Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Экспериментально-расчетное обоснование применения внутритканевой брахитерапии с радиоизотопом йод-125 для лечения опухолей орбиты

На правах рукописи

ГОЛУБЕВА ОЛЕСЯ ВАЛЕНТИНОВНА

Экспернмсш алыю-расчётное обоснование применения внутритканевой брахитерапии с йодом-125 для лечения опухолей орбиты

14.01.07. - глазные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ЯНВ 2013

Москва-2013

005048740

005048740

Яровой Андрей Александрович

Работа выполнена на кафедре глазных болезней ГБОУ ВПО «МГМСУ

имени А.И. Евдокимова» Минздрава России на базе ФГБУ «МНТК

«Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова» Минздрава России Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра офтальмоонкологии Челябинского областного онкологического диспансера доктор медицинских наук, профессор, главный врач Московской офтальмологической

клинической больницы Гришина Елена Евгеньевна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии

медицинских наук НИИ глазных болезней РАМН

Панова Ирина Евгеньевна

Защита состоится « ^ »С(и\Р2013 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.014.01 при ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России по адресу: 127486, г. Москва, Бескудниковский бульвар, Д.59А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России

Автореферат разослан « с? 9» ОШ&^Л? 2012. г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

В. В. Агафонова

Список сокращений

I радиоактивный изотоп йод-125 ГДО гистограмма доза-объём ИИИ источник ионизирующего излучения

БТ брахитерапия JIT лучевая терапия ОД очаговая доза

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

За вековую историю своего развития дистанционная JIT прочно заняла ведущую позицию среди нехирургических видов лечения пациентов с опухолями орбиты. Однако истинная потребность в методе до сих не определена. JIT чаще применяют в комбинированных схемах при лечении большинства злокачественных опухолей орбиты (Бровкина А.Ф., 2002; Karcioglu Z.A., 2005). Успешному применению метода препятствует развитие таких грозных осложнений как постлучевая глаукома, катаракта, ретинопатия, атрофические изменения тканей и другие (Karcioglu Z.A., 2005; Саакян C.B., 2005; Esmaeli В., 2010). Снижение лучевой нагрузки на здоровые структуры органа зрения удалось добиться благодаря внедрению прецизионных методик и современных аппаратов

ЛТ (Miralbell R. et al., 2002; Finger P. T., 2009; Xu D. et al., 2010; Бородин Ю.И.,

Контактная JIT, или БТ, получила распространение в общей онкологии в качестве альтернативы ДЛТ и радикальной хирургии при лечении злокачественных опухолей (Чиссов В.И.с соавт., 2007; Devlin P.M., 2006). В качестве ИИИ чаще всего используют закрытые источники 1251, которые имплантируют в опухоль или ложе удаленной опухоли. Возрастающий интерес к БТ связан с высокими результатами лечения, щадящим воздействием на окружающие здоровые ткани и высокой потребностью в методах локальной органосохраняющей терапии. В офтальмоонкологии БТ является методом выбора при лечении большинства внутриглазных новообразований (Lommatzsch Р.К., 1974,1986; Бровкина А.Ф., 1993,1999; Семикова Т.С., 1997; Линник Л.Ф., 2007; Berta А., 2005; Finger Р., 1997; Яровой A.A., 2010; Shields C.L., 2002), некоторых

2008).

опухолей век и эпибульбарных образований (Зарубей Г.Д.,1982; Фокин В.П., 1988; Яровой А. А., 1997; Бровкина А.Ф., 2002).

БТ опухолей орбиты с 1251 является относительно новым и мало разработанным методом лечения. Первая из найденных публикаций датирована 1987 годом. С тех пор и до настоящего времени опубликовано лишь 14 статей, посвященных клиническому применению метода при лечении высокозлокачественных опухолях орбиты в рамках комбинированного лечения: у детей с инвазией ретинобластомы в орбиту (Sealy R. et al., 1987; Stannard С., 2002, 2011) и рабдомиосаркомой (Abramson D.H., 1997), при раке слёзной железы (Shields J.A., 1998, 1999, 2003; Lewis К.Т., 2010), меланоме орбиты (Shields J.A., 2003; De Potter P., 2006; Shi J., 2007). Первые обнадёживающие результаты авторов получены на небольшом клиническом материале (несколько десятков пациентов). При этом представлены разрозненные и поверхностные сведения о методе со множеством нерешенных вопросов: не известны последствия внутритканевого воздействия излучения 1251 на структуры орбиты, не ясен подход к дозиметрическому планированию БТ и ее программному обеспечению, не известны величины дозных нагрузок на структуры глаза и орбиты, остаётся открытым вопрос радиационной безопасности процедуры, не разработаны техника имплантации и удаления источников из орбиты, а также соответствующий инструментарий.

Исходя из вышесказанного, целью исследования явилось экспериментально-расчётное обоснование возможности применения брахитерапии с радиоизотопом |251 для лечения опухолей орбиты.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. По данным ФГБУ «МНТК «МГ» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России провести ретроспективный анализ потребности в проведении лучевой терапии при лечении опухолей орбиты.

