Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Обоснование состава и стандартизация ректальных лекарственных препаратов, содержащих диклофенак и глюкозамина гидрохлорид

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

КУЗНЕЦОВ АЛЕКСЕЙ ПЕТРОВИЧ

ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И СТАНДАРТИЗАЦИЯ РЕКТАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ДИКЛОФЕНАК И ГЛЮКОЗАМИНА ГИДРОХЛОРИД

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ПЯТИГОРСК 200^

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

докггор фармацевтических наук, профессор Компанцева Евгения Владимировна

доктор фармацевтических наук, профессор Денисенко Олег Николаевич

доктор химических наук, профессор Брель Анатолий Кузьмич

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия»

Защита состоится

2005 года в

Г

часов на заседании

Диссерт- онного совета Д 208 069 01 при Пятигорской государственной ^ .«ацевтической академии (357532, Пятигорск, пр. Калинина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан « 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор фармацевтических наук, профессор

Э.Ф. Степанова

!Ьро€>-Ч В&чн

¿<156141

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Артроз (остеоартроз) - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением суставов, которое приводит к ранней шгвалидизации больных трудоспособного возраста.

Медикаментозное лечепие остеоартроза направлено на купирование си-новиата и болевого синдрома, улучшение внутрикостного и регионарного кровотока, стимуляцию метаболических процессов в организме. С этой целью используются два класса лекарственных средств по их фармакологичекому действию" нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и средства структурно-модифицирующего действия, способные предотвратить про-грессирование болезни.

Чаще всего среди НПВП при остсоартрозс применяется диклофенак, сочетающий в себе высокую эффективность и безопасность. Он пользуется наибольшим спросом у населения и является лидером продаж среди НПВП.

К структурно-модифицирующим лекарственным средствам относятся Алфлутоп, Хондроитин, Глюкозамина сульфат или гидрохлорид. Лечение данными лекарственными препаратами (ЛП), как правило, длительно и на первых этапах терапия остеоартроза обычно сочетается с НПВП. 1 ^

По данным И А Зупанца (1991 г.) известно, что использование дикло-фенака в сочетании с глюкозамином позволяет снизить эффективные дозы НПВП в 2 2,7 раза при сохранении выраженной антиэкссудативной активности. Причем при введении в комбинации с диклофенаком глюкозамин необходимо применять одновременно парентерально или внутрь после него.

Основываясь на том, что диклофенак как НПВП является в настоящее время наиболее вое гребованным и не оказывает деградирующего влияния на соединительную ткань сустава (в отличие от индометацина и других НПВП), мы посчитали возможным создание нового лекарственного препарата в виде ректальной формы, содержащей диклофея^^и ^даркмаЛй^^идрохлорид.

ЬИЬЛИвТЕКА

С.Пегс| О» ПР

НА 1 *

Подобный путь введения был продиктован тем фактом, что только при одновременном ректальном введении этих ЛП наблюдается потенцирование эффекта диклофенака. Кроме того, введение лекарственных веществ в ректальных суппозиториях позволяет уменьшить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ и гарантировать поступление полной дозы вне зависимости от приема пищи и сопутствующей терапии (например, антацидами).

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы явилось обоснование состава и стандартизация нового ректального комбинированного лекарственного препарата, содержащего глюкозамина гидрохлорид и дикло-фенак, а также лекарственного препарата «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г» разработанного совместно с ЗАО «Алтайвитамипы».

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• обосновать выбор оптимальной основы и вспомогательных веществ суппозиториев глюкозамина с диклофенаком;

• разработать методики качественного и количественного анализа глюкозамина и диклофенака, позволяющие определять их при совместном присутствии;

• разработать методики определения продуктов деструкции диклофенака и глюкозамина и изучить стабильность диклофенака и глюкозамина при их совместном присутствии, а также в присутствии компонентов основы и вспомогательных веществ;

• обосновать нормы качества предлагаемых суппозиториев и на их основе установить сроки годности;

• разработать ФСП на ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г»,

• провести сравнительную оценку противовоспалительной активности предлагаемых суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом;

• определить взаимное влияние лекарственных веществ и влияние компонентов основы на биодоступность и фармакокинетические характеристики диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в суппозиториях.

Научная новизна. Впервые изучена возможность совместного использования диклофенака и глюкозамина гидрохлорида для создания суппозиториев противоартрозного действия.

На основе комплекса физических, физико-химических, биофармацевтических и биологических исследований обоснован состав и разработана технология суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом. Методами диализа через целлофановую мембрану и ИК-спектроскопии подтверждена возможность взаимодействия лецитина с указанными лекарственными веществами.

Обоснован выбор методики определения норм качеста глюкозамина гидрохлорида в присутствии диклофенака и компонентов основы, а также диклофенака в присутствии глюкозамина гидрохлорида и основы. Для подтверждения подлинности диклофенака найдены оптимальные условия использования УФ-спектрофотометрического метода.

Показана возможность определения продуктов деструкции диклофенака в присутствии глюкозамина гидрохлорида с помощью метода тонкослойной хроматографии.

Обоснованы оптимальные условия ВЭЖХ определения примеси в глю-козамине (5-гидроксиметилфурфурола). В качестве стандартного образца вещества сравнения показана возможность использования фурфурола

Обоснована возможность замены токсичного растворителя метанола на 0,1 моль/л раствор гидроксида натрия для спектрофотометрического определения диклофенака в ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г».

Сравнительное изучение антиэкссудативных и антипролиферативных свойств суппозиториев с диклофенаком (0,05 г) и суппозиториев глюкозамина гидрохлорида с диклофенаком (в дозах 0,05 и 0,025 г) на модели экспери-

ментальной гранулемы, показало, что глюкозамина гидрохлорид потенцирует противовоспалительное действие диклофенака.

Снижение дозы диклофенака на фоне глюкозамина гидрохлорида не уменьшает его противовоспалительный эффект, но позволяет значительно снизить местнораздражающее действие на слизистую оболочку толстого кишечника.

