Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментально-клиническое обоснование применения отечественного иммуномодулятора циклоферона при раке эндометрия
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментально-клиническое обоснование применения отечественного иммуномодулятора циклоферона при раке эндометрия
На правах рукописи
Галимская Надежда Васильевна
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ИММУНОМОДУЛЯТОРА ЦИКЛОФЕРОНА ПРИ РАКЕ ЭНДОМЕТРИЯ
14-00-25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Купавна, 2004
Работа выполнена на кафедре фармации Тверской государственной медицинской академии, в Кашинской ЦРБ и Тверском областном онкологическом диспансере.
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук
М.Г.Венедиктова
Научный консультант:
профессор, доктор медицинских наук М. А. Демидова
Официальные оппоненты:
профессор, доктор медицинских наук Ковалева В.Л. профессор, доктор медицинских наук Яснецов В.В.
Ведущая организация: Российский государственный медицинский
университет
Защита состоится I £ 2оьЧ года в_часов на заседании
диссертационного совета Д 217 004 01 во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ по адресу: 142450 Московская область, п. Ст.Купавна, ул. Кирова, 23.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ
Автореферат разослан:
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор биологических наук, профессор Корольченко Л.В.
^^Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается отчетливая тенденция к увеличению численности пациенток с опухолями органов репродуктивной системы (Чиссов В.И., Старинский В.В. и др., 2001; Румянцева И.К., Бенедиктова М.Г., 1999, 2002). В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женской половой сферы первое место занимает рак эндометрия. По данным Министерства здравоохранения заболеваемость раком эндометрия в РФ в 1990 г. составила 8,9%ооо, в 2000 г.- 12,6 %ооо (Старинский В.В. и др., 2001).
Существуют сведения, что при злокачественных новообразованиях женских половых органов развиваются выраженные иммунные нарушения. Так, при раке,эндометрия отмечаются существенные нарушения Т-клеточного иммунитета, проявляющиеся снижением функции вилочковой железы, появлением в циркуляции незрелых Т-клеток, нарушением балан-„ са субпопуляций Т-лимфоцитов, в том числе активацией супрессоров и угнетением хелперов, снижением NK-активности (Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., 1995; Бенедиктова М.Г. и др., 1999-2002). w В настоящее время считается целесообразным включение в про-
грамму лечения рака эндометрия препаратов, корригирующих состояние иммунитета и активирующих гемопоэз (Иванова А.Т., Иванов И.А., 1995; Новикова Е.Г., Бенедиктова М.Г., 2002). Иммунокоррекция позволяет улучшить общее состояние больных злокачественными новообразованиями, предотвратить наступление цитопении, уменьшить проявления вторичного иммунодефицита, провести требуемое количество курсов полихимиотерапии, значительно снизить риск появления метастазов. При развитии устойчивости к полихимиотерапии в процессе лечения иммунокоррекция способствует восстановлению чувствительности к противоопухолевым средствам (Кузнецов В.П., Коробкова Л.И. и др., 1997, Гершанович M.J1. и др., 1998). Применение иммуномодуляторов является рациональным после уменьшения основной массы опухоли в результате хирургического, лучевого, химиотерапевтического или гормонального лечения.
Известно большое количество различных иммуномодулирующих средств, которые могут быть использованы в онкологической практике, в том числе при раке эндометрия. Одними из наиболее перспективных препаратов для использования в этом направлении являются индукторы ин-терфероногенеза, которые представляют собой новый класс противовирусных, противоопухолевых и иммуномодулирующих средств. Среди современных интерфероногенов выделяются производные акридонуксусной кислоты (Коваленко A.J1., Алексеева JI.E., 1999-2002). Наиболее известными препаратами этой группы являются незамещенные соли: натриевая (камедон и неовир), с НМ-диметиламноизопропилглюкозой (анандин) и с N-метилглюкамином (циклоферон). Отечественный препарат циклоферон индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих
юс. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С. Петербург >006 PK
лимфоидные элементы; стимулирует стволовые клетки костного мозга, увеличивая образование гранулоцитов; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки; нормализует баланс между Т-хелперами и Т-супрессорами (Левин А.Г., 1996, Сурков К.Г., Берштейн J1.M. и др., 1996; Романцов М.Г., Аспель Ю.В., 2000; Коваленко A.A., 2000; Ершов Ф.И., 1999-2002; Борисов A.A., 2003). В экспериментах на животных была показана противоопухолевая активность циклоферона при карциноме Эрлиха и лейкозе у мышей, а также при лимфосаркоме Плисса у крыс (Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Коваленко A.JI. и др., 1999). Особый интерес представляет оценка возможности использования циклоферона в качестве средства, корригирующего, иммунные и биохимические нарушения у, больных раком эндометрия на различных этапах лечения, в том числе в периоде реабилитации.
Цель работы. Оценить возможность использования отечественного индуктора интерфероногенеза циклоферона при раке эндометрия.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:
• Изучить влияние циклоферона на ферментативную активность лимфоцитов и нейтрофилов крови в эксперименте и у больных раком эндометрия.
• Изучить влияние циклоферона на содержание фосфоинозитидов в крови подопытных животных и у больных раком эндометрия.
• Оценить влияние циклоферона на состояние иммунного статуса больных раком эндометрия с различными стадиями заболевания в течение 5-летнего динамического наблюдения.
• Изучить влияние циклоферона на частоту и тяжесть лучевых осложнений у больных раком эндометрия.
• Изучить влияние циклоферона на 1-годичную летальность, 5-летнюю выживаемость и качество жизни больных раком эндометрия с различными стадиями заболевания в течение 5-летнего динамического наблюдения.
• Провести сравнительный анализ эффективности использования циклоферона и Т-активина при раке эндометрия.
Научная новизна работы. Впервые показано, что циклоферон обладает способностью повышать а-нафтилацетатэстеразную активность лимфоцитов, увеличивать уровень фосфатидилинозитов и их фосфорили-рованных форм в крови и иммунокомпетентных клетках крови подопытных животных и больных раком эндометрия. Применение циклоферона в реабилитационном периоде у больных раком эндометрия оказывает корригирующее влияние на состояние иммунного статуса, что позволяет использовать его для повышения качества жизни больных злокачественны-
ми новообразованиями женской половой сферы во время проведения лучевой [ераиии и и периоде реабилитации.
Практическая шачимость работы. Впервые проведено изучение влияния отечественного низкомолекулярного индуктора интерфероноге-неза циклоферона на качество жизни и иммунный статус больных раком эндометрия с различными стадиями опухолевого процесса в течение 5-летнего периода динамического наблюдения. Показано, что у больных раком эндометрия при отсутствии прогрессировать заболевания и признаков метастазирования иммунные нарушения сохраняются в течение нескольких лет после окончания лечения, применение циклоферона в реабилитационном периоде повышает качество жизнч больных и оказывает корригирующее воздействие на состояние иммунного статуса пациенток. Выявленные иммунные и биохимические сдвиги могут служить дополнительными критериями оценки динамики состояния больных раком эндометрия в процессе комплексного лечения. Ре5ультагы исследования явля-Ю1ся основанием для рекомендации исполыовання циклоферона при лечении больных раком эндометрия.
Положения, выносимые на защиту:
1. Индуктор интерфероногенеи циклоферон оказывает корригирующее влияние на иммунный статус и ферментативную активность иммуно-компегентных клеток крови у больных раком эндометрия.
2. Циклоферон снижает частоту и тяжесть лучевых осложнений у больных раком эндометрия.
3. Применение циклоферона в реабилитационном периоде повышает качество жизни больных раком эндометрия.
Внедрение. Результаты исследования используются при лечении больных раком эндометрия в Тверском областном онкологическом диспансере и при проведении реабилитации больных в Кашинской центральной районной больнице. Полученные данные применяются при проведении занятий на кафедре хирургии с курсом онкологии в Тверской государственной медицинской академии, а также в научных исследованиях, проводимых в НИЦ Тверской юсударс!венной медицинской академии.
Апробация работы. Основные положения диссертации были обсуждены на VII и X Всероссийских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (1999, 2003), на областных научно-практических конференциях (Тверь, 2001, 2002), на конференциях акушеров-гинекологов (Тверь, 2000, 2001, 2002), на совместном заседании кафедр фармации, фундаментальной и клинической фармакологии, патологической физиологии (Тверь, 2002).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 122страшщах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего источника, в том числе \1%>отечественных и 56" иностранных. Диссертация иллюстрирована \Я рисунками и документирована 33 таблицами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Экспериментальная часть исследования выполнена на 20 кроликах калифорнийской породы обоего пола массой 2,3±0,3 кг, 44 белых беспородных крысах массой 186+12 г. Подопытные крысы были разделены на следующие группы: 1 группа (п=19) - животные, получавшие подкожно циклоферон в дозе 50 мг/кг через день в течение 20 дней; 2 группа (п=15) - животные, получавшие Т-активин в дозе 1 мкг/кг; 3 группа - животные, получавшие подкожно изотонический раствор натрия хлорида (п=10) через день в течение 20 дней. Кролики получали циклоферон в дозе 50 мг/кг и Т-активин в дозе 1 мкг/кг внутривенно однократно и подкожно в течение 10 дней.
Клинические наблюдения были проведены в Тверском областном онкологическом диспансере и Кашинской ЦРБ. Обследовано 96 больных раком эндометрия в возрасте 54,7±2,2 лет (IA стадия заболевания была выявлена у 17 пациенток; IB - у 22; 1С - у 19; IIA - у 18; IIB - у 12; ША - у 7 больных). В группу сравнения вошли 50 практически здоровых женщин (в возрасте 50,5±2,3 года).
Для установления стадии рака эндометрия использовали классификацию FIGO; диагноз верифицировали гистологическим методом. Адено-карцинома эндометрия была выявлена у 91,6% больных; плоскоклеточный -у 2,1%; железисто-плоскоклеточный рак - у 6,3% обследованных пациенток.