2. На основе морфологических исследований изучить наличие и степень повреждения структур орбиты и глаза экспериментальных животных при проведении внутритканевого облучения орбиты источниками 1251 в дозах,

аналогичных средним дозным нагрузкам, рассчитанным при планировании брахитерапии опухоли орбиты у человека.

3. Провести дозиметрические исследования с определением лучевой нагрузки на хирурга при выполнении внутритканевого облучения орбит

125т

экспериментальных животных источниками 1.

4. Создать модель орбиты человека, на основе которой с помощью моделирования и программно-математических дозиметрических расчётов разработать технологию планирования брахитерапии опухолей орбиты с источниками П51.

5. Создать носители для имплантации микроисточников 1251 и хирургический инструментарий для работы с ними при проведении брахитерапии опухолей орбиты.

6. Разработать схемы брахитерапии с источниками |251 для наиболее часто встречающихся опухолей орбиты, требующих проведения лучевой терапии, а также изучить характер дозных распределений и величины поглощённых доз на критические структуры глаза и орбиты.

Научная новизна исследования

1. Впервые проведенная оценка потребности в лучевой терапии, по данным ФГБУ «МНТК «МГ» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, с 2005 год по 2012 год, показала, что потребность в лучевой терапии составляет 28% при лечении пациентов с первичными и 48% среди пациентов с истинными новообразованиями орбиты.

2. Впервые в экспериментальном исследовании на кроликах доказано, что при внутритканевом облучении орбиты источниками 1251 в дозах, аналогичных средним дозным нагрузкам, рассчитанным при планировании брахитерапии опухоли орбиты у человека, не происходит повреждения критических структур глаза и орбиты (роговицы, хрусталика, цилиарного тела, центральной области глазного дна, зрительного нерва), а значения дозных нагрузок на хирурга при этом являются допустимыми.

3. Впервые предложен способ моделирования брахитерапии с 1231 опухолей орбиты, на основе которого разработана технология дозиметрического планирования брахитерапии с 1251 опухолей орбиты.

4. Впервые разработаны схемы брахитерапии для ряда наиболее распространенных опухолей орбиты с достижением тумороцидных доз в целевом объёме и минимальной лучевой нагрузкой на критические структуры глаза и орбиты.

Практическая значимость работы

1. Полученные данные о строении орбиты кролика по данным компьютерной и магнито-резонансной томографии расширяют представления офтальмохирургов о наиболее часто используемом в офтальмологии экспериментальном животном, что позволит более рационально планировать экспериментальные хирургические вмешательства.

2. Показана возможность применения компьютерной программы РБШ для планирования брахитерапии опухолей орбиты с 1251, проведена математическая адаптация данной программы для расчётов параметров временной брахитерапии.

3. Впервые показано, что созданная оригинальная модель орбиты человека позволяет осуществлять моделирование брахитерапии с 1251 различных по локализации опухолей орбиты и требующих подведения различных тумороцидных доз.

4. Разработанная технология планирования брахитерапии опухолей орбиты с 1251 на основе экспериментального и компьютерного моделирования позволяет осуществлять дозиметрическое планирование внутритканевого облучения с достижением тумороцидных доз в целевом объеме орбиты при минимальной рассчитанной лучевой нагрузке на критические структуры органа зрения.

5. Разработанные схемы облучения орбиты источниками 1251 на основе моделирования конкретных клинических ситуаций опухолей орбиты (внутриглазные злокачественные опухоли с экстрабульбарным ростом, базально-

клеточная карцинома век с распространении в орбиту, карцинома слезной железы, лимфома), могут являться основой для применения в клинической практике.

6. Разработанные держатель для микроисточника и устройство для размещения микроисточников |251 в трубчатом носителе позволяют повысить безопасность проведения манипуляций с источниками 1251, а созданный носитель для них позволяет проводить облучение анофтальмической орбиты в различном объеме.

Основные научные положения, выносимые на защиту

1.По данным ФГБУ «МНТК «МГ» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, потребность в лучевой терапии после хирургических вмешательств у пациентов с первичными опухолями орбиты составляет 28%; среди всех пациентов с истинными опухолями орбиты лучевая терапия показана в 48,4% случаев.

2. Внутритканевое облучение орбиты экспериментальных животных источниками 1251 в терапевтических дозах не вызывает повреждения критических структур глаза и орбиты, при этом дозы локального внешнего облучения хирурга не превышают допустимые значения для персонала группы А.

3. Разработанные схемы брахитерапии с |251 для конкретных клинических случаев опухолей орбиты могут являться основой для клинического применения метода.

4. Разработанная технология планирования брахитерапии опухолей орбиты с '"51 на основе экспериментального и компьютерного моделирования позволяет осуществлять дозиметрическое планирование внутритканевого облучения с достижением тумороцидных доз в целевом объеме орбиты при минимальной рассчитанной лучевой нагрузке на критические структуры органа зрения.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 16 научных работ, в том числе 10 статей в журналах, рецензируемых ВАК. Получено 1 авторское свидетельство на изобретение и 3 - на полезную модель, 1 - положительное решение на изобретение.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены на VII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2012), IX и X Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Фёдоровские чтения» (Москва, 2011, 2012), общеклинической конференции МНТК «МГ» совместно с кафедрой глазных болезней МГМСУ им. А. И. Евдокимова (2012).