В опытах in vivo установлено, что диклофенак и глюкозамина гидрохлорид не оказывают взаимного влияния на их фармакокинетические параметры.

Практическая значимость результатов исследования. В результате исследования предложен состав и технология нового комбинированнго ректального лекарственного препарата - суппозиториев противоартрозного действия: глюкозамина гидрохлорид 0,5 г; диклофенак 0,025 г; лецитин 0,06 г; твердый жир до 2 г.

На основании проведенных исследований предложены методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного содержания диклофенака в ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г», а также диклофенака и глюкозамина гидрохлорида при их совместном присутствии в ЛП «суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом». Проведена вапидационная оценка, с помощью которой подтверждена правильность выбора данных методик анализа.

На основании разработанных методик были установлены нормы качества исследуемых ЛП и определена их стабильность в процессе хранения в естественных условиях. Первоначальный срок годности составил 2 года. Полученные результаты легли в основу разработки НД.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработан проект ФСП на лекарственный препарат «Диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05г», который совместно с ЗАО «Алтайвтамины» направлен для регистрации в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Разработан проект ФСП на лекарственный препарат «суппозитории диклофенака 0,025 г с глюкозамина гидрохлоридом 0,5 г», выпуск которых включен в перспективный план работы ЗАО «Алтайвитамины» г. Бийск.

Получена приоритетная справка № 2005116449 от 30 мая 2005 года на изобретение «Композиция - мягкая лекарственная форма противоартрозного действия, содержащая диклофенак и 1ЛЮкозамина гидрохлорид для ректального применения».

Апробация и публикация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии в 2004-2005 гг.

По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Связь «адач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава, номер государственной регистрации 01200101060 в рамках проблемы «Фармация» Ученого совета Министерства здравоохранения и социального развития РФ, секция № 38.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 43 таблицы и 28 рисунков, состоит из «Введения», «Обзора литературы», 4 глав эксперимешальных исследований, общих выводов, списка литерагуры, включающего 124 источника, из них 38 на иностранных языках, и приложения.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Результаты исследования по теоретическому и экспериментальному обоснованию состава и технологии суппозиториев с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом.

2. Результаты изучения взаимодействия диклофенака и глюкозамина гидрохлорида с лецитином.

3. Выбор и разработка методик анализа диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в предлагаемых лекарственных препаратах.

4. Результаты изучения специфической активности и фармакокинетиче-ских характеристик диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в предлагаемых суппозиториях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Обоснование состава суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом

В результате предварительных исследований показано, что глюкозамин в водном растворе и, особенно, в присутствии диклофенака натрия, увеличивающего значение рН раствора, быстро подвергается деструкции. В связи с этим основным условием технологии предлагаемых суппозиториев является отсутствие воды. Нами были исследованы гидрофильные (ПЭО) и липофиль-ные основы: масло какао, твердый жир кондитерский, витепсол, комплексная жировая основа, при этом методом диализа через полупроницаемую мембрану показано, что максимальное высвобождение диклофенака и глюкозамина гидрохлорида обеспечивает твердый жир.

Для улучшения технологических характеристик был исследован ряд вспомогательных веществ (эмульгаторы №1, Т-2; димексид, лецитин соевый). На наш взгляд перспективным в качестве вспомогательного вещества оказался лецитин соевый, который с лекарственными веществами может образовывать продукты взаимодействия, способствующие их транспорту через биологические мембраны.

Для изучения взаимодействия диклофенака и глюкозамина гидрохлорида с лецитином использовали метод диализа через целлофановую мембрану (рис. 1).

Содержание в диализате высвободившихся лекарственных вещее I в определяли через 6 часов. Максимальное увеличение концентрации лекарствен-

ного вещества наблюдалось при соотношении лецитин-лекарственное вещество 2:1. Подобное увеличение концентраций может служить косвенным доказательством возможное ги образования продуктов взаимодействия лекарственных веществ с лецитином.

1,2 1,1,5 11 1,5,1 2,1 2,5,1 31 соотношение пецитин-даклофенак

1,2 1,1,5 1,1 1,5,1 2,1 2,5,1 3,1 соотношение пецотин-глкжозгмин

Рисунок 1 - Кинетика высвобождения диклофенака (а) и глюкозами-на гидрохлорида (Ь) в присутствии лецитина На ИК-спектрах смесей лецитина и лекарственных веществ наблюдались сдвиги полос поглощения в областях 3400 см"1 и 2900 см"1 (Я-МЫз*), 1700 см"1 (>С=0) и 1400 см"1 (-N-14). Это также может свидетельствовать об образовании водородных связей между молекулами.

Далее, на модели диализа через биологическую мембрану, которой служил изолированный кишечник крысы, нами показано, что наиболее рационально использовать лецитин в количестве 3 %. Такое соотношение позволяет практически полностью растворить лекарственные вещества в основе, что значительно повышает седиментационную устойчивость и точность дозирования при выливании суппозиториев.

Таким образом, нами обоснован следующий состав суппозиториев: Глюкозамина гидрохлорида 0,50 г Диклофенака 0,025 г

Лецитина 0,06 г

Твердый жир до 2 г.

Разработка методик стандартизации суппозиториев

Для стандартизации лекарственного препарата «суппозитории диклофе-нака с глюкозамина гидрохлоридом» были разработаны методики качественного и количественного анализа ингредиентов. Параллельно проводили разработку методов стандартизации лекарственного препарата «диклофенак, суппозитории ректальные по 50 мг».

Для определения подлинности диклофенака нами предлагается использовать спектрофотометрический метод. Предварительными исследованиями было показано, что оптимальным растворителем является 0,1 моль/л раствор натрия гидроксида, которым диклофенак полностью извлекается из суппозиториев различного состава. Извлечения имеют спектр поглощения аналогичный раствору PCO диклофенака с максимумом при длине волны 276 нм. При этом компоненты основы и глюкозамина гилрохтторид не мршяют определению (рис. 2).

Рисунок 2 - Спектры поглощения раствора PCO диклофенака (1), извлечения из суппозиториев (2), раствора глюкозамина гидрохлорида (3), извлечения из

суппозиторной основы (4).