Таблица 1
Распределение больных раком эндометрия по группам наблюдения_
Группа наблюдения Стадия заболевания Всего
I А IB 1С II III
Контроль 6 11 9 6 2 34
Циклоферон 6 7 11 11 3 38
Т-активин 6 5 5 6 2 24
Всего 18 23 25 23 7 96
Все больные раком эндометрия были разделены на 3 группы (табл.1): пациентки 1 группы (группа наблюдения; п=38) дополнительно к основ-
ному лечению для коррекции иммунных и биохимических нарушений получали индуктор интерфероногенеза циклоферон. Циклоферон (2 мл 12,5% раствора) применяли внутримышечно ежедневно в течение 3-х дней в процессе предоперационной подготовки, затем с 12-го дня после операции по 2 мл внутримышечно в 1, 2, 4, 6, 9, 12, 14, 17, 20, 23, 26 и 29 дни лечения; в дальнейшем курсы иммунокорригирующей терапии повторяли каждые 6 месяцев. Пациентки 2-й группы (группа сравнения; п=24) получали внутримышечно Т-активин по 1 мл в течение 3-х дней в процессе предоперационной подготовки, затем в течение 10 дней по 1 мл внутримышечно с 12-го дня после операции; курсы лечения повторяли каждые 6 месяцев. Пациентки 3-й группы (группа контроля; п=34) иммунокоррек-торов не получали.
Качество жизни больных раком эндометрия оценивали по шкале Кар-новского. У всех пациенток проводили изучение иммунного статуса до, после лечения и в процессе дальнейшего диспансерного наблюдения.
У всех больных проводили подсчет лейкоцитарной формулы, определяли содержание лимфоцитов и их субпопуляций (CD3, CD4, CDg, CD19). Активность а-нафтилацетатэстеразы лимфоцитов определяли цитохими-чески по Пирсу (Н.С.Кисляк, Р.В.Ленская, 1978). Содержание миелопе-роксидазы в нейтрофилах исследовали методом Грэхема-Кнолля. Исследовали фагоцитарную активность лейкоцитов (фагоцитарный индекс, фагоцитарное число, коэффициент фагоцитарного числа), проводили постановку НСТ-теста (цитохимический вариант теста восстановления нейтро-филами нитросинего тетразолия по А.Н.Маянскому). Содержание иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG оценивали методом турбодиметрического анализа (Зацепина И.С., Добротин В.Е., 2001). Уровень циркулирующих иммунных комплексов определяли методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля (M.Digeon, M.Laver, J. Ri£k?dep«BiaBh, ДЙЗЗДима в сыворотке крови определяли с помощью стандартизированного метода микротитрования в агаровом геле с использованием тест-штамма Micrococcus lysodeicticus (Е.В.Стрелец и соавт., 1994). Определение титра комплемента в сыворотке крови проводили методом микротитрования в агарозном геле, содержащем эритроциты барана, сенсибилизированные гемолитической сывороткой (Marghescu в модификации Е.В.Стрельца, 1994). Выделение фосфоинозитидов осуществляли с помощью усовершенствованного метода проточной горизонтальной хроматографии (Каргаполов А.В., Слюсарь Н.Н., 1991-1992).
Результаты исследования были обработаны статистически с применением стандартного пакета программ «Ms Excel' 2000» на ЭВМ IBMPentium 11-300. Большинство данных в диссертации представлены в виде М ± т. Для оценки достоверности различий 2-х выборок применяли как параметрический (парный и непарный t-критерий Стьюдента), так и непа-
раметрические критерии. Для оценки достоверности различий качественных признаков использован критерий г. Одновременно проводили коррелятивный анализ с помощью определения коэффициента корреляции.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты экспериментальной части исследования показали, что индуктор интерфероногенеза циклоферон обладает способностью повышать ферментативную активность лимфоцитов крови интактных животных. Было выявлено, что средний цитохимический коэффициент для а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови кроликов составил 2,34+0,2, при введении циклоферона этот показатель увеличился в среднем в 1,3 раза (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Известно, что а-нафтилацетатэстераза - фермент, катализирующий гидролиз эстеразной связи между карболовыми кислотами и одно- или многогидроксильными спиртами. Данный фермент входит в набор лизосомальных ферментов лимфоцитов и является маркером Т-лимфоцитов (Мощиньски П., Легець Ч., 1988). Показано участие эстераз в киллерной функции Т-клеток, которые участвуют в процессе элиминации вирусов и антигенов (Хейхоу Ф.Г.Дж., Кваглино Д., 1983). В связи с тем, что а-нафтилацетатэстеразной активностью обладают Т-лимфоциты, этот факт, вероятно, свидетельствует о повышении функциональной активности Т-клеток под влиянием циклоферона. Обращает на себя внимание тот факт, что по своей способности увеличивать уровень а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови циклоферон достоверно не отличался от препарата сравнения Т-активина.
Наряду с повышением а-нафтилацетатэстеразной активности лимфоцитов крови интактных кроликов под влиянием циклоферона было выявлено достоверное увеличение содержания фосфатидилинозитов в этих клетках в среднем в 1,2 раза (р<0,05) по сравнению с их уровнем до введения препарата. Возрастание уровня фосфатидилинозиитов в лимфоцитах крови кроликов сопровождалось увеличением содержания их фосфо-рилированных форм - фосфатидилинозит-монофосфатов и фосфатидили-нозит-дифосфатов (табл. 2) в среднем в 1,5 раза (р<0,05), что свидетельствует об активации процессов фосфорилирования инозитсодержащих ли-пидов под влиянием циклоферона. Между тем известно, что в процессе гидролиза полифосфоинозитидов происходит образование вторичных мессенджеров диацилглицеролов и инозитолтрифосфатов, которые влияют на процессы активации клеток иммунной системы.
Таблица 2.
ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА НА СОДЕРЖАНИЕ ФОСФОИНОЗИТИ-ДОВ В ЛИМФОЦИТАХ КРОВИ ИНТАКТНЫХ КРОЛИКОВ
Серия опыта Фосфатидил-инозиты Фосфатидил- инозит-3- фосфаты Фосфатидил- инозит-3,4- дифосфаты
До введения 27,2±1,6 1,04±0,11 0,46±0,05
После введения 33,7±1,2* 1,57+0,10* 0,61±0,09*
Кроме того, было отмечено, что циклоферон увеличивал уровень ли-зоцима крови у подопытных животных в среднем в 1,7 раза (р<0,05), тогда как в сериях опытов с введением Т-активина достоверного изменения уровня лизоцима в сыворотки крови подопытных животных не отмечалось.
Таким образом, данные экспериментального исследования показали, что циклоферон наряду с интерферониндуцирующими свойствами обладает способностью корригировать уровень фосфоинозитидов в крови и иммунокомпетентных клетках крови подопытных животных, повышать функциональную активность лимфоцитов, увеличивать содержание лизоцима в сыворотке крови, что может иметь значение для результатов лечения больных раком эндометрия.
Результаты проведенного клинико-иммунологического обследования показали, что у большинства больных раком эндометрия имеются существенные изменения иммунного статуса, проявляющиеся уменьшением количества лимфоцитов, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, изменением уровня иммуноглобулинов и достоверным уменьшением уровня циркулирующих иммунных комплексов. Причем иммунные нарушения, свидетельствующие о наличии вторичного иммунодефицита, у больных раком эндометрия сохраняются в течение нескольких лет после окончания лечения. Выявленные иммунные и биохимические нарушения у больных раком эндометрия являются основанием для применения иммунокор-ригирующей терапии. Наиболее перспективным в этом направлении представляется использование новых отечественных иммуномодуляторов, в том числе индукторов инферфероногенеза, таких как производное акридонуксусной кислоты циклоферон. Отечественные иммуномодуляторы, являясь относительно недорогими по стоимости, доступны для широкого круга пациенток и не уступают по эффективности своим зарубежным дорогостоящим аналогам.
Была проведена сравнительная оценка влияния циклоферона и Т-активина на иммунный статус больных раком эндометрия как во время лечения, так и в реабилитационном периоде. Было выявлено, что у больных раком эндометрия до лечения общее число лимфоцитов в крови было в среднем в 1,3 раза (р<0,05) ниже, чем у гинекологически здоровых женщин. При проведении стандартного лечения (хирургического и лучевого) без иммунологического сопровождения общее число лимфоцитов в крови больных снизилось в среднем в 1,9 раза (р<0,05) по сравнению с его уровнем до начала лечения. У пациенток, получавших во время лечения циклоферон и Т-активин уровень лимфоцитов в крови также снизился, но был соответственно в 1,4 раза (р<0,05) и в 1,3 раза (р<0,05) выше, чем у больных раком эндометрия, проходящих лечение по стандартной методике без иммуно-модуляторов. В процессе последующего динамического наблюдения было отмечено, что у больных раком эндометрия контрольной группы при отсутствии признаков прогрессирования и метастазирования опухоли уровень лимфоцитов в крови постепенно увеличивался, но даже через 3 года после окончания лечения был несколько ниже, чем у здоровых женщин. Применение циклоферона и Т-активина в периоде реабилитации ускоряло восстановление уровня лимфоцитов в крови больных раком эндометрия. Причем циклоферон превосходил в этом отношении препарат сравнения Т-активин (рис. 1).
здоровые больные до после через 6 мес через 1 год через 2 года через 3 года лечения лечения
□ контроль □ циклоферон □ Т-активин
Рис. 1. Влияние циклоферона и Т-активина на содержание лимфоцитов (109 кл/л) в крови больных раком эндометрия. *- различия с уровнем лимфоцитов в крови здоровых женщин достоверны
Одновременно было отмечено, что применение циклоферона и Т-активина во время лечения уменьшало выраженность нарушений содержания в крови субпопуляций лимфоцитов. Так, например, содержание Т-лимфоцитов (СЭЗ+) в крови у больных получавших иммуномодуляторы было достоверно выше, чем в контроле (таблица 3). Достоверных различий между значениями СОЗ+ у пациенток, получавших циклоферон и Т-активин, выявлено не было. Отмечено, что иммуномодуляторы способствовали увеличению сниженного при раке эндометрия коэффициента С04+/С08+. Причем у больных с I стадией процесса этот показатель восстанавливался полностью.
