Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Малоинвазивные методы радикального лечения больных раком предстательной железы промежуточной и неблагоприятной прогностических групп

На правах рукописи

ГЕРАСИМОВ АНТОН АЛЕКСАНДРОВИЧ

МАЛОИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ РАДИКАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРОМЕЖУТОЧНОЙ И НЕБЛАГОПРЯТНОЙ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ГРУПП

(14.01.12 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ОКТ 2014

Москва -2014

005552844

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - член-корреспондент РАМН, профессор Солодкий В. А.)

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук, профессор Павлов Андрей Юрьевич Официальные оппоиепты:

- доктор медицинских наук, профессор Русаков Игорь Георгиевич, заместитель главного врача по онкологической помощи ГБУЗ «Городская клиническая больница №57» Департамента здравоохранения г.Москвы

- доктор медицинских наук, профессор Матвеев Всеволод Борисович, заведующий урологическим отделением Научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «ТОЩ им. Н.Н.Блохина» РАМН

Ведущее учреждение: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт» им. М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области

Защита состоится « 27 » октября 2014г. в 14.00 час на заседании диссертационного совета Д 208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России по адресу: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д.86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России (117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д.86.).

Автореферат разослан « » сентября 2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета док-гор медицинских наук, профессор

Цаллагова З.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Рак предстательной железы в определенном смысле можно считать «болезнью века» для западной цивилизации. Постепенное увеличение продолжительности жизни мужчин, общее старение населения развитых стран, с одной стороны, и развитие медицинских диагностических технологий, в том числе технологий массового скрининга, приведшее к значимому улучшению выявляемости патологии внутренних органов, не доступных прямому осмотру, с другой, расцениваются специалистами как ведущие причины прогрессивного прироста заболеваемости раком предстательной железы в большинстве развитых стран, включая Россию, с достижением уровня заболеваемости более 30 на 100000 мужского населения [В.И.Чиссов и соавт. 2011г].

Средний возраст заболевших старше 70 лет, недостатки существующих систем сгадирования РПЖ, требующие разработки дополнительных прогностических шкал, трудности на этапах уточняющей диагностики при оценке распространенности первичного процесса и вовлечения лимфатических узлов, определяют значительную долю - до 40-60%, по данным различных исследователей, местно-распространенных и диссемшшрованных форм заболевания и существенно ограничивают возможности радикальных хирургических методов лечения — радикальной простатэктомии.

Анатомические особенности расположения органа в непосредственной близости от органов высокого радиологического риска, относительная радиорезистентность опухолей предстательной железы требует подведения к глубоко залегающей опухоли относительно высокого уровня локальных доз, что при использовании конвенциального дистанционного облучения неизбежно сопровождается повышепием риска осложнений средней и тяжелой степени со стороны мочевого пузыря, прямой кишки, уретры. Поэтому поиск оптимальпых для старшей возрастной группы методик радикального лечения РПЖ — малоинвазивных, ограниченных по продолжительности анестезиологического пособия, удовлетворительно переносимых, позволяющих достичь хороших онкологических результатов без существенного ухудшения качества жизни — является актуальной задачей современной онкологии.

Поиск и сравнительная оценка оптимальных методов малоинвазивпого радикального лечения, отличающихся малой травматичностью, быстротой проведения, ограниченных по продолжительности анестезиологического пособия, удовлетворительно переносимых, а также позволяющих достичь высоких показателей эффективности без существенного снижения качества жизни и явились задачей нашего исследования.

Цель исследования

Определение возможностей малоинвазивных методов радикального лечения (низкомощностной и высокомощностной брахитерапии) в сочетании с дистанционной лучевой терапией в эффективном и безопасном лечении больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза.

Задачи исследования:

1. Разработать методику проведения сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии, провести анализ ближайших и отдаленных

з

результатов ее применения у больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза.

2. Оценить ближайшие и отдаленные результаты применения сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии у больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза.

3. Провести сравнительный анализ эффективности радикального лечения больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза в основной и контрольной группах.

4. Провести сравнительный анализ безопасности радикального лечения больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза в основной и контрольной группах.

5. Уточнить показания и противопоказания к проведению сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии у больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза.

Научная новизна

Разработан новый метод лечения больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза с включением в программу сочетанной лучевой терапии на первом этапе высокомощностной крупнофракнионной брахитерапии. Проведена оценка эффективности новой методики сочетанной лучевой терапии больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза с применением высокомощностной брахитерапии. Определены показания, противопоказания, методика до- и послеоперационного ведения больных. Произведен комплексный сравнительный анализ осложнений сочетанной лучевой терапии с использованием на первом этапе крупнофракционной высокомощностной брахитерапии у больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза, определены параметры оптимизации дозиметрического планирования высокомощностной брахитерапии.

Практическая значимость Новый метод лечения больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза, включающий на первом этапе высокомощносгаую крупнофракционную брахитерапию в программу сочетанной лучевой терапии, имеет преимущества перед стандартными методиками и перспективы для практического здравоохранения, как обеспечивающий стойкие результаты при допустимой токсичности и снижении уровня материальных затрат.

Положения, выносимые на защиту При сравнительном анализе ближайших и отдалешгых результатов лечения в основной и контрольной группах не выявлено достоверных различий с достижением показателей 5-летней актуриальной общей и безрецидивной выживаемости, однако зафиксировано значительное уменьшение количества токсических постлучевых реакций и осложнений в основной группе пациентов.