Структура и объём работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов и 3-х глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 170-ти страницах компьютерного текста, включает 16 таблиц и 38 рисунков. Список литературы состоит из 257-ми источников, из которых 175 иностранные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Настоящая работа является экспериментально-расчётной и состоит из 3-х разделов, направленных на решение поставленных задач: первый посвящен анализу потребности в ЛТ при лечении пациентов с опухолями орбиты; второй посвящен внутритканевому облучению источниками 1251 здоровых тканей орбиты экспериментальных животных (кроликов) с последующей гистологической интерпретацией изменений; третий раздел посвящен разработке технологии дозиметрического планирования БТ с 1251.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Методика расчета потребности в лучевой терапии при лечении пациентов с опухолями орбиты Проведен ретроспективный анализ пациентов, обратившихся на консультацию в отделение офтальмоонкологии ФГБУ МНТК «МГ» им. акад. С. Н. Федорова» МЗ РФ в период с января 2005 года по июнь 2012 года и которым был установлен диагноз «новообразование орбиты» и «злокачественная внутриглазная опухоль». Включение в анализ последнего было обусловлено

возможностью в значительном числе случаев распространения таких опухолей в орбиту. Показаниями к проведению дистанционной JIT после хирургического удаления или биопсии опухоли орбиты считали инфильтративиый характер рост образования с невозможностью его полного удаления, нарушение целостности капсулы при хирургическом удалении новообразования, его высокую радиочувствительность, распространение в орбиту внутриглазной опухоли.

Планирование внутритканевого облучения орбит экспериментальных животных источниками 1251

В качестве И ИИ использовали закрытые микроисточники на основе 1251 IsoSeed (Eckert & Ziegler BEBIG GmbH, Germany). Дозиметрическое планирование контактного облучения орбиты выполняли с помощью компьютерной программы Permanent Seed Implant Dosimetry версии 4.5 (PSID 4.5, Sonotech, Germany), которая предназначена для планирования перманентной БТ с 1251 рака предстательной железы. Для адекватного расчёта параметров облучения для временной БТ проводили пересчёт поглощённых доз с учетом экспозиции радиоисточников в орбите согласно формуле:

t-ln2

где D,j - доза, полученная за время перманентной экспозиции источников, Гр; / - экспоцизия, сут; Тщ - период полураспада йода-125 (59,4 сут). Для вычисления экспозиции ИИИ, необходимой для набора ОД, использовали производную формулы (1):

t =---SS--(2)

In2 v ;

Объектом исследования были здоровые орбиты и глаза 27-ми кроликов. В опытные орбиты проводили имплантацию ИИИ 1251, которые были установлены в носителях (гибкие полые полимерные трубки). В контрольные орбиты проводили установку носителей без ИИИ. Оценивали реакцию здоровых тканей на ранних (1-е, 7-е сутки) и отдаленных (14-е сутки, 1-й, 2-й, 3-й и 4-й месяц после удаления

ИИИ и носителей из орбит) сроках исследования. Имплантацию проводили в мягкие ткани орбиты (21 кролик, по 3 кролика на каждый срок исследования) и в орбитальную железу (6 кроликов, исследование на 1-е и 7-е сутки, для оценки реакции активно пролиферирующих тканей). Изучали реакцию основных критических структур органа зрения экспериментальных животных (роговица, хрусталик, цилиарное тело, центральная зона глазного дна, орбитальный отрезок зрительного нерва) на дозы излучения, равные средним дозным нагрузкам, приходящимся на структуры глаза и орбиты при планировании БТ опухоли слезной железы у человека. На опытных орбитах изучали реакцию тканей орбит и глаза в динамике на воздействие ионизирующего излучения и хирургическую травму, на контрольных - наблюдали течение фибробластической реакции в ответ на вмешательство.

Задачей предымплантационного планирования внутритканевого облучения было установить, в какой отдел орбиты животных имплантировать источники, в каком количестве, рассчитать время нахождения ИИИ в орбите. Хирургический этап эксперимента заключался в имплантации ИИИ 1251, размещённых носителях, в левые орбиты животных. В правые орбиты (контрольные) устанавливали трубчатые носители без ИИИ При постимплантационном планировании проводили расчёт необходимой экспозиции источников и соответствующих дозных нагрузок на структуры органа зрения животных.

Для измерения локальных доз внешнего облучения хирурга использовали ТЛД-500К. Для оценки риска возникновения отдаленных последствий облучения человека рассчитывали эффективную дозу:

Е = 0.5Hw + 0.025Hn (3)

где Hw - доза, измеренная на уровне груди под фартуком, Hn - доза, измеренная на уровне шеи над фартуком. Контрольные радиометрические исследования проводили после имплантации источников в орбиты животных с помощью прибора InSpector 1000 (Canberra, USA).

Завершением эксперимента был вывод кроликов из исследования с выполнением экзентерации орбит кроликов с последующим гистологическим

исследованием удаленного материала. Окраску препаратов проводили гематоксилин-эозином и изучали при х50, хЮО, х200-кратном увеличении.

