содержащий 3,0 г ДМСО, 10,0 г глюкозамина гидрохлорида, 10,0 г сока каланхоэ и 10,0 г сока крапивы, 0,1г натрия сульфита и 0,2 г натрия метабисульфита в качестве стабилизаторов, а также нипагин и нишазол в качестве консервантов.

Также впервые обоснована возможность применения глюкозамина в виде ректальных суппозиториев как в виде монопрепарата, так и в виде композиции с диклофенаком натрия, позволяющая снизить ульперогенное действие НПВП (см. раздел фармакологические исследования).

Для создания суппозиториев изучено влияние суппозиторных основ: твердого жира, витепсола, масла какао, композиции ПЭГ, комплексной жировой основы на высвобождение диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в опытах in vitro. Установлено, что более полное высвобождение лекарственных веществ

происходит при использовании в качестве основы твердого жира. Показано, что введение в основу лецетина способствует повышению растворимости диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в основе. Это в значительной степени позволяет увеличить седиментационную устойчивость системы и, как следствие точность дозирования и другие технологические характеристики суппозиториев (таблица 10).

Таблица 10- Структурно-механические показатели суппозиториев

Суппозиторная основа Температура плавления, °С Температу ра затвердева ния, °С Время полной деформаци и, сек Твердое ть, г/см2 Отклоне ния в массе,%

Твердый жир (плацебо) 36,7±0,04 28,8±0,05 487 660+28 3,7

Твердый жир с лецетином (плацебо) 36,4±0,05 29,2±0,05 475 640±28 4,5

Твердый жир + глюкозамина гидрохлорид 36,4+0,05 28,6±0,05 493 660±29 4,1

Твердый жир с лецетином+ глюкозамина гидрохлорид и диклофенак 36,1+0,06 29,0±0,06 470 640±27 3,8

Фармакологические исследования и обсуяедение результатов

Фармакологические исследования проводились с целью подтверждения эффективности предлагаемых лекарственных препаратов. Исследуемые виды фармакологической активности и лабораторные животные, на которых проводился эксперимент, представлены в таблице 11.

Для создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов противоартрозного действия экспериментально подтверждена целесообразность включения сухого экстракта ивы. Для чего определено ЛД50 экстракта ивы, которое для самцов крыс составила 15910,7±193,9 мг/кг (для самок крыс -14250,0±187,7 мг/кг), что позволяет его отнести согласно классификации опасности веществ по степени воздействия на организм (ГОСТ 12.1.007-76) к VI классу соединений.

Таблица 11 - Исследуемые виды фармакологической активности

Объекты исследования Виды фармакологической активности, количество животных Лабораторные Животные

Сухой экстракт ивы белой Острая токсичность (п=60), метод Кербера Противовоспалительная активность (п=50), модель ватной гранулемы Крысы

Гранулы глюкозамина и пектина с аскорбиновой, янтарной и лимонной кислотами Противовоспалительная активность (п=50), модель ватной гранулемы Крысы

Гранулы глюкозамина с сухим экстрактом лопуха Противовоспалительная активность (п=30), модель ватной гранулемы Крысы

Гранулы глюкозамина с сухим экстрактом березы Диуретическая активность(п=30) Крысы

Гранулы глюкозамина с сухим экстрактом ивы Хондропротекторное действие (п=30), модель посттравматического артроза Противовоспалительная активность (п=30), модель ватной гранулемы Крысы Крысы

Таблетки «Флексиэктив» Острая токсичность (п=60), метод Кербера Хроническая токсичность (п=16) Хондропротекторное действие (п=15), модель посттравматического артроза Крысы Собаки Собаки

Таблетки «Флексипрофен» Противовоспалительная активность, модель ватной гранулемы Анальгетическая активность, модель болевого раздражения - химическое, механическое, термическое Ульцерогенное действие (п=70) Фармакокинетика компонентов (п=6) Крысы Крысы Собаки

Мазь стоматологическая Противовоспалительная активность (п=50), модель ватной гранулемы Крысы

Суппозитории диклофенака с глюкозамином Противовоспалительная активность (п=40), модель ватной гранулемы Фармакокинетика компонентов (п=120) Крысы Крысы

Кроме того, экспериментально подтверждена целесообразность включения в состав данных препаратов кислоты лимонной. При сравнительном изучении композиций глюкозамина с кислотами аскорбиновой, лимонной и янтарной, только композиция с лимонной кислотой ограничивает как экссудативную, так и пролиферативную фазы воспаления.

Фармакологическими исследованиями показано, что применение гранул, содержащих глюкозамина гидрохлорид (сульфат), сухой экстракт ивы, кислоту лимонную и пектин, при экспериментальном остеоартрозе у крыс способствует активации метаболизма суставного хряща, стимуляции репаративного процесса в хрящевой ткани, а также оказывает лимитирующие влияние на процессы экссудации и пролиферации, ограничивает иммунологические нарушения и нарушения со стороны антаоксидантной защиты в организме, способствует сохранению подвижности поврежденного сустава и уменьшению болевых ощущений.