Показаниями к проведению сочетанной лучевой терапии с использованием на первом этапе крупнофракционнон высокомощностной брахитерапии является наличие у

4

больного гистологически подтвержденного рака предстательной железы без отдалеппого и регионарного метастазирования, промежуточного и высокого риска прогрессирования, при объеме предстательной железы до 50 см. куб. и с максимальной скоростью потока мочи не менее 10 мл/сек.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения работы изложены и обсуждены Всероссийском научно-практическом конгрессе радиологов на тему «Рентгенорадиология в онкологии» (Москва, декабрь 2011г.).

Апробация работы состоялась на совместном заседании научно-практической конференции и совета по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ "Российский научный центр рештенорадиологии" Минздрава России 13 мая 2013г.

Публикации

Основные положения диссертационной работы изложены в 3 печатных работах, опубликованых в научных рецензируемых журналах, определенных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация построена по классическому типу, состоит из введения, обзора литературы, 4 главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Работа изложена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами, 10 рисунками и 13 диаграммами. Литературный указатель включает в себя 39 отечественных и 85 зарубежный источник.

Содержание работы Характеристика обследованных пациентов и методов их лечения.

Работа основана на ретроспективном анализе данных комплексного лечения 107 больных раком предстательной железы стадий Т1-ЗМОМО промежуточной и неблагоприятной прогностических групп. Все больные обследовались и получали лечение на базе Российского научного центра рентгенорадиологии с 2006 по 2012 годы.

Критерием отбора больных для исследования явилось: наличие гистологически подтвержденного рака предстательпой железы без отдаленных метастазов и не распространяющегося на соседние органы.

В рамках проводимого исследования больные раком предстательной железы были распределены на 2 группы.

В группу I было включено 53 больных раком предстательной железы промежуточной и неблагоприятной прогностических групп, получивших лечение в объеме сочетанпой лучевой терапии с использованием высокомощносгной брахитерапии (брахитерапия 1г-192 с разовой очаговой дозой 10 Гр, с последующей фотонной лучевой терапией на весь объем малого таза до суммарной очаговой дозы 44 Гр).

В группу II было включено 54 больных раком предстательной железы промежуточной и неблагоприятной прогностических групп, получивших лечение в объеме сочетанпой лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии (брахитерапия 1-125 до суммарной очаговой дозы 110 Гр, с последующей фотонной лучевой терапией на весь объем малого таза до суммарной очаговой дозы 44 Гр.)

Группы больных были сопоставимы по возрасту, стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли, прогностическим группам, сопутствующим заболеваниям, а также по прогнозу возникновения генитоуркиарных токсических реакций.

Всем пациентам проводилась гормональная терапия в режиме максимальной андрогенной блокады не менее 3-х месяцев до начала лечения.

Методы исследования

Диагностика рака предстательной железы, прогрессирования либо рецидивирования заболевания, оценка осложнений и токсических реакций после проведенного лечения основывались на комплексном обследовании пациентов, включавшим в себя: пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое исследование, магнитно-резонансную томографию органов малого таза, урофлоуметрию, остеосцинтиграфию, а так же при необходимости компьютерную томографию.

Уровень простатспецифического антигена крови (ПСА) определялся всем пациентам, вошедшим в исследование при помощи тест системы для определения уровня простат-специфического антигена в сыворотке крови 95/399 фирмы Сератек ГмбХ-Германия.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек, малого таза также проводилось всем больным на аппаратах одного класса, оснащенными функцией цветного допплеровского и энергетического картирования, трансабдоминальными датчиками 3,5 МГц производителей Kranzbuhler 96/571 (Германия) и Kontron Instruments S.A. Франция.

Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) выполнялось на аппаратах экспертного класса, оснащенных режимами цветового и энергетического доплеровского картирования, с использованием бипланового трансректального датчика с ультразвуковой частотой 5.0 -12.0 МГц, позволяющего осуществлять сканирование во фронтальной и сагиттальной плоскостях.

Для исследования уродинамики нижних мочевых путей всем пациентам выполнялась урофлоурометрия.

Лучевые токсические реакции оценивались согласно шкале RTOG/EORTC по критериям для ранних и поздних лучевых повреждений со стороны мочевых путей (генитоуринарные токсические реакции (GU), желупрямой кишки (острые и отсроченные ректиты (G)).

Статистический анализ полученных результатов осуществлялся с помощью компьютерной программы SPSS 17.0 (фирмы SPSS Inc., США). Для определения достоверности различий средних значений в исследуемых группах применялся двухсторонний t-критерий Стьюдента, как для зависимых, так и для независимых выборок. В случаях, когда данные имели отклонения от нормального распределения, использовались непараметрические кривые, в частности U-критерии Манна-Уитни. Для сравнения частотных распределений применялся критерий Пирсона. Во всех случаях существенными считались различия при р<0.05.

Результаты собственных исследований Применение сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной терапии.

В группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) на первом этапе лечения проводилась внутритканевая лучевая терапия источником высокой мощности дозы 1г-192, до разовой очаговой дозы 10 Гр. Использовался аппарат планирования радиотерапии РЬАТО-опсеп&а, аппарат лучевой контактной терапия модели МГСЬЮЗЕЬЕСПиЖ - НПК, оснащенный закрытым радионуклидным источником 1г-192 со стандартными заданными характеристиками излучения ЖДХЕТГЮЫ (Голландия) с рабочей активностью 4- 11,42 Кч.