Методика экспериментально-расчётного моделирования брахитерапии с 1251 некоторых опухолей орбиты Расчётно-экспериментальное моделирование БТ опухолей орбиты осуществляли на основе конкретных клинических ситуациях по предложенному способу, включающему: 1) предымплантационное планирование БТ (препланирование) с определением объема орбиты, в котором необходимо провести облучение опухоли, а также количества, активности и расположения источников в облучаемом объеме, а также расчёт времени, необходимого для набора тумороцидной дозы, и соответствующих дозных нагрузок на структуры глаза и орбиты. Основой являлась КТ-серия изображений орбит пациента. Дозиметрическое планирование проводили с помощью компьютерной программы планирования БТ РБШ 4.5 и дополнительных расчетов по формулам (1) и (2). 2) создание модели орбиты человека, изготовление макетов ИИИ, имплантация носителей с ИИИ в модель орбиты человека, которую создавали на основе костного черепа. Модель орбиты была универсальной, т.е. моделирование БТ различных опухолей проводили с использованием единственного черепа. Макеты глазного яблока, прямых мышц и зрительного нерва изготавливали из пластичного материала в масштабе 1:1. Для заполнения свободного объема модели использовали гелевую массу. Были изготовлены металлические макеты ИИИ размерами, соответствующими оригиналу. Для их размещения в модель орбиты человека использовали предложенный носитель в виде сферы из медицинского силикона, на половине поверхности которой находятся фиксаторы для 13 макетов ИИИ, и гибкие полимерные трубки. По составленной на предыдущем этапе виртуальной схеме осуществляли установку макетов ИИИ в модель орбиты человека. Выполняли КТ орбит модели. 3) постимплантационное планирование БТ (постплаиирование). На основе полученных изображений с помощью программы Р5Ш 4.5 и дополнительных расчетов по формулам (1) и (2) выполняли расчет дозных нагрузок на интересующие структуры глаза и орбиты,

времени для набора ОД в целевом объеме. На заключительном этапе сопоставляли данные препланирования БТ с полученными при моделировании результатами.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Результаты расчёта потребности в лучевой терапии при лечении опухолей орбиты (ретроспективный анализ) В течение 6,5 лет в МНТК «МГ» им. С.Н. Федорова проконсультировано 702 первичных пациента с подозрением на объемный процесс в орбите. Лечение получили 282 пациента. Среди госпитализированных было 118 (41,8%) мужчин и 164 (58,2%) женщины. Возраст пациентов варьировал от 3-х месяцев до 84-х лет. Остальные пациенты либо не нуждались в локальном лечении, либо были направлены в специализированные учреждения (онкологические, эндокринологические и др.). Орбитотомия с удалением опухоли орбиты была проведена у 144-х пациентов. Биопсия новообразования выполнена в 72-х случаях. Поднадкостничная экзентерация орбиты была проведена у 9-ти человек.

В указанный период на консультацию впервые обратилось 1578 пациентов с внутриглазными злокачественными образованиями. Органосохраняющее лечение не было показано 292-м (18,5%) пациентам, была проведена энуклеация. Экстрабульбарный выход опухоли выявлен у 51-го пациента (17,9%) с увеальной меланомой и у 3-х детей с ретинобластомой.

Среди 336-ти пациентов с объемными процессами в орбите (включая заболевания с первичной локализацией в орбите и распространение в орбиту внутриглазных опухолей) в 44-х случаях (13,1%) выявлены псевдоопухолевые заболевания, у 67-ми пациентов (19,9%) - неопухолевая патология.

Установлено, что среди всех новообразований орбиты на долю первичных опухолей приходится 66,7% (доброкачественные — 62,6%, злокачественные — 37,4%), вторичные образования имели место в 33,3% случаях. Наиболее распространенными первичными доброкачественными опухолями орбиты являлись кавернозная гемангиома (35,1%), дермоидная киста (29,8%) и киста слезной железы (12,7%). Неходжкинская лимфома (66,1%), рак слёзной железы (12,5%) и рабдомиосаркома (12,5%) наиболее часто диагностированы среди

первичных злокачественных опухолей орбиты. Вторичные злокачественные опухоли орбиты были представлены меланомой хориоидеи (76%) и ретинобластомой (4%) стадии Т4ЫоМо, карциномами век стадии Т4Ы0Мо (10,7%), метастатическое поражение выявлено в 6,7% случаях.

По данным ретроспективного анализа, потребность в ЛТ как монотерапии либо в рамках комбинированного лечения в группе первичных опухолей составила 28,0%, а среди всех пациентов с истинными опухолями орбиты этот показатель достиг 48,4%.