Для подтверждения подлинности глюкозамина гидрохлорида мы использовали реакцию Эльсона-Моргана, проведению которой не мешают ни диклофенак, ни компоненты основы.

Для количественного определения диклофенака в лекарственном препарате «диклофенак, суппозитории ректальные по 50 мг» нами использованы методы неводного титрования и УФ-спектрофотометрии. Проведенная вали-дационная оценка разработанных методик показала, что они являются правильными, т.е. не отягощены систематической ошибкой, имеют недостоверные различия по воспроизводимости (табл. ])

Таблица 1 - Метрологические характеристики методик количественного оп-

ределения диклофенака Р = 99, /шш5 = 3,50, Рта6 = 6,03, п=9

X, % 5 Ах Ё ^выч р л вич

Методика спектрофотометрического определения

99,64 0,7680 0,8763 | 3,07 3,08 0,92 1,8

Методика неводного титрования

99,35 0,4317 0,3573 1,25 1,26 0,48

Чувствительность спектрофотометрического метода составляет 110"7 г/мл. То есть, оба метода пригодны для определения диклофенака в лекарственном препарате.

Предварительными исследованиями показано, что указанными методиками невозможно определять диклофенак в присутствии глюкозамина. Для количественного анализа диклофенака в лекарственном препарате «суппозитории диклофенака 0,025 г с глюкозамина I идрохлоридом 0,5 г» нами использована спектрофотометричкская методика на основе реакции с калия гекса-цианоферратом (III). Данная методика позволяет определять диклофенак в рабочих концентрациях от 0,2 до 1,4 мг/мл. Точность определения при этом находится в пределах ± 1,3%.

Количественное определение глюкозамина (идрохлорида проводили меркуримегрическим методом, а так же методом спектрофотометрии по реакции Эльсона-Моргана, который предложен для определения глюкозамина сульфата в препарате ДОНА (НД-42-4975-95) и глюкозамина гидрохлорида в его таблетках (ВФС 42-3512-99). Оказалось, что ни диклофенак, ни компо-

ненты основы не мешают определению. Из приведенных в таблице 2 значений дисперсии и критерия Стьюдента следует, что обе методики свободны от систематических ошибок. Относительные ошибки определения не превышают ± 0,7%. Обе методики имеют равную воспроизводимость, однако предпочтительнее использовать спектрофотометрический метод, поскольку он позволяет определять глюкозамин по фармакологически активной части молекулы.

Таблица 2 - Метрологические характеристики методик количественного определения глюкозамина гидрохлорида Р = 99, 1таъ = 3,50, Ртаб = 6,03

х,% 51 АХ Е '«и« г 1 выч

Методика меркуриметрического определения

99,77 0,32 0,566 0,485 0,5 1,29 1,9

Спектрофотометрическая методика Эльсона-Моргана

99,45 0.75 0.868 0.743 0,7 2,00

Определение посторонних примесей

Для определения посторонних примесей в суппозиториях с диклофена-ком и продуктов деструкции диклофенака в суппозиториях с глюкозамина гидрохлоридом использовали метод тонкослойной хроматографии.

По результатам предварительных исследований была выбрана система растворителей: хлороформ - ацетон - кислота муравьиная (80:10:3), дающая наиболее воспроизводимые результаты. В качестве проявителя использовали 0,5 % раствор калия дихромата в кислоте серной разведенной. Установлено, что в данных условиях глюкозамин не переходит в наносимое на пластинку извлечение, поскольку практически нерастворим в метаноле. Значения пятен диклофенака находятся в пределах от 0,7 до 0,8 (рис. 3). Продукты деструкции диклофенака и модельных суппозиториев проявляются в виде пятен с Яг 0,9 и 0,1 (рис. 3), что позволило предложить методику определения посторонних примесей в суппозиториях диклофенака. Данная методика может быть использована и для подтверждения подлинности диклофенака.

О о

О О О

о О

1 2 3

О 0

О О О

о О

1 2 4

1. СОВС диклофенака (250 мкг) после термического разложения. 2. СОВС диклофенака (1,25 мкг). 3. Извлечение из модельной смеси суппозиториев диклофенака (250 мкг) после термического разложения. 4. Извлечение из модельной смеси суппозиториев диклофенака (250 мкг) с глюкозами-

на гидрохлоридом после термического разложения. Рисунок 3 - Хроматограмма в тонком слое сорбента извлечений из модельных смесей суппозиториев и СОВС диклофенака По нормативной документации на глюкозамин (ФСП 42-0314-1478-01) и его лекарственные препараты посторонние примеси, а именно 5-гидроксиметилфурфурол, определяют УФ-спектрофотометрическим методом при длине волны 280 нм. В этой же области спектра имеет поглощение и диклофенак, т.е. спектрофотометрическая методика не может быть использована для определения посторонних примесей глюкозамина в присутствии диклофенака. Продукты деструкции глюкозамина определяли методом ВЭЖХ. В связи с отсутствием данных о хроматографическом поведении смеси глюкозамина, диклофенака и их продуктов деструкции необходимо было найти оптимальные условия разделения этих веществ.

Хроматографирование проводили на хроматографе «Милихром-2» с УФ-детектированием при длине волны 280 нм, на колонке заполненной сорбентом Зерагоп С|8. В качестве подвижной фазы использовали смеси ацето-нитрила, воды и буферных растворов с рН от 2,2 до 5,0. Для хроматографи-рования был использован глюкозамин, подвергшийся термической деструкции в течение 25 минут при 100°С и диклофенак (рис. 4)

На хроматограмме раствора глюкозамина, подвергнутого нагреванию, наблюдали один пик, со временем удерживания 2,8 мин (рис. 4Ь), который можно отнести к продукту деструкции, поскольку глюкозамин в данной области не имеет поглощения. Для дальнейших исследований в качестве оптимального нами был выбран элюент состава ацетонитрил - фосфатный буфер рН 3 (55:45) как наиболее селективный при разделении диклофенака и продукта деструкции глюкозамина. Время удерживания пика продукта деструкции глюкозамина при использовании этого элюента составило 2,8 минуты, и было стабильным в рамках 6 параллельных определений.