Методически высокомощностная брахитерапия состоит из ряда этапов:

Первый этап - введение в программу планирования информации об источнике (активность), расчетной очаговой дозе. После стандартной подготовки больного к инвазивному трансперинеальному вмешательству и выполнения анестезиологического пособия пациент укладывается на операционный стол на спину.

Второй этап - составляющая для правильного планирования - это точная идентификация органа-мишени (предстательная железа ± ткани расположенные около нее, семенные пузырьки) и здоровых тканей (мочевой пузырь, уретра, прямая кишка).

На 3 этапе согласно намеченному плану в предстательную железу через реальную решетку-шаблон вводятся иптрастаты (стальные или пластиковые ригидные иглы с мандренами) и осуществляется непрерывное сканирование

Далее контуры органов сравниваются и, при необходимости, исправляются. Позиция виртуального интрастата совмещается с реально визуализируемой иглой. Согласно введенным параметрам рассчитывается дозиметрический план - расчетная доза в запланированном объеме облучения, максимальные и минимальные показатели для критических органов.

Следует отметить, что интраоперационное планирование имеет значительный арсенал (в программном обеспечении) для внесения изменений, улучшений в созданный программой план лучевой терапии.

Четвертым этапом принятый и одобренный план облучения пересылается на рабочую станцию. Доставляющие трубки от аппарата (КИсгозек'сйчзп) присоединяются к введенным интрастатам. Происходит сеанс облучения.

На втором этапе сочетанной лучевой терапии через 14 дней, после предварительного дозиметрического планирования, проводилось фотонное облучение всего объема малого таза до суммарной очаговой дозы 44 Гр за 22 ежедневных фракции. Традиционный вариант фракционирования дозы предполагал подведение разовой очаговой дозы в 2 Гр 5 раз в неделю на линейном ускорителе с энергией 6 Мэв.

Анализ эффективности лечения у пациентов после сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии.

Для обоснования результатов исследования при оценке выживаемости в исследуемых группах пациентов были использованы традиционные в онкологии критерии:

Общая выживаемость - период времени, рассчитывающийся от начала лечения до момента наступления смерти, либо до даты последней явки пациента. В нашем исследовании оценка общей одно- и трехлетней выживаемости производилась по методу Каплана - Майера.

Акгуариальная безрецидивная выживаемость - период времени, рассчитывающийся от начала лечения до момента возникновения рецидива, прогрессирования. Оценка актуариальной одно, трех- и пятилетней выживаемости производилась по методу Каплана - Майера.

Локальный контроль - период времени, рассчитывающийся от начала лечения до момента возникновения местного рецидива.

Общая однолетняя выживаемость в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахигерапии (I группа) составила 9 8,1±1,9%, трехлетняя - 93,3±4,6%, пятилетняя - 91,8±4,6%. Вышеуказанные данные представлены на диаграмме 1.

Диаграмма 1. Общая выживаемость в I группе пациентов (п=53)

(Kaplan-Meyer).

Обща» выживаемость (мес.)

Анализируя данные диаграммы общей выживаемости пациентов группы сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I), 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 98Д±1,9% по сравнению с пятилетней 91,8±4,6%.

Акгуариальная одно-, трех и пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе I составила 98,1±1,9%, 88,8±4,8% и 83,2±7% соответственно. Вышеуказанные данные представлены на диаграмме 2.

Диаграмма 2. Актуариальная безрецидивная выживаемость в

группе I (n=53) (Kaplan-Meyer).

100,00%' 98,00%" 96,00% 94,00% 92,00%-90.00%" 88.000Л»-86.00Ч*»-84,00% 82,00%~ ео,оо%

О.ОО 12.00

24.00 36.ОО

хо прогрвссировл

48.ОО ("•с)

Как следует из анализа данных диаграммы 98Д±1,9% пациентов в группе сочетаний лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии (группа I) прожили в течение года после проведенного лечения без признаков какого-либо рецидивировапия. Через 5 лет этот показатель снизился до 83,2±7%.

Анализ вышеуказанных данных с учетом показателей общей и актуариальной безрецидивной выживаемости, позволяет сделать вывод о достаточно высокой эффективности сочетапной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии у больных раком предстательной железы неблагоприятной и промежуточной прогностических групп.

Анализ частоты и выраженности хирургических осложнений, постлучевых токсических реакций после сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной брахитерапии.

Во время и по окончапии проводимого лечения больным раком предстательной железы, вошедшим в исследуемые группы, проводилось клиническое и инструментальное обследование, на основании которого был проведен анализ частоты и выраженности постлучевых токсических реакций. Оценка ранних постлучевых токсических реакций производилась по шкале ЛТОв, отдале1шых - ЕОЯТС. Частота и выраженность отдаленных лучевых изменений со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки оценивались у всех пациентов, вошедших в исследование, по прошествии не менее 12 месяцев после начала лечения. Частота и выраженность рангах и отсроченных токсических реакций в группе пациентов, получавших сочетаппую лучевую терапию с использованием высокомощностной брахитерапии (I группа), со стороны нижних мочевых путей (генитоуринарные реакщш (ви), прямой кишки (постлучевые ректиты (01), приведены в таблице 1.

Таблица 1. Частота и выраженность рапиих и поздних токсических реакций

со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки в группе I.

I группа (1ПЖ-СЛТ) (п-53) Острые генитоуринарные постлучевые изменения |

1-й степени 2-й степени 3-й степеш!