Результаты внутрнтканевого облучения орбиты с радиоисточниками 1251 в эксперименте С помощью компьютерной программы планирования составлена схема БТ для облучения опухоли слёзной железы у человека. Были рассчитаны значения поглощенных доз на критические структуры глаза и орбиты для 5-ти пациентов. Полученные средние значения поглощённых доз являлись основой для планирования облучения орбиты экспериментальных животных. Учитывая различия в строении орбиты человека и кролика, а также то, что хрусталик является наиболее радиочувствительной структурой, главным ориентиром для последующего планирования контактного облучения орбит кроликов стала поглощённая доза излучения в хрусталике экспериментальных животных. При изучении особенностей строения орбиты кроликов и дозиметрическом планировании выявлено, что наиболее предпочтительной зоной имплантации НИИ является верхне-наружный квадрант орбиты. Предымплантационное компьютерное планирование контактного облучения с 1251 орбиты кролика показало, что при известном значении поглощенной дозы в хрусталике (7,5 Гр), активности источников (4,8 мКи) и локализации их в орбите, необходимо имплантировать по 2 ИИИ, экспозиция ИИИ в орбите должна составлять 5 суток.

Имплантацию в орбиту животного комплекса из 2-х ИИИ 1251 в носилях осуществляли путем трансконъюнктивальной орбитотомии. Для работы с источниками '*51 были использованы разработанные держатель для

микроисточника и устройство для размещения микроисточников 1251 в трубчатом носителе.

Клиническая картина изменений органа зрения на 1-е сутки после имплантации ИИИ выражалась в развитии умеренного отёка и локальной инъекции конъюнктивы глаза. К 5-м суткам отмечали расширение перилимбальной сосудистой сети и формирование сосудистой «дорожки» от лимба к зоне нахождения импланта с сохранением слабого локального отёка слизистой. К 14-м суткам отёк конъюнктивы регрессировал полностью у большинства экспериментальных животных, сохранялось локальное расширение эпибульбарных сосудов. К 1-му месяцу после начала облучения отмечали сохранение локального расширения сосудов в верхне-наружном отделе с регрессией ко 2-3-му месяцу наблюдений. На контрольных глазах в первые 1-3 дня отмечали развитие реакции на операцию в виде умеренно выраженного локального слабого отека и гиперемии конъюнктивы. Глаза клинически были спокойны к 14-м суткам наблюдений.

При индивидуальном дозиметрическом контроле локального внешнего облучения хирурга при работе с ИИИ в течение 1 часа на этапе имплантации определено, что поглощенная доза облучения при локализации детекторов на правой руке составляла 0,96 мГр, на левой руке - 1,14 мГр, в области щитовидной железы - 0,27 мГр, на лбу - 0,42 мГр, на груди - 0,21 мГр. В эксперименте величина эффективной дозы, полученная врачом и рассчитанная по формуле (3), составила 0,11 мЗв; таким образом, расчетное значение поглощенной дозы за весь период эксперимента с ИИИ '"I равнялось 0,88 мЗв. При работе с источниками зарегистрированная величина мощности дозы гамма-излучения на расстоянии 10 см от исследуемой орбиты составила 1,8-2,0 мЗв\час.

Постимплантационное планирование контактного облучения проводили на основе КТ или МРТ изображений орбит кроликов после имплантации ИИИ 1251. Последующая обработка полученных данных в программе PSID позволила рассчитать дозные нагрузки на критические структуры глаз кроликов: на хрусталик - 4,9 - 6,7 Гр (сред. 6,0 Гр), цилиарное тело - 2,7 -5,8 Гр (сред. 4,5 Гр),

роговицу— 2,9 -5,4 Гр (сред. 4,2 Гр), центральную зону глазного дна - 3,8 - 12,1 Гр (сред. 7,4 Гр), зрительный нерв -2,8 — 12,5 Гр (сред. 6,2 Гр).

При макроскопическом исследовании материала экзентерации левых орбит кроликов внешних признаков лучевого повреждения структур орбиты не было. Хрусталик и стекловидное тело оставались макроскопически прозрачными на всех сроках исследования. На 1-е сутки исследования было выявлено наличие незамкнутой полости линейного вида в зоне нахождения комплекса с ИИИ (канал). В мягких тканях орбиты выявлен ограниченный коагуляционный некроз тканей с лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрацией. В отличие от пребывания ИИИ в ткани железы реактивная зона в мягких тканях орбиты отсутствовала. К 7-м суткам в обнаруженных явлениях наблюдали слабую динамику с торможением фибробластических процессов в обеих зонах локализации импланта (далее изучение реакции орбитальной железы не проводили ввиду схожести динамики процесса с изменениями в мягких тканях орбиты). При локализации ИИИ в мягких тканях орбиты это привело к неравномерному закрытию канала с частичным сохранением его просвета до 3-х месяцев наблюдения. Длительное сохранение просвета сопровождалось эпителизацией его передних отделов с распространением вглубь. По истечении 4-х месяцев зону имплантации ИИИ можно было отличить от окружающих тканей по сформированному фиброзному тяжу в отличие от контрольной группы. Признаки лучевых изменений тканей переднего отрезка глаза, зрительного нерва, сосудистой оболочки и сетчатки глаза отсутствовали на всех сроках исследования. В контрольных орбитах животных наблюдали стандартную фибробластическую реакцию: равномерное постепенное закрытие просвета канала, начиная со 2-й недели, с полным завершением процесса ко 2-му месяцу.