Таблица 3
ВЛИЯНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ НА СОДЕРЖАНИЕ СОЗ+
В КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ
Группы наблю- Стадия опухолевого процесса
дения 1А 1В 1С II ША
СОЗ+, %
Без иммуномодуляторов 49,0±4,5 43,0+3,7 40,0±3,3 38,0+3,7 33,0+3,2
Т-активин 64,0+6,4* 62,2+6,2* 60,1 ±6,0* 55,3±5,5* 52,1+5,2*
Циклоферон 71,0+7,0* 67,0+6,7* 63,0±6,0* 60,0+6,0* 56,0+5,5*
Примечание: различие с уровнем СШ+ в крови пациенток, не получавших иммуномодуляторы, достоверны (р<0,05) Различия между уровнем СОЗ+ в крови пациенток, попучавших циклоферон и Т-активин недостоверны.
При проведении стандартного лечения без иммунологического сопровождения наряду со снижением уровня Т-клеток в крови больных раком эндометрия отмечалось также снижение содержания В-лимфоцитов, наиболее выраженное при генерализованных формах опухолевого процесса. Включение иммуномодуляторов в комплексное лечение препятствовало снижению уровня В-клеток в крови.
Таким образом, циклоферон, также как Т-активин, способствовал восстановлению уровня лимфоцитов и их субпопуляций в крови больных раком эндометрия как во время лечения, так и в реабилитационном периоде.
Наряду с количественными изменениями содержания иммунокомпе-тентных клеток в крови больных раком эндометрия отмечались изменения их ферментативной активности. Было выявлено, что до лечения уровень а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови пациенток с минимальным раком был в среднем в 1,2 раза (р<0,05) ниже, чем в группе гинекологически здоровых женщин, а у 86% больных с местно-распространенным и метастатическим раком этот фермент в лимфоцитах цитохимическим ме-
толом не обнаруживался. В связи с тем, что а-нафтилацетатэстеразной активностью обладают Т-лимфоциты, этот факт, вероятно, свидетельствует о снижении функциональной активности Т-клеток при данной патологии.
Применение иммуномодуляторов во время лечения повышало а-нафтилацетатэстеразную активность лимфоцитов. Причем, циклоферон вызывал достоверное увеличение содержания а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах пациенток с различными стадиями заболевания, а у больных с I стадией процесса восстанавливал уровень этого фермента в клетках. Т-активин в этом отношении был менее эффективен, достоверное увеличение уровня а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови по сравнению с контролем отмечалось только у пациенток с I А-и В стадиями заболевания (табл. 4).
Таблица 4.
ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА И Т-АКТИВИНА НА СОДЕРЖАНИЕ а-НАФ'ГИЛАЦЕТАТЭСТЕРАЗЫ В ЛИМФОЦИТАХ КРОВИ БОЛЬНЫХ
РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ (ВО ВРЕМЯ ЛЕЧЕНИЯ)
Группы наблюдения Стадия опухолевого процесса
1А 1В 1С II ША
¿ЦК
Без иммуномодуляторов 1.62±0.10 1.56*0.12 !.60±0.11 1.42±0,11 0.91 ±0.10
Т-активин 1,81 ±0.09* 1.80±0.10* !.73±0.09 1.58±0,14 1.11±0.12
Циклоферон 1.08±0.08*# 1.97±0.09* 1.93±0,10*# 1.73±0.10* 1.47±0.12*#
Примечание: * - различие с уровнем а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови пациенток, не получавших иммуномодуляторы достоверно (р<0,05).
# - различия с уровнем а-нафтипацетатэстеразы в лимфоцитах крови пациенток, почучавших Т-активин и циклоферон, достоверны (р<0,05).
При использовании иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении больных раком эндометрия отмечено уменьшение числа пациенток с ША стадией заболевания, в лимфоцитах крови которых а-нафтилацетатэстераза цитохимически не определялась. Наиболее эффективным в этом отношении был циклоферон. Было обнаружено, что при использовании циклоферона в качестве средства иммунологического сопровождения содержание а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови пациенток с I и II стадиями заболевания приближалось к уровню здоровых лиц. а при ШЛ стадии опухолевого процесса число больных, в лим-
фоцитах которых фермент цитохимически не определялся, составило 25%, тогда как в контроле этот показатель был равен 86%.
Применение циклоферона в периоде реабилитации у больных раком эндометрия (при отсутствии признаков прогрессирования заболевания и метастазирования) способствовало полному восстановлению уровня а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови. При использовании Т-активина у пациенток с благоприятным течением заболевания полное восстановление уровня этого фермента в лимфоцитах крови отмечалось лишь через 2 года после окончания лечения (рис. 2).
здоровые больные после через 6 через 1 через 2 через 3 до лечения мес год года года лечения
□ контроль □циклоферон □Т-активин
Рис. 2. Влияние циклоферона и Т-активина на содержание а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови больных раком эндометрия.
Примечание:* - различия с уровнем а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови здоровых женщин достоверны (р< 0,05). Результаты цитохимического исследования нейтрофилов крови показали, что у пациенток с 1В, 1С, II, 1ПА стадиями опухолевого процесса после проведения лучевой терапии без иммунологического сопровождения миелопероксидазная активность этих клеток была достоверно ниже, чем у здоровых женщин и у больных раком эндометрия до лечения (рис. 6.5). У пациенток, получавших во время лучевой терапии иммунологическое сопровождение циклофероном и Т-активином, уровень миелопероксидазы в
нейтрофилах был соответственно в 1.7 раза (р<0,05) и в 1,6 раза (р<0,05) выше, чем в контроле, но существенно ниже, чем у гинекологически здоровых женщин. Достоверных различий в эффективности циклоферона и Т-активина при проведении лучевой терапии выявлено не было.
Вместе с тем было отмечено, что при использовании циклоферона в среднем через 3 года у пациенток с благоприятным течением заболевания (при отсутствии признаков прогрессирования и метастазирования) происходило полное восстановление миелопероксидазной активности нейтро-филов крови.
У пациенток, получавших Т-активин, уровень этого фермента в нейтрофилах крови в различные сроки наблюдения бул выше (р<0.05), чем у пациенток, не получавших иммуномодулирующую терапию, но достоверно ниже, чем у женщин, получавших циклоферон. Полного восстановления уровня миелопероксидазы в нейтрофилах крови при применении Т-активина не отмечалось(рис. 3).
3 2,5
8 2-
1,5 --
| 0,5 «
а о
£
*
*1
здоровые больные до после через 6 мес через 1 год через 2 года через 3 года лечения лечения
[□контроль □ циклоферон О Т-активин
Рис. 3. Влияние циклоферона и Т-активина на содержание миелопероксидазы в
нейтрофилах крови больных раком эндометрия. Примечание: * - различия с уровнем миелопероксидазы в нейтрофилах крови здоровых женщин достоверны (р< 0,05).
Было отмечено, что фагоцитарная активность лейкоцитов у больных раком эндометрия контрольной группы на различных этапах наблюдения была существенно ниже, чем у гинекологически здоровых женщин. Применение иммуномодуляторов во время лечения оказывало стимулирующее влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов, которое отмечалось у пациенток при всех стадиях опухолевого процесса.
Сравнительный анализ показал, что циклоферон по своей активности превосходил препарат сравнения Т-акгивин. При динамическом наблюдении за больными было показано, что применение циклоферона способствовало постепенному повышению фагоцитарной активности нейтрофилов. Через 3 года фагоцитарная активность нейтрофилов у больных группы наблюдения была в среднем в 2 раза выше, чем у пациенток, не получавших иммуномодуляторы. При применении Т-активина этого не наблюдалось (рис. 4.).
9 -I
о -М-^-1 I I I I I I
здоровые больные после через 6 через 1 через 2 через 3 до лечения мес год года года
лечения
□ контроль □ циклоферон ОТ-активин
Рис. 4. Влияние циклоферона и Т-активина на фагоцитарную активность ней-I трофилов крови больных раком эндометрия.
различия с показателями здоровых женщин достоверны.
Уровень ^М к крови женщин с 1А и 1В стадиями опухолевого процесса получавших стандартную терапию без иммунологического сопровождения достоверно не отличался от аналогичного у здоровых женщин, однако у пациенток со II и ША стадиями опухолевого процесса уровень этого иммуноглобулина в крови был существенного снижен. Применение иммунокорригирующих средств в процессе лечения больных раком эндометрия увеличивало содержание в крови ^О и ЦИК. При назначении Т-активина отмечалась тенденция к увеличению уровня ^А, циклоферон в этом отношении оказался неэффективен. Циклоферон в качестве имму-нокорригирующего средства способствовал достоверному увеличению ^М в крови больных раком эндометрия при 1А стадии в 1,5 раза (Р<0,05),
а при ША - в 1,9 раза (Р<0,05), превосходя в этом отношении препарат сравнения Т-активин. Одновременно у пациенток группы наблюдения отмечалась тенденция к увеличению содержания в крови ^О, наиболее выраженная при местнораспространенном раке эндометрия. Достоверного различия в действии циклоферона и Т-активина на содержание иммуноглобулинов в крови выявлено не было.
Обращает на себя внимание и тот факт, что у больных раком эндометрия наблюдалось достоверное снижение уровня фосфоинозитидов в крови, наиболее выраженное при метастатическом раке. Между содержанием фосфоинозитидов в крови и стадией опухолевого процесса выявлена высокая степень корреляции (г=-0,8). После стандартного лечен у я у большинства больных с 1А стадией уровень этих липидов в крови восстанавливался через год после окончания лечения. В других группах больных без признаков метастазирования и прогрессирования заболевания уровень фосфоинозитидов постепенно увеличивался, но и через несколько лет динамического наблюдения был существенно ниже, чем у здоровых лиц. Циклоферон ускорял восстановление содержания фосфоинозитидов в крови больных раком эндометрия, Т-активин в этом отношении был менее эффективным.