62,3±7,27% 1.9±1,37% 5,7±2,3%

Поздние генитоуринарные токсические реакщш

1-й степени 2-й степени 3-й степени

11,3±3,2% 0% 5,7±2,3%

I группа (ШЖ-СЛТ) (п=53) Гаетроинтеспшальные постлучевые изменения (острый постлучевой ректит)

1-й степени 2-й степени 3-й степени

77.4±4,23% 5.7±2,3% 0%

Гастроинтестинальные постлучевые изменения (отсроченный постлучевой ректит)

1-й степени 2-й степени 3-й степени

11.3±3,2% 0% 0%

Как следует из анализа данных таблицы, частота ранних постлучевых изменений со стороны нижних мочевых путей в составила 69,8%, причем преимущественно -легкой степени. Следует отметить, что после проведения высокомощностной внутритканевой лучевой терапии уретральный катетер удалялся на первые сутки после операции. Самостоятельное мочеиспускание восстановилось у 50 (94,3%) пациентов после удаления уретрального катетера на 1 сутки, у 3 больных в ближайшем послеоперационном периоде отмечено развитие острой задержки мочи, что потребовало выполнения троакарной эпицистостомии (1 пациент), либо длительного (до 14 дней) дренирования мочевого пузыря уретральным катетером (2 пациента). У всех пациентов вышеуказанной категории самостоятельное мочеиспускание было восстановлено. Частота поздних лучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей составила 15,1±7,3%. Среди осложнений третьей степени (5,7±2,3%) подавляющее большинство составляли стриктуры мембранозного и простатического отделов уретры. Острых постлучевых ректитов 3-й степени у пациентов группы I не наблюдалось. У большинства (более 70%) больных были отмечены легкие токсические реакции (1 степепи) со стороны прямой кишки и лишь у троих пациентов (5,7%) - рекгнты средней степени тяжести. Отсроченных постлучевых токсических реакций 2-й степени и выше со стороны прямой кишки не наблюдалось. Частота хронических постлучевых ректитов легкой степени составила 11,3%.

Несмотря на малую инвазивность высокомощностной брахитерапии, небольшую продолжительность хирургического пособия, после ее проведения встречаются как ранние, так и отсроченные хирургические осложнения. Виды и частота ранних хирургических осложнений приводятся в таблице 2.

Таблица 2. Виды н частота рапних хирургических осложнений после высокомощностной брахитерапии.

Вид осложнения Частота встречаемости (%) (п=53)

Макрогематурия 88,7±4,4% (п=46)

Гемотампонада мочевого пузыря 5,7±3,2% (п=3)

Острая задержка мочи 5,7±3,2% (п=3)

Как следует из анализа данных таблицы, магрогематурия является самым частым осложнением высокомощностной брахитерапии. Связана она с инвазией интрастатов в шейку мочевого пузыря на несколько миллиметров с его перфорацией, что обеспечивает достаточную конформпостъ и гомогенность облучения вследствие адекватпой визуализации тгтрастата. Учитывая использование как мшшмум 12 интрастатов, шейка мочевого пузыря может быть серьезно травмирована. При выраженной макрогематурии необходимо отмывание мочевого пузыря в ближайшее время после операции раствором ЫаС1 0.9% до «чистых вод», далее назначается инфузионная терапия с гемостатическими, антибактериальными, противовоспалительными, поддерживающими препаратами. Через 2-3 часа делается УЗ-исследование мочевого пузыря с целью исключения гемотампонады. Наутро контролируются лабораторные анализы крови и мочи.

При возникновении гемотампонады, проявляющейся резким вздутием живота в проекции мочевого пузыря, выраженным болевым синдромом, отсуствием отхождения отделяемого по уретральному катетеру, применяется промывание мочевого пузыря катетером Нелатона (20-22 Ch), установка промывной системы и комплекс мер, описанных при коррекции макрогематурии. Рекомендовано наблюдение таких пациентов в условиях стационара в течение 2-3 суток с целью предотвращения рецидивов гемотампонад.

При развитии острой задержки мочи применяется повторное дренирование нижних мочевых путей уретральным катетером Фоли либо троакарная эпицистостомия сроком на 14 дней. Параллельно назначается курс, включающий в себя антибактериальные, противовоспалительные препараты, альфа-адреноблокаторы, антигипоксанты, антиоксиданты, ангиопротекторы, а также фитопрепараты, применяемые при нарушениях уродинамики.

Аспекты дозиметрического планирования высокомощностной брахитерапии предстательной железы.

Учитывая трудоемкое (подчас занимающее 30-40% операции) дозиметрическое планирование брахитерапии, мы исследовали некоторые аспекты дозиметрического планирования высокомощностной брахитерапии рака предстательной железы.

С целью выявления значимых корреляций между дозами, приходящимися на критические органы, и вероятностью возникновения постлучевых осложнений нами был проведен многофакторный регрессионный анализ. В первую очередь была проанализирована зависимость объема уретры, получившего 100% изодозы от объема предстательной железы. Данные представлены на диаграмме 3.

Диаграмма 3. Зависимость объема уретры, получившего 100% изодозы

(VI(X) urethra) от объема предстательной железы.

-* раПМПив

р=0.01

Из диаграммы следует достоверная прямая корреляция между объемом уретры, получившим 100% изодозу и объемом предстательной железы. Таким образом, чем больше объем предстательной железы, тем больше объем уретры, получающий 100%-ную изодозу.