Результаты планирования брахитерапии с 1251 в рамках комбинированного лечения ряда злокачественных опухолей орбиты У пациентки Г., 55 лет, данным гистологического исследования удалённой опухоли орбиты выявлен аденокистозный рак слёзной железы. Пациентка направлена на ЛТ. Для составления схемы БТ с 1251 как возможной альтернативы

ДЛТ через 3 недели после проведенного вмешательства выполнили КТ орбит. Затем полученные изображения импортировали в планирующую программу РБГО. Границы облучаемого объема орбиты: наружная и верхняя границы совпадали с костной стенкой орбиты, внутренняя находилась в 1 мм от глаза; передней границей являлся перпендикуляр, проведенный от наружной стенки орбиты к передней поверхности глаза; задняя и нижняя совпали с областью повышенной плотности в заинтересованном участке орбиты. Облучаемый объем орбиты был равен 3,1 см3. Методом последовательного многократного подбора параметров БТ (количество, активность, расположение и экспозиция) осуществляли разработку наиболее рациональной схемы контактного облучения в компьютерной программе, то есть добивались покрытия тумороцидной дозой целевого объёма орбиты при минимальном облучении критических структур органа зрения. При этом учитывали необходимость создания однородного распределения дозы в облучаемом объёме, вид носителя ИИИ, возможность технического исполнения геометрического плана расстановки ИИИ и меньшего объёма «хирургических» манипуляций при имплантации. Таким образом, составили виртуальную схему расположения ИИИ: в 3-х параллельных рядах, расположенных в верхненаружном квадранте орбиты друг над другом по направлению к вершине орбиты вдоль костной стенки орбиты, содержались всего 8 ИИИ (по 3 - в верхнем и нижнем рядах и 2 - в среднем ряду, расположенные друг за другом) (рис. 1). С целью определения наиболее предпочтительной активности ИИИ планирование осуществляли с источниками различных значений; при этом схема их размещения была одинаковой. Выбор в пользу той или иной активности осуществляли на основании оптимального сочетания нескольких факторов: наименьшие значения поглощённых доз и быстрое падение дозы в объёме критических структур при максимальной дозе в целевом объёме по данным ГДО, а также расчётной экспозиции ИИИ в пределах 4-8 суток. Оптимальное значение активности источников для данного случая проводили путем дозиметрических расчетов с изменяющейся активностью источников от 2,5 мКи до 5,5 мКи (шаг 0,5 мКи). При этом расчётное время нахожения источников в орбите для набора

тумороцидной дозы колебалось от 4,7 суток до 10,7 суток. Мощность дозы излучения находилась в пределах 0,2-0,4 Гр/час. В результате планирования было выявлено, что дозные нагрузки на критические структуры орбиты при использовании источников указанных активностей были практически одинаковы. Отмечено, что использование источников меньшей активности приводит к увеличению длительности лечения и позволяет точнее сформировать дозное поле необходимой конфигурации, а смещение таких источников приводит к меньшим разбросам значений изодозных кривых, что особенно важно, учитывая относительно небольшие размеры орбиты. Анализ ГДО показал, что при работе с источниками меньшей активности происходит более быстрое падение дозы в объёме критических структур при максимальной дозе в облучаемом объёме и наоборот. Учитывая выявленные закономерности, для эксперимента была выбрана средняя активность каждого из использованных ИИИ - 3,5 мКи. Расчетное время нахождения источников в орбите для набора ОД в 50 Гр составило 7,5 сут. Программно-математическим способом рассчитали значения поглощенных доз на критические структуры глаза и орбиты (табл. 1). На следующем этапе в стандартную модель орбиты человека проводили пункционную установку гибких трубчатых носителей с макетами ИИИ с помощью проводника-направителя по разработанной ранее схеме. Далее для контроля положения макетов ИИИ в модели орбиты выполняли КТ в стандартных проекциях. Учитывая размеры макетов источников, наиболее предпочтительным являлось выполнение исследования с шагом сканирования 1-2 мм. На основе полученных изображений с помощью программы РЭГО и дополнительных расчётов по формулам (1) и (2) осуществляли постпланирование (табл. 1). При сравнении намеченной схемы расположения ИИИ в облучаемом объеме орбиты с получившимися при моделировании результатами выявили сохранение общего принципа их размещения с небольшим нарушением параллельности рядов. При этом показано, что 100% изодоза проходит в 1-4 мм от края «очага» (рис. 1). В модельном эксперименте потребовалось времени на 1 сутки меньше, чем планировалось. Поглощенные дозы на некоторых критических структурах увеличились на

ОД- 3,8 Гр, а в половине случаев соответствовали планируемым. Таким образом, разработанная схема БТ может быть основой для осуществления на практике с сохранением основных параметров облучения.

По аналогичной схеме было проведено моделирование БТ для частных случаев опухолей орбиты у пациентов: с карциномой слезной железы и развитием рецидива после хирургического удаления опухоли и дистанционной ЛТ, лимфомой орбиты, базально-клеточной карциномой век с инвазией в орбиту, увеальной меланомой и ретинобластомой с экстрабульбарным ростом.

V ^ 1 *

г*

(

Рис. 1. Моделирование БТ по поводу карциномы слёзной железы у пациентки Г., 55 лет. На этапах пре- и постпланирования соответственно: А, Г - пространственное расположение ИИИ в облучаемом объёме орбиты (программная ЗО-реконструкция схемы), Б, Д - распределение изодозных кривых, В, Е - гистограмма доза-объём. Красным обозначена 100% изолиния, синим 90%, оранжевым - 50%

Таблица 1

Результаты планирования БТ по поводу карциномы слёзной железы у пациентки Г., 55 лет

Параметры облучения Значения параметров облучения

Препланирование Постпланирование

Облучаемый объём , см3 3,1 3,5

Тумороцидная доза, Гр 50 50

Активность ИИИ, мКи (МБк) 3,5 (129,5) 3,5 (129,5)

Количество ИИИ, шт 8 8

Экспозиция, сут 7,5 6,2

Мощность дозы излучения, Гр/час 0,3 0,3

Поглощённые дозы, Гр:

- роговица 4,9 5,1

- конъюнктива 3,0 2,9

- хрусталик 7,3 7,7

- цилиарное тело 4,5 4,5

- внутренняя поверхность 25,0 28,8

прилежащей костной стенки

- зрительный нерв 5,6 4,9

- наружная прямая мышца 8,3 13,5

- центральная зона глазного дна 12,6 11,3

- головной мозг 2,2 2,1

- хрусталик второго глаза 0,2 0,2

21

Выводы

1. Ретроспективный анализ клинического материала ФГБУ МНТК «МГ» им. акад. С.Н. Федорова» показал, что необходимость проведения JIT в рамках комбинированного лечения имеется у 28% оперированных больных с первичными новообразованиями орбиты и у 48% среди всех пациентов с истинными опухолями орбиты, при этом наиболее частыми опухолями, требующими проведения JIT после хирургического удаления, являются увеальная меланома и ретинобластома с экстраокулярным распространением, лимфома орбиты, а также аденокарцинома слёзной железы.

2. При проведении внутритканевого облучения орбиты экспериментальных животных микроисточниками йод-125 в дозах излучения, аналогичных средним дозам, рассчитанным при планировании БТ опухолей орбиты у человека, как острые, так и отсроченные лучевые повреждения критических структур глаза и орбиты не обнаружены.

3. Дозиметрические исследования показали, что при проведении внутритканевого облучения орбиты экспериментальных животных с микроисточниками йод-125 полученная хирургом эффективная доза гамма-излучения не превышает допустимых значений лучевой нагрузки для персонала категории А согласно принятым нормам радиационной безопасности.

4. Разработанная технология планирования брахитерапии опухолей орбиты с йодом-125 на основе созданной модели орбиты и использования компьютерной программы PSID, дополненной математической формулой для расчёта параметров временного облучения, позволяет осуществлять дозиметрическое планирование внутритканевого облучения с достижением тумороцидных доз в целевом объеме орбиты и минимальной рассчитанной лучевой нагрузке на критические структуры органа зрения.

5. Разработанные держатель для закрытого радиоактивного микроисточника йод-125 и устройство для их размещения в гибком трубчатом носителе позволяют проводить манипуляции с источниками при проведении брахитерапии опухолей

орбиты, а предложенные варианты носителей позволяют имплантировать их в различные отделы орбиты.

6. Разработанные схемы планирования брахитерапии для частных случаев карциномы слёзной железы, инвазии рака кожи век в орбиту, экстраокулярного распространения внутриглазных злокачественных опухолей и лимфомы могут явиться основой для планирования брахитерапии сйод-125при аналогичных ситуациях в клинической практике.

Практические рекомендации

1. Для проведения дозиметрических расчётов по брахитерапии опухолей

орбиты с 1251 целесообразно применение медицинской программы для планирования перманентной брахитерапии РБГО, данные которой необходимо пересчитывать с помощью формулы. 2. При планировании брахитерапии опухолей орбиты целесообразно рассчитывать облучение таким образом, чтобы 100% ОД была распределена на 90% объёма облучаемой зоны. 3. При планировании брахитерапии опухолей орбиты необходимо учитывать, что использование источников меньшей активности приводит к увеличению длительности лечения, однако позволяет точнее сформировать дозное поле необходимой конфигурации, а смещение таких источников приводит к меньшим разбросам значений изодозных кривых; при работе с источниками меньшей активности происходит более быстрое падение дозы в объёме критических структур при требуемой дозе в облучаемом объёме. 4. Для разработки схем брахитерапии целесообразно использовать модель орбиты человека и предложенный на её основе способ моделирования брахитерапии с 1251 опухолей орбиты. 5. При проведении работ с радиоисточниками 1251 для снижения лучевой нагрузки на медицинский персонал необходимо использовать специальный хирургический инструментарий.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации 1. Голубева О. В., Гарбузов М. И., Яровой А. А., Клеянкина С. С., Маханова О. В. Роль дистанционной лучевой терапии в лечении новообразований

орбиты (обзор литературы) // Вестник РОНЦ имени H.H. Блохина РАМН.- 2011,Т. 22,- № 2 (84).- С. 12-19.

2. Яровой А. А., Голубева О. В. Брахитерапия новообразований орбиты (обзор литературы) // Медицинская радиология и радиационная безопасность.-2011.-Т. 56,- №6,- С. 68-76.