Экспериментально установлено, что применение гранул глюкозамина с сухим экстрактом лопуха является эффективным способом ограничения выраженности как экссудативной, так и пролиферативной стадии воспаления. Изучение гранул, в состав которых входит экстракт березы и глюкозамин, показало изменение динамики диуреза по сравнению с динамикой диуреза при использовании гранул, содержащих только экстракт березы. Установлено, что совместное применение глюкозамина с экстрактом березы оказывает, активирующее влияние на мочевыделительную функцию почек относительно животных, получавших гранулы, без включения глюкозамина.

Т.о., предлагаемые гранулы, содержащие глюкозамин, пектин, кислоту лимонную и сухие экстракты (коры ивы, или корней лопуха или листьев березы) могут быть перспективными лекарственными средствам!, проявляющими не только хондропротекторный эффект, но и более выраженное противовоспалительное действие (с экстрактами ивы или лопуха), или мочегонное действие (с экстрактом березы), что позволяет рекомендовать последний состав для лечения остеоартроза, осложненного подагрой.

Экспериментально подтверждена также перспективность использования таблеток «Флексиэктив», т.к., при экспериментальном остеоартрозе у собак они оказывали лимитирующие влияние на клиническую выраженность постравматического остеоаргроза и стимулировали восстановление хрящевой ткани и субхондральной кости. Хондропротектарная активность таблеток

«Флексиэктив» при остеоартрозе сопоставима с эффективностью субстанции глюкозамина сульфата, при этом разработанные нами таблетки оказывают более выраженный обезболивающий эффект, существенно влияют на динамику воспалительного процесса и регенерацию поврежденных тканей. Изучаемые таблетки согласно классификации опасности веществ по степени воздействия на организм (ГОСТ 12.1.007-76) следует отнести к IV классу соединений.

Установлено, что при комбинированном применении кетопрофена с глюкозамина сульфатом в соответствующих дозах анальгетическое действие кетопрофена превышало эффект монотерапии. Совместное применение кетопрофена с глюкозамином- (в дозе 125 мг/кг) существенным образом ограничивает ульцерогенез, характерный для данного НПВП. Проведенное изучение фармакокинетики кетопрофена и глюкозамина сульфата на собаках, показало, что после однократного перорального введения таблеток концентрация кетопрофена и глюкозамина сульфата в крови достигает максимума через 2 и 4 ч соответственно.

Экспериментально установлено, что глюкозамина гидрохлорид снижает ульцерогенное действие и потенцирует противовоспалительное действие диклофенака при совместном применении в суппозиториях, что позволяет снизить дозу последнего в 2 раза. Установлено, что диклофенак в суппозиториях диклофенака с глюкозамином и «Ортофен, суппозитории ректальные 0,05 г» («Мосхимфармпрепараты» имени H.A. Семашко) биоэквивалентны по

фармакокинетическим показателям.

' В опытах на животных установлено, что мазь, содержащая глюкозамина гидрохлорид, соки крапивы и каланхоэ оказывает противоотечное действие и ускоряет процесс регенерации, что может служить основанием для применения ее

в качестве средства для лечения пародонтита.

Проведенные комплексные фармакологические исследования подтвердили ранее высказываемое авторами мнение о разнообразии фармакологических эффектов и высокой биологической ценности солей глюкозамина при отсутствии токсического действия на макроорганизм. Исследованиями выявлена

рациональность и целесообразность создания комбинированных лекарственных форм с глюкозамином, показана эффективность пролонгации, а также использование в составе лекарственных форм малотоксичных растительных экстрактов и солей. Показана перспективность создание не только твердых лекарственных форм глюкозамина, но и высокая его фармакологическая эффективность в составе различных лекарственных препаратах, предназначенных для наружного и ректального применения.

Разработка норм качества предлагаемых лекарственных препаратов

глюкозамина

На предварительном этапе проведены исследования по выбору оптимальных объемов водных и спиртовых извлечений из предлагаемых противоартрозных и репаративных лекарственных средств, необходимых для качественного и количественного анализа входящих в них ингредиентов. Подобраны массы предлагаемых лекарственных средств с учетом чувствительности реактивов, позволяющие проводить идентификацию ингредиентов. Показана селективность предложенных методик анализа.

На основании изучения литературных данных и нормативных документов разработаны чувствительные методики, позволяющие идентифицировать все компоненты в предлагаемых лекарственных препаратах при их совместном присутствии.

Для идентификации глюкозамина сульфата (хлорида) предложено использовать цветную реакцию Эльсона-Моргана или метод ТСХ, для идентификации метилсульфонилметана - метод газо-жидкостной хроматографии. Метод ТСХ использован для обнаружения салицина экстракта ивы, флавоноидов экстракта березы, кетопрофена и диклофенака натрия. Для идентификации кальция аскорбата, сульфат и хлорид - анионов предложено использовать традиционные методики определения ионов по ГФ XII издания. Подобрана селективная химическая реакция на ион марганца (II) с формальдоксимом. Обоснована возможность использования сравнения УФ-спектров извлечений из предлагаемых препаратов со спектрами растворов стандартных образцов для

идентификации кетопрофена. Методики определения каждого компонента

включены в соответствующие НД.