Далее нами была проанализирована зависимость между возникновением посглучевых токсических реакций со стороны мочевых путей и объемом уретры, получившим 100% изодозу. С целью определения объема уретры, при котором риск возникновения ранних лучевых генитоуринарных токсических реакций становится выше,

Обт>ом предстательной железы

было произведено распределение пациентов по группам. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. Частота и степень острых генитоуринарных постлучевых токсических реакций в зависимости от объема уретры, получившего 100% изодозу.

VI00 штейна Ранние генитоуринарные токсические реакции

0-й степени (п=16) 1 -й степени (п=33) 2-й степени (п=1) 3-й степени (п=3)

<500 мм3 8 (15%) 6(11,3%)

500-1000 мм3 6(11,3%) 9 (17%) 1 (1,9%) 2 (3,8%)

>1000 мм3 2 (3,8%)* 18 (34%)* 1 (1,9%)

*р>0,05

При анализе данных таблицы прослеживается достоверная прямая корреляция между объемом уретры, получившим 100% изодозу и частотой возникновения ранних генитоуринарных токсических реакций 1 степени. Следует отметить, что наименьшая частота возникновения генитоуринарных постлучевых изменений прослеживается в группах больных, с объемом уретры, получившим 100% изодозу, менее 1000 мм.

Сопоставляя вышеперечисленные корреляции, можно сделать вывод о прямой зависимости между объемом предстательной железы и риском возникновения ранних генитоуринарных постлучевых изменений. С целью определения объема предстательной железы, при котором риск возникновения ранних лучевых генитоуринарных токсических реакций становится выше, была произведена стратификация групп больных в зависимости от объема предстательной железы. Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4. Зависимость возникновения ранних лучевых генитоуринарных

токсических реакций от объема предстательной железы.

Объем простаты Ранние генитоуринарные токсические реакции

0-й степени (п=16) 1-й степени (ч=33) 2-й степени (п=1) 3-й степени (п=3)

<30 см3 7 (13,2%) 5 (9,4%) 1 (1,9%)

30-40 см3 6(11,3%) 10(18,9%) 1 (1,9%) 2 (3,8%)

>40 см3 3 (5,7%)* 18* (34%)

*р>0,05

Анализ данных таблицы показывает, что частота развития ранних генитоуринарных изменений у пациентов с объемом предстательной железы более 40 см3 была достоверно выше.

Таким образом, данными статистического анализа достоверно подтверждена прямая зависимость развития ранних генитоуринарных постлучевых изменений от

объема предстательной железы. Из вышеперечисленного следует, что при проведении высокомощностной брахитерапии у пациентов с объемом предстательной железы более 40 см3 при дозиметрическом планировании следует уделять особое внимание объему уретры, получающему изодозу 100%, которая не должна превышать 1000 мм3. Превышение данного порогового показателя приводит к повышению риска развития острых генитоуринарпых токсических реакций на 54,5%.

Резюмируя вышеперечисленное, можно сделать вывод, что разработанная методика сочетал ной лучевой терапии рака предстательной железы промежуточного и высокого риска прогрессирования с использованием на первом этапе одной фракции высокомощностной брахитерапии (РОД ЮГр) малоинвазивна, хорошо переносима, не требует длительного проведения анестезиологического пособия и продолжительного комплекса мер интенсивной терапии, дополнительных затрат на лекарственное сопровождение и ограничений в ежедневной активности пациента, связанной с повышенной лучевой нагрузкой на окружающих

Применение сочетанной лучевой терапии с использованием ннзкомощностной брахитерапии.

Пациентам второй группы (группа И, ЦЖ-СЛТ) на первом этапе лечения проводилась внутритканевая лучевая терапия перманентными источниками низкой мощности дозы 1-125, до суммарной очаговой дозы 110 Гр. Использовались микрокапсулы 1-125 со стандартными заданными характеристиками излучения ВЕВЮ (Германия) и ГОТ (Бельгия) с рабочей активностью 0,27-0,57мКи, периодом полураспада 59,6 дней.

Как известно, низкомощностная внутритканевая лучевая терапия состоит из ряда этапов;

Первый этап - после стандартной подготовки больного к инвазивному трансперинеальному вмешательству и выполнения анестезиологического пособия пациент укладывается на операционный стол на спину. Далее используется транеректальный УЗИ (либо К'Г) для определения объема предстательной железы и получения информации с координат шаблона для расчета количества и положения радиоактивных источников, необходимого для достижения равномерного распределения дозы облучения простаты.

Вторым этапом осуществляется трансректальное ультразвуковое сканирование, в ходе которого получают ряд поперечных ультразвуковых срезов предстательной железы с наложенной на них координатной сеткой. Расчет доз осуществляется с помощью специальной компьютерной программы

На третьем этапе источники вводятся в простату с помощью специальных игл-интрастатов с использованием шаблонной сетки.

Для планирования внутритканевого этапа использовалась планирующая система, состоящая из компьютерной программы УапБеес! 7.0 компании Уапап, и совмещенного с программой ультразвукового аппарата ВК-МесНса1 (Дания), оснащенного трансректальным биплановым датчиком с частотой 5.0 -12.0 Мн7.

Третий этан обеспечивает контроль положения источников в железе при помощи рентгеноскопии или мультиспиральной компьютерной томографии.

При проведении процедуры имплантации бригада включала в себя уролога, радиолога и медицинского физика. Имплантация проводилась в условиях рентгеноперационной.

На втором этапе сочетанной лучевой терапии через 2 месяца, после предварительного планирования, проводилось фотонное облучение всего объема малого таза до суммарной очаговой дозы 44 Гр за 22 ежедневных фракции.

Анализ эффективности лечения у пациентов после сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии.