время, мин время, мин

Рисунок 4 - Хроматограмма диклофенака (а) и PCO глюкозамина гидрохлорида, подвергнутого деструкции (Ь).

В связи с отсутствием образца свидетеля 5-гидроксиметилфурфурола нами была исследована возможность использования в качестве СОВС фурфурола. Спиртовые растворы фурфурола, так же как и 5-гидроксиметилфурфурола имеют 2 максимума поглощения при 230 и 280 нм (рис. 5).

При наиболее интенсивном максимуме поглощения значения удельных показателей поглощения этих веществ близки (1550 и 1685 соответственно).

" 1_2 А V

\ 1

-оЛ /^ГХ ч //^^Ч.

-О*

-оз

Рисунок 5 - Спектры поглощения продукта деструкции глюкозамина гидрохлорида (2) и фурфурола (1) Следовательно, применяя коэффициент пересчета значений удельных показателей поглощения равный 1,09 можно количественно определить содержание 5-гидроксиметилфурфурола при использовании в качестве СПИГ фурфурола В найденных оптимальных условиях ВЗЖХ анализа время выхода фурфурола составило 3,9 минуты и коэффициент разделения 1,57 (рис. 6).

3 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Время, мин

1 - продукт деструкции глюкозамина гидрохлорида; 2 - фурфурол;

3 - диклофенак.

Рисунок 6 - Хроматограмма извлечения из модельной смеси после 15 минут термичекого разложения Для подтверждения достоверности методики в разложившемся образце глюкозамина гидрохлорида параллельно определяли примесь по ФСП 420314-1478-01, при этом получали сходимые с ВЭЖХ определением результаты.

Результаты валидационной оценки методики представлены в таблице 3. Данные таблицы свидетельствуют о том, что методика воспроизводима и свободна от систематической ошибки. При количественном определении 5-гидроксиметилфурфурола методом ВЭЖХ чувствительность составляет НО"6 г/мл, относительная ошибка определения не превышает ± 5,8 %(табл. 3).

Таблица 3 - Метрологические характеристики методики определения 5-

гидроксиметилфурфурола/*=99, t(PJ) =3,5.

X , % S2 S Лх е, % ¿6ЫЧ

100,1 25,3 5,0 5,8 5,8 -0.06

По разработанным методикам были установлены нормы качества и составлены проекты ФСП на лекарственные препараты «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г» и «суппозитории диклофенака 0,025 г с глюко-замина гидрохлоридом 0,5 г» (таб. 4).

Таблица 4 - Нормы качества лекарственных препаратов «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г» и «суппозитории диклофенака 0,025 г с глюко-

замина гидрохлоридом 0,5 г»

Показатели качества ФСП на «диклофенак. суппозитории ректальные по 0,05 г» ФСП на «суппозитории диклофенака 0,025 г с глюкозамина гидрохлоридом 0,5 г»

1 2 э

Описание Суппозитории торпеяовидной формы от почти белою до кремового цвета Суппозитории торпедовидной формы белого или слегка желтоватого цвета

Подлинность -диклофенак УФ- спектрофотометрия тех -глюкоз амина гидрохлорид УФ-поглощения растворов препарата и PCO диклофенака имеют максимумы поглощения при одних и тех же длинах волн На хроматограмме наблюдается одно пятно на уровне пята СОВС УФ-спектры поглощения растворов препарата и PCO диклофенака имеют максимумы при одних и те же длинах волн На хроматограмме наблюдается одно пятно на уровне гол на СОВС С реактивом Эрлиха темно розовое окрашивание раствора

Средняя масса от 1,9 до 2,11 Ol 1,9 до 2,1 г

Отклонения от средней массы ±5% ±5%

продолжение таблицы 5

1 2 3

Темпера гура плавления Не более 37°С Не более 37°С

Время полной деформации Не более 15 мин Не более 15 мин

11осторонние примеси -диклофенак -глюкозамина гидрохлорид ТСХ (не более 0,5%) ТСХ (не более 0,5%) ВЭЖХ (не более 0,4%)

Однородное гь дотирования, диклофенак СИ 0,0425 до 0,0575 г (Неводное плрование) От 0,023 до 0,027 г (сиектрофсто-метрия)

Количественное определение В одном суппозитории должно быть -диклофенака -ыкжозамина гидрохлорида От 0,045 до 0,055 г (УФ-снектрофотометрия) От 0,023 до 0,027 г (спектрофотомегрия) От 0,45 до 0,55 г (спектрофотометрия)

Срок годности 2 года 2 года

По предложенным НД для суппозиториев с диклофенаком и суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом определяли стабильность в процессе хранения. Для этого были приготовлены по 6 серий суппозиториев, которые хранились в естественных условиях. Каждые 6 месяцев контролировали качество ЛП всех 6 серий по предлагаемым характеристикам (таб. 4). Установлено, что в течение 24 месяцев суппозитории остаются стабильными. Содержание действующих веществ и продуктов деструкции находится в пределах норм качества Это позволяет определить предварительный срок годности 2 года, при хранении в естественных условиях.

Определение антиэкссудативного, антинролиферативного и ра-нозаживляющего действия

Изучение проводили на лабораторных крысах, у которых моделировался воспалительный процесс, и ректально вводились суппозитории различных составов:

Плацебо Состав 1 Состав 2 Состав 3

твердый глюкозамина 0.5 г глюкозамина 0,5 г «ортофен, суппозитории

жир диклофенака 0,05 г диклофенака 0,025 г ректальные но 0,05 г» нро-

лецитина 0.06 г лецитина 0,06 г изводства «Мосхимфарм-

твердый жир до 2 г твердый жир до 2 г препараты» им. Семашко

Глгокозамина гидрохлорид вводили в дозе 125 мг/кг, диклофенак 12,5 и 6,3 мг/кг. Изучение ангиэкссудативных и ангипролиферативных свойств комбинаций ппокоза-мина гидрохлорида с диклофенаком и диклофенака на модели экспериментальной гранулемы, показало, что все исследуемые прописи, кроме плацебо, обладают способностью препятствовать развитию экссудации и пролиферации (таб. 5).