Таблица 12 - Количественный анализ компонентов предлагаемых лекарственных препаратов _

Препарат Метод анализа Линейность метрологические характеристики

Хер. дх Е

Таблетки «Флексиэкгив» Метилсульфонилмет ГЖХ 10-40 мг/мл 0,253 0,008 3,3

ан Кальция аскорбат Марганца цитрат Трилонометрия СФ-метрпя при 455 им, по реакщш с формальдоксимом 0,004-0,025 мг/мл 0,0991 0,0101 0,0004 0,00018 0,4 1,2

Таблетки «Флексипрофен» Кетопрофен СФ-метрия при 260 нм ВЭЖХ 1-8 мкг/мл 0,05-0,5 мг/мл 0,049 0,0492 0,001 0,0003 2,04 0,61

Суппозитории диклофенака с глюкозамином Диклофенак натрия СФ-метрия при 455 im, по реакции с калия гексацианоферратом (III) 0,002- 0,018мг/пробе 0,0500 0,0006 1,2

Гранулы «Сустанорм» с экстрактом ивы Салицин ВЭЖХ 0,005-0,02% 0,0121 0,0003 2,4

Гранулы «Сустанорм» с экстрактом лопуха сумма полисахаридов СФ-метрия при 480 нм, по реакции с резорцином 0,00080,0096% 0,1002 0,0029 2,9

Гранулы «Сустанорм» с экстрактом березы Сумма фенолъных соединений СФ-метрия при 410 им, по реакции с алюминия хлоридом 0,001-0,009% 0,017 0,001 5,8

Гранулы «Уроцелин» Сумма производных антрохинона СФ-метрия при 550 нм 0,0027-0,0146 мг/мл 0,0136 0,0005 3,6

Теоретически обоснованы и экспериментально разработаны специфичные, надежные методики количественного определения ингредиентов предлагаемых лекарственных средств на основе химического и физико-химического методов.

Разработана специфическая методика спектрофотометрического определения глюкозамина гидрохлорида во всех предлагаемых лекарственных препаратах, основанная на реакции препарата с ацетилацетоном и п-диметилбензальд егидом.

Методы определения остальных компонентов предлагаемых препаратов представлены в таблице 12. В результате проведенной валидационной оценки установлено, что все разработанные методики специфичны, линейны, воспроизводимы и правильны.

Для установления сроков хранения новых лекарственных препаратов, содержащих соли глюкозамина, проведены исследования по определению влияния ингредиентов этих препаратов на их стабильность при совместном присутствии в растворах. Установлено, что в растворах первым подвергается деструкции глюкозамин, поэтому сроки годности разработанных препаратов определялся по содержанию продукта его деструкции - 5-гидроксиметилфурфурола. Обосновано использование различных физико-химических методов: спектрофотометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, планарной хроматографии.

Разработанные методики позволили установить сроки годности для семи новых более эффективных лекарственных средств на основе солей глюкозамина (таблеток, гранул, суппозиториев и мази).

Методологическая схема исследования и производства глюкозамина и его

лекарственных форм

Несмотря на наличие на коммерческом рынке БАД, большого количество лекарственных препаратов и парафармацевтических средств с глюкозамином в доступных литературных источниках отсутствуют сведения о систематическом и всестороннем экспериментально-теоретическом доказательстве целесообразности использования сложных комбинаций с растительными экстрактами и

минеральными солями. Более того, предлагаемые в качестве БАД, многокомпонентные смеси глюкозамина с различными БАВ не могут быть подвергнуты достоверному качественному анапизу, а количественное содержание отдельных компонентов находится за пределами терапевтической концентрации,

имея следовое содержание.

Сделав акцент на данные обстоятельства, нами, используя метод логико-комбинационного анализа и эвристического прогнозирования, была теоретически обоснована и практически реализована модель метода возрождения производства отечественной субстанции и создание на её основе новых лекарственных препаратов для человека и животных, БАДов и продуктов функционального питания (рисунок 5), учитывающих требования современного промышленного дизайна, набора потребительских свойств продуктов, отвечающих тенденциям спроса у населения (доступная цена, высокая эффективность, фармакологическая полифункциональность, удобство и комфорт употребления). В обобщенном «Древе решений» представлены все основные этапы работы и полученные результаты. Анализ данной схемы позволяет сделать выводы о целесообразности и логичности теоретических и практических подходов использованных нами для

достижения поставленной цели.

Основной акцент создания новых лекарственных средств для медицины и ветеринарии, а также БАДов был связан нами как с целевым использованием

глюкозамина, так и решением искомых задач:

- повышение комфортности длительного использования глюкозамина за

счет устранения увеличения кислотности желудочного сока при его приеме внутрь (таблетки, покрытые оболочкой; гранулы «Сустанорм);

- увеличение комфортности приема НПВП (кетопрофен и диклофенак) за счет уменьшения их ульцерогенного действия при совместном использовании с глюкозамином (таблетки «Флексипрофен», суппозитории диклофенака с глюкозамином);

- показана возможность создания комфортных наружных лекарственных форм глюкозамина, в которых кислая среда глюкозамина нивелируется введением в состав мази фитокомпозиций;

- увеличения фармакологической активности за счет сочетанного использования глюкозамина с биологически активными веществами (таблетки

«Флексиэктив», гранулы «Уроцелин», гранулы «Сустанорм»).