Для обоснования результатов исследования при оценке выживаемости в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II, LDR-СЛТ) использовались те же универсальные онкологические критерии, что и в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии. (группа I, HDR-CJIT).

В группе пациентов с использованием сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II) общая однолетняя выживаемость составила 98,3±1,9%, 3-х летняя - 95,1±3,6%, пятилетняя 91,3±4,6% соответственно. Вышеуказанные данные отображены на диаграмме 4.

Диаграмма 4. Общаи выживаемость в i pynue II (n=54)

(Kaplan-Meyer).

1 oo,oo%-

98,00%-

96,00%-

94,00%"

92,00%~

30,00%--т ' --1................... I--r------ I V

О 12 24 36 48 60

Общая выживаемость [uet.)

Анализируя данные диаграммы общей выживаемости пациентов группы II, 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 98,3±1,9% по сравнению с пятилетней (91,8±4,6%).

Актуариальная одно-, трех и пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии (группа II) составила 97,6±2,1%, 87,4±4,9% и 83,6±6,9% соответственно. Вышеуказанные данные представлены на диаграмме 5.

Диаграмма 5. Актуариальнан безрецндивная выживаемость в группе II (п=54) (Kaplan-Meyer).

Как следует из анализа данных диаграммы 97,6±2,1% пациентов группы II (ЫЖ-СЛТ) прожит в течение года после проведенного лечения без признаков какого-либо рецидивирования. Через 5 лет этот показатель снизился до 83,6±6,9%.

Анализ частоты и выраженности постлучевых токсических реакций после сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностиой брахитерапии.

Для обоснования результатов исследования при оценке частоты и выраженности ранних и отдаленных токсических реакций в контрольной группе сочетшшой лучевой терапии с применением низкомощностиой брахитерапии (группа II, ЫЖ-СЛТ) использовались те же шкалы КТОО - для оценки ранних постлучевых токсических реакций, отдаленных - ЕСЖТС, что и в основной группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии. (группа I, ШЖ-СЛТ).

Частота и выраженность ранних и отсроченных токсических реакций в контрольной группе пациентов (группа II, 1ЛЖ-СЛТ), получавших сочетанную лучевую терапию с использованием низкомощностиой брахитерапии, со стороны нижних мочевых путей (генитоуринарные реакции (ОЦ), прямой кишки (постлучевые ректиты (ОТ), приведены в таблицах 5 и 6.

Таблица 5. Частота и выраженность ранних и поздних токсических реакций со стороны нижних мочевых путей и прямой кишки в группе пациентов, получавших сочетанную лучевую терапию с применением низкомощностиой брахитерапии (группа II).

Острые генитоуринарные постлучевые изменения

п группа (LDR-СЛТ) (п=54) 1-й степени 2-й степени 3-й степени 4-й степени

57,6±3,5% 18,9±2,6% 6,8±2,6% 0%

Поздние генитоуринарные токсические реакции

1-й степени 2-й степени 3-й степени 4-й степени

27±4,7% 19,6±1,7% 6,8±2,6% 1,9±1,4%

1 00,00%" 98,00%" Э6,00%-9d.OO%-92,00%-90,00%-88,00%-86,00%~ 84,00%-] 82,00%-80,0Q%-j

12, ОО 21.DO Э6.СЮ 4Й.ОО 60,00

Время до прогрессирования (мес.)

Таблица 6. Частота и выраженность ранних и поздних токсических реакции со стороны прямой кишки в группе пациентов, получавших сочетанпую лучевую терапию с применением пизкомощностной брахитерапии (группа II).

Гастроинтестинальные постлучевые изменения (острый постлучевой рекгит)

II группа (ПЖ- 1-й степени 2-й степени 3-й степени 4-й степени

50±3,1% 36,1±4,8% 0% 0%

СЛТ) Гастроинтестинальные постлучевые изменения

(п=54) (отсроченный посглучевой рекгит)

1-й степени 2-й степени 3-й степени 4-й степени

19,7±4,9% 27,5±4,2% 1,9±1,4% 0%

Как следует из анализа данных таблицы, частота ранних постлучевых изменений со стороны нижних мочевых путей в группе сочетанной лучевой терапии с использованием пизкомощностной брахитерапии составила 83,3%, из пих средней степени тяжести 38,9%. У 6,8% больных в ближайшем послеоперационном периоде отмечено развитие токсических реакций 3 степени (острая задержка мочи), что потребовало выполнения троакарной эпицистостомии. У всех пациентов вышеуказанной категории самостоятельное мочеиспускшгие было восстановлено. Частота поздних лучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей в сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии составила 46,6%. Следует отметить достаточно частую встречаемость реакций средней степени тяжести (19,6%). Среди осложпешш третьей степени подавляющее большинство составляли стриктуры мембранозного и простатического отделов уретры.

Общая частота возникновения острых постлучевых ректитов составила 86,1%. Из них средней степени тяжести 36,1%. Острых постлучевых ректитов 3-й степени в группе II отмечено не было. Частота отсроченных постлучевых ректитов у пациентов группы П составила 47,2%, из пих более половины (27,5%) — реакций средней степени тяжести. Также у одного пациента (1,9%) был отмечен отсроченный постлучевой рекгит 3 степени.

Таким образом несмотря на хорошие онкологические показатели (91,8% общей и 83,6% актуариальной безрецидивной выживаемости), методика сочетанной лучевой терапии рака предстательной железы промежуточного и высокого риска прогрессирования с использованием низкомощностной брахитерапии является достаточно токсичной, учитывая частоту развития как ранних, так и поздних токсических реакций со стороны прямой кишки и нижних мочевых путей.