Таблица 5 - Количество образовавшегося экссудата, грануляционной ткани и прочность рубца после имплантации ватного шарика

Условие эксперимента Экссудация, мг Грануляционная ткань, мг Прочность рубца, у.е.

Плацебо 538,0±6,16 523,0±6,16 283,0±16,5

Состав 1 163,5±10,12*х 148,5"Ы0,12*Х 402,5±28,6*

Состав 2 169,2±14,41*х 154,2± 14,41* 474,0±35,2*

Состав 3 204,6=14,18* 189,6^4,18* 323,0±18,7*

Обозначены статистически значимые сдвиги (Р < 0,05) по сравнению:*- с кон-

трольной группой жквотнь:х; 1 с группой животных, которым вжин-ш супгимигории с диклофенаком

Наиболее выраженный эффект наблюдается у составов 2-3, при этом снижение дозы диклофенака на фоне глгокозамина щдрохлорияа позволяет значительно уменьшить местнораздражающее действие на слизистую оболочку толстого кишечника Изучение фармакокинетических параметров суппозиториев На лабораторных животных исследовали взаимное влияние лекарственных веществ и компонентов основы на фармакокинетические характеристики диклофенака и глгокозамина гидрохлорида в суппозиториях. Эксперимент проводили на крысах, модельные смеси суппозиториев вводили ректалыю в дозах 30 мг/кг диклофенака и 130 мг/кг глюкозамина гидрохлорида. В качестве препарата сравнения для диклофенака был ЛП «ортофен, суппозитории ректальные по 0,05 г», выпускаемый объединением «Мосхимфармпрепараты» им. Семашко. Поскольку на российском рынке нет ректальных лекарственных форм с глюкозамина щпрохлоридом, то в качестве препарата сравнения мы использовали модельную смесь: глюкозамина гидрохлорида 0,5 г, твердый жир до 2 г.

Кровь собирали после декапитащш животных. Диклофенак в сыворотке крови определяли по методике предложенной НА. Станиславчуком, основанной на фотометрическом измерении продукта реакции диклофенака с калия гексацианоферратом (Ш). Глюкозамина гвдрохлорвд определяли в белках плазмы по методике основанной на реакции Эльсона-Моргана. По полученным результатам были построены усредненные фармакокинетические кривые. Очевидно, что профили кривых диклофенака всех трех ЛП идентичны и статистически достоверно не различаются (рис. 7).

20 С, мкг/мл

О во 120 180 240 300 3S0

Время, мин

I - суппозитории диклофенака, разработанные в ПятГФА; 2 - суппозитории диклофенака (объединения «Мосхимфармпрепараты»); 3 - суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом Рисунок 7 - Фармакокинетические кривые диклофенака

по ,С мкЦмл 100

300 360

Время, мин

I - суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом; 2 - модельная смесь с глюкозамина гидрохлоридом Рисунок 8 - Фармакокинетические кривые глюкозамина гидрохлорида

По полученным кривым рассчитывали модельно-независимые параметры (табл. 6).

Таблица 6 - Параметры кинетики диклофенака и глюкозамина в сыворотке

крови после ректального введения

Параметры Дикпофенак Глюкозамин

Суппозитории разработанные совместно с ЗАО «Алтайвитамины» Суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом Суппозитории производства «Мосхимфарм-препараты» Суппозитории диклофенака с глюкозамина г идрохлоридом Модельная смесь состава глюкозамина г/х - 0,5 1 твердого жира до 2 г

Стад, МКГ/МЛ 22,8 23,4 21,6 165 148

Ттах, Ч 1 1 1 0,4 0,4

AUCo мкгч/мл 130 142 128 941 844

С/,, л/ч 0,0586 0,061 0,0575 0,085 0,1

Тт, ч 4,08 3,5 4,07 2,8 3,1

Щ ч 1,94 1,84 2,15 1,24 1,17

Уг, Л 0.347 0 316 0,338 0,368 Л

CmJAUCa 1/ч 0,175 0 165 0,169 0,175 0,175

/;% 105,5 112,7 - 115 -

101,6 108,3 - 111 -

Максимальная концентрация диклофенака наблюдается через час после введения, глюкозамина гидрохлорида уже через 40 минут. Период полувыведения диклофенака составляет от 3,4 до 4,1 часа глюкозамина 2,8 - 3,1 часа. Относительная биодоступность диклофенака в суппозиториях, разработанных совместно с ЗАО «Алтайвитамины» составляет 105,5 %, в суппозиториях с глюкозамином 112,7 % по отношению к суппозиториям сравнения. Относительная биодоступность глюкозамина составляет 115%.

В ходе экперимента установлено, что глюкозамина гидрохлорид и компоненты основы не влияют на биодоступность и фармакокинетические характеристики диклофенака. Диклофеяак так же не оказывает влияния на фарма-кокинетику глюкозамина.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Обоснован состав, предложены технология и методы стандартизации суппозиториев глюкозамина гидрохлорида с диклофенаком.

2. Методом диализа через целлофановую мембрану установлено, что максимальное высвобождение диклофенака и глюкозамина гидрохлорида достигается при использовании в качестве основы твердого жира в сочетании с 3 % лецитина.

3 Показано, что в присутствии лецитина увеличивается степень диализа через целлофановую мембрану, что может служить косвенным доказательством образования продуктов взаимодействия лекарственных веществ - диклофенака и глюкозамина гидрохлорида с лецитином. Методом ИК-спектроскопии установлено смещение полос поглощения, что подтверждает взаимодействие лецитина с лекарственными веществами.

4. Для определения подлинности диклофенака в лекарственном препарате «диклофенак суппозитории ректальные по 0,05 г» обосновано использование метода УФ-спектрофотометрии и ТСХ, а в лекарственном препарате «суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом» метода ТСХ. Глюкозамина гидрохлорид предложено идентифицировать по реакции Эльсона-Моргана.