Рисунок 5 - Обобщенное «Древо решений»

Заключение

Таким образом, настоящие исследования посвящены совершенствованию технологии получения субстанции глюкозамина и созданию его рациональных и эффективных лекарственных препаратов:

1. Проведены теоретические расчеты и построены модели пространственного расположения молекул исходной субстанции хитина, плотности электронных облаков, порядок деструкции химических связей в макромолекуле в зависимости от влияния температурного фактора реакции;

2. Теоретически обоснован и экспериментально подтвержден выбор сорбента в технологическом процессе очистки целевого продукта от растворимых примесей, полученных в результате гидролиза и окисления продуктов гидролиза хитина;

3. Предложен инновационный метод сушки гидролизата хитина, впервые позволяющий исключить из производственного цикла спирт этиловый и стадию многократной перекристаллизации. Доработанная технология позволит значительно сократить длительность и энергозатраты процесса;

4. Выполненные теоретические и экспериментальные исследования по выбору вспомогательных веществ для разработки лекарственных форм с глюкозамином позволили подтвердить возможность пролонгации его действия за счет образования продуктов взаимодействия с рядом ВМВ, В качестве доказательных методов использованы ИК-спекгроскопия, вискозиметрия и компьютерное моделирование процесса сорбции глюкозамина на молекулах ВМВ;

5. Для ряда ВМВ: МЦ разных марок, производные углеводов, производные ПЭГ, а также ПВП, ПВС, карбопол, КПН с помощью метода ИК-спектскопии обнаружено наличие водородных связей глюкозамина с вспомогательными веществами. Однако пролонгирование высвобождения глюкозамина из смесей его с изучаемыми ВМВ можно рассматривать также образованием соответствующей пространственной сетки, что также способно замедлить фактическое высвобождение целевого объекта;

6. Обоснован состав и технология гранул глюкозамина с сухими экстрактами коры ивы, корней лопуха, листьев березы; с порошком корневищ и корней марены красильной. Показано, что гранулы глюкозамина с сухими экстрактами коры ивы, корней лопуха, листьев березы целесообразно применять в виде гидрогеля (киселя), позволяющего улучшить комфортность приема данных композиций;

7. Впервые показана возможность придания большей эффективности и комфортности таблеткам глюкозамина гидрохлорида за счет нанесения кшпечнорастворимого покрытия. Оболочка носит защитный характер: повышает стабильность и придает таблеткам более эстетичный внешний вид, глюкозамин при этом в меньшей степени проявляет раздражающий эффект;

8. Разработаны и апробированы составы многокомпонетных таблеток, обеспечивающих усиление фармакологического эффекта от использования глюкозамина. Для таблеток «Флексипрофен» и «Флексиэктив» осуществлен анализ технологической совместимости дополнительных фармакологически активных ингредиентов, подобраны вспомогательные вещества, разработана технология получения таблеток, включающая влажное гранулирование;

9. Проанализирована технологическая схема производства таблеток глюкозамина, покрытых оболочкой, и его многокомпонентных составов. Были установлены и обоснованы критические стадии и показаны валидационные возможности для утверждения технологической схемы;

10. Показана возможность создания лекарственных форм глюкозамина в виде суппозиториев. Обоснован состав предлагаемых лекарственных препаратов. Показано, что для более полного высвобождения глюкозамина приемлема жировая основа. Для достижения оптимальных технологических характеристик суппозиториев глюкозамина с диклофенаком обоснована необходимость добавления лецетина в количестве 3 %;

11. На основании биофармацевтических и реологических исследований установлено, что оптимальной основой мази глюкозамина с соками крапивы и

коланхоэ является сплав полиэтиленоксидов 400 и 4000 в соотношении 2:1 с добавлением 10% глицерина, ДМСО стабилизаторов и консервантов;

12. Предложены методики идентификации и количественного определения глюкозамина и других компонентов предлагаемых лекарственных препаратов и БАДов, позволяющие проводить их анализ при совместном присутствии. Показано, что для установления сроков годности препаратов достаточно определять продукты деструкции солей глюкозамина (5-гидроксиметилфурфурол и родственные ему соединения). С использованием различных физико-химических методов анализа (УФ-спектрофотометрия, ВЭЖХ, планарная ТСХ) установлены сроки годности всех предлагаемых лекарственных средств и БАДов;

13. На основании проведенных исследований установлено, что экстракт ивы и предлагаемые таблетки «Флексиэкгив» согласно классификации опасности веществ по степени воздействия на организм (ГОСТ 12.1.007-76) следует отнести к VI и IV классу опасности соединений соответственно;

14. Применение гранул, содержащих глюкозамина гидрохлорид (сульфат), сухой экстракт ивы, (у крыс) и таблеток «Флексиэкгив» (у собак), при экспериментальном остеоартрозе способствуют стимуляции репаративного процесса в хрящевой ткани, сохранению подвижности поврежденного сустава и уменьшению болевых ощущений. Эффективность таблеток «Флексиэкгив» при остеоартрозе сопоставима с эффективностью субстанции глюкозамина гидрохлорида, однако разработанные таблетки оказывают более выраженный обезболивающий эффект, существенно влияют на динамику воспалительного

процесса и регенерацию поврежденных тканей;

15. Экспериментально установлено, что глюкозамина гидрохлорид снижает ульцерогенное действие и потенцирует противовоспалительное действие диклофенака и кетопрофена при совместном применении в суппозиториях и таблетках соответственно, что позволяет снизить дозу диклофенака в 2 раза. Введение глюкозамина гидрохлорида (сульфата) в суппозитории с диклофенаком и таблетки с кетопрофеном не оказывает влияние на фармакокинетаческие показатели диклофенака и кетопрофена;

16. Экспериментально установлено, что применение гранул глюкозамина с сухим экстрактом лопуха является эффективным способом ограничения выраженности как экссудативной, так и пролиферативной стадии воспаления. В опытах на животных установлено, что мазь, содержащая глюкозамина гидрохлорид, соки крапивы и каланхоэ оказывает противоотечное действие и ускоряет процесс регенерации, что может служить основанием для применения ее в качестве средства для лечения заболевание пародонта.

Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы. Теоретически обоснованная и экспериментально подтвержденная методологическая схема является достаточно универсальной для решения системной проблемы восстановления независимости отечественной фармацевтической промышленности от импорта субстанции и обеспечения расширения ассортимента комбинированных препаратов. Усовершенствованная технология субстанции глюкозамина гидрохлорида может бьпъ успешно масштабирована предприятиями РФ. Разработанные мягкие лекарственные. формы глюкозамина могут послужить основой для развития этого направления и создания серии лечебно-косметических средств. Дальнейшее развитие направления получения гранул для приготовления гидрогелей позволят разработать новые составы гранул для получения гидрогелей с глюкозамином, витамино - минеральным премиксом, другими экстрактами лекарственных растений.

Список опубликованных работ Монографии

1. Компанцева, Е.В. Глюкозамин, использование в медицине и ветеринарии, методы анализа. /Е.В Компанцева, Д.В.Компанцев - Пятигорск: Пят. ГФА, 2007.- 158 с.

Работы, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК

2. Компанцев, Д.В. Разработка методик качественного и количественного определения глюкозамина гидрохлорида и биологически активных веществ сухого экстракта листьев березы при их совместном присутствии / Д.В .Компанцев, А.Э.Дерхо, Е.В .Компанцева // Вестн. ВГУ. Сер.: химия, биология, фармация. - 2006. -№ 2 -С.267-270.

3. Компанцев, Д.В. Разработка методик качественного и количественного определения глюкозамина гидрохлорида и биологически активных веществ сухого экстракта листьев березы при их совместном присутствии / Д.В.Компанцев, А.Э.Дерхо, Е.В.Компанцева // Вестн. ВГУ. Сер.: химия, биология, фармация. - 2006. -№ 2 -С.267-270.

4. Шевченко, AM. Некоторые аспекты разработки технологии быстро растворимых таблеток глюкозамина гидрохлорида /А.М.Шевченко, Д.В.Компанцев // Вестн. ВГУ, Серия: химия, биология, фармация. - 2006. -№ 2 -С.416-419.

5. Исследование специфической активности гранул для приготовления гидрогеля противоартрозного действия /В.Е. Погорелый, Д.В. Компанцев [и др.] //Вестн. Воронеж, гос. ун-та/Серия Химия, биология, фармация. -2006.-№2.-С.350-353.

6. Теоретический подбор полимера для стабилизации лекарственных форм с глюкозамина гидрохлоридом / Д.В.Компанцев [и др.] // Изв. высш. учеб. заведений. Сев.-кавк. регион. Естественные науки. Фармакология. - 2006. -Спецвып. -С.63-65.

7. Экспериментальное изучение целесообразности совместного применения диклофенака с глюкозамином гидрохлоридом / Л.М.Макарова, Д.В. Компанцев [и др.] // Дальнев. мед. журн. - 2002, -№ 2. - С.75-77.

8. Кузнецов, А.П. Определение посторонних примесей в суппозиториях, содержащих глюкозамина гидрохлорид и диклофенак./ А.П.Кузнецов, Д.В.Компанцев. Е.В.Компанцева//Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. -2006-№4.-С. 17-19.

9. Стандартизация таблеток на основе кетопрофена и глюкозамина сульфата / В.Н.Леонова, Д.В. Компанцев [и др.] // Аграрная наука. - 2006. - №11. - С. 29-32.

10.Экспериментальное исследование противовоспалительной и регенерирующей активности композиций глюкозамина сульфата и пектина с органическими кислотами./ Д.В.Компанцев [и др.] //Вестн. Волгоград, гос. мед. ун-та. -2007.- №1. С. 13-15.

11.Экспериментальное изучение целесообразности включения экстракта ивы белой в гидрогель противоартрозного действия. / Д.В.Компанцев //Бюл. Сиб. медицины. - 2007. -№2. С. 26-30.

12.Влияние глюкозамина сульфата на анальгетический и ульцерогенный эффекты кетопрофена / Б.В. Виолин, Д.В. Компанцев [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2007. - Т. 70, №3. - С. 53 - 55.

13.Компанцев, Д.В. Количественное определение ингредиентов в многокомпонентных таблетках противоартрозного действия для ветеринарии. / Д.В.Компанцев, Б.В.Виолин, И.В. Григорян.//Аграрная наука, №10,- 2007.-С.29-31.

14.Компанцев, Д.В. Спектрофотометрическое определение марганца цитрата в многокомпонентных таблетках противоартрозного действия./ Д.В .Компанцев, ЛЛ.Щербакова, В.А.Компанцев /Жубан. науч. мед. вестн. -2007. -№6.- С.13-14.

15 .ГЖХ-определение метилсульфонилметана в таблетках противоартрозного действия /Д.В. Компанцев [и др.] //Хим.фармац.журн,- 2008.-Т.42, №8.-С.39-40.

16.Разработка технолог™ и изучение противовоспалительного действия стоматологического геля на основе глюкозамина с соками крапивы и каланхоэ / Е.С.Ващенко, С.А. Кулешова, Е.В.Компанцева, Д.В. Компанцев // Человек и его здоровье.-2009.-№ 1.-С. 136 -142.

17.Компанцев, Д.В. Разработка технологии лечебно-профилактического питания (гидрогеля на основе глюкозамина сульфата /Д.В.Компанцев, Т.А.Шаталова, Е.В.Компанцева//Изв. Самар. науч. центра Рос. акад. наук. -2010. —Т. 12, №1 (18)—С.2058-2061.

18.Компанцев, Д. В. Изучение стабильности лекарственных препаратов на основе глюкозамина / Д. В. Компанцев // Рос. Химич. Журн. (ЖРХО им. Д. И. Менделеева). - 2010. - Т. 54, N 6. - С. 101-106.

19.0пределение сорбционной способности различных сорбентов по отношению к 5-оксиметилфурфуролу и родственным ему соединениям/ Д.В. Компанцев [и др.] // Науч. Ведомости Бел. ГУ. Сер.: Медицина, фармация,- 2012,- №10,- С.34-40,

20.Компанцев, Д.В. Выбор условий очистки глюкозамина гидрохлорида с помощью сорбентов / Д.В. Компанцев // Науч. обозрение,- 2012.-№5.-С.163-167.

21.Разработка показателей качества мази стоматологической, содержащей глюкозамина гидрохлорид, сок крапивы и сок каланхоэ / Д.В. Компанцев [и др.] // Медлайн.РУ (Medline.Ru). -2012.-Т. 13. - С. 791-802.

Патенты

22.Пат. 2247563 РФ Способ получения твердой лекарственной формы, содержащей глюкозамина гидрохлорид / В.А. Компанцев, М.В. Гаврилин, А .М.Шевченко, Д.В. Компанцев (РФ). - № 2003117863/15; заявл.16.06.2003; опубл. 10.03.2005, Бюл. №3 - 8 с.

23.Пат. № 2292201 Российская Федерация, МПК А61 К9/02, 31/195, 31/7008, Р 19/02. №2005116449/15; Композиция - мягкая лекарственная форма противоартрозного действия, содержащая дшслофенак и глюкозамина гидрохлорид для ректального применения. // Е.В. Компанцева, А.П. Кузнецов, Т.Ф. Маринина, Д.В. Компанцев; заявл. 30.05.2005; опубл. 27.01.2007, Бюл. №3-11 с.

24.Пат. № 2303453 РФ МПК А61К 31/726 36/73, 31/732, 31/194, Р 19/02, 29/00. № 2005113083 Композиция в виде гидрогеля, содержащая глюкозамин / Д.В. Компанцев В.А Компанцев. Л.М. Макарова; заявл. 29.04.2005; опубл. 27.07.2007, Бюл. №21 - 10 с.

25.Пат. № 2360665 РФ МПК А61 К 31/00 А 61Р 19/02 Композиция противоартрозного действия, содержащая глюкозамина сульфат/ Б.В.Виолин, Д.В .Компанцев [и др.]; (РФ) №2006138970/13; заявл. 07. 11 2006 г; опубл. 10.07.2009, Бюл. №18 - 12 с.

26.Пат. №2361417 РФ МПК А 23 К 1/00 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных / Б.В. Виолин, Д.В. Компанцев

[и др.]; (РФ). - № 2007110366; заявл. 21.03.2007,опубл. 15.03.2008, Бюл. №11-6 с.

27.Пат. № 2372793 Способ получения корма для кошек, содержащего порошок корневищ с корнями марены / Б.В. Виолин, Д.В. Компаннев [и др.]; (РФ). -№ 2007110364; заявл. 21.03.2007, опубл. 20.11.2009, Бюл. № 23 - 4 с.

Работы, опубликованные в центральной печати

28.Стандартизация нового лекарственного препарата глюкозамина гидрохлорид, таблетки 0,3 г / М.В. Гаврилин, Д.В.Компанцев [и др.]. -Пятигорск, 2003. - 15 с. - Деп. ВИНИТИ 17.04.03, №743-В2003.

29.Исследование специфической активности гранул для приготовления гидрогеля противоартрозного действия / Д.В.Компанцев [и др.] //Вестн. Воронеж, гос. ун-та/Серия Химия, биология, фармация. -2006.-№2.-С.350-353.

30.Дерхо, А.Э, Сравнительное изучение биофармацевтических параметров композиции глюкозамина гидрохлорида и пектина / А.Э.Дерхо, Д.В. Компанцев // Приоритеты фармацевтической науки и практики. Материалы заоч. Междунар. конф,- М.: РУДН, 2006,- С. 257-259.

31.Сравнительное изучение фармакокинетических параметров суппозиториев ортофена с глюкозамина гидрохлоридом / Д.В.Компанцев [и др.] //Приоритеты фармацевтической науки и практики: материалы заоч. междунар. конф. 31 окг. 2005 г. -М., 2005. -С. 266-268.

32.Компанцев, Д.В. Исследование специфической активности гранул для приготовления гидрогеля противоартрозного действия / Д.В .Компанцев // Человек и лекарство: тез. докл. 13 Рос. нац. конгр. 3-7 апр. 2006 г. - М.,

2006. - С.785.

33.Компанцев, Д.В. Коррекция гастротоксичности некоторых НПВП с помощью глюкозамина. /Д.В.Компанцев //Материалы 8-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург.-Гастро-2006». Гастро-энтерология Санкт-Петербурга. - №1-2. - 2006.

34.Дерхо, А.Э Разработка методик качественного анализа композиции, состоящей из глюкозамина гидрохлорида и сухого экстракталистьев березы./ А.Э. Дерхо, Д.В. Компанцев, Е.В.Компанцева //Аптечный форум

. «От производителя до аптеки и потребителя»: тез. док. -М.:2007-С.71-72.

35.Леонова, В.Н. Разработка методик контроля качества лекарственного препарата, содержащего кетопрофен и глюкозамина сульфат. / В.Н. Леонова, Д.В. Компанцев // От производителя до аптеки и потребителя: тез. докл. аптеч. форума -М.; 2007.-С.82-83.

36.Компанцев, Д.В. Разработка технологии сложной лекарственной формы, содержащей глюкозамина гидрохлорид. / Д.В. Компанцев, А.М. Шевченко // От производителя до аптеки и потребителя: тез. докл. аптеч. форума -М.;

2007.-С.76-77.

37.Экспериментально-теоретическое обоснование технологии и состава гидрогеля глюкозамина гидрохлорида / Д.В.Компанцев [и др.] // От производителя до аптеки и потребителя: тез. докл. аптеч. форума -М.: 2007.-С.77-78.

38.Дерхо, А.Э, Сравнительное изучение биофармацевтических параметров композиции глюкозамина гидрохлорида и пектина / А.Э.Дерхо, Д.В. Компанцев // Приоритеты фармацевтической науки и практики. Материалы заоч. Междуиар. конф.- М.: РУДН, 2006.- С. 257-259.

39.Способы идентификации многокомпонентных таблеток противоартрозного действия для ветеринарии. / Д.В. Компанцев [и др.] // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: материалы 3 Всерос. науч.-метод. конф. 22-24 марта 2007г. - Воронеж, 2007. -Вып. 3, Ч. 1.- С.162-164.

40.Компанцев, Д.В. Фармакологическое исследование многокомпонентных таблеток противоартрозного действия для ветеринарии. / Д.В .Компанцев, Л.М.Макарова, Л.И. Щербакова // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ. Материалы 3-й Всерос. науч.-метод. конф. 22-24 марта 2007г., - Воронеж, 2007. - Ч. 1.- С.165-168.

41.Компанцев, Д.В. Разработка технологии гранул глюкозамина сульфата с сухими экстрактами коры ивы, корней лопуха и листьев березы./ Д.В. Компанцев, Т.А. Шаталова, Е.В.Компанцева //Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы: материалы науч. конф. 4-5 апр. 2008 г. - Минск, 2008. - Ч. 2,- С.177-179.

42.Компанцев, Д.В. Обоснование состава продукта для профилактики уролитиаза у домашних животных. / Д.В.Компанцев, Т.А.Шаталова, О.И. ПоповаУ/Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы: материалы междунар. конф. 4-5 апр. 2008г.-Минск, 2008.- 4.2- С.174-177.

43.Компанцев, Д.В. Обоснование состава основы геля стоматологического с глюкозамином/ДБ.Компанцев// Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы: материалы межд. конф. Г0-11 апреля 2010г, Минск.-Ч.2.-Минск, 2010. С.141-143.

44.Компанцев, Д.В. Изучение вязкости растворов системы глюкозамина гидрохлорид - высокомолекулярные соединения /Д.В.Компанцев //Науч. жизнь. - 2010.-№6. -С.35-38.

Работы, опубликованные на региональном уровне

45.Вергейчик, E.H. Обнаружение продуктов деструкции D-глюкозамина гидрохлорида /E.H. Вергейчик, Д.В. Компанцев И Регион, науч. конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (54; 1999; Пятигорск): материалы... - Пятигорск, 1999.- С. 73.

46.Разработка технологии и стандартизация суппозиториев глюкозамина гидрохлорида / Д.В. Компанцев [и др.] // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров: материалы ... - Пятигорск, 2000. -Вып.55. - С. 66.

47.Совершенствование технблогии и биофармацевтическая оценка суппозиториев глюкозамина гидрохлорида / A.A. Алябьев, Д.В. Компанцев [и др.] // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров: материалы ... - Пятигорск, 2002. —Вып.57. - С. 37.

48.Гаврилин, МБ. Разработка методик определения посторонних примесей в субстанции глюкозамина гидрохлорида / М.В. Гаврилин, В.И. Погорелов, Д.В. Компанцев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции (58; 2003; Пятигорск): материалы... -Пятигорск, 2003. - С. 193-197.

49.Дерхо, А.Э Спектрофотометрическое определение глюкозамина гидрохлорида и инулина в сухом экстракте корней лопуха при их совместном присутствии./ А.Э. Дерхо, Д.В. Компанцев//Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: материалы межрегион, конф. по фармации и фармакологии (61; 2006; Пятигорск).-

Пятигорск, 2006. -С.195.

50 .Валидационная оценка методик количественного определения глюкозамина сульфата в гранулах /В.Н. Леонова, А.Э. Дерхо, Д.В. Компанцев [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции (61; 2006; Пятигорск): материалы...-Пятигорск, 2006. - С.240-241.

51.Компанцев, Д.В. Обоснование состава основы для приготовления суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом./

Д.В.Компанцев, А.П. Кузнецов, Т.Ф. МарининаУ/Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: материалы межрегион, конф. по фармации и фармакологии (61; 2006; Пятигорск).-С.102-103.

52.Определение 5-гидроксиметилфурфурола и родственных ему соединений в таблетках, содержащих кетопрофен и глюкозамина сульфат/ В.Н.Леонова, СЛ.Сенченко, Е.В.Компанцева, Д.В.Компанцев// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск;. 2007. - Вып. 62. - С. 323 - 325.

53 .Изучение взаимодействия глюкозамина гидрохлорида с различивши гелеобразователями. / А.Э. Дерхо, Е.В. Компанцева, Д.В. Компанцев^, Е.А.Калашникова// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. / Пятигорск. ГФА. - Вып.62,-Пятигорск, 2007. - С.286-287.

54.Компанцев, Д.В. Исследования по выбору гелеобразователей для получения гидрогелей с солями глюкозамина./ Компанцев Д.В. //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2008. - Вып.63 - С.163-165.

55.Определение салицина в гранулах, содержащих глюкозамин и ивы экстракт сухой, методом ВЭЖХ / О.О. Хитева, Е.В.Компанцева, Д.В.Компанцев, Т.А.Шаталова//Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2009. - Вып. 64. -С.351-353.

56.Изучение влияния технологических режимов производства корма «Кот-марин» на показатели его качества/ Т.А.Шаталова, Е.В.Компанцева, Д.В .Компанцев //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигорск, 2009. - Вып. 64, -С.227-229.

57.Изучение стабильности и установление сроков годности многокомпонентного противоартрозного средства/ Д.В. Компанцев [и др.] // Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании: материалы междунар. науч.-практич. конф. (20-21 нояб. 2008 г.).-Белгород, 2008.-С. 237-239.

58.Ващенко, Е.С. Определение 5-оксиметилфурфурола методом планарной хроматографии/ Е.С.Ващенко, Д.В. Компанцев, Т.Д. Мезенова// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2010. - Вып.65. - С.278- 280.

59.Изучение фармакокинетических характеристик кетопрофена / В.Н. Леонова, Д.В .Компанцев [и др.] //Разработка, исследование и маркетинг // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. 65,- Пятигорск, 2010. - С. 342- 343.

60. Леонова, В.Н. Исследование фармакокинетических характеристик глюкозамина сульфата/ В.Н. Леонова, Е.В. Компанцева, Д.В. Компанцев// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. - Пятигорск, 2011. - Вып.66 - С.412-414.

Используемые сокращения

БАД - биологически активная добавка к пище, ВВ - вспомогательное вещество

ВМВ - высокомолекулярные вещества

ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография

ГБОУ ВПО - государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования ГФ — Государственная Фармакопея

ГЭЦ - гидроксиэтилцеллюлоза, ДМСО - диметилсульфоксид

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КМЦ —карбоксиметилцеллюлоза

КПН - комплексный полимерный носитель

ДДа, - полулетальная доза, ЛС - лекарственное средство

МЦ — метилцеллюлоза

НД — нормативная документация

НИОКР - научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НПО - научно-производственное объединение

ООО - общество с ограниченной ответственностью

ОДА — опорно-двигательный аппарат

ПВП - поливинилпирролидон, ПВС - поливиниловый спирт ПЭГ — полиэтплен гликоль

ПятГФА — Пятигорская государственная фармацевтическая академия

ТИ - технологическая инструкция

ТЛИ — торгово-промышленная палата

ТУ — технические условия

ФСП - фармакопейная статья предприятия

Пятигорский медико-фармацевтический институт — филиал государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

(357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11)

Компанцев Дмитрий Владиславович

«Экспериментально-теоретическое обоснование совершенствования технологии глюкозамина и разработка для него эффективных лекарственных форм»

14.04.01 - технология получения лекарств

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Подписано к печати «_»_2013 г.

Формат 60x84 1/16 Бумага книжно-журнальная. Печать офсетная. Усл. печат. л. 2,76 Тираж 100 экз. Заказ №_

Отпечатно в типографии ООО «Коленкор» 357340, г. Лермонтов, ул. Промышленная, 5, Тел/факс 8 (87935) 3-17-93