3. Яровой А. А., Голубева О. В., Дубов Д. В., Скворцов В. Г. Лучевая нагрузка на персонал при моделировании брахитерапии опухолей глазницы с микроисточниками йод-125 // Медицинская физика,- 2011.- № 3.- С. 86-91.

4. Яровой А. А., Голубева О. В., Кузнецов М. А Дозиметрическое планирование брахитерапии с йодом- 125 при опухолях орбиты (экспериментальное исследование) // Офтальмохирургия.- 2011,- № 4,- С. 70-74.

5. Яровой А. А., Голубева О. В. Программное планирование брахитерапии новообразований орбиты (пилотное исследование) // Вестник Оренбургского государственного университета. XXII Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Новые технологии микрохирургии глаза», посвященная 70-летию со дня рождения профессора Канюкова В. Н. - 2011.- № 13 (133).- С. 421- 423.

6. Яровой A.A., Голубева О. В. Экспериментально-расчетное моделирование внутритканевой брахитерапии опухолей орбиты // Офтальмохирургия.- 2012.- №2,- С. 56-62.

7. Голубева О. В. Экзентерация орбиты: анализ 8 клинических случаев // Врач скорой помощи. Избранные труды XXXIII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ,- 2011,- № 9,- С. 99-100.

8. Голубева О. В. Расчет локальных доз облучения хирурга при моделировании брахитерапии опухолей орбиты с источниками йод-125 in vivo // Хирург,- 2012.- № 6,- С. 40.

9. Голубева О. В., Яровой А. А. Экспериментально- расчетное моделирование брахитерапии опухоли орбиты in vivo // Медицинская радиология и радиационная безопасность.- 2012,- Т. 57,- № 4.- С. 21-25.

10. Яровой А. А., Голубева О. В. Брахитерапия с йодом-125 при лечении

злокачественных опухолей орбиты как возможная альтернатива дистанционному облучению // Опухоли головы и шеи.- 2012- С. 48-52.

11. Голубева О. В., Яровой А. А. Особенности хирургической анатомии орбиты кролика // Сборник тезисов «Федоровские чтения-2011». - Москва, 2011,-С. 254-255.

12. Голубева О. В., Яровой A.A., Булгакова Е.С., Клеянкина С.С. Анализ частоты проведения лучевой терапии после хирургических вмешательств при новообразованиях орбиты // Материалы VI Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии,- Екатеринбург, 2012,- С. 248-250.

13. Яровой А. А., Голубева О. В. Компьютерная программа PSID в дозиметрическом планировании брахитерапии опухолей орбиты II Сборник тезисов «Федоровские чтения-2012». - Москва, 2012.- С. 160-161.

14. Голубева О. В., Яровой А. А. Расчетно- экспериментальное моделирование брахитерапии с йодом-125 для лечения аденокарциномы слезной железы // Сборник научных работ «Актуальные проблемы офтальмологии».-Москва, 2012,- С. 62-64.

15. Клеянкина С. С., Яровой А. А., Булгакова Е. С., Шацких A.B., Голубева О.В. Современные возможности трепанобиопсии в диагностике новообразований орбиты // Офтальмохирургия.- 2012.- № 2,- С. 51-55.

16. Яровой A.A., Шацких A.B., Клеянкина С.С., Голубева О.В. Клиническая оценка результатов трепанобиопсии при новообразованиях орбиты // IX Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения-2011».- Москва, 2011,- С. 284.

Патенты РФ по теме диссертации

1.Тахчиди X. П., Яровой А. А., Латыпов И. А., Голубева О. В. «Щипцы для опухолей орбиты». Патент РФ на изобретение № 2458662 от 31.05.2011.

2. Тахчиди X. П., Яровой А. А., Голубева О. В. «Способ моделирования постоперационной брахитерапии опухолей орбиты». Положительное решение от 08.08.2012.

3.Яровой А. А., Латыпов И. А., Голубева О. В. «Держатель для радиоактивного источника йод-125». Патент на полезную модель № 110254 от 24.05.2011.

4. Яровой А. А., Голубева О. В., Горшков A.B., Валетова Н.Р. «Устройство для гамма-лучевой терапии анофтальмической глазницы». Патент на полезную модель № 112036 от 18.08.2011.

5. Латыпов И. А., Яровой А. А., Голубева О. В. «Устройство для размещения закрытых радиоактивных источников йод-125 в гибком трубчатом носителе». Патент на полезную модель № 117812 от 23.11.2011.

Биографические данные Голубева Олеся Валентиновна, 1983 года рождения, в 2007 г. окончила ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» по специальности «Лечебное дело». С 2007 по 2009 год обучалась в клинической ординатуре по специальности «Офтальмология» на кафедре Глазных болезней Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета на базе ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. С 2009 по 2012 год проходила очную аспирантуру по специальности «Офтальмология» на кафедре Глазных болезней Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета на базе ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.

Отпечатано в ООО «ВНИПР» (www.vnipr.ru) 127644, Москва, Клязьминская ул., дом 15, (495) 486-8076 Заказ № 1709 Подписано в печать 28.12.12. Тираж 150 экз. Усл.п.л.1,0