5. Для определения наличия посторонних примесей в диклофенаке в исследуемых ЛП предложно использовать метод ТСХ. При этом глюкозамина гидрохлорид не мешает определению посторонних примесей в диклофенаке.

6. Разработана методика ВЭЖХ определения посторонних примесей (5-гидроксимегилфурфурола) в глюкозамина гидрохлориде. Относительная погрешность определения не превышает ± 5,8 %. Предел обнаружения методики составляет 110"6 г/мл.

7. Проведена валидационная оценка методик количественного анализа диклофенака. Показано, что методики неводного титрования и УФ-

спектрофотометрии специфичны, не отягощены систематической ошибкой, относительная погрешность находится в пределах ± 1,26 % и ± 3,08 % соответственно.

8. Показано, что в присутствии глюкозамина гидрохлорида диклофенак можно определять с помощью спектрофотометрического метода по реакции с калия гексацианоферратом (III). Линейность определяемых концентраций находится в пределах от 0,2 до 1,4 мг/мл. Относительная погрешность определения находится в пределах ± 1,3 % 9 В результате валидационной оценки, показано, что методики меркури-метрического титрования и спектрофотометрического определения специфичны, не отягощены систематической ошибкой, относительная погрешность находится в пределах ± 0,5% и ± 0,7 % соответственно. Преимущество. спектрофотометрической методики заключается r том, что она позволяет определять глюкозамина гидрохлорид по фармакологически активной части молекулы. 10. Предложены нормы качества лекарственных препаратов «суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом» и «диклофенак суппозитории ректальные». Установлены предварительные сроки хранения в естественных условиях (2 года). 11 Исследование антиэкссудативного, антипролиферативного. ранозажив-ляющего действия суппозиториев показало, что снижение дозы диклофенака в 2 раза на фоне глюкозамина не снижает противовоспалительного эффекта, но уменьшает раздражение толстого кишечника 12. Изучение фармакокинетических характеристик глюкозамина и диклофенака позволило сделать заключение, что лекарственный препарат «диклофенак суппозитории ректальные по 0,05 г», разработанный в Пятигорской ГФА, биоэквивалентен аналогичному лекарственному препарату, выпускаемому объединением «Мосхимфармпрепараты» Показано что

диклофенак не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики глюкозамина гидрохлорида.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Экспериментальный подбор основы для приготовления суппозиториев с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом / Кузнецов А.П.: ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава - Пятигорск, 2005. - 11 с. - Библиогр.: 4 назв. - Рус. - Деп. в. ВИНИТИ 27.07.05 № 1101-В2005

2. Кузнецов А.П. Определение взаимодействия лецитина с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом / А.П. Кузнецов, О.Г. Струсовская // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования (2; 2005; Воронеж): Материалы... - Воронеж, 2005. - С. 354-356.

3. Кузнецов А.П. Валидация методик количественного определения орто-фена в мягких лекарственных формах / А.П. Кузнецов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции (59; 2004; Пятигорск): Материалы... - Пятигорск, 2004. - С. 190-192.

4. Кузнецов А.П. Разработка методик количественного определения глюкозамина гидрохлорида в суппозиториях с диклофенаком натрия / А.П. Кузнецов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции (60; 2005; Пятигорск): Материалы. . - Пятигорск^ 2005. -С. 242-244.

Р1 4 5 8 7

РНБ Русский фонд

КУЗЕНЦОВ АЛЕКСЕ

2006-4 8874

ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И СТАН^

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ДИКЛОФЕНАК И ГЛЮКОЗАМИНА ГИДРОХЛОРИД

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано к печати •/б", оь _2005 г. Фармат бумаг и 60x84 ] /] 6 Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № &//

ГОСУДАРСТВ}-ННОЬ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧР1 ЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСI ВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИТЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО А! ЕН ГС 1 В А ПО ЗДРАВООХР ЛНЬНИЮ И СОЦИАЛЬНОМ1/

РАЗВИТИЮ» 357532,1 Пятигорск, пр Калинина, 11

Актуальность темы. Артроз (остеоартроз) — хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением суставов, которое приводит к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста.

Медикаментозное лечение остеоартроза направлено на купирование си-новиата и болевого синдрома, улучшение внутрикостного и регионарного кровотока, стимуляцию метаболических процессов в организме. С этой целью используются два класса лекарственных средств по их фармакологичекому действию: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и средства структурно-модифицирующего действия, способные предотвратить прогресси-рование болезни.

Чаще всего среди НПВП при остеоартрозе применяется диклофенак, сочетающий в себе высокую эффективность и безопасность. Он пользуется наибольшим спросом у населения и является лидером продаж среди НПВП.

К структурно-модифицирующим лекарственным средствам относятся Алфлутоп, Хондроитин, Глюкозамина сульфат или гидрохлорид. Лечение данными лекарственными препаратами (ЛП), как правило, длительно и на первых этапах терапия остеоартроза обычно сочетается с НПВП.

По данным И.А. Зупанца (1991 г.) известно, что использование диклофе-нака в сочетании с глюкозамином позволяет снизить эффективные дозы НПВП в 2 - 2,7 раза при сохранении выраженной антиэкссудативной активности. Причем при введении в комбинации с диклофенаком глюкозамин необходимо применять одновременно парентерально или внутрь после него.

Основываясь на том, что диклофенак как НПВП является в настоящее врех\ш наиболее востребованным и не оказывает деградирующего влияния на соединительную ткань сустава (в отличие от индометацина и других НПВП), мы посчитали возможным создание нового лекарственного препарата в виде ректальной формы, содержащей диклофенак и глюкозамина гидрохлорид. Подобный путь введения был продиктован тем фактом, что только при одновременном ректальном введении этих ЛП наблюдается потенцирование эффекта диклофенака. Кроме того, введение лекарственных веществ в ректальных суппозиториях позволяет уменьшить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ и гарантировать поступление полной дозы вне зависимости от приема пищи и сопутствующей терапии (например, антацидами).