Наряду с благоприятным влиянием на иммунный статус положительным эффектом применения циклоферона при раке эндометрия было существенное повышение качества жизни больных. Так, число пациенток с высокой оценкой качества жизни по шкале Карновского в группе наблюдения в период проведения лучевой терапии было соответственно на 27,1% больше, чем в контроле (табл. 5).
Таблица 5.
ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА И Т-АКТИВИНА НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
Группа наблюдения Число больных раком эндометрия (%) с различной оценкой качества жизни по шкале Карновского:
100 90 80 70 60 50 40
баллов баллов баллов баллов баллов баллов баллов
Стандартная 15,0 29,9 23,0 18,4 6,9 4,6 2,3
схема
Циклоферон 36,0 36,0 18,0 7,2 3,6 - -
Т-активин 25,2 29,4 21,0 16,8 4,2 4,2 -
Повышение качества жизни больных раком эндометрия, получавших иммунокорригирующую терапию, вероятно, было связано с уменьшением числа и тяжести лучевых осложнений, а также нежелательных эффектов цитостатической терапии.
Было показано, что включение циклоферона в комплексную терапию рака эндометрия улучшало переносимость лучевой терапии и не оказыва-
ло негативных побочных эффектов. В целом лучевые осложнения у пациенток группы наблюдения, получавших иммунокорригирующую терапию, регистрировались па 12,3% реже, чем в контроле. Так, при использовании циклоферона отмечалось снижение частоты лучевых вегетативных реакций в среднем на 11,6%, абактериальных циститов на 8,3%, катаральных -на 4,2%, эрозивных и язвенных циститов - на 9,3%, поздних лучевых реакций - на 9,8%, несколько менее эффективным был Т-активин. Нарушения функции органов пищеварения у пациенток, получавших циклоферон, регистрировались на 33,7% реже, чем в контроле (табл. 5).
Таблица 5
ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА И Т-АКТИВИНА НА ЧАСТОТУ ЛУЧЕВЫХ _ ¿СЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ
Группа наблюдения Частота осложнений лучевой терапии (%)
Вегетативные лучевые реакции Абактери альные циститы Катаральные циститы Эротив- j Пошлине нмс и я!- 1 тучевые венные ¡ реакции ЦИС1ИТ Ы j Нарушение функции органов пищеварения
Стандартная схема 36,8 29,9 15 29,9 1 34,5 i 92,5
Циклоферон 25,2 21,6 10,8 14,4 25,2 58,8
Т-активин 29,4 25,2 12,6 i 20,6 29,4 70
Уменьшение частоты и тяжести лучевых реакций при включении циклоферона в схему лечения больных играло ведущую роль в соблюдении графика проведения лучевой терапии и повышало ее эффективность.
У больных, подвергшихся цитостатической терапии и лучевому лечению, отмечалось повышение заболеваемости вирусными инфекциями. В первую очередь отмечалась повышенная восприимчивость к экзогенной инфекции вирусами группы герпеса (herpes zoster, herpes simplex), цитоме-галовируса. Так, например, у 11,5% пациенток отмечались тяжелые случаи опоясывающего герпеса (herpes zoster). Применение циклоферона позволило снизить восприимчивость к экзогенной вирусной инфекции до 3,6%. Иммунодепрессия способствовала учащению грибковой инфекции (в частности, у 15% женщин выявлен кандидомикоз различной локализации), в группе, где использовалась терапия сопровождения иммуномоду-ляторами, кандидомикоз встречался в 10,8% случаев. При динамическом наблюдении у больных раком эндометрия, получавших иммунокорригирующую терапию циклофероном, выявлено достоверное уменьшение частоты ОРВИ по сравнению с заболеваемостью пациенток, не получавших
иммунокоррекции. Число пациенток, перенесших ОРВИ в первые три месяца после окончания комбинированного или комплексного лечения, превосходило в два раза группу больных, где в стандартную схему лечения были включены иммунокорректоры.
Результаты проведенного клинического исследования показали, что 5-летняя выживаемость больных раком эндометрия, получавших стандартное лечение без иммунологического сопровождения, составила 61,8% (21 пациентка из 34), а с применением циклоферона - 65,8% (25 пациенток из 38), что позволило говорить о тенденции к увеличению 5-летней выживаемости в группе больных, получавших циклоферон, в среднем на 4,0%, применение Т-активина на продолжительность жизни больных раком эндометрия не влияло (рис. 5).
66-Т
гг 65-
л 64-
о
о 3 63-
о а 62-
о
5 * 61-
Л а 60-
к к 59-
X
н ® Ьй-
с ■о 57-
56-
О. с
Л) го
=1 о.
х V
(О I-
ь
Рис. 5. Влияние циклоферона и Т-активина на 5-летнюю выживаемое]ь больных раком эндометрия.
Одновременно было отмечено, что применение циклоферона на различных этапах лечения рака эндометрия способствовало снижению одногодичной летальности пациенток. Так, в группе больных, получавших циклоферон, одногодичная летальность составила 10,5% (4 из 38) и была в среднем на 7,1% ниже, чем в контроле (соответственно 17,6% - 6 из 34 пациенток). В группе женщин, получавших Т-активин, одногодичная летальность составила 16,8% (4 из 24 пациенток), что достоверно не отличалось от значения аналогичного показателя в группе контроля.
Таким образом, новый отечественный индуктор интерфероногеиеза циклоферон является эффективным иммунокорригирующим средством перспективным для использования в качестве средства иммунологического сопровождения комплексного лечения и реабилитации онкологических больных. Применение циклоферона приводит к сокращению сроков нетрудоспособности и снижению числа женщин, нуждающихся в средствах социальной защиты и реабилитации после проведенной терапии по поводу рака эндометрия, что имеет социальную значимость, так как позволяет снизить финансовые затраты на проведение реабилитационного периода.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для коррекции иммунных и биохимических нарушений, повышения качества жизни и уменьшения частоты и тяжести инфекционных осложнений у больных раком эндометрия целесообразно применение индуктора интерфероногеиеза циклоферона до операции (внутримышечно по 2 мл 12,5% раствора в течение 3-х дней), во время проведения лучевой терапии, а также в реабилитационном периоде через каждые 6 месяцев.
2. Для выявления ранних иммунных нарушений у больных раком эндометрия рекомендовано исследование ферментативной активности лимфоцитов, в том числе определение уровня а-нафтилацетат-эстеразы.
3. Иммунологическое обследование больных должно раком эндометрия на всех этапах лечения и диспансерного наблюдения должно носить характер иммунологического мониторинга.
выводы
1. Циклофероп повышает ферментативную активность иммунокомпе-юн1ных клеюк крони больных раком эндометрия, а у мациснюк с минимальным раком полностью восстанавливает содержание а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах и миелопероксидазы в нейтро-филах, превосходя в этом отношении Т-активин.
2. У больных раком эндометрия отмечается снижение содержания в крови фосфоинозитидов, наиболее выраженное при метастатическом раке. Циклоферон повышает уровень фосфоинозитидов в крови и иммунокомпетентных клетках крови подопытных животных и больных раком эндометрия.
3. У больных раком эндометрия в реабилитационном периоде в течение 5 летнего периода динамического наблюдения сохраняются вы-> раженные иммунные нарушения, проявляющиеся уменьшением ко-личсава пимфоцитов, снижением фагоцитарной аюивности ней-трофилов, изменением уровня иммуноглобулинов и досюверным уменьшением уровня циркулирующих иммунных комплексов. Применение циклоферона восстанавливаег уровень лимфоцитов в крови, повышает фагоцитарную активность нсГпрофилов. нормализует содержание иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов.
4. Применение циклоферона достоверно снижает частоту и тяжесть лучевых осложнений и повышает качество жизни больных раком эндометрия во время лучевого лечения и в реабилитационном периоде.
5. Включение циклоферона в комплексную терапию больных раком эндометрия достоверно уменьшает одноюдичпую легальность пациенток (в среднем на 7.1%), в то время как применение Т-активина достоверного влияния на этот показатель не оказывает.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Румянцева И.К., Бенедиктова М.Г., Галимская Н.В., Демидова М.А. Применение индукторов интерфероногенеза в комплексном лечении больных аденокарциномой эндометрия // Губернские медицинские вести, - 2000. - Т.З. - №6. - С. 50-52.
2. Бенедиктова М.Г., М.А.Демидова, Галимская Н.В., Жиленко М.И.Состояние иммунитета у больных аденокарциномой эндометрия // Губернские медицинские вести. - 2001. - Т.4. - №2. - С. 34-36.
3. Галимская Н.В., Бенедиктова М.Г. Рак эндометрия: патогенез, клиническая картина, возможности диагностики и лечения // Губернские медицинские вести. - 2001. - Т.4. - №3. - С. 33-36.
4. Бенедиктова М.Г., Демидова М.А., Галимская Н.В. Применение лико-пида для коррекции иммунного статуса больных аденокарциномой эндометрия // Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - г. Москва, 2-6 апреля 2001 г. - С. 294.
5. Галимская Н.В., Бенедиктова М.Г. Применение индукторов интерфероногенеза при злокачественных новообразованиях эндометрия // Сборник научных работ «Организационно-методические и лечебно-диагностические вопросы медицины» - Тверь, 2001 - С.172-173.
6. Галимская Н.В., Гладкова H.H., Афанасьева Е.А., Демидова М.А. Влияние циклоферона на адаптационные возможности организма при раке эндометрия // Материалы XXI международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации». - Москва, 2003 г.- С. 124-126.
7. Демидова М.А., Бенедиктова М.Г., Галимская Н.В., Афанасьева Е.А., Гладкова H.H. Фармакоэкономическое обоснование применения лико-пида при раке эндометрия // Тезисы докладов VIII Российского нацио-
Ü> нального конгресса «Человек и лекарство». - г. Москва, 7-11 апреля
2003 г.-С. 167-168.
8. Демидова М.А., Бенедиктова М.Г., Галимская Н.В., Гладкова H.H. Применение ликопида у больных раком эндометрия в периоде реабилитации// Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - г. Москва, 7-11 апреля 2003 г. - С. 168.
1
!
Заказ 1304422. Тираж 100 экз.
Подписано в печать 9.04.2004. Объем 1 п.л.
Отпечатано: ООО «Документ-сервис», ул. Радищева, д. 41/30
РНБ Русский фонд
2006-4 20649
V
tn I»
1 з m im
Оглавление диссертации Галимская, Надежда Васильевна :: 2004 :: Старая Купавна
ВВЕДЕНИЕ.
-е-1— (
ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные проблемы рака эндометрия.
1.2. Интерфероны и индукторы интерфероногенеза: возможности их использования в онкологической практике.
ГЛАВА II.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы исследования.
2. 2. Методы исследования.
ГЛАВА III.
ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА НА НЕКОТОРЫЕ ИММУННЫЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА ЖИВОТНЫХ.
ГЛАВА IV.
НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО И БИОХИМИЧЕСКОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ.
4.1. Исследование особенностей гемограммы у больных раком эндометрия.
4.2. Исследование содержания лимфоцитов в крови больных раком эндометрия.
4.3. Исследование ферментативной активности лейкоцитов крови у больных раком эндометрия.
4.4. Исследование фагоцитарной активности нейтрофилов крови у больных раком эндометрия.
4.5. Исследование содержания иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в крови больных раком эндометрия.
4.6. Исследование содержания фосфоинозитидов в крови больных раком эндометрия.
ГЛАВА V.
ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА НА ИММУННЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ.
5.1. Исследование влияния циклоферона на содержание лимфоцитов в крови больных раком эндометрия.
5.2. Исследование влияния циклоферона на ферментативную активность лейкоцитов крови у больных раком эндометрия.
5.3. Исследование влияния циклоферона на фагоцитарную активность нейтрофилов крови у больных раком эндометрия.
5.4. Исследование влияния циклоферона на содержание иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в крови больных раком эндометрия.
5.5. Исследование влияния циклоферона на содержание фосфоинозитидов в крови больных раком эндометрия.
ГЛАВА VI.
ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ЧАСТОТУ ОСЛОЖНЕНИЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.
6.1. Влияние циклоферона на выживаемость и качество жизни больных раком эндометрия.
6.2. Влияние циклоферона на частоту и тяжесть лучевых осложнений у больных раком эндометрия.
ГЛАВА VII.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Галимская, Надежда Васильевна, автореферат
Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается отчетливая тенденция к увеличению численности пациенток с опухолями органов репродуктивной системы (Чиссов В.И., Старинский В.В. и др., 2001; Румянцева И.К., Бенедиктова М.Г., 1999, 2002). В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женской половой сферы первое место занимает рак эндометрия. По данным Министерства здравоохранения заболеваемость раком эндометрия в РФ в 1990 г. составила 8,9%ооо, в 2000 г.- 12,6 %ооо (Старинский В.В. и др., 2001).
Существуют сведения, что при злокачественных новообразованиях женских половых органов развиваются выраженные иммунные нарушения. Так, при раке эндометрия отмечаются существенные нарушения Т-клеточного иммунитета, проявляющиеся снижением функции вилочковой железы, появлением в циркуляции незрелых Т-клеток, нарушением баланса субпопуляций Т-лимфоцитов, в том числе активацией супрессоров и угнетением хелперов, снижением 1ЧК-активности (Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., 1995; Бенедиктова М.Г. и др., 1999-2002).
В настоящее время считается целесообразным включение в программу лечения рака эндометрия препаратов, корригирующих состояние иммунитета и активирующих гемопоэз (Иванова А.Т., Иванов И.А., 1995; Новикова Е.Г., Бенедиктова М.Г., 2002). Иммунокоррекция позволяет улучшить общее состояние больных злокачественными новообразованиями, предотвратить наступление цитопении, уменьшить проявления вторичного иммунодефицита, провести требуемое количество курсов полихимиотерапии, значительно снизить риск появления метастазов. При развитии устойчивости к полихимиотерапии в процессе лечения иммунокоррекция способствует восстановлению чувствительности к противоопухолевым средствам (Кузнецов В.П., Коробкова Л.И. и др., 1997, Гершанович М.Л. и др., 1998). Применение иммуномодуляторов является рациональным после уменьшения основной массы опухоли в результате хирургического, лучевого, химиотерапевтического или гормонального лечения.
Известно большое количество различных иммуномодулирующих средств, которые могут быть использованы в онкологической практике, в том числе при раке эндометрия. Одними из наиболее перспективных препаратов для использования в этом направлении являются индукторы ин-терфероногенеза, которые представляют собой новый класс противовирусных, противоопухолевых и иммуномодулирующих средств. Среди современных интерфероногенов выделяются производные акридонуксусной кислоты (Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е., 1999-2002). Наиболее известными препаратами этой группы являются незамещенные соли: натриевая (камедон и неовир), с К,К-диметиламноизопропилглюкозой (анандин) и с N-метилглюкамином (циклоферон). Отечественный препарат циклоферон индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы; стимулирует стволовые клетки костного мозга, увеличивая образование гранулоцитов; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки; нормализует баланс между Т-хелперами и Т-супрессорами (Левин А.Г., 1996, Сурков К.Г., Берштейн Л.М. и др., 1996; Романцов М.Г., Аспель Ю.В., 2000; Коваленко A.A., 2000; Ершов Ф.И., 1999-2002; Борисов A.A., 2003). В экспериментах на животных была показана противоопухолевая активность циклоферона при карциноме Эрлиха и лейкозе у мышей, а также при лимфосаркоме Плисса у крыс (Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. и др., 1999). Особый интерес представляет оценка возможности использования циклоферона в качестве средства, корригирующего иммунные и биохимические нарушения у больных раком эндометрия на различных этапах лечения, в том числе в периоде реабилитации.
Цель работы. Оценить возможность использования отечественного индуктора интерфероногенеза циклоферона при раке эндометрия.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:
• Изучить влияние циклоферона на ферментативную активность лимфоцитов и нейтрофилов крови в эксперименте и у больных раком эндометрия.
• Изучить влияние циклоферона на содержание фосфоинозитидов в крови подопытных животных и у больных раком эндометрия.
• Оценить влияние циклоферона на состояние иммунного статуса больных раком эндометрия с различными стадиями заболевания в течение 5-летнего динамического наблюдения.
• Изучить влияние циклоферона на частоту и тяжесть лучевых осложнений у больных раком эндометрия.
• Изучить влияние циклоферона на 1-годичную летальность, 5-летнюю выживаемость и качество жизни больных раком эндометрия с различными стадиями заболевания в течение 5-летнего динамического наблюдения.
• Провести сравнительный анализ эффективности использования циклоферона и Т-активина при раке эндометрия.
Научная новизна работы. Впервые показано, что циклоферон обладает способностью повышать а-нафтилацетатэстеразную активность лимфоцитов, увеличивать уровень фосфатидилинозитов и их фосфорили-рованных форм в крови и иммунокомпетентных клетках крови подопытных животных и больных раком эндометрия. Применение циклоферона в реабилитационном периоде у больных раком эндометрия оказывает корригирующее влияние на состояние иммунного статуса, что позволяет использовать его для повышения качества жизни больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы во время проведения лучевой терапии и в периоде реабилитации.
Практическая значимость работы. Впервые проведено изучение влияния отечественного низкомолекулярного индуктора интерфероноге-неза циклоферона на качество жизни и иммунный статус больных раком эндометрия с различными стадиями опухолевого процесса в течение 5-летнего периода динамического наблюдения. Показано, что у больных раком эндометрия при отсутствии прогрессирования заболевания и признаков метастазирования иммунные нарушения сохраняются в течение не. скольких лет после окончания лечения, применение циклоферона в реабилитационном периоде повышает качество жизни больных и оказывает корригирующее воздействие на состояние иммунного статуса пациенток. Выявленные иммунные и биохимические сдвиги могут служить дополнительными критериями оценки динамики состояния больных раком эндометрия в процессе комплексного лечения. Результаты исследования являются основанием для рекомендации использования циклоферона при лечении больных раком эндометрия.
Положения, выносимые на защиту:
1. Индуктор интерфероногенеза циклоферон оказывает корригирующее влияние на иммунный статус и ферментативную активность иммуно-компетентных клеток крови у больных раком эндометрия.
2. Циклоферон снижает частоту и тяжесть лучевых осложнений у больных раком эндометрия.
3. Применение циклоферона в реабилитационном периоде повышает качество жизни больных раком эндометрия.
Внедрение. Результаты исследования используются при лечении больных раком эндометрия в Тверском областном онкологическом диспансере и при проведении реабилитации больных в Кашинской центральной районной больнице. Полученные данные применяются при проведении занятий на кафедре хирургии с курсом онкологии в Тверской государственной медицинской академии, а также в научных исследованиях, проводимых в НИЦ Тверской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Основные положения диссертации были обсуждены на VII и X Всероссийских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (1999, 2003), на областных научно-практических конференциях (Тверь, 2001, 2002), на конференциях акушеров-гинекологов (Тверь, 2000, 2001, 2002), на совместном заседании кафедр фармации, фундаментальной и клинической фармакологии, патологической физиологии (Тверь, 2002).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 122страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 1^8 источника, в том числе 125 отечественных и 55" иностранных. Диссертация иллюстрирована 4 рисунками и документирована ЪЪ таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментально-клиническое обоснование применения отечественного иммуномодулятора циклоферона при раке эндометрия"
ВЫВОДЫ
1. Циклоферон повышает ферментативную активность иммунокомпе-тентных клеток крови больных раком эндометрия, а у пациенток с минимальным раком полностью восстанавливает содержание а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах и миелопероксидазы в нейтро-филах, превосходя в этом отношении Т-активин.
2. У больных раком эндометрия отмечается снижение содержания в крови фосфоинозитидов, наиболее выраженное при метастатическом раке. Циклоферон повышает уровень фосфоинозитидов в крови и иммунокомпетентных клетках крови подопытных животных и больных раком эндометрия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для коррекции иммунных и биохимических нарушений, повышения качества жизни и уменьшения частоты и тяжести инфекционных осложнений у больных раком эндометрия целесообразно применение индуктора интерфероногенеза циклоферона до операции (внутримышечно по 2 мл 12,5% раствора в течение 3-х дней), во время проведения лучевой терапии, а также в реабилитационном периоде через каждые 6 месяцев.
2. Для выявления ранних иммунных нарушений у больных раком эндометрия рекомендовано исследование ферментативной активности лимфоцитов, в том числе определение уровня а-нафтилацетат-эстеразы.
3. Иммунологическое обследование больных . < раком эндометрия на всех этапах лечения и диспансерного наблюдения должно носить характер иммунологического мониторинга.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Галимская, Надежда Васильевна
1. Адъювантная гормонотерапия рака эндометрия. Методические рекомендации/ Под ред. Новиковой Е.Г., Бохмана Я.В., Казаченко В.П. М.: Медицина, 1991.-С. 54-83.
2. Акуленко J1.B., Брюзгин В.В., Жорданиа К.И. Медико-генетические подходы к ранней диагностике и профилактике рака.// Вопр. онкол., — 1991. -№2.-С. 211-215.
3. Бельченко Д.И. Исследование ауторозеткообразования в циркулирующей крови // Клиническая лабораторная диагностика. 1993. - №3. - С. 58 — 62.
4. Бельченко Д.И. Эндогенное внутрисосудистое ауторозеткообразование// Иммунология. 1992. - №2. - С. 61.
5. Берштейн JI.M. Всегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб.: Наука, 1998. 172 с.
6. Берштейн JT.M. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука. 2000. 197 с.
7. Берштейн J1.M., Прохорова В.И., Конопля Е.Ф. Рак и циклические нуклео-тиды: механизмы опухолевого роста, гормоночувствительность опухолевой ткани, проблемы клинической онкологии. Минск: Наука и техника, 1993.-230 с.
8. Бикташева А.Р., Исмагилова З.И., Эткина Э.И., Бобкова Е.В. Натуральные интерфероногены и их роль в иммуногенезе и клинической практике // Здравоохранение Башкортостана. 1999. - № 1. — С. 86 — 93.
9. Борисов. A.A. Эффективность внедрения в медицинскую практику отечественного индуктора цитокинов циклоферона // Фармация, 2003 -№3. — С. 18-19.
10. Бохман Я.В. Лекции по онкологии. Т.: Медицина, 1985. 303 с.
11. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Медицина, 1989. — 464 с.
12. Бохман Я.В., Бонте Я., Вишневский A.C. Гормонотерапия рака эндометрия. С.-Петербург: Гиппократ, 1992. 163 с.
13. Бохман Я.В., Вишневский A.C. Два патогенетических варианта рака тела матки. // Акуш. и гинек. 1984. - № 4. - С. 34 -37.
14. Бохман Я.В., Козаченко В.П., Ашрафян JI.A., Вишневский A.C. Современные проблемы и перспективы диагностики и лечения рака матки / Тез. докл. 3 Всероссийского съезда онкологов в Ростве-на-Дону. — 1986. — С. 271 -274.
15. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров B.JL, Максимов С.Я. Новые подходы к лечению гинекологического рака. Санкт-Петербург: Гиппократ, 1993 -223 с.
16. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л., Чкуасели Г.Т., Максимов С.Я. и др. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб.: Гиппократ, 1993.-223 с.
17. Васильев Д.А., Коваленко И.Г., Берштейн Л.М. Эстрогензависимая перок-сидаза и гормональный канцерогенез // Вопр. Онкол. 1999. Т. 45. — С. 355 -360.
18. Велехова Л.И., Ашрафян Л.А., Фалилеева Е.П. Рак эндометрия // в кн. Комбинированное и комплексное лечение больных злокачественными опухолями. М.: Медицина, 1989. - С. 377 -390.
19. Бенедиктова М.Г Иммунологические изменения при гормонозависимых злокачественных опухолях женской половой сферы, Тверь // Материалы научно практической конференции высших учебных заведений г. Твери. -Тверь, 1999.-С. 198.
20. Бенедиктова М.Г, Лютов Р.В. Клинические аспекты рака яичников лечения // «Губернские медицинские вести» — Тверь, 2001. — №4. — С. 36-39.
21. Бенедиктова М.Г. Применение Т-активина и иммунофана в лечении больных аденокарциномой эндометрия // «Экспериментальная и клиническая фармакология» 2001. - №5. - т.64. - С. 46-49.
22. Бенедиктова М.Г., Галимская H.B. Применение индукторов интерфероно-генеза при злокачественных новообразованиях эндометрия // «Организационно-методические и лечебно-диагностические вопросы медицины»: Сборник научных работ. Тверь, 2001 - С. 172-173.
23. Бенедиктова М.Г., Галимская Н.В. Рак эндометрия: патогенез, клиническая картина, возможности диагностики и лечения // «Губернские медицинские вести» Тверь, 2001. - №3. - С. 33-36.
24. Бенедиктова М.Г., Раскуратов А.Ю. Гиперпластические процессы и предраковые состояния эндометрия // Методические рекомендации для врачей. Тверь, 2000. - 20 с.
25. Бенедиктова М.Г., Румянцева И.К., Демидова М.А. Ликопид, как средство иммунологического сопровождения комплексного лечения больных аде-нокарциномой эндометрия // Вопросы онкологии. 2001. — №4. — т. 47. — С. 481-484.
26. Бенедиктова М.Г., Румянцева И.К., Демидова М.А., Жиленко М.И. Иммунологическое сопровождение комплексного лечения больных аденокарциномой эндометрия // Российский онкологический журнал. — 2001. — № 4. — С. 19-23.
27. Бенедиктова М.Г., Федорова Г.В. Иммунологические изменения и иммунотерапия при гормонозависимых злокачественных опухолях женских половых органов // Актуальные вопросы фармакологии: Сборник научных работ. Тверь, 1999. - С. 50-52.
28. Власов A.A., Новиков В.И., Карандашов В.И. и др. Послеоперационная иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями // Рос. мед. журнал. 1997. - № 6. - С. 17 -19.
29. Волкова О.В. Эндогенное ауторозеткообразование в периферической крови и костном мозге при патологических состояниях, сопровождающихся изменениями гемопоэза. Дисс. . канд. мед. наук. - Тверь, 1997. — 111 е.,
30. Дидковский Н.А.Коррекция циклофероном иммунодефицитного состояния //Сб. «Применение циклоферона» СПб., 2002 - С.
31. Гаврилова И.Е., Короткова О.В., Махонова JI.A., Лебедев В.В., Курмашов В.И. Имунофан в лечении гепатитов при злокачественных заболеваниях кроветворной и лимфоидной ткани у детей // Детская онкология. — 1995. -№ 2. С. 24 -26.
32. Ганина К.П., Полищук Л.З., Бучинская Л.Г. Цитоморфология и цитогене-тика железистой гиперплазии и рака эндометрия. Киев: Наукова думка. -1990.-158 с.
33. Герасименко В.Н., Артюшенко Ю.В., Бохман Я.В. Реабилитация онкологических больных. М: Медицина. - 1988.
34. Гершанович М.Л., Борисов В.И., Сидоренко Ю.С. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии // Вопр. онкол. — 1995. №2.-С. 116-124.
35. Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Бета-лейкин в профилактике и коррекции токсической лейкопении при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1998.-т. 44. -№2.-С. 181 -186.
36. Глушков А.Н. Иммунология автономного поведения опухоли // Иммунология. 1991. -№ 5. - С. 11-14.
37. Городилова В.В., Яцковская H.JI. К вопросу об иммунологической реактивности организма больных раком тела матки // Вопросы онкологии. -1987.-№3.-С. 10-13.
38. Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я. Основы клинической иммунологии опухолей. — Киев: Здоровье, 1986. 159 с.
39. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Миелопероксидаза нейтрофилов крови и ее возможное участие в процессах перекисного окисления липидов при атеросклерозе // Клиническая медицина. 1989. - №6. - С. 56 - 58.
40. Давыдов М.И., Нормантович В.А., Киселевский М.В. и др. Адаптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах: клинико-лабораторное исследование // Российский онкологический журнал, 2000. N6. - С. 14-17.
41. Деева Э.Г. Структурно-функциональный анализ и противовирусная активность препаратов ряда акриданонов, флюоренов и азолидинов // Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург. - 2000.
42. Дейл М., Формен Д. Руководство по иммунофармакологии. Москва, 1998 -112 с.
43. Ерофеева М.К. Профилактика гриппа и других ОРЗ в группах риска // Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук. — Санкт-Петербург. 2001.
44. Драгник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. // Киев, Здоров'я, 1994. 89 с.
45. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М. 1996. - 264 с.
46. Ершов Ф.И., М.Г. Романцов, Коваленко А.Л., Исаков В.А., Аспель Ю.В. Циклоферон 12,5% для инъекций: итоги и перспективы клинического применения. Санкт-Петербург, 1999. - 79 с.
47. Земсков В.М., Земсков A.M. Принципы дифференцированной иммунокор-рекции // Иммунология, 1996 N3. - С. 47.
48. Злокачественные новообразования в России в 2001 г. Заболеваемость и смертность // Под ред. акад. РАМН В.И. Чиссова, проф. В.В. Старинского. М. 2002. 262 с.
49. Иваницкая В.И., Кисличенко В.А. и др. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных. Киев: Здоров'е, 1989. - 175 с.
50. Иванов В.Г., Хаитов P.M., Андронова Г.М., Пинегин Б.И. Ликопид новый отечественный высокоэффективный иммуномодулятор для лечения и профилактики заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью // Иммунология, 1996. - N2. - С. 4-6.
51. Иванова А.Т., Иванов И.А., Иванов A.A. Иммунотерапия онкологических больных. — М., Печатное дело, 1995 С. 15-64.
52. Иммуномодулятор ликопид в паллиативной терапии онкологических больных. Методические рекомендации для врачей. Москва. 2000. — 12 с.
53. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями. // Методич. рекомендации N 96/181, МЗ РФ, М.: 2000.
54. Кадагидзе З.Г. Субпопуляции лимфоцитов при злокачественном росте //Вопросы онкологии. 1984. - №1. - С. 90 - 97.
55. Кадагидзе З.Г., Кунин В.И., Орел Н.Ф. Роль и значение показателей иммунологического статуса в онкологической клинике.// В кн.: иммунология опухолей. Рига: Зинатне. - 1982. - С.125 - 129.
56. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплекном лечении злокачественных новообразований //Вопросы онкологии, 1995. т. 41- № 2. - С. 45-46.
57. Кваглино Д., Хейхоу Ф.Г.Дж. Гематологическая цитохимия. Москва, 1983.-с. 161-176.
58. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб, Гиппократ, 1998 156 с.
59. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета. — Иммунология. — 1995. -№1.- С. 6-56.
60. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномо-дуляторы. СПб., Гиппократ, 1992.
61. Козаченко В.П. Гормоны в онкогинекологии. М. Практическая гинекология.-Т. 1. - № 1.-1999.-С. 8-11.
62. Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е. Биологические свойства акридонуксусной кислоты // Сб. «Применение циклоферона» СПб., 2002
63. Кресюн В.И., Бажора Ю.И., Рыбалова С.С. Клинические аспекты иммуно-фармакологии. Одесса, 1993. -208 с.
64. Кузнецов В.П. Интерфероны, как средства иммуномодуляции. Иммунология, 1987. №4. - С. 30 - 34.
65. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях инфекционных и онкологических заболеваниях // ИЖМЭИ. 1996. - № 5. - С. 104 - 110.
66. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Коробкова Л.И. и др. Концепция иммунокор-регирующей терапии при цитостатическом лечении опухолей // Материалы I съезда онкологов СНГ. С. 564.
67. Кузнецов В.П., Коробкова Л.И., Беляев Д.Л. и др. Иммунокоррекция при распространенных формах злокачественных новообразований. — Паллиативная медицина и реабилитация. — 1997. № 6. - С. 9 - 11.
68. Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е.Исследование фармакокинетики циклоферона // Сб. «Применение циклоферона» СПб., 2002
69. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М., Медицина. 1990.
70. Лебедев В.В. Имунофан — регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней. Москва: Праминко, 1998 119 с.
71. Лебедев В.В., Шеметова Т.М., Степанов О.Г., Гутельян A.B., Данилина A.B. Имунофан регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней // под ред. Покровского В.И., М.: 1998. - 120 с.
72. Левин А.Э. Эндогенная интерферонизация новые возможности лекарственной терапии (супериндуктор интерферона "НЕОВИР" - 2-х летний опыт применения). Матер. 4-й междунар. Конф. "Спид, рак и родственные проблемы". 1996. СПб.
73. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Новожденок В.Г. Клиническая иммунология для врачей. Москва, 1997. 124 с.
74. Линимент циклоферона опыт применения в клинике. // Под ред. Роман-цова М.Г., Аспеля Ю.В. СПб, 2000. - 105 С.
75. Мирзабаева А.К., Долго-Сабурова Ю.В. Эффективность циклоферона при генитальном кандидозе // Сб. «Применение циклоферона» — СПб., 2002
76. Макаров О.В., Сидорович И.Г., Новиков В.И. и др. Иммунотерапия злокачественных новообразований яичников аутологичными препаратами в послеоперационном периоде // Гинекология для практических врачей, "Медиа Медика", 1999. № 2. - С. 45 - 48.
77. Мовсесян М.А., Адамян Р.Т. Влияние туляримийной вакцины на некоторые показатели иммунной и неспецифической противоопухолевой резистентности организма больных раком тела матки // Вопросы онкологии, 1995.-т. 41,№ 1.-С. 60-63.
78. Молчанов O.E., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. СПб. 2001., 85с.
79. Морфологические особенности предрака и начальных форм рака тела матки. Методические рекомендации // Под ред. Франка Г.А., Белоус Т.А., Соколовой Н.В. М., 1991 С.9-43.
80. Мощиньски П., Легець Ч. Изменения активности неспецифической эстера-зы а-нафтола в лимфоцитах периферической крови больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. 1988. -N 5. — С. 22-24.
81. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. Москва: Медицина, 1999 135 с.
82. Новиков В.И., Карандашов И.Г., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. М: медицина, 1999. - 135 с.
83. Новикова Е.Г., Чиссов В.И., Чулкова О.В., Ронина Е. А., Антипов В.А. Ор-ганосохраняющее лечение в онкогинекологии. Москва, 2000
84. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. Иммунология 1994, 6:6-10.
85. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые клинические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопид // Иммунология. 1998. - № 2. - С. 60-63.
86. Планирование комбинированного и комплексного лечения больных раком шейки и тела матки // Пособие для врачей СПб. НИИО им. проф. H.H. Петрова. 1999. 18 с.
87. Попович A.M., Смирнов М.Н., Симбирцев A.C., Карелин М.И. Сочетанное применение Ронколейкина и Беталейкина в иммунотерапии онкологических заболеваний // Медицинская иммунология, 1999. Т.1. — N3 — 4 — С. 129-130.
88. Применение индуктора интерферона амикеина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов // Методические рекомендации под ред. Турь-янова М.Х., М. 1999 г. 12 с.
89. Раевский С.Ю. Лекарственные методы коррекции метаболической' имму-нодепрессии у онкологических больных автореф. дис. канд. мед. наук -Л., 1984.
90. Романцов М.Г. Интерфероногены: перспективы клинического применения. СПб.-1998.
91. Романцов М.Г., Аспель Ю.В. Циклоферон (таблетированная форма) в клинической практике Санкт-Петербург, 2000 - 153 с.
92. Румянцева И.К., Федорова Г.В., Бенедиктова М.Г Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований женской половой сферы в Тверском регионе // Губернские медицинские вести. Тверь, 1999. — №4. -С. 27-29.
93. Савинов В.А. Принципы диагностики иммунологической дисфункции в клинике. Методические рекомендации. — М.: МЗ СССР, 1990. — 17 с.
94. Состояние онкологической помощи населению // Под ред. акад. РАМН В.И. Чиссова, проф. В.В. Старинского. М. 2001. - 191с.
95. Справочник по онкологии // Под ред. акад. РАМН H.H. Трапезникова, проф. И.В. Поддубной . М.: КАППА. 1996.
96. Справочник практической химиотерапии опухолей под ред. A.M. Гарина, A.B. Хлебнова. М., 1995. - 309 с.
97. Столярова И.Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике. Санкт-Петербург: СОТИС, 1999- 169 с.
98. Столярова И.Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике // СПб. -1999. 170 с.
99. Тимченко В.Н., Горячева Л.Г., Романцов М.Г. Новый иммуннокорректор -циклоферон для педиатрической практики. — Санкт-Петербург, 2000 — 63 с.
100. Тищенко Л.М., Гусева С.А. Дефицит миелопероксидазы нейтрофилов периферической крови и частота инфекционных осложнений у больных острым миелобластным лейкозом // Врачебное дело. 1989. - №3. - С. 49 — 51.
101. Трапезников H.H., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований в России в 1996 году // Русский медицинский журнал, 1998. т. 6. - № 10. - С. 616 - 620.
102. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей // СПб., 1998.-113 с.
103. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах. Иммунология. - 1996. - № 1 . - С. 4 - 9.
104. Хансон К.П. Программированная клеточная гибель (апоптоз): молекулярные механизмы и роль в биологии и медицине // Вопр. мед. химии. 1997. Т. 43.(5). С.402 -414.
105. Харитонова ТВ. Рак тела матки // М., Современная онкология. Т.2. №2. -2000.-С. 44-48.
106. Химиотерапия опухолевых заболеваний // Краткое руководство под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000. 391 с.
107. Хмельницкой O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: СОТИС. 2000. 332 с.
108. Царевский Л.П., Романцов М.Г. Индуктивная интерферонокоррекция. Калининград., 1997. С.7-25.
109. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Патогенетический принцип оценки иммунной системы человека: современное состояние проблемы // Сб. труд. 1 Нац. Конф. РААКИ. М., 1997. С. 74 - 80.
110. Чернобровкина А.Е. Клинико-патогенетическое значение содержания эстрогенов в ткани рака эндометрия: Автореф. дис. . канд.мед.наук. СПб., 1999. 19 с.
111. Чиссов В.И., Новикова Е.Г., Антошечкина М.А., Чулкова О.В. Возможность сохранения репродуктивной функции после излечения начальных форм рака шейки матки, эндометрия, яичников. // Вопр. онкол. — 1996. -N2.-C. 107-110.
112. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологиии.// СПб., 1998. 212 с.
113. Яздовский В.В., Пинегин В.В., Борисова А.Н., Хорошилова Н.В. Иммуно-терапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями. — М., 1999 . — 16 с.
114. Ярмолинская М.И. Роль антипролиферативных компонентов иммунной системы в патогенезе и выборе терапии наружного генитального эндомет-риоза // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург. - 1997.
115. Ярилин A.A. Система цитокинов при иммунопатологии. // Сб. труд. 1 Нац. Кон. РААКИ. М., 1997. С. 161 -168.
116. Ambrozini, A., Cherchi, P.L., Bagella, М.Р. Endometrial carcinoma in the Sardinian population //Eur. J. Gynaec. Oncol. 11, 1990, 6. P. 461 - 464.
117. Ashrafian, L. Early diagnosis of endometrial carcinoma: is it possible? // Eur. J. Gynaec. Oncol. XII. 1991. - P. 49-50.