Сравнительный анализ эффективности и безопасности сочетанной лучевой терапии с использованием высокомощностной и низкомощностной брахитерапин.

Сравнительный анализ эффективности радикального лечения больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза в основной и контрольной группах.

Сравнительный анализ результатов лечения в группах показал равноэффективность исследуемых методик сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной лучевой терапии (основная группа) и низкомощностной лучевой терапии (контрольная группа). Данные представлены на диаграмме 6.

Диаграмма 6. Сравнительный анализ общей и безрецидивной выживаемости в

исследуемых ¡ руинах пациентов.

Анализ данных диаграммы доказывает отсутствие достоверных различий общей выживаемости в исследуемых группах больных. Так, общая одно- и пятилетняя выживаемость составила 98,3% и 91,8% соответственно как в основной, так и в контрольной группах пациентов.

Диаграмма 7. Сравнительный анализ актуариальной безрецидивной выживаемости в исследуемых группах пациентов.

Однолетняя безрецидивная выживаемость составила 98,1% и 97,6% в основной и контрольной группах соответственно, актуариальная пятилетняя выживаемость составила 83,2% в основной и 83,6% в контрольной группе больных.

Прогрессирование заболевания после проведенных видов лечения в разные сроки было зарегистрировано у 12 (11,2%) больных в двух группах (по 6 пациентов из каждой группы). Анализ этих данных свидетельствует наиболее частым виде прогрессирования является метастазирование в кости скелета. Достоверных отличий среди видов прогрессирования в группах отмечено не было.

Сравнительный анализ частоты и встречаемости постлучевых токсических реакций после радикального лечения больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза в группах сочетанной лучевой терапии с применением высоко- и низкомощностной брахитерапии (группа I и группа II).

Сравнительный анализ ранних постлучевых изменений со стороны нижних мочевых путей свидетельствует о снижении частоты и выраженности ранних постлучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии. Данные отражены на диаграмме 8.

Диаграмма 8. Сравнительный анализ ранних постлучевых токсических

реакций со стороны нижних мочевых путей.

1-я степень 2-я степень 3-я степень

Так, в исследуемых группах не обнаружено достоверных отличий в частоте острых постлучевых изменений 1 степени: она составила 62,2% в первой и 57,6% во второй группах (р<0,05) соответственно. Однако при анализе частоты ранних генитоуринарных токсических реакций 2 степени преимущество наблюдалось в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I): 1,9% против 18,9% в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии

□ группа I О группа II

(группа II). Частота острых постлучевых изменений третьей степени составила 5,7% в первой и 6,8% во второй группах соответственно и достоверно не отличалась.

Сравнительный анализ поздних постлучевых изменений со стороны нижних мочевых путей свидетельствует о значительном снижении частоты и выраженности ранних постлучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей в группе высокомощностной сочетанной лучевой терапии. Данные отражены на диаграмме 9.

Диаграмма 9. Сравнительный анализ поздних постлучевых токсических реакций со стороны нижних мочевых путей.

1-я степень 2-я степень 3-я степень

При анализе данных диаграммы частота отдаленных постлучевых генитоуринарных изменений 1 степе™ составила 9.4±2,95% группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной лучевой терапии (группа I) по сравнению с 18,4% в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II). Изменений 2 степени в первой группе пациентов отмечено не было, тогда как во второй группе они составили 19,6%. Достоверных отличий в частоте токсических реакций третьей степени в исследуемых группах отмечено не было: она составила 5,7% в первой и 6,9% во второй группах соответственно. Кроме того, отмечено одно постлучевое изменение 4-й степени в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа II).

При анализе частоты и встречаемости ранних постлучевых токсических реакций со стороны прямой кишки отмечено преобладание ректитов I степени в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) (77,4% по сравнению с 50% в группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощностной брахитерапии (группа И)), однако отмечается значительное снижение частоты острых лучевых ректитов 2 степени в первой группе (5,7%) по сравнению со второй группой (36,1%). Ранних постлучевых ректитов выше 2 степени выраженности в обеих группах отмечено не было. Данные представлены на диаграмме 10.

Диаграмма 10. Сравнительный анализ ранних постлучевых токсических реакций со стороны прямой кишки.

□ Группа I И Группа II

1-я степень

2-я степень

При анализе частоты и выраженности поздних постлучевых токсических реакций со стороны прямой кишки в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) наблюдалось значительное преимущество. Частота и выраженность поздних лучевых изменений со стороны прямой кишки в исследуемых группах представлены на диаграмме 11.

Диаграмма 11. Сравнительный анализ ранних постлучевых токсических реакций со стороны прямой кишки.

□ Группа I 11 Группа II

1-я степень 2-я степень 3-я степень

При анализе данных диаграммы частота отсроченных постлучевых ректитов 1-й степени в группе сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии (группа I) составила 11.3±3,2%, ректитов 2 степени и выше отмечено не было. В группе сочетанной лучевой терапии с применением низкомощносгной брахитерапии (группа И) частота поздних постлучевых ректитов 1 степени составила 19,7%, ректитов 2 степени выраженности - 27,5%. Также отмечено возникновение позднего постлучевого ректита 3 степени у одного пациента (1,9%) в группе II.