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы явилось обоснование состава и стандартизация нового ректального комбинированного лекарственного препарата, содержащего глюкозамина гидрохлорид и диклофе-нак, а также лекарственного препарата «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г» разработанного совместно с ЗАО «Алтайвитамины».

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• обосновать выбор оптимальной основы и вспомогательных веществ суппозиториев глюкозамина с диклофенаком;

• разработать методики качественного и количественного анализа глюкозамина и диклофенака, позволяющие определять их при совместном присутствии;

• разработать методики определения продуктов деструкции диклофенака и глюкозамина и изучить стабильность диклофенака и глюкозамина при их совместном присутствии, а также в присутствии компонентов основы и вспомогательных веществ;

• обосновать нормы качества предлагаемых суппозиториев и на их основе установить сроки годности;

• разработать ФСП на ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г»;

• провести сравнительную оценку противовоспалительной активности предлагаемых суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом;

• определить взаимное влияние лекарственных веществ и влияние компонентов основы на биодоступность и фармакокинетические характеристики диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в суппозиториях.

Научная новизна. Впервые изучена возможность совместного использования диклофенака и глюкозамина гидрохлорида для создания суппозиториев противоартрозного действия.

На основе комплекса физических, физико-химических, биофармацевтических и биологических исследований обоснован состав и разработана технология суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом. Методами диализа через целлофановую мембрану и ИК-спектроскопии подтверждена возможность взаимодействия лецитина с указанными лекарственными веществами.

Обоснован выбор методики определения норм качества глюкозамина гидрохлорида в присутствии диклофенака и компонентов основы, а также диклофенака в присутствии глюкозамина гидрохлорида и основы. Для подтверждения подлинности диклофенака найдены оптимальные условия использования УФ-спектрофотометрического метода.

Показана возможность определения продуктов деструкции диклофенака в присутствии глюкозамина гидрохлорида с помощью метода тонкослойной хроматографии.

Обоснованы оптимальные условия ВЭЖХ определения примеси в глюко-замине (5-гидроксиметилфурфурола). В качестве стандартного образца вещества сравнения показана возможность использования фурфурола.

Обоснована возможность замены токсичного растворителя метанола на 0,1 моль/л раствор гидроксида натрия для спектрофотометрического определения диклофенака в ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г».

Сравнительное изучение антиэкссудативных и антипролиферативных свойств суппозиториев с диклофенаком (0,05 г) и суппозиториев глюкозамина гидрохлорида с диклофенаком (в дозах 0,05 и 0,025 г) на модели эксперименталыюй гранулемы, показало, что глюкозамина гидрохлорид потенцирует противовоспалительное действие диклофенака.

Снижение дозы диклофенака на фоне глюкозамина гидрохлорида не уменьшает его противовоспалительный эффект, но позволяет значительно снизить местнораздражающее действие на слизистую оболочку толстого кишечника.

В опытах in vivo установлено, что диклофенак и глюкозамина гидрохлорид не оказывают взаимного влияния на их фармакокинетические параметры.

Практическая значимость результатов исследования. В результате исследования предложен состав и технология нового комбинированнго ректального лекарственного препарата - суппозиториев противоартрозного действия: глюкозамина гидрохлорид 0,5 г; диклофенак 0,025 г; лецитин 0,06 г; твердый жир до 2 г.

На основании проведенных исследований предложены методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного содержания диклофенака в ЛП «диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05 г», а также диклофенака и глюкозамина гидрохлорида при их совместном присутствии в ЛП «суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом». Проведена валидационная оценка, с помощью которой подтверждена правильность выбора данных методик анализа.

На основании разработанных методик были установлены нормы качества исследуемых ЛП и определена их стабильность в процессе хранения в естественных условиях. Первоначальный срок годности составил 2 года. Полученные результаты легли в основу разработки НД.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработан проект ФСП на лекарственный препарат «Диклофенак, суппозитории ректальные по 0,05г», который совместно с ЗАО «Алтайвитамины» направлен для регистрации в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Разработан проект ФСП на лекарственный препарат «суппозитории диклофенака 0,025 г с глюкозамина гидрохлоридом 0,5 г», выпуск которых включен в перспективный план работы ЗАО «Алтайвитамины» г. Бийск.

Получена приоритетная справка № 2005116449 от 30 мая 2005 года на изобретение «Композиция - мягкая лекарственная форма противоартрозного действия, содержащая диклофенак и глюкозамина гидрохлорид для ректального применения».

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Результаты исследования по теоретическому и экспериментальному обоснованию состава и технологии суппозиториев с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом.

2. Результаты изучения взаимодействия диклофенака и глюкозамина гидрохлорида с лецитином.

3. Выбор и разработка методик анализа диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в предлагаемых лекарственных препаратах.

4. Результаты изучения специфической активности и фармакокинетиче-ских характеристик диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в предлагаемых суппозиториях.

Апробация н публикация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии в 2004-2005 гг.

По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава, номер государственной регистрации 01200101060 в рамках проблемы «Фармация» Ученого совета Министерства здравоохранения и социального развития РФ, секция № 38.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 44 таблицы и 28 рисунков, состоит из «Введения», «Обзора литературы», 4 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 124 источника, из них 38 на иностранных языках.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Обоснован состав, предложены технология и методы стандартизации суппозиториев глюкозамина гидрохлорида с диклофенаком.

2. Методом диализа через целлофановую мембрану установлено, что максимальное высвобождение диклофенака и глюкозамина гидрохлорида достигается при использовании в качестве основы твердого жира в сочетании с 3 % лецитина.

3. Показано, что в присутствии лецитина увеличивается степень диализа через целлофановую мембрану, что может служить косвенным доказательством образования продуктов взаимодействия лекарственных веществ - диклофенака и глюкозамина гидрохлорида с лецитином. Методом ИК-спектроскопии установлено смещение полос поглощения, что подтверждает взаимодействие лецитина с лекарственными веществами.

4. Для определения подлинности диклофенака в лекарственном препарате «диклофенак суппозитории ректальные по 0,05 г» обосновано использование метода УФ-спектрофотометрии и ТСХ, а в лекарственном препарате «суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом» метода ТСХ. Глюкозамина гидрохлорид предложено идентифицировать по реакции Эль-сона-Моргана.

5. Для определения наличия посторонних примесей в диклофенаке в исследуемых ЛП предложно использовать метод ТСХ. При этом глюкозамина гидрохлорид не мешает определению посторонних примесей в диклофенаке.

6. Разработана методика ВЭЖХ определения посторонних примесей (5-гидроксиметилфурфурола) в глюкозамина гидрохлориде. Относительная погрешность определения не превышает ± 5,8 %. Предел обнаружения методики составляет МО"6 г/мл.

7. Проведена валидационная оценка методик количественного анализа диклофенака. Показано, что методики неводного титрования и УФ-спектрофотометрии специфичны, не отягощены систематической ошибкой, относительная погрешность находится в пределах ± 1,26 % и ± 3,08 % соответственно.

8. Показано, что в присутствии глюкозамина гидрохлорида диклофенак можно определять с помощью снектрофотометрического метода по реакции с калия гексацианоферратом (III). Линейность определяемых концентраций находится в пределах от 0,2 до 1,4 мг/мл. Относительная погрешность определения находится в пределах ± 1,3 %

9. В результате валидационной оценки, показано, что методики меркуриметри-ческого титрования и спектрофотометрического определения специфичны, не отягощены систематической ошибкой, относительная погрешность находится в пределах ± 0,5% и ± 0,7 % соответственно. Преимущество, спектро-фотометрической методики заключается в том, что она позволяет определять глюкозамина гидрохлорид ио фармакологически активной части молекулы.

10.Предложены нормы качества лекарственных препаратов «суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом» и «диклофенак суппозитории ректальные». Установлены предварительные сроки хранения в естественных условиях (2 года).

11.Исследование антиэкссудативного, антипролиферативного, ранозаживляю-щего действия суппозиториев показало, что снижение дозы диклофенака в 2 раза на фоне глюкозамина не снижает противовоспалительного эффекта, но уменьшает раздражение толстого кишечника.

12.Изучение фармакокинетических характеристик глюкозамина и диклофенака позволило сделать заключение, что лекарственный препарат «диклофенак суппозитории ректальные по 0,05 г», разработанный в Пятигорской ГФА, биоэквивалентен аналогичному лекарственному препарату, выпускаемому объединением «Мосхимфармпрепараты». Показано что диклофенак не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики глюкозамина гидрохлорида.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ

Анализ литературных данных показал, что в настоящее время для лечения OA используются два типа противоартрозных средств: 1 - НПВГТ, 2 - препараты структурно-модифицирующего действия. Наиболее популярным среди НПВП является диклофенак, имеющий высокую противовоспалительную активность при сравнительно невысокой токсичности.

Среди JIC структурно-модифицирующего действия широко используется глюкозамина гидрохлорид, выпускаемый отечественной промышленностью из панциря крабов, креветки и криля. Однако, несмотря на множество препаратов, потребность в них не удовлетворяется полностью.

Имеются экспериментальные данные о том, что глюкозамина гидрохлорид потенцирует действие диклофенака при одновременном или парентеральном применении. При этом глюкозамина гидрохлорид обладает также гастро-протекторным и гепатопротекторным действием. Кроме того, глюкозамина гидрохлорид практически не используется для изготовления ректальных лекарственных форм, хотя применение ректальных суппозиториев имеет ряд преимуществ: быстрый терапевтический эффект, высокая биодоступность, незначительное влияние печеночного барьера. Все это свидетельствует о том, что создание комбинированного лекарственного препарата, содержащего диклофенак и глюкозамина гидрохлорид, является актуальной и перспективной задачей.

Для анализа диклофенака и глюкозамина гидрохлорида применяются физические, физико-химические и химические методы, которые можно использовать для разработки методик стандартизации суппозиториев с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК АНАЛИЗА И НОРМ КАЧЕСТВА СУППОЗИТОРИЕВ С ДИКЛОФЕНАКОМ

2.1. ОЦЕНКА ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК СУППОЗИТОРИЕВ

В соответствии с договором с ЗАО «Алтайвитамины» в Пятигорской ГФА разработана технология нового лекарственного препарата «Диклофенак, суппозитории ректальные 0,05 г». Для расширения номенклатуры основ, используемых для изготовления суппозиториев с диклофенаком, предлагается новая основа, состоящая из твердого жира с добавлением 5% полиэтиленоксида

Технология суппозиториев с диклофенаком состоит из следующих стадий:

1. Измельчение, просеивание диклофенака;

2. Подготовка основы (расплавление основы);

3. Фильтрация основы;

4. Введение диклофенака в расплавленную основу;

5. Формирование суппозиториев;

6. Фасовка и упаковка суппозиториев;

В задачи нашего исследования согласно договора входила разработка методик анализа и норм качества предлагаемых суппозиториев.

Оценку качества суппозиториев осуществляли согласно ГФ XI изд. вып.

400.

Были разработаны суппозитории следующего состава:

Диклофенак (ВФС 42-3422-99)

ПЭ0 400 (ФС 42-1242-96)

Твердый жир (ФС 42-3466-97) или импортный зарегистрированный в РФ необходимое количество для получения суппозитория массой

2,0 г

0,05 г 0,1 г

2, с 151. и ОСТ 91500.05.001 от 01.03.00.

Внешний вид. Суппозитории имели почти белую или слегка кремовую окраску, одинаковую торпедообразную форму и размер, гладкую поверхность, на срезе однородные, без механических включений.

Среднюю массу определяли взвешиванием 20 суппозиториев с точностью до 0,01 г. Отклонения в массе суппозиториев на должны превышать ±5%, то есть средняя масса суппозиториев должна находиться в пределах от 1,90 до 2,10 г и только два суппозитория могут иметь отклонения ±7,5%. Результаты приведены в таблице 2.