118. Assikis V. J., Heren P., Jordan V. C. A realistic clinical perspective of tamoxifen and endometrial carcinogenesis // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A. P. 1464— 1476.
119. Austin H., Drews C., Partridge E. E. A case-control study of endometrial cancer in relation to cigarette smoking, serum estrogen levels, fat distribution and alcohol use//Amer. J. Obstet. and Gynecol. 1993. Vol. 169. P. 1086— 1090.
120. Bakhidze, E.V., Bokhman, J.V. Application of thymic factor "Thymalin" in complex treatment of endometrial cancer patients // Eur. J. Gynaec. Oncol. XI. -1990, 4.-P. 251-256.
121. Barber H.R.K. Uterine cancer // Eur. J. Gynaec. Oncol. 1991. - Vol. 12. - N2. -p. 171.
122. Barrett J. C., Tsutsui T. Mechanisms of estrogen-associated carcinogenesis // Cellular and molecular mechanisms of hormonal carcinogenesis: environmental influences / Ed. by J. Huff etc. New York: John Wiley and Sons Inc. Publ., 1996. P. 105—111.
123. Bergmann L., Mitron P.S. (eds.). Cytokines in cancer therapy // Contrib. Oncol. Basel, Karger, 1994. Vol. 46. P. 1—10.
124. Bock J., Pagel J. Endometrial cancer //Dan Med Bull 1984. - 31. N 4. - P. 333-345.
125. Boothby, R. A., Carlson, J.A., Nieman, W., M.M. Morgan, M.A. Schultz, D. et al. Treatment of stage II endometril carcinoma // Gynecol. Oncol., 33. 1989. — P. 204-208.
126. Borden E.C., Walder S. Interferons as biochemical modulators // J. Clin. Oncol. -1996.-N14 (10).- P. 2627-2630.
127. Cerri, G., Romagnolo C. Management of endometrial cancer relapses // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. Suppl. - 1991. - P 48.
128. Cherchi, P., Bagella, M.P. The treatment of endometrial carcinoma // Eur. J. Gynaec. Oncol., XI. 1990. - N 5. - P. 375-380.
129. Cristobal, J. Myometrial invasion in endometrial carcinoma // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - 47. - Suppl.
130. De Oliveira, C.F. Chemotherapy of advanced or recurrent endometrial cancer // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - N 3-4. - P. 232-233.
131. Di Leo, S., Meli, M.T., Venti, E.W. Endometrial cancer: our experience // Eur. J. Gynaec. Oncol. XI. - 1990. - N5, P. 361 -368.
132. Burke Th.W., Heller P.B., Woodward J.E. Treatment failure in endometrial carcinoma// Obstet. Gynec. 1990. V.75. № 1. P. 96-101.
133. Falkner E., Maurer F.I. Recombinant interferon-gamma for the therapy of immunological and oncological deseases // J. Biotechnol. 1996. - N 46(2). — P. 155 - 156.
134. Fallion, H.H., van Nagell, J.R., Donaldson, E.S., Powell, D.E. Endometrial cancer following radiation therapy for cervical cancer // Gynecol. Oncol. 27. — 1987.-P. 76-83.
135. Fanning, J., Alvarez, P.M., Tsukada, J., Piver, M.S. Prognostic significance of the extent of cervical involvement by endometrial cancer // Gynecol. Oncol. -40.- 1991.-P. 46-47.
136. Fujinama K., Ikeda I., Miura T., Kondo I. Combination therapy with 5-fluorouracil, cisplatin and interferon // Gan-To-Kagaku-Ryoho. 1996 - N 23(12).-P. 1689- 1691.
137. Fujiwara H., Hamaoka T. Antitumor and antimetstatic effects of interleukin 12 // Cancer Chemother. Pharmacol. 1996. - 38 Suppl 5. - P. 22 -26.
138. Galiana, R., Pera, J., Casas, F., Petriz, L., Cambray, M., Arellano, A., Arnaiz, M.D. Carcinoma de endometrio // Oncologia. 13. - 1990. -N 3. - P. 24.
139. Gamajunova V. B., Bobrov Ju. F., Tsyrlina E, V., Evtushenko T. P., Berstein L. M. Comparative study of blood insulin levels in breast and endometrial can-cer//Neoplasma. 1997. Vol. 44. P. 123—126.
140. Gilboa E., Nair S.K., Lyerly H.K. Immunotherapy of cancer with dendritic-cell-based vaccines // Cancer Immunol. Immunother. 1998. Vol. 46. P. 82-87.
141. Hadden J.W. The immunology and immunotherapy of breast cancer// Int. J. Immimopharmacol. 1999. Vol. 21. P. 2, 79—101.
142. Hankinson S. E., Willett W. C., Colditz G. A., Speizer F. E., Pollak M. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 1393—1396.
143. Herch E.M., Taylor C.W. Immunotherapy by active immunization: use of nonspecific stimulants and immunomodulators in: De Vitta V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. (ed.) Biologic Therapy of cancer, Lippincott. Philadelphia, 1991. -P. 613-626.
144. Hernberg M., Muhonen T., Pyrhonen S. Can the CD4+/CD8+ ratio predict the outcome of interferon-a therapy for renal cell carcinoma? //Ann. Oncology. 1997. Vol.8. P. 71-77.
145. Jeal W., Goa K.L. Aldesleukin (recombinant interleukin-2). A review of its pharmacological properties. Clinical efficacy and tolerability in patients with renal cell carcinoma// BioDrugs. 1997. Vol. 7. P. 285—317.
146. Jordan V.C., Assikis V.J. Endometrial carcinoma and tamoxifen: clearing up o controversy //Cli. Cancer Res. 1995. V.l. №5. P.467-472.
147. Joslin, C.A. Does radiotherapy improve prognosis in endometrial cancer? //Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - N 3-4. - P. 237.
148. Kawata N., Takimoto V., Hirano D. et al. Immunological effects of recombinant interferon-gamma to tumor infiltrating lymphocyte of renal cell carcinoma-relationship with clinical stage // Hinyokika Kiyo. 1996. - N 42(1). - P. 1-4.
149. Key T. J. Hormones and cancer in humans // Mutat. Res. 1995. Vol. 333. P. 59—67.
150. Kirchner H., Buer J., Atzpodien J. et al. Risk and long-term outcome in metastatic renal cell carcinoma patients receiving subcutaneous interleukin-2, inter-feron-a2A and iv 5-fluorouracil // Proc. ASCO. 1998. Vol. 17. P. 1195.
151. Kluwer Academic Publishers. Franks C.R., Palmer P.A. Future prospects for Interleukin-2 therapy. The Role of Interleukin-2 in the treatment of cancer patients. Wagstaff J. (ed.). 1995. P. 169—185.
152. Margolin K., Forman S J. Immunotherapy with interleukin-2 after hematopoetic cell transplantation for hematological malignancy // Cancer J. Sci. Am. 2000. Vol. 6. P. 33-38.
153. Mencaglia, L., Valle, R.F., Perino, A., Gillardi, G. Endometrial carcinoma and its precusors: Early detection and treatment // Int. J. Gynecol. And Obstet., 31. — 1990. -N2.-P. 107-116.
154. Miehel B. Onkogenes and inositol lipid // Nature, 1984. v. 308. - N 5962. - P. 770
155. Nardone, F., Benedetto, M. et al. Hormone receptors status in human endometrial adenocarcinoma. // Cancer, 64. 1989. - N 12. - P. 2572-2578.
156. Negrier S., Caty A., Lesimple T. et al. Treatment of Patients With Metastatic Renal Carcinoma With a Combination of Subcutaneous Interleukin-2 and Interferons With or Without Fluorouracil // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. P. 40094015.
157. Negrier S., Escuider B., Lasset C. et al. The FNCLCC Creacy trial: Interleukin-2 + interferon-a is the optimal treatment to induce responses in metastatic renal cell carcinoma//Proc. ASCO. 1996. Vol. 115. P. 248.
158. Osmond M.E., Ross S. Problems in the investigational study and clinical use of cancer immunotherapy // Immunology Today. 1990. - v. 11. - N 6. - P. 193 -195.
159. Plautz G.E., Bucowski R.M., Novick A.C. et al. T-cell adoptive immunotherapy of metastatic renal cell carcinoma // Urology. 1999. Vol. 54. P. 4, 617-623.
160. Potischman N., Hoover R. N., Brinton L. A., Siiteri P., Lurain J. R. Study of endogenous steroid hormones and endometrial cancer // J. Nat. Cancer Inst. 1996. Vol. 88. P. 1127—1135.
161. Pujade L.E., Guastalla J.P., Colombo N. et al. Intraperitoneal recombinant inter-feron-gamma in ovarian cancer patients with residual disease at second look laparatomy // J. Clin. Oncol. 1996. - N 14(2). - P. 343 - 350.
162. Sakamoto, A., Hitai, Y., Yamauchi, K., Masubuchi, K., Hasumi, K. Endometrial adenocarcinoma : invasion and prognosis // Jap. J. Cancer. Clin., 36. 1999. - N 6.-P. 711-714.
163. Sandri, A., Polonio, S., Vasion, F. Endometial cancer: Survival and quality of life // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - P. 53.
164. Semino C., Martini L., Queirolo P. et al. Adoptive Immunotherapy of advanced solid tumors: An eight year clinical experience // Anticancer Res. 1999. Vol. 19. P. 5645-5650.
165. Tassi, P.G.: Endometrial cancer in women less than 45 years of age // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - P. 55.
166. Vahrson, H. Therapy of endometrial cancer. Surgery, Radiotherapy, problems and results // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - N 2. - P. 176.
167. Van Herpen C.M.L., de Mulder P.H.M. Locoregional immunotherapy in cancer patients: review of clinical studies // Ann. Oncol. 2000. Vol. 11. P. 1229-1239.
168. Waldum H. L., Brenna E., Sandvik A. K., Syversen U., Falkmer S. Hormones and carcinogenesis // Endocrine-Related Cancer. 1998. Vol. 5. P. 45—48.