Выводы:

1. Разработанная методика сочетанной лучевой терапии рака предстательной железы промежуточного и высокого риска прогрессировал!» с использованием на первом этапе одной фракции высокомощностной брахитерапии РОД 10 Гр. малотравматична, хорошо переносима, обеспечивает достижение в 87,6% случаев 5-летшою общую и в 83.2% случаев 5-летгаою актуариальную безрецидивную выживаемость.

2. Применение сочетанной лучевой терапии с использованием низкомощностной брахитерапии у больных раком предстательной железы промежуточного и неблагоприятного прогноза обеспечивает в 91,3% случаев общую 5-летнюю выживаемость, 83,6% случаев актуариальную 5-летнюю безрецидивную выживаемость.

3. При сравнительном анализе в группах сочетанной лучевой терапии с применением высокомощностной брахитерапии и низкоможностной брахитерапии доказана равноэффективность ближайших и отдаленных результатов лечения.

4. Доказано существенное снижение токсических реакций в основной группе пациентов при сравнительном анализе ранних и поздних постлучевых токсических реакций в основной и контрольной группах (уменьшение на 18.1% острых постлучевых изменений 2 степени и выше со стороны нижних мочевых путей, уменьшение поздних постлучевых изменений 2 степени и выше на 22,7%, уменьшение ранних постлучевых ректитов 2 степени и выше на 30,4%, уменьшение поздних постлучевых ректитов 2 степени и выше на 29,4% в группе высокомощностной и группе низкомощностной брахитерапии соответственно).

5. В основу разработки показаний и противопоказаний к проведению лечения легли клинические и антропометрические характеристики пациента, направленные на минимизацию возможных послеоперационных осложнений.

Практические рекомендации:

1. Показаниями к включению пациентов в программу сочетанной лучевой терапии с использованием источника высокой мощности дозы являются:

• Гистологически подтвержденный рак предстательной железы либо групп среднего и неблагоприятного прогноза (стадии Т1-ТЗЬШМ0) без отдаленного и регионарного метастазировання.

• Объем предстательной железы до 50 см3.

• Максимальная скорость потока мочи не менее 10 мл/сек, симметричная кривая мочеиспускания, объем выделенной мочи не менее 100 мл при урофлоуметрии.

2. Для предотвращения возникновения ранних генитоуринарных постлучевых токсических реакций, при проведении высокомощностной брахитерапии у пациентов с объемом предстательной железы более 40 см3 при дозиметрическом планировании объем уретры, получающий предписанную дозу 100% (10 Гр), не должен превышать 1000 мм3.

3. При выраженной макрогематурии необходимо отмывание мочевого пузыря в ближайшее время после операции р-ром NaCl 0.9% до «чистых вод», далее назначается инфузионная терапия с гемостатическими, антибактериальными, противовоспалительными, поддерживающими препаратами. Через 2-3 часа делается УЗ-исследование мочевого пузыря с целью исключения гемотамлонады. Наутро контролируются лабораторные анализы крови и мочи.

4. При возникновении гемотамлонады, проявляющейся резким вздутием живота в проекции мочевого пузыря, выражеппым болевым синдромом, отсуствием отхождения отделяемого по уретральному катетеру, применяется промывание мочевого пузыря катетером Нелатона (20-22 Ch), установка промывной системы и комплекс мер, описанных при коррекции макрогематурии. Рекомендовано наблюдение таких пациентов в условиях стационара в течение 2-3 суток с целью предотвращения рецидивов гемотамлонады мочевого пузыря.

5. При развитии острой задержки мочи применяется повторное дренирование нижних мочевых путей уретральным катетером Фоли, либо троакарпая зпицистостомия сроком на 14 дней. Параллельно назначается курс, включающий в себя антибактериальные, противовоспалительные препараты, альфа-адрепоблокаторы, антигипоксанты, антиоксиданты, ангиопротекгоры, а также фитопрепараты, применяемые при нарушениях уродинамики.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Павлов А.Ю., Гафанов P.A., Фастовец C.B., Герасимов A.A., Исаев Т.К. Применение фирмагона в комбинации с сочетанной лучевой терапией у больных раком предстательной железы.// Онкология, 2013.-N 5.-С.36-39.

2. Герасимов A.A., Иванов С.А., Каприп А.Д., Миленин К.Н., Цыбульский А.Д. Опыт применения брахитерапии источниками 1-125 в качестве радикального лечения при раке предстательной железы в Российском научном центре рентгенорадиологии.//Вестник рентгенологии и радиологии.- 2011.-N 1.-С.26-28.

3. Павлов А.Ю., Цыбульский А.Д., Альбицкий И.А., Гармаш C.B., Герасимов A.A., Исаев Т.К., Блинов Д. А. Комбинация высокомощностной брахитерапии и дистанционной лучевой терапии в лечении рака предстательной железы группы высокого риска прогрессировали*.// Техпологии живых систем, 2013.-N 1. -С.62-65.

Список сокращений

Гр - грей

МАБ - максимальная андрогепная блокада МРТ - магнитно-резонансная томография ОЗМ — острая задержка мочи

ПСА - простатический специфический антиген

РОД - разовая очаговая доза

РПЖ - рак предстательной железы

СЛТ - сочетанная лучевая терапия

СОД - суммарная очаговая доза

ГРУЗИ — трансректальное ультразвуковое исследование УЗИ - ультразвуковое исследование

ЕОЯТС - европейская организация по исследованию и лечению рака

ШЖ - высокая мощность дозы

1ЛЖ — низкая мощность дозы

КТОО - группа по лучевой терапии и онкологии

Подписано в печать:

26.08.2014

Заказ № 10